CN103705986B - 可降解的血管支架及其制造方法 - Google Patents

可降解的血管支架及其制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103705986B
CN103705986B CN201210380316.9A CN201210380316A CN103705986B CN 103705986 B CN103705986 B CN 103705986B CN 201210380316 A CN201210380316 A CN 201210380316A CN 103705986 B CN103705986 B CN 103705986B
Authority
CN
China
Prior art keywords
performed polymer
tubing
polymer
blood vessel
degradable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210380316.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103705986A (zh
Inventor
姜洪焱
罗七一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Fawei medical materials Co.,Ltd.
Original Assignee
Shanghai Microport Medical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Microport Medical Group Co Ltd filed Critical Shanghai Microport Medical Group Co Ltd
Priority to CN201210380316.9A priority Critical patent/CN103705986B/zh
Priority to PCT/IB2013/002496 priority patent/WO2014057349A2/zh
Priority to EP13845638.9A priority patent/EP2907834A4/en
Priority to US14/434,377 priority patent/US9951178B2/en
Publication of CN103705986A publication Critical patent/CN103705986A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103705986B publication Critical patent/CN103705986B/zh
Priority to US15/922,141 priority patent/US10392472B2/en
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

本发明涉及医疗器械领域。具体而言,本发明提供一种可降解的血管支架,其通过对高分子管材进行激光切割而成,所述高分子管材具有三维交联网络结构。本发明还提供一种用于制造可降解的血管支架的方法。本发明的可降解的血管支架具有充分的机械强度,并在体温下具有高的弹性模量,从而能够以紧凑的尺寸制造,提供对于血管壁的足够的径向支撑力,能最大限度的减少在血管中的回缩现象,并且能够根据血管病变的痊愈时间来控制调整支架的降解速率。

Description

可降解的血管支架及其制造方法
技术领域
本发明涉及医疗器械领域。更具体而言,本发明涉及一种可降解的血管支架及其制造方法。
背景技术
目前应用于治疗术后血管再狭窄等问题的支架通常包括金属支架、药物涂层金属支架和生物可降解的支架。尽管金属支架相关技术不断取得进展,解决了PTCA术后血管的弹性回缩,却仍然不能解决内膜损伤和金属异物存在导致的内膜增生等问题。药物涂层金属支架从一定程度上抑制了内膜增生,降低了再狭窄的出现率,但金属异物的刺激不可避免,需要长期服用抗血小板治疗的药物。另外,金属支架阻止了血管后期有益重构现象。
血管再狭窄的出现具有较强的时间依从性,可降解的血管支架暂时存留,在人体特定的病理过程中完成它的治疗使命后最终在体内降解消失,从而避免了对人体的长期异物影响。另外,可降解的血管支架还可以用作药物释放的载体,进而同时通过药物释放来抑制内膜增生。
因此,可降解的血管支架已得到相当的重视。在过去的20年里,使用不同的聚合物材料,比如左旋聚乳酸(也就是聚左旋丙交酯)、消旋聚乳酸(也就是左旋丙交酯和右旋丙交酯共聚物)、左旋丙交酯与其它单体的共聚物、聚已内酯等热塑性高分子材料或者这些材料的共混来制造可降解的血管支架,或者用这些材料的纤维编织可降解支架,其中左旋聚乳酸被研究得最多。1998年至2000年期间在日本已经进行了基于左旋聚乳酸的冠脉血管支架的人体实验。2006年Abbott公司在欧洲开始了基于左旋聚乳酸的药物涂层冠脉支架的人体实验,并在2011年取得了CEMark,这是第一个被允许进入市场的可降解心血管支架产品。参见非专利文献1-14,以及专利文献,例如,US5059211和US5306286描述了由卷起的聚合物片材制成的可吸收支架;US6537312,US6423092,US6338739,US6991647描述了由两种可降解的热塑性聚合物的掺混物制成的可吸收支架;US7166134和US169187描述了由可吸收纤维制成的螺旋状或卷曲型支架,带有内核心层和外表面层;US20020188342描述了来自可吸收纤维的编织支架,
但是,目前常用的高分子聚合物材料普遍存在着如下缺陷:机械强度不够,导致支架径向抗压性差,压握容易断裂,材料有力学松弛行为,导致支架性能不稳定,径向支撑力随着时间下降,货架期短等问题。和金属材料相比,高分子材料的机械性能要弱得多。金属材料的弹性模量大多在100GPa以上,而高分子材料最强的也就是几个GPa,用于可降解的血管支架的上述聚乳酸类高分子材料的弹性模量大概在2.7GPa左右。例如,US20070129784描述了由形状记忆聚合物制成的支架,其中的材料包括交联高分子,所述聚合物要么是热塑性聚合物网络,要么是显示形状记忆性质的聚合物掺混物。然而,聚合物网络的机械性能很差,诸如E-模量只有0.5-50MPa,且其具有力学松弛行为,即在固定的温度和形变下,聚合物内部的应力随时间增加而逐渐衰减的现象。为了减小高分子材料的弱点,高分子支架的壁厚要比金属支架厚很多,从而使得支架尺寸不够紧凑;以及无法根据血管病变的痊愈时间来调整支架的降解速率。
因此,需要提供一种可降解的血管支架,其具有充分的机械强度,并在体温下具有高的弹性模量,能够以紧凑的尺寸制造,对于血管壁具有足够的径向支撑力,能最大限度地减少在血管中的回缩现象,支架性能稳定,有优异的压握性能,有足够的货架期,并且能够根据血管病变的痊愈时间来控制调整支架的降解速率。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明提供一种可降解的血管支架,其通过对高分子管材进行激光切割而成,其特征在于:所述高分子管材具有三维交联网络结构,即交联型聚合物。
优选地,所述高分子管材通过如下步骤形成:
制备预聚体,所述预聚体包括左旋聚乳酸(L-PLA)、消旋聚乳酸(DL-PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚ε-己内酯(PCL),聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚对二氧环己酮(PPDO)、聚氨基酸衍生碳酸酯(PDTE)、聚原酸酯(POE)等可降解高分子材料中的一种;上述任何两种可降解高分子材料的共混物,包括但不限于左旋聚乳酸和聚ε-己内酯的共混物,消旋聚乳酸和聚ε-己内酯的共混物,以改善聚乳酸的脆性以及调节降解速率;上述可降解材料的合成单体与少量第二单体的共聚物;所述预聚体的数均分子量在5,000到120万之间,特性粘度在0.1到9.0dl/g之间;
对所述预聚体进行交联处理并将其成型加工为管材。
优选地,所述交联处理可以采用以下方法中的任何一种:
(1)在所述预聚体的末端引入可交联活性基团,并在成型加工过程中或者形成管材之后促使所述可交联活性基团发生化学交联反应;
(2)所述预聚体的末端是羟基、羧基、氨基或者环氧基,可以在成型加工之前或者过程中,加入交联剂来引发交联反应。
优选地,对管材进行成型加工的方法选自注射挤出或注塑成型。
优选地,所述可交联活性基团通过含有双键的丙烯酸酯经反应引入到所述预聚体的末端基。所述含有双键的丙烯酸酯例如包括但不限于甲基丙烯酸、甲基丙烯酰氯、甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酸异氰基乙酯、甲基丙烯酸环氧丙酯、肉桂酰氯。
优选地,所述交联剂可以具有双官能团或多官能团,例如可以选自含有异氰酸酯或环氧基团的线型或星形交联剂,交联剂的数均分子量在500到10万之间。
优选地,所述第二单体选自右旋丙交酯(D-lactide)、消旋丙交酯(DL-lactide)、乙交酯(glycolide)、和己内酯(ε-caprolactone)、三甲基碳酸酯(trimethylcarbonate)。优选地,根据支架作用于的血管病变的痊愈时间,在1-50mol%的范围内,优选在1-15mol%的范围内调整制备预聚体时所述第二单体的含量,从而微调支架的降解速率。
优选地,管材的外径在2毫米和10毫米之间,管材的壁厚在50微米和250微米之间。
本发明还提供一种用于制造可降解的血管支架的方法,所述方法包括:
制备预聚体,所述预聚体包括左旋聚乳酸(L-PLA)、消旋聚乳酸(DL-PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚ε-己内酯(PCL)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚对二氧环己酮(PPDO)、聚氨基酸衍生碳酸酯(PDTE)、聚原酸酯(POE)等可降解高分子材料中的一种;上述任何两种可降解高分子材料的共混物,包括但不限于左旋聚乳酸和聚ε-己内酯的共混物,消旋聚乳酸和聚ε-己内酯的共混物,以改善聚乳酸的脆性以及调节降解速率;上述可降解材料的合成单体与少量第二单体的共聚物;所述预聚体的数均分子量在5,000到120万之间,特性粘度在0.1到9.0dl/g之间;
对所述预聚体进行交联处理并将其成型加工为管材;以及
对所述管材进行激光切割来得到所述可降解的血管支架。
可降解高分子材料之间的共混或共聚比例可以根据要求调控以使支架满足相应的支撑力、变形量和降解速率的要求。若是两种不同材料共混或共聚,两种材料的比例可以从1:1~1:20不等,优选1:5~1:20。
用于制备可降解支架的材料之间的共混方式包括但不限于溶液共混和熔融共混等。其中,溶液共混是指将两种或多种聚合物材料同时溶解于有机溶剂中混合。熔融共混是指将两种或多种聚合物材料在高温下熔融混合。
用于制备可降解支架的材料之间的共聚方式包括但不限于接枝共聚和嵌段共聚、无规共聚等。三种共聚方式的单体都包括但不仅限于左旋乳酸、右旋乳酸、羟基乙酸(乙醇酸)、ε-己内酯、水杨酸、碳酸酯、氨基酸及其衍生物等中的两种或两种以上。
在合成线型或星形聚乳酸共聚物预聚体时,通常会加入引发剂和催化剂。由含有两个羟基的引发剂合成线型预聚体,而由含有三个或四个羟基的引发剂合成星形预聚体。所述引发剂包括但不限于含有两个羟基的引发剂,如乙二醇,1,4-丁二醇,正十烷二醇,三丙二醇,三乙二醇,三乙二醇二甲基丙烯酸酯,三乙二醇二甲醚,三乙二醇单-11-巯基十一烷基醚,三乙二醇单丁醚,三乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯,分子量为100-10,000的聚乙二醇(PEG),分子量为100-10,000的聚四氢呋喃二醇(pTHF),分子量为100-10,000的聚己内酯二醇(PCL)等;含有三个羟基的引发剂,如聚己内酯三醇(分子量300,900),三羟基聚氧化丙烯醚,1,2,3-庚三醇,1,2,6-己三醇,三羟甲基丙烷,3-甲基-1,3,5-戊三醇;含有四个羟基的引发剂,如季戊四醇,1,2,7,8-辛烷四醇,丙氧化季戊四醇,双季戊四醇。所述催化剂包括但不限于辛酸亚锡和二月桂酸二丁基锡。催化剂的含量在万分之一到千分之五之间,最好在万分之一到千分之一之间。
通过引发剂和第二单体的相对含量可控制星形聚乳酸共聚物预聚体的数均分子量,并将数均分子量控制在5,000到10万之间,最好在5,000和5万之间。
合成的可降解材料的降解速率由第一单体和第二单体的相对比率决定。
降解实验在恒温振荡降解器中进行,一定尺寸和重量的样品放在pH7的缓冲溶液中,水浴温度控制在37℃。每隔一定期间取出样品干燥后称重,这样测出样品的失重率(weightlosswt%)。
在加入交联剂的情况下,第一预聚体与合成交联剂的第二预聚体可以相同,也可以不同,但通常第二预聚体的数均分子量小于第一预聚体。第一预聚体的末端基是羟基但是不限于羟基。所述第一预聚体的手臂数目取决于合成引发剂活性基团的数目,比如羟基的数目,一般是2、3或4个手臂。第一预聚体的数均分子量在5,000到120万之间,特性粘度在0.1到9.0dl/g之间。此外,第一预聚体也可通过购买商业化的产品来得到。
制备预聚体时通过适当控制用于与左旋丙交酯进行共聚的第二单体的摩尔比例,能够根据血管病变的痊愈时间,从而在1年和3年之间微调最终得到的可降解的血管支架在体内的降解时间。通常,该第二单体的摩尔比例为1-25%,最好在1-15%之间。第二单体选自右旋丙交酯、外消旋丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、或者三甲基碳酸酯中的一种或两种。
可以在制备高分子管材的加工过程中添加药物,使得高分子材料作为药物的载体并将药物均匀散布在管材内,随后进行激光切割来得到分布有药物的可降解支架。或者,也可以在激光切割得到成型的可降解支架(如图3(a)-3(g))后在支架的表面涂敷一层药物层。利用上述两种方法,均可以在将可降解支架植入血管内适当位置之后,按照需求将表面涂敷或内部分布的药物缓慢释放到血管壁,从而抑制了血管的内膜增生,降低了再狭窄的出现率。
所述药物选自抗癌药物、抗凝血剂、微生物免疫抑制剂以及其他抗再狭窄药物中的一种或多种。
所述抗癌药物选白甲氨蝶呤、嘌呤类、嘧啶类、植物碱类、埃坡霉素类、雷公藤系列化合物、抗生素(特别是放线菌素-D)、激素、抗体治癌药物中的一种或多种。优选地,所述植物碱类抗癌药物为紫杉醇。
所述抗凝血剂选自肝素、阿司匹林、水蛭素、秋水仙碱、抗血小板GPⅡb/Ⅲa受体结抗剂中的一种或多种,所述抗血小板GPⅡb/Ⅲa受体结抗剂选自替罗非班、阿昔单抗、依替巴肽中的一种或多种。
所述微生物免疫抑制剂选自环孢霉素A、他克莫司及同系物、脱精胍菌素、酶酚酸脂、雷帕霉素及其衍生物、链霉菌种类的菌株FR900520、链霉菌种类的菌株FR900523、达珠单抗、戊酰胺、康乐霉素C、司加林、灵菌红素25c、曲尼司特、多球壳菌素、环孢霉素C、布雷青霉素、麦考酚酸、布雷菲德菌素A、酮皮质类固醇中的一种或多种。
所述其他抗再狭窄药物选自巴马司他、金属蛋白酶抑制剂、17β-雌二醇、NO供体、2-氯去氧腺苷、2-脱氧助间型霉素、芬戈莫德、麦考酚钠、环孢A衍生物ISA(TX)247、艾赛布可、赛尼哌、巴利昔单抗、抗胸腺球蛋白、依维莫司、甲氨蝶呤、内奥拉尔、环磷酰胺、布喹那钠、来氟米特、咪唑立宾中的一种或多种。
可降解支架的显影可通过在支架的末端嵌入显影材料,如金等金属材料,或者在高分子管材的加工中加入显影材料来实现。所述显影材料包括但不限于可降解的金属材料如镁合金等;碘化物,如6-三碘甲酸、6-三碘苯甲酸钠、碘钛酸、甲泛影酸、碘达酸、碘克酸、碘帕酸、碘海醇和碘曲仑等;铋化合物,如三氧化二铋;硫酸钡;金属粉末,如钽粉,金粉等;以及其他常见显影剂和它们的任意混合物。优选的,所述显影材料为碘化物、金粉、铂粉、钽粉、钛粉、钨粉或硫酸钡。由此,能够在植入支架期间通过对支架进行放射成像,基于显影材料的成像,来进行植入位置的导航;并且,在植入支架之后,也能够通过对支架进行放射成像,来观察支架是否发生了移位。
根据本发明的这种可降解的血管支架通过对具有三维交联网络结构的高分子管材激光切割而成,该高分子材料在室温下的弹性模量在2.5GPa和4.5GPa之间,即使在体温37℃下,多数材料的弹性模量也在3GPa以上。这样的高机械强度协同三维交联网络结构的存在为支架提供足够的径向抗压性并最大限度地减少了高分子材料的力学松弛行为,减少了支架的回缩现象。另外通过引入少量的第二单体,可根据血管病变的痊愈时间来有效控制支架的降解速率,使之在1到3年之间被完全降解吸收。
附图说明
为了更清楚地描述本发明的技术方案,下面将结合附图作简要介绍。显而易见,这些附图仅是本申请记载的可降解的血管支架的一些具体实施方式,但并不意图对其进行限定。
图1(a)示出末端带有羟基的3手臂星形预聚体的合成,其中x=3-300,y=1-100,形成带3手臂星形聚合物预聚体;图1(b)示出在末端带有羟基的3手臂星形预聚体中导入可交联基团,形成带可交联反应活性基团的3手臂的星形交联预聚体;
图2(a)-2(c)示出根据本发明实施例的用于制备具有三维交联网络结构的高分子管材的过程,其中图2(a)示出末端带有羟基的高分子聚合物预聚体的合成,图2(b)示出另一种高分子聚合物预聚体与异氰酸酯末端基合成交联剂,以及图2(c)示出通过将所合成的末端带有羟基的高分子聚合物预聚体与带有异氰酸酯末端基的交联剂充分混合从而制备管材;
图3(a)-3(g)示出根据本发明实施例的可降解的血管支架的支架结构的各种示例。
具体实施方式
为了进一步理解本发明,下面将结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明的特征和优点,而非限制本发明的保护范围。
第一实施例
根据本发明的可降解的血管支架通过对具有三维交联网络结构的高分子管材进行激光切割而成。下面首先将结合两个示例来说明制备具有三维交联网络结构的高分子管材的过程。
示例1
合成星形聚乳酸共聚物预聚体和引入可交联基团
参见图1(a),聚合前将3升的玻璃反应釜在80℃下真空干燥1个小时,并将2100g左旋丙交酯、370g乙交酯和22g(0.16mol)1,2,6-己三醇加入到反应釜中,经过多次真空和氩气交替的去氧气过程后,加入辛酸亚锡,反应在145℃下进行。当星形聚乳酸共聚物预聚体的数均分子量达到实验设计要求的时候,加入114克(0.741mol)甲基丙烯酸酐和0.75克自由基抑制剂比如对羟基苯甲醚,形成可发生交联反应的星形聚合物(参见图1(b))。反应结束后降温到60℃,往反应器中加入5升乙酸乙酯,使预聚体溶解,然后缓慢倒入正己烷和乙醇的混合液中,沉淀、干燥得到预聚体产物。
通过注射挤出、注塑成型或其他成型技术将所述可交联的星形聚合物加工为管材,并在成型加工的过程中或者形成管材之后利用紫外光照射上述制备的可交联的星形聚合物使之发生交联化学反应,以得到具有三维交联网络结构的高分子管材,该交联高分子材料的机械性能参见表1。
合成的可降解材料的降解速率通过降解实验在恒温振荡降解器中进行,由失重率表示。表1中给出样品在第52周时的失重率。可以看出随着乙交酯含量的增加,聚合物的降解速率加快。聚合物的降解速率也可以通过选择不同的引发剂来调节,比如采用聚四氢呋喃二醇的引发剂时,聚合物的降解速率会加快,这是因为引发剂具有亲水性。
表1:交联高分子材料的机械性能
注:
PLGA:左旋乳酸与乙交酯共聚物,PLGA(95/5)表示其中聚合的左旋乳酸与乙交酯之比为95:5,PLGA(90/10)表示其中聚合的左旋乳酸与乙交酯之比为90:10。
PLLA:聚左旋乳酸
PDLLA:聚消旋乳酸
P(L-LA70-DL-LA30)表示其中聚合的左旋丙交酯L-LA与消旋丙交酯DL-LA之比为70:30。
pTHF250:分子量为250的聚四氢呋喃二醇
PCL:聚己内酯二醇,PCL500和PCL540分别表示分子量为500和540的聚己内酯二醇。
从上面表中的数据可以看出,根据此示例合成的交联高分子材料在室温下具有很高的弹性模量(>3GPa),特别是有些材料即使在体温37℃下也具有很高的弹性模量(≥3.0GPa),同时在37℃拥有很好的弹性(断裂伸长率≥40%),这样能确保用这种材料制备的支架有足够的径向支撑力和抗回缩现象。另外,通过选择合适的共聚单体,可以根据血管病变的痊愈时间来控制聚合物的降解速率。
示例2
如图2(a)所示,首先利用开环聚合的方法将环状单体或环状共聚单体,比如左旋丙交酯和ε-己内酯(L-LA/ε-CL摩尔比为95/5)合成星形可降解高分子共聚合物作为第一预聚体。
第二步合成交联剂,具体参见图2(b)。利用和第一步相同的方法合成带有羟基的星形共聚合物的第二预聚体,比如左旋丙交酯和ε-己内酯(L-LA/ε-CL摩尔比为95/5),但与第一步中所制备的第一预聚体不同,所述第二预聚体的数均分子量控制在500到10万之间。接着通过缩聚,在所述第二预聚体的分子(这里包括2,3或4个手臂的线型或星形高分子,但最好是有3个或4个手臂的星形高分子以利于交联反应)的末端,引入异氰酸酯,剩余的异氰酸酯通过聚合物沉淀洗涤的方法去除以保证没有异氰酸酯残留物的存在,从而合成得到交联剂。
第三步,如图2(c)所示,将第一步合成的第一预聚体和第二步合成的带有异氰酸酯末端基的交联剂充分混合,这里可以加入适量的(0.1mol%)催化剂,例如二月桂酸二丁基锡(dibutyltindilaurateCAS:77-58-7),然后通过注射挤出或注射成型的方法制备得到管材。所制备的管材可以经过适当的热处理以便于交联反应的完成,从而得到具有三维交联网络结构的高分子管材。
第二实施例
通常说来,具有三维交联网络结构的高分子管材的外径在2毫米与10毫米之间,管材的厚度在50微米与250微米之间。可以按照实际需求对利用第一实施例的两个示例所得到的具有三维交联网络结构的高分子管材进行激光切割,来得到如图3(a)-3(g)所示的可降解的血管支架的结构。
支架的径向支撑力和稳定性
支架的外径是3毫米,壁厚150微米,长度2厘米,支架结构如图3(b)所示。将支架放入两个平板之间,并浸泡在37℃的水浴中,拉伸机以10毫米/分钟的速率对支架进行压缩,当支架形变达到15%时,记录其应力数值。每种支架测试10个支架样品,取平均值,测试结果见表1。对另外组支架在真空包装袋里室温保存3个月后进行相同的支撑力测试。实验结果表明,具有三维网络的交联型支架的径向支撑力达到了金属支架的水平,三个月后支架的径向支撑力没有明显的下降,很稳定。
表1
径向支撑力(N/mm2) 交联型聚乳酸支架
测试起点 0.131±0.013
3个月后 0.128±0.008
在使用本发明可降解支架时,事先需将其压缩在支架的导入系统的收缩状态的气囊上,当支架被导入到血管的病变部位后,经气囊膨胀,使支架膨胀伸展,形成对病变血管部位的支撑。随后,收缩气囊并将其连同导入系统从体内移除。根据第一实施例制备的高分子管材具有高机械强度以及三维交联网络结构,这为支架提供足够的径向抗压性。此外,在体温的作用下,本发明的高分子材料支架能够感受温度的升高,三维网络结构具有一定的记忆功能,能使支架慢慢自然的回复到支架原有的管径,并且最大限度地减少了高分子材料的力学松弛行为,减少了支架的回缩现象。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出,对于本领域的普通技术人员而言,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,但这些改进和修饰也落入本发明权利要求请求保护的范围内。
参考文献
1.SusawaTetal,Biodegradableintracoronarystentsinadultdogs,J.Am.Coll.Cardiol.1993,21(supp1),483A.
2.StackR.S.etal.InterventionalcardiaccatheterizationatDukeMedicalCenter.Am.J.Cardiol.1988,62,3F-24F.
3.ZidarJ.P.etal,Short-termandlong-termvasculartissueresponsetotheDukebiodegradablestent.J.Am.Coll.Cardiol.1993,21,439A.
4.Tamaietal.Initialand6-monthresultsofbiodegradableP-l-lacticacidcoronarystentsinhumans.Circulation,2000,102,399-404.
5.TsujiT,TamaiH,IgakiK,etal.Oneyearfollow-upbiodegradableself-expandingstentimplantationinhumans.JAmCollCardiol2001;37(Abstr):A47.
6.EberhartR.C.etal.Expandablebiodegradableendovascularstent.I.Fabricationandproperties.Annalsofbiomedicalengineering,2003,31,667-677.
7.EberhartR.C.etal.Mechanicalpropertiesandinvitrodegradationofbioresorbablefibersandexpandablefiber-basedstents,2005,J.Biomed.Mater.Res.PartB:Appl.Biomater.2005,74B:792-799.
8.HietalaE.M.etal,Biodegradationofthecopolymericpolylactidestent,J.VascularResearch,2001,38,361-3699.Tetal,Viscoelasticmemoeryandself-expansionofself-reinforcedbioabsorbablestents,Biomaterials,2002,23,3575-3582.
10.YeY.W.etal,Bioresorbablemicroporousstentsdeliverrecombinantadenovirusgenetransfervectorstothearterialwall,AnnalsofBiomedicalEngineering,1998,3,398-408
11.BlindtR.etal,Long-termassessmentofanovelbiodegradablepaclitaxel-elutingcoronarypolylactidestent,EuropeanHeartJournal,2004,25,1330-1340.
12.VenkatramanS.S.etal,Biodegradablestentwithelasticmemory,Biomaterials,2006,27(8):1573-8
13.GaoRetal,Anovelpolymericlocalheparindeliverystent:initialexperimentalstudy.J.Am.Coll.Cardiol.1996,27,85A.
14.JohnA.Ormistonetal.First-in-HumanImplantationofaFullyBioabsorbableDrug-ElutingStent:TheBVSPoly-L-LacticAcidEverolimus-ElutingCoronaryStent,CatheterizationandCardiovascularInterventions69:128-131(2007)。

Claims (9)

1.一种可降解的血管支架,其通过对高分子管材进行激光切割而成,其特征在于:所述高分子管材由交联型可降解聚合物制备,具有三维交联网络结构,其中交联型可降解聚合物在室温下的弹性模量在2.5GPa和4.5GPa之间,以及所述高分子管材通过如下步骤形成:
制备预聚体,所述预聚体是左旋聚乳酸、消旋聚乳酸、聚羟基乙酸、聚ε-己内酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧环己酮、聚氨基酸衍生碳酸酯、聚原酸酯可降解高分子材料中的一种,上述任何两种或三种可降解高分子材料的共混物,上述可降解高分子材料的合成单体与第二单体的共聚物,其中第二单体的比例为1-50mol%;所述预聚体的分子量在5,000到120万之间,特性粘度在0.1到9.0dl/g之间;
将所述预聚体成型加工成管材并对管材进行交联处理,其中所述交联处理采用以下方法中的任何一种:
(1)在所述预聚体的末端引入可交联活性基团,并在成型加工过程中或者形成管材之后促使所述可交联活性基团发生交联反应;
(2)在成型加工之前或者过程中,加入交联剂来引发交联反应,其中所述交联剂选自含有异氰酸酯或环氧基团的线型或星形交联剂,交联剂的数均分子量在500到10万之间,
其中所述第二单体选自右旋丙交酯、外消旋丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、水杨酸、碳酸酯、氨基酸及其衍生物中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的血管支架,其中所述可交联活性基团通过含有双键的丙烯酸酯经由反应引入到所述预聚体的末端基。
3.根据权利要求1所述的血管支架,其中所述可交联活性基团通过选自甲基丙烯酸、甲基丙烯酰氯、甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酸异氰基乙酯、甲基丙烯酸环氧丙酯、或肉桂酰氯的物质经由反应引入到所述预聚体的末端基。
4.根据权利要求1所述的血管支架,其中所述第二单体选自三甲基碳酸酯。
5.根据权利要求1所述的血管支架,其中根据所述血管支架作用于血管病变的痊愈时间,在1-25mol%的范围内调整制备预聚体时所述第二单体的含量。
6.根据权利要求1所述的血管支架,其中根据所述血管支架作用于血管病变的痊愈时间,在1-15mol%范围内调整制备预聚体时所述第二单体的含量。
7.根据权利要求1-3中的任何一项所述的血管支架,其中,所述管材的外径在2毫米和10毫米之间,管材的壁厚在50微米和250微米之间。
8.一种用于制造根据权利要求1-7中的任一项所述的可降解的血管支架的方法,所述方法包括:
制备预聚体,所述预聚体是左旋聚乳酸、消旋聚乳酸、聚羟基乙酸、聚ε-己内酯,聚三亚甲基碳酸酯、聚对二氧环己酮、聚氨基酸衍生碳酸酯、聚原酸酯可降解高分子材料中的一种,上述任何两种可降解高分子材料的共混物,上述可降解材料的合成单体与第二单体的共聚物,其中第二单体的比例为1-50mol%;所述预聚体的数均分子量在5000到120万之间,特性粘度在0.1到9.0dl/g之间;
对所述预聚体进行交联处理并将其成型加工为管材;以及
对所述管材进行激光切割来得到所述可降解的血管支架。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述共混物为左旋聚乳酸和聚ε-己内酯的共混物,或消旋聚乳酸和聚ε-己内酯的共混物。
CN201210380316.9A 2012-10-09 2012-10-09 可降解的血管支架及其制造方法 Active CN103705986B (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210380316.9A CN103705986B (zh) 2012-10-09 2012-10-09 可降解的血管支架及其制造方法
PCT/IB2013/002496 WO2014057349A2 (zh) 2012-10-09 2013-10-09 生物可降解的交联型聚合物、血管支架及其制造方法
EP13845638.9A EP2907834A4 (en) 2012-10-09 2013-10-09 BIODEGRADABLE, NETWORKED POLYMER, VASCULAR, AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR
US14/434,377 US9951178B2 (en) 2012-10-09 2013-10-09 Biodegradable cross-linked polymer, vascular stent and manufacturing methods therefor
US15/922,141 US10392472B2 (en) 2012-10-09 2018-03-15 Biodegradable cross-linked polymer and methods of preparing the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210380316.9A CN103705986B (zh) 2012-10-09 2012-10-09 可降解的血管支架及其制造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103705986A CN103705986A (zh) 2014-04-09
CN103705986B true CN103705986B (zh) 2015-12-09

