ES2251012T3 - Stent biodegradable. - Google Patents

Abstract

STENT EXPANDIBLE Y BIODEGRADABLE PARA UTILIZAR EN EL INTERIOR DE UNA LUZ CORPORAL, QUE CONSTA DE UN TUBO HUECO ELABORADO CON UN COPOLIMERO DE L EXPANDE PLASTICAMENTE A LA TEMPERATURA NORMAL DEL CUERPO Y QUE SE EXPANDE CUANDO SE UTILIZA UN SISTEMA TERMOMECANICO A UNA TEMPERATURA COMPRENDIDA ENTRE 38 Y 55 LA INVENCION TAMBIEN SE REFIERE AL METODO DE FABRICACION DE DICHO STENT Y AL METODO PARA DESPLEGAR DICHO STENT DENTRO DEL ORGANISMO.

Description

Stent biodegradable.

La presente invención se refiere a un stent biodegradable que es capaz de ser absorbido por el cuerpo humano, y que puede también funcionar como sistema de suministro de medicamentos o nutrientes como resultado de sus propiedades biodegradables.

Antecedentes de la invención

Los stents, incluyendo los stents cardiovasculares y biliares son todos dispositivos bien conocidos que se utilizan para soportar una luz corporal, como por ejemplo una artería, vena, conducto biliar, o esófago. Pueden emplearse como tratamiento primario para una constricción de una luz corporal (estenosis), o pueden utilizarse con posterioridad a un procedimiento médico, como por ejemplo una angioplastia, utilizada como correctivo de la estenosis.

Los stents convencionales han adoptado dos formas. En primer lugar, están los stents autoexpansibles que típicamente están hechos de metal, y que pueden incluir un revestimiento biocompatible. Dichos stents son implantados de forma permanente dentro de una luz de una persona desplegándolos sobre o a través de un catéter, aunque stents retirables de este tipo son conocidos en la técnica. El stent, que puede ser tejido, acodalado, o arrollado como un muelle es situado en tensión o compresión a lo largo del perímetro interior o exterior del catéter, e insertado de forma percutánea dentro del cuerpo donde es guiado hasta el emplazamiento de implantación. El stent es entonces liberado del perímetro del catéter, o es forzado fuera del interior del catéter, donde se expande hasta adoptar un diámetro fijo, predeterminado, quedando sujeto en posición como resultado de esa expansión. Conocidas en la técnica son muchas configuraciones diferentes de stents autoexpansibles del tipo indicado, y de catéteres utilizados para desplegar dichos stents.

Una variación de estos stents autoexpansibles se ilustra en la Patente estadounidense nº 4,950,258 de Kawai et al., Kawai divulga el uso de una espiral de plástico a modo de muelle con "memoria de la forma". El stent es fabricado en el tamaño deseado a partir de homopolímeros o copolímeros de láctido y/o glicolido siendo a continuación comprimido bajo condiciones apropiadas para su inserción dentro del cuerpo. A continuación, el stent es calentado, y debido a su "memoria de la forma" vuelve a su tamaño original (no comprimido).

Un segundo tipo de stent habitualmente utilizado en la práctica es susceptible de expansión como resultado de una acción mecánica por parte del médico. Un stent de este tipo se divulga en las Patentes estadounidenses nºs 4,733,665, 4,776,337 y 4,639,632 de Palmaz. De acuerdo con las Patentes de Palmaz, un stent no expandido es permanente implantado dentro del cuerpo mediante la inserción de forma percutánea dentro de un vaso utilizando un catéter y guiando el stent hasta el emplazamiento donde va a quedar permanentemente implantado. Tras alcanzar el emplazamiento de implantación, la porción del globo del catéter es expandida, y concomitantemente una porción del stent es también expandida únicamente como resultado de la fuerza mecánica aplicada por el globo en expansión, hasta que el stent adopta el tamaño apropiado en relación con el emplazamiento de implantación. A continuación, el globo expandido es desinflado, y el catéter es retirado del cuerpo, dejando el stent retenido permanentemente en posición. Los stents divulgados de Palmaz están hechos de metal o plástico no degradable, y, para conseguir la compatibilidad con y en el cuerpo, el stent puede estar revestido de una sustancia biológicamente compatible.

Los stents comercialmente disponibles de los tipos descritos anteriormente muestran características indeseables que la técnica ha intentado solucionar. Los stents autoexpansibles pueden presentar un tamaño inapropiado para los emplazamientos para los que van a ser desplegados, incrementando el riesgo de ruptura, migración del stent, estenosis, y trombosis cuando el stent continuamente trata de expandirse tras su despliegue hasta su diámetro predeterminado óptimo. Y al contrario, un stent con un tamaño demasiado pequeño para la luz puede proyectarse dentro de la luz ocasionando con ello una obstrucción o migración primaria o secundaria. Los stents autoexpandidos o expansibles que son conocidos en la técnica, debido a que están diseñados para su implantación permanente en el cuerpo, incrementan el riesgo de reestenosis, trombosis u otros efectos médicos adversos debido al riesgo de reacción adversa por parte del tejido circundante, reacción adversa por parte del material que fluye a través de la luz corporal (como por ejemplo sangre o productos sanguíneos), y el deterioro del tejido circundante y/o del mismo stent. Los metales y aleaciones utilizados en dichos stents, debido a que se consideran biológicamente estables, permanecen también dentro del cuerpo durante la vida del paciente, a menos que sean retirados quirúrgicamente en una fecha posterior junto con el tejido circundante. Así, estos stents no permiten su colocación temporal dentro del cuerpo a menos que el paciente y el médico estén preparados para emprender un segundo procedimiento para retirar el stent, lo que es difícil o imposible en la mayoría de los casos.

Los stents convencionales desplegados con globo, como el descrito por Palmaz, requieren también una estructura extensiblemente perforada que pueda expandirse mecánicamente dentro de la luz mediante un catéter con globo sin aplicar fuerzas que sean potencialmente peligrosas para el tejido circundante. Dichas perforaciones permiten también que pueda tener lugar el crecimiento celular de la íntima o de los medios que revisten la luz. Así, por ejemplo, los fibroplastos de las células endoteliales y del músculo liso migran a través de las perforaciones practicadas dentro y alrededor de los stents como se muestra en la Patente de Palmaz. Dicho crecimiento celular endotelial es deseable en el sentido de que la capa endotelial inhibe la formación de coágulos de sangre (trombogénesis) para proporcionar una superficie hemocompatible. Sin embargo, la proliferación y migración de las células del músculo liso puede ser indeseable cuando resulta incrontrolada (como en la hiperplasia de la íntima) y produce la oclusión de la luz que ha sido abierta quirúrgicamente mediante la colocación del stent. Así, stents como los descritos por Palmaz pueden resultar indeseables cuando el riesgo de hiperplasia de la íntima es sustancial. Los beneficios de un stent desplegado por globo, por consiguiente, pueden no concretarse en dichas circunstancias. Además, en tanto en cuanto el diseño de stents como los descritos en la Patente de Palmaz está dictado primordialmente por consideraciones mecánicas, como por ejemplo las fuerzas requeridas para abrir el stent, las consideraciones biológicas (como por ejemplo el diseño del stent para limitar el recrecimiento y migración de las células, por ejemplo) frecuentemente juegan un papel secundario o no juegan papel alguno.

Otra desventaja adicional de los stents existentes es que los materiales a partir de los cuales están fabricados son rígidos y, por consiguiente, la flexibilidad de los stents (esto es, la capacidad para controlar la flexibilidad del material utilizado para diseñar stents en determinadas aplicaciones) es limitada. Esto tiene la desventaja de exponer a los pacientes a riesgos asociados con la colocación de un dispositivo que puede mostrar una rigidez excesiva la requerida para la particular aplicación.

La mayoría de los stents convencionales son susceptibles de utilización como sistemas de suministro de medicamentos cuando están revestidos con un revestimiento biodegradable que contiene el medicamento que va a suministrarse. La cantidad de medicamento que puede suministrarse, y el tiempo a lo largo del cual puede ser liberado, puede, por consiguiente estar limitado por la cantidad de revestimiento empleada.

La Patente estadounidense nº 5,147,385, divulga el uso de un stent degradable, mecánicamente expansible preparado a partir de poli(\varepsilon-caprolactona) o polímeros similares que se funden entre 45-75ºC, porque el polímero fundido puede expandirse para que se adapte a la luz corporal dentro de la cual es desplegado. Al mismo tiempo, debido a que la poli(\varepsilon-caprolactona) entra en una fase líquida dentro de la extensión térmica que Beck divulga (aproximadamente a los 60ºC), la capacidad para obtener unas características de resistencia mejoradas, controladas, mediante el empleo del stent descrito por Beck, es limitada. Así mismo, la extensión de temperatura descrita por Beck et al. se sitúa bastante por encima de la temperatura de transición del estado vitreo para la poli(\varepsilon-caprolactona). Esto limita la capacidad del stent fabricado de acuerdo con Beck et al., para resistir las fuerzas radialmente compresoras transmitidas por la luz sobre el stent sin desplazamientos progresivos o relajación, introduciendo un riesgo sustancial de obstruir la luz. Alternativamente, se podrían utilizar estructuras masivas hechas de acuerdo con la Patente de Beck et al. para mantener la luz abierta, pero al hacerlo, la función normal de la luz resultaría significativamente perturbada, creando posiblemente zonas en las que el flujo de los líquidos corporales a través de la luz quedaría seriamente restringida o estancada, de forma que se formaran coagulos en aquellas zonas.

El documento WO 93/15787 (Chandler) describe un stent hecho con un copolímero biodegradable que puede aplicarse a la superficie exterior de un globo de angioplastia. Después de ser colocado en una sección de un vaso restringido, un fluido de constraste presente en el globo es calentado, lo que produce que el stent se caliente. El calentamiento del stent y la expansión del globo de angioplastia posibilita que el stent se expanda, para que presione contra la pared del vaso. El globo es entonces desinflado. El stent polimérico está preferentemente formado por dos polímeros consistentes en un láctido y una caprolactona.

El documento EP-A-0,420,541 (Bristol-Myers Squibb Company) describe un stent reabsorbible biocompatible, y biodegradable hecho de un compuesto polimérico biodegradable que tiene una resistencia tensora definida, una longitud definida y una dureza Shaw entre 50 y 100. El compuesto polimérico preferentemente consiste en un termopolímero de L(-) láctido, glicolido y epsiloncaprolactona.

El documento EP-A-0,621,017 (Advanced Cardiovascular Systems, Inc.), describe un stent intravascular que consiste en una lámina cilíndrica que tiene unos bordes superpuestos de interbloqueo. El stent puede expandirse mediante un catéter con globo o puede ser autoexpansible. El stent es biocompatible y es capaz de suministrar un medicamento localizado. Se describe que el stent puede estar hecho de materiales que incluyen polímeros de las familias de los poliéster alifácticos lineales y glicólidos.

El documento WO 95/29647 (Scimed Life Systems, Inc.) describe un stent al que se aplica colágeno para incrementar la biocompatibilidad del stent.

El documento EP-A-0,716,836 (Advanced Cardiovascular Systems, Inc.), describe un stent que tiene una lámina plana de material polimérico fijada al exterior del miembro estructural del stent expansible. El material polimérico es preferentemente bioabsorbible y puede estar cargado o revestido con un medicamento o agente terapéutico.

La Patente estadounidense nº 5,213,580 de Slepian et al., divulga un proceso de sellado endoluminal que utiliza un material de poli(caprolactona) que es susceptible de fluir a una temperatura por encima de los 60-80ºC. De acuerdo con la Patente de Slepian, este material susceptible de flujo puede conformarse a las irregularidades de la superficie interior de la luz corporal dentro de la cual se despliega.

La Patente estadounidense nº 5,085,629 de Goldberg et al., divulga la fabricación de un stent uretral hecho con un termopolimero de L-Láctido glicólido y \varepsilon-caprolactona, los que se selecciona para permitir que el stent se degrade dentro del cuerpo. Goldberg, sin embargo, no divulga el uso de un stent expansible ni Goldberg et al., proporcionan ninguna información relativa al diseño del stent o a su procedimiento de despliegue dentro del cuerpo.

Así, un stent que resuelva los problemas que se acaban de identificar, proporcionando al mismo tiempo o potenciando los beneficios resultantes del empleo del stent, es necesario para mejorar la seguridad y recuperación del paciente.

Sumario de la invención

La presente invención busca resolver estos problemas proporcionando un stent expansible, biodegradable para su uso dentro de una luz corporal. La invención consiste en esencia en un tubo hueco hecho de un copolímero de L-láctido y \varepsilon-caprolactona que, en su forma expandida, tiene un primer diámetro suficiente para quedar retenido en un catéter con globo para su colocación dentro de la luz corporal. El stent es no expansible a temperaturas del cuerpo normales. El stent es expansible utilizando un procedimiento de expansión mecánica térmicamente asistido a una temperatura entre aproximadamente 38 y 55ºC, hasta un diámetro suficientemente amplio para quedar retenido en posición dentro de la luz corporal. Es una característica de la presente invención que el tubo tiene una estructura no tejida. La invención se basa también en un procedimiento para fabricar dicho stent.

Es por tanto un objeto de la invención proporcionar un stent biodegradable que pueda desplegarse dentro del cuerpo durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que la zona soportada por el stent cicatrice, se remodele, y se fortalezca, y posteriormente sea absorbido dentro del cuerpo, reduciendