CN108883211A - 改性的可生物降解的医用聚合物装置及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供了包含可生物降解的聚合物的医用聚合物装置，其中所述可生物降解的聚合物具有约10％至约80％，优选地约20％至约60％的结晶度，其中所述医用聚合物装置包含扩散到可生物降解的聚合物中的小分子有机化合物，所述小分子有机化合物具有约100至约1000道尔顿，优选地约150至约500道尔顿，且更优选地约150至约250道尔顿的分子量，并且所述小分子有机化合物是非蒸发的或低蒸发的。本发明还提供了用于制备根据本发明的医用聚合物装置的方法，以及用于改性由可生物降解的聚合物制成的医用聚合物装置的方法。

Description

改性的可生物降解的医用聚合物装置及其制备方法
技术领域
本发明属于医用材料和装置领域，尤其描述了具有改善的机械性能的医用聚合物装置和用于制备该医用聚合物装置的方法。
背景技术
目前，可生物降解的聚合物及其装置在可再生医学或组织工程领域中的使用已成为惯例。使用可生物降解的聚合物的主要优点之一是该聚合物或其装置在完成其预期的(多种)功能后将完全从人体中消除。
当选择可生物降解的聚合物用于预期应用时，机械性能是重要的考虑因素。例如，由可生物降解的聚合物制成的手术缝合线需要具有足够的拉伸强度以使伤口保持闭合一段时间。可生物降解的骨螺钉和可生物降解的骨板都需要具有足够的压缩强度和弯曲强度以承受来自身体和/或身体运动的生理负荷。可生物降解的支架将需要具有足够的径向强度以保持血管开放等。
传统上，有几种方法可以改变聚合物的机械性能。所述方法如下：1)与另一种聚合物共混；2)与另一种单体共聚形成新的共聚物；和3)使用填料或纤维来增强聚合物。在大多数情况下，所有这些方法都非常有效。然而，这些方法需要昂贵的设备来合成或加工这些聚合物和/或包含这些聚合物的复合材料。而且，这些方法实施起来非常困难和/或非常耗时。
对于结晶聚合物，结晶度在决定聚合物的机械性能中起重要作用。例如，增加结晶度通常会增加杨氏模量并降低断裂伸长率。换句话说，增加聚合物的结晶度会使聚合物更脆。因此，需要具有改进的机械性能的医用结晶聚合物装置及其制备方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有改善的机械性能的医用聚合物装置。
本发明的另一个目的是提供一种用于制备所述医用聚合物装置的方法。
本发明的又一个目的是提供用于改性包含可生物降解的聚合物的医用聚合物装置的方法。
本发明的目的已经通过提供以下技术方案实现。
一方面，本发明提供了一种医用聚合物装置，其包含可生物降解的聚合物，所述可生物降解的聚合物具有约10％至约80％，且优选地约20％至约60％的结晶度，其中所述医用聚合物装置还包含扩散到可生物降解的聚合物中的小分子有机化合物，所述小分子有机化合物具有约100至约1000道尔顿，优选地约150至约500道尔顿，且更优选地约150至约250道尔顿的分子量，并且所述小分子有机化合物是非蒸发的或低蒸发的。
如本文所使用的，术语“非蒸发的或低蒸发的”通常是指在25℃下蒸气压不超过2000Pa的有机化合物。
本发明人已经发现，通过将小分子有机化合物扩散到结晶的聚合物装置中，可以极大地改进机械性能，尤其是断裂伸长率。于是，聚合物装置的脆性因此显著降低。
在本发明中，小分子有机化合物优选地是能够溶解或溶胀可生物降解的聚合物的液体。在一些实施方案中，小分子有机化合物是能够溶胀可生物降解的聚合物的液体。在这种情况下，小分子有机化合物也被称为用于可生物降解的聚合物的“溶剂”。
不希望受理论的限制，据信通过仔细选择小分子有机化合物，所述有机化合物分子将优选地扩散到聚合物的无定形区域，使结晶区域保持完整。以这种方式，聚合物基体中的聚合物的晶体(结晶区域)可以充当物理交联点，以维持装置的完整性和物理强度。另一方面，存在于聚合物的无定形区域中的小分子润滑聚合物的无定形区域中的聚合物链，使得具有小分子的聚合物的聚合物链比没有小分子的聚合物的聚合物链更容易移动。以这种方式，具有小分子的聚合物变得不那么脆。
在一些实施方案中，适用于本发明的可生物降解的聚合物的实例包括但不限于：聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚酐、聚(β-羟基丁酸酯)、聚对二氧环己酮、聚(DTH亚氨基碳酸酯)、聚富马酸亚丙酯、其共聚物及其混合物。
一种特别合适的可生物降解的聚合物是聚乳酸，其通常可以衍生自任何乳酸的异构体如左旋乳酸(“L-乳酸”)、右旋乳酸(“D-乳酸”)、内消旋乳酸或其混合物的单体单元。单体单元也可以由任何乳酸异构体的酸酐形成，包括L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯或其混合物。
在某些实施方案中，例如，可生物降解的聚合物是聚(L-丙交酯)、聚乙交酯或其共聚物。
由于小分子有机化合物被设计成基本上停留在无定形区域，因此要求小分子有机化合物具有高沸点或缓慢蒸发，以使其可以长时间停留在无定形区域中以执行其功能。如上所述，小分子有机化合物通常具有在25℃下不超过约2000Pa的蒸气压。在一些实施方案中，适用于本发明的小分子有机化合物具有在25℃下不超过约100Pa的蒸气压，并且在一些实施方案中具有在25℃下不超过约7Pa的蒸气压。
在一些实施方案中，小分子有机化合物的合适实例包括水杨酸C1-C8烷基酯，并且在一些实施方案中，C1-C8烷基的合适实例可以包括但不限于：甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、戊基、己基和辛基。类似地，水杨酸烷基酯的合适实例可以包括但不限于：水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸丙酯、水杨酸正丁酯、水杨酸异丁酯、水杨酸戊酯、水杨酸己酯和水杨酸辛酯。
在一些实施方案中，小分子有机化合物选自水杨酸辛酯、水杨酸正丁酯、水杨酸异丁酯、水杨酸乙酯、水杨酸甲酯及其混合物；和在一些实施方案中，小分子有机化合物是两种或更多种不同的选自以下的小分子有机化合物的混合物：水杨酸辛酯、水杨酸正丁酯、水杨酸异丁酯、水杨酸乙酯和水杨酸甲酯。
在一些具体实施方案中，例如，小分子有机化合物是水杨酸甲酯，其具有在25℃下约4Pa的蒸气压，并且在一些具体实施方案中，小分子有机化合物是水杨酸乙酯，其具有在25℃下约6.6Pa的蒸气压。
在一些实施方案中，所述小分子有机化合物以可生物降解的聚合物重量的约0.1％至约20％，优选地可生物降解的聚合物重量的约0.5％至约10％，且更优选地可生物降解的聚合物重量的约1％至约5％的量存在。
在一些实施方案中，医用聚合物装置包括手术缝合线，如通过可生物降解的聚合物的熔融挤出制备的单丝手术缝合线，可生物降解的骨螺钉，骨板，组织工程支架，用于保持血管开放以易于血液流动的心血管支架，胆管支架等。
在一些实施方案中，医用聚合物装置可以以任何尺寸配置以实现考虑的特定目的，例如，以适用于骨固定和修复、软骨修复、伤口闭合、心血管装置、血管内装置、尿道、食道、胆管、胃肠道等的尺寸配置。
在一些实施方案中，可以通过涂覆装置进一步处理装置的表面。以这种方式，将(多种)物质施加到与该装置的材料不同的表面上。物质可以共价键合和/或物理吸收到装置表面。供选择地，物质可以通过氢键、离子键、范德华力或其组合结合到装置的表面。为了提高涂层(例如，生物分子涂层)的稳定性，可以使用各种交联技术交联涂层，如化学交联、辐射、热处理或其组合等。此外，交联可以在真空中于高于室温的高温下发生。用于交联的辐射可以是电子束辐射、γ辐射，紫外辐射或其组合。
在一些实施方案中，可以用(多种)治疗剂或包含治疗剂的治疗组合物涂覆装置的表面。在一个具体实施方案中，治疗组合物包含另外的聚合物和(多种)治疗剂。
在某些实施方案中，例如，聚酯可以用于治疗组合物中。通常可以使用各种聚酯，如聚己内酯、聚酯酰胺、聚乳酸(PLA)及其共聚物、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯(PHB)、聚-3-羟基戊酸酯(PHV)、3-羟基丁酸酯和4-羟基丁酸酯的共聚物、3-羟基丁酸酯和3-羟基戊酸酯的共聚物(PHBV)、3-羟基丁酸酯和3-羟基己酸酯的共聚物、3-羟基丁酸酯和3-羟基辛酸酯的共聚物、3-羟基丁酸酯和3-羟基癸酸酯的共聚物、3-羟基丁酸酯和3-羟基十八烷酸酯的共聚物和基于琥珀酸酯的脂族聚合物等。在一个具体实施方案中，用于治疗组合物的特别合适的聚合物是聚(D-丙交酯)(PDLA)。
在某些实施方案中，例如，治疗剂可以选自各种已知类别的化合物。这样的治疗剂的实例可以包括但不限于：抗炎剂、抗肿瘤剂、止痛药(例如镇痛剂)、抗组胺剂、抗感染剂、伤口愈合剂(例如，止血剂)、抗增殖剂、肽、大环内酯类免疫抑制剂(如雷帕霉素)、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗菌活性化合物(例如抗生素、抗菌剂、抗真菌剂等)、抗过敏药、心血管药、抗心律失常药、抗凝剂、抗高血压药、抗肿瘤药、抗氧化剂(例如，维生素E)、免疫抑制剂、抗甲状腺药、心肌收缩药、皮质类固醇、止咳药(祛痰药和化痰药)、利尿剂、免疫药剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、肿瘤治疗剂、拟副交感神经药、拟交感神经药、甲状腺药、血管扩张剂和黄嘌呤。
用于本发明的特别合适的治疗剂可以包括抗生素、抗炎剂、抗肿瘤剂、抗真菌剂、止痛药、抗组胺剂、抗感染剂、伤口愈合剂和抗增殖剂。
另一方面，本发明提供了一种用于制备医用聚合物装置的容易且简单的方法，其中所述方法包括以下步骤：
将由结晶度为约10％至约80％，且优选地为约20％至约60％的可生物降解的聚合物制成的预成型的医用聚合物装置浸泡在小分子有机化合物中或浸泡在小分子有机化合物和一种或多种另外的物质的溶液中，使得小分子有机化合物扩散到可生物降解的聚合物中；其中所述小分子有机化合物为液体形式。
在一些实施方案中，预成型的医用聚合物装置可以通过本领域已知的任何常规方法制备。此外，预成形的医用聚合物装置也可以商购得到，例如购自中国北京的北京阿迈特医疗技术有限公司。
又一方面，本发明提供了一种容易且简单的用于改性医用聚合物装置的方法，所述装置由结晶度为约10％至约80％，且优选地为约20％至约60％的可生物降解的聚合物制成。其中所述方法包括以下步骤：
将医用聚合物装置浸泡在小分子有机化合物中或浸泡在小分子有机化合物和一种或多种另外的物质的溶液中，使得小分子有机化合物扩散到可生物降解的聚合物中；其中所述小分子有机化合物具有约100至约1000道尔顿，优选地约150至约500道尔顿，且更优选地约150至约250道尔顿的分子量，并且所述小分子有机化合物为液体形式并且是非蒸发的或低蒸发的。
在本发明中，小分子有机化合物可以容易且简单地扩散到结晶聚合物装置中以改善机械性能，特别是通过这些方法降低装置的脆性。
在某些实施方案中，将医用聚合物装置浸入或浸泡在适宜的低蒸发溶剂中，所述低蒸发溶剂可以优选地扩散到聚合物装置的无定形区域中并保持在其内，所述聚合物装置包括以预先设计的三维图案连接的支柱。
在一些实施方案中，另外的物质的合适的实例包括治疗剂，如抗生素、抗炎剂、抗肿瘤剂、抗真菌剂、止痛药、抗组胺剂、抗感染剂、伤口愈合剂或抗增殖剂。
在一些实施方案中，另外的物质占溶液的约1重量％至约3重量％。
在一些实施方案中，浸泡在高于小分子有机化合物的熔点并且低于小分子有机化合物的沸点温度的温度下进行，在一些实施方案中，在约25℃至约80℃的温度下进行，在一些实施方案中，在约45℃至约70℃的温度下进行。
在一些实施方案中，所述方法还包括在浸泡后从所述聚合物装置去除外部的小分子有机化合物的步骤。
附图简要说明
包括对附图的参考，本说明书的其余部分更具体地阐述了本发明的完整和可实施的公开内容，其中：
图1示出了小分子有机化合物向聚合物装置中的受控注入(infusion)的动力学曲线；
图2示出了从注入水杨酸甲酯的支架获得的甲醇提取物的HPLC色谱图；
图3示出了从注入水杨酸乙酯的支架获得的甲醇提取物的HPLC色谱图；
图4示出了从注入水杨酸正丁酯的支架获得的甲醇提取物的HPLC色谱图；和
图5示出了注入从水杨酸异丁酯的支架获得的甲醇提取物的HPLC色谱图。
实施发明的最佳方式
用于本发明的聚合物装置可以在设置温度下完全浸入容器内的溶剂中。典型的重量比率增加曲线如图1所示。
重量增加比率计算如下：
Q＝(Wt-Wo)/Wo×100％
其中Q是重量增加比率，Wt是浸入时间t时装置的重量，Wo是浸入前装置的重量。
通过控制浸渍时间，可以在给定温度下控制扩散到聚合物装置中的溶剂的量。
实施例1–小分子有机化合物向聚合物装置中的注入作为时间的函数的扩散过程。
研究了扩散到聚合物支架中的小分子有机化合物的动力学。通过在心轴上编织结晶度为30％的单根PLLA纤维制备直径为6mm、长度为36mm的腔内支架。研究了三个支架。在55℃下将每个支架浸入10ml水杨酸乙酯的液体中24小时。在不同的时间间隔取出支架，用乙醇短暂冲洗并用干布垫干。然后通过高精度支架天平(METTLER XP-6)测量支架的重量。图1显示了支架中水杨酸乙酯吸收作为时间的函数的动力学曲线。
实施例2–外科聚(L-丙交酯)(PLLA)单丝缝合线的处理。
使用配备有200微米直径喷嘴的聚合物挤出机制备直径为150微米的PLLA单丝缝合线。PLLA缝合线的结晶度为约20％。在70℃下将PLLA缝合线完全浸入水杨酸正丁酯中5小时。该装置的重量增加比率为3％。在经水杨酸正丁酯注入处理和未经水杨酸正丁酯注入处理的纤维上，使用76mm的样品长度和127mm/min的拉伸速度进行拉伸试验。结果显示，小分子注入处理对PLLA缝合线的断裂伸长率具有显著影响，如表1所示的，断裂伸长率因处理从10％升高至105％。
表1.小分子注入对PLLA纤维的机械性能的影响
拉伸参数 未经处理的纤维 经处理的纤维
杨氏模量(GPa) 10.6 5.5
屈服强度(MPa) 250 193
断裂强度(MPa) 263 247
断裂伸长率(％) 10.2 104.5
实施例3–使用如下所述的方法，通过高效液相色谱(HPLC)确定和定量在浸入溶剂中后注入到PLLA制备的装置中的小分子有机化合物的存在。
通过在心轴上编织单根PLLA纤维制备直径为3mm，长度为13-18mm的腔内支架。在50℃下将支架分别浸入5ml水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸正丁酯和水杨酸异丁酯的液体中2小时。通过干布从支架中除去过量液体，并在45℃下于真空中进一步干燥数小时直至重量增加变得恒定。然后在10ml甲醇中提取经处理和干燥的支架。使用在40℃下以0.8:0.2ml/s的比率流动的乙腈和水的溶剂混合物，通过HPLC分析提取物的等分试样。图2-5显示了HPLC色谱图，确定了提取物中水杨酸甲酯(3.9min)、水杨酸乙酯(4.4min)、水杨酸正丁酯(5.8min)和水杨酸异丁酯(5.7min)的洗脱峰。
表2.通过HPLC测量的小分子有机化合物向支架中的注入
实施例4–使用如下所述的方法，通过高效液相色谱(HPLC)确定和定量在浸入溶剂中后注入到聚乙交酯制备的装置中的小分子有机化合物的存在。
通过在心轴上编织单根聚乙交酯纤维制备直径为3mm，长度为13-18mm的腔内支架。然后通过高精度支架天平(METTLER XP-6)测量浸入前的支架的重量。在50℃下将支架分别浸入5ml水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸正丁酯和水杨酸异丁酯的液体中2小时。通过干布从支架中除去过量液体，并在45℃下于真空中进一步干燥数小时直至重量增加变得恒定。然后通过高精度支架天平(METTLER XP-6)测量支架的重量。
表3.通过高精度支架天平测量的小分子向支架中的注入
虽然已经关于本发明的具体实施方案详细描述了本发明，但是应当理解，本领域技术人员在理解前述内容后，可以容易地想到这些实施方案的改变、变化和等价方案。因此，本发明的范围应该被评估为所附权利要求和任何等价方案的范围。

Claims (12)

1.一种医用聚合物装置，其包含可生物降解的聚合物，所述可生物降解的聚合物具有约10％至约80％，且优选地约20％至约60％的结晶度，其中所述医用聚合物装置还包含扩散到可生物降解的聚合物中的小分子有机化合物，所述小分子有机化合物具有约100至约1000道尔顿，优选地约150至约500道尔顿，且更优选地约150至约250道尔顿的分子量，并且所述小分子有机化合物是非蒸发的或低蒸发的。
2.权利要求1所述的医用聚合物装置，其中所述可生物降解的聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚酐、聚(β-羟基丁酸酯)、聚对二氧环己酮、聚(DTH亚氨基碳酸酯)、聚富马酸亚丙酯、其共聚物和其混合物；优选地，所述可生物降解的聚合物是聚(L-丙交酯)、聚乙交酯或其共聚物。
3.权利要求1或2所述的医用聚合物装置，其中所述小分子有机化合物具有在25℃下不超过约2000Pa，优选地在25℃下不超过约100Pa，和更优选地在25℃下不超过约7Pa的蒸气压。
4.权利要求1至3中任一项所述的医用聚合物装置，其中所述小分子有机化合物选自水杨酸C1-C8烷基酯，如水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸丙酯、水杨酸正丁酯、水杨酸异丁酯、水杨酸戊酯、水杨酸己酯和水杨酸辛酯；优选地，所述小分子有机化合物选自水杨酸辛酯、水杨酸正丁酯、水杨酸异丁酯、水杨酸乙酯、水杨酸甲酯及其混合物；且更优选地，所述小分子有机化合物是两种或更多种选自以下的小分子有机化合物的混合物：水杨酸辛酯、水杨酸正丁酯、水杨酸异丁酯、水杨酸乙酯和水杨酸甲酯。
5.权利要求1至4中任一项所述的医用聚合物装置，其中所述小分子有机化合物以可生物降解的聚合物重量的约0.1％至约20％，优选地可生物降解的聚合物重量的约0.5％至约10％，且更优选地可生物降解的聚合物重量的约1％至约5％的量存在。
6.权利要求1至5中任一项所述的医用聚合物装置，其中所述装置的表面涂覆有治疗剂或包含治疗剂的治疗组合物；优选地，所述治疗剂包括抗生素、抗炎剂、抗肿瘤剂、抗真菌剂、止痛药、抗组胺剂、抗感染剂、伤口愈合剂和抗增殖剂；并且优选地，所述组合物包含另外的聚合物，其中所述另外的聚合物选自聚己内酯、聚酯酰胺、聚乳酸及其共聚物、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚-3-羟基戊酸酯、3-羟基丁酸酯和4-羟基丁酸酯的共聚物、3-羟基丁酸酯和3-羟基戊酸酯的共聚物、3-羟基丁酸酯和3-羟基己酸酯的共聚物、3-羟基丁酸酯和3-羟基辛酸酯的共聚物、3-羟基丁酸酯和3-羟基癸酸酯的共聚物、3-羟基丁酸酯和3-羟基十八烷酸酯的共聚物和基于琥珀酸酯的脂族聚合物。
7.权利要求1至6中任一项所述的医用聚合物装置，其中所述医用聚合物装置选自手术缝合线、可生物降解的骨螺钉、骨板、组织工程支架和心血管支架。
8.一种用于制备根据权利要求1至7中任一项所述的医用聚合物装置的方法，其中所述方法包括以下步骤：
将由结晶度为约10％至约80％，且优选地为约20％至约60％的可生物降解的聚合物制成的预成型的医用聚合物装置浸泡在小分子有机化合物中或浸泡在小分子有机化合物和一种或多种另外的物质的溶液中，使得小分子有机化合物扩散到可生物降解的聚合物中；其中所述小分子有机化合物为液体形式。
9.一种用于改性医用聚合物装置的方法，所述医用聚合物装置由结晶度为约10％至约80％，且优选地为约20％至约60％的可生物降解的聚合物制成，其中所述方法包括以下步骤：
将所述医用聚合物装置浸泡在小分子有机化合物中或浸泡在小分子有机化合物和一种或多种另外的物质的溶液中，使得小分子有机化合物扩散到可生物降解的聚合物中；其中所述小分子有机化合物具有约100至约1000道尔顿，优选地约150至约500道尔顿，且更优选地约150至约250道尔顿的分子量，并且所述小分子有机化合物为液体形式并且是非蒸发的或低蒸发的。
10.权利要求8或9所述的方法，其中所述另外的物质是治疗剂，如抗生素、抗炎剂、抗肿瘤剂、抗真菌剂、止痛药、抗组胺剂、抗感染剂、伤口愈合剂或抗增殖剂；优选地，所述另外的物质占溶液的约1重量％至约3重量％。
11.权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述浸泡在高于小分子有机化合物的熔点且低于小分子有机化合物的沸点温度的温度下进行，优选地在约25℃至约80℃的温度下进行，且更优选地在约45℃至约70℃的温度下进行。
12.权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在浸泡后从所述聚合物装置去除外部的小分子有机化合物的步骤。
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