Family

ID=50399564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210380316.9A Active CN103705986B (zh) 2012-10-09 2012-10-09 可降解的血管支架及其制造方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103705986B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105288831B (zh) * 2014-06-03 2019-11-08 辽宁省计划生育科学研究院 一种中空管状的可生物降解型给药系统及其制备方法
CN105273148A (zh) * 2014-07-24 2016-01-27 允友成(宿迁)复合新材料有限公司 一种热固性聚乳酸的制备方法
CN106147164B (zh) * 2015-04-23 2018-05-01 上海微创医疗器械(集团)有限公司 一种医用复合材料及其制备方法
CN107233150A (zh) * 2016-03-28 2017-10-10 柏为(武汉)医疗科技有限公司 一种介孔二氧化硅可降解支架及其制备方法
WO2019013101A1 (ja) * 2017-07-14 2019-01-17 テルモ株式会社 自己拡張型ステントおよびその製造方法
CN111601625B (zh) * 2018-03-15 2022-11-08 泰尔茂株式会社 自膨型支架及其制造方法
CN108852571A (zh) * 2018-07-13 2018-11-23 四川兴泰普乐医疗科技有限公司 一种自膨胀式生物可降解聚合物支架及其制备方法
CN111590914A (zh) * 2020-05-29 2020-08-28 临沂大学 内外表面都具有凹凸结构的4d变形网纹镂空可降解血管支架及其制备和使用方法
CN112220974B (zh) * 2020-10-30 2021-10-08 贵州医科大学 基于3d打印的丹参酮ⅱa血管支架的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101098908A (zh) * 2004-11-17 2008-01-02 Jvs-聚合物公司 可交联生物聚合物
CN101357244A (zh) * 2008-09-18 2009-02-04 复旦大学附属肿瘤医院 纳米粒子增强的光固化聚酸酐载药聚合物支架的制备方法
CN102120817A (zh) * 2011-01-11 2011-07-13 同济大学 一种交联型聚乳酸及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8147744B2 (en) * 2009-04-10 2012-04-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of making a stent formed from crosslinked bioabsorbable polymer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101098908A (zh) * 2004-11-17 2008-01-02 Jvs-聚合物公司 可交联生物聚合物
CN101357244A (zh) * 2008-09-18 2009-02-04 复旦大学附属肿瘤医院 纳米粒子增强的光固化聚酸酐载药聚合物支架的制备方法
CN102120817A (zh) * 2011-01-11 2011-07-13 同济大学 一种交联型聚乳酸及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103705986A (zh) 2014-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103705986B (zh) 可降解的血管支架及其制造方法
EP1991287B1 (en) Polymeric, degradable drug-eluting stents and coatings
EP2044140B1 (en) Bioabsorbable polymeric composition for a medical device
EP1729783B1 (en) Biodegradable polyurethane and polyurethane ureas
Bil et al. Design and in vitro evaluation of electrospun shape memory polyurethanes for self-fitting tissue engineering grafts and drug delivery systems
US9592325B2 (en) Polymeric, degradable drug-eluting stents and coatings
US10392472B2 (en) Biodegradable cross-linked polymer and methods of preparing the same
CA2804601C (en) Biodegradable phase separated segmented multi block co-polymers and release of biologically active polypeptides
CN103709386B (zh) 改性聚乳酸可降解支架及其制备方法
EP2326359B1 (en) Polymeric, degradable drug-eluting stents and coatings
EP1555278A1 (en) Biodegradable multi-block co-polymers
JP2009538702A (ja) 分岐ポリマーから製作される植え込み型医療デバイス
Sobczak Biodegradable polyurethane elastomers for biomedical applications–synthesis methods and properties
WO2009126479A2 (en) Implantable medical devices fabricated from polyurethanes with grafted radiopaque groups
CN109970954A (zh) 可控生物降解共聚物材料及其制备方法及其应用
Vert et al. Lactic acid-based polymers in depth
LIANG Designing and Synthesis of Shape-Memory Polymers for Biomedical Application
AU2005223917A1 (en) Biodegradable polyurethane and polyurethane ureas

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20190507

Address after: Room 197, Building 1, 3339 Linggongtang Road, Nanhu District, Jiaxing City, Zhejiang Province, 314000

Patentee after: Maitong Medical Technology (Jiaxing) Co., Ltd.

Address before: 201203, 501, Newton Road, Zhangjiang hi tech park, Shanghai, Pudong New Area

Patentee before: Shanghai MicroPort Medical Equipment (Group) Co., Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20200716

Address after: 201203, 1601 Zhangjiang East Road, Zhangjiang hi tech park, Shanghai, Pudong New Area

Patentee after: SHANGHAI MICROPORT MEDICAL (Group) Co.,Ltd.

Address before: Room 197, Building 1, 3339 Linggongtang Road, Nanhu District, Jiaxing City, Zhejiang Province, 314000

Patentee before: MAITONG MEDICAL TECHNOLOGY (JIAXING) Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220107

Address after: 201203 No. 1601 Zhangdong Road, Zhangjiang High-tech Park, Pudong New Area, Shanghai

Patentee after: Shanghai Fawei medical materials Co.,Ltd.

Address before: 201203 No. 1601 Zhangdong Road, Zhangjiang High-tech Park, Pudong New Area, Shanghai

Patentee before: SHANGHAI MICROPORT MEDICAL (GROUP) Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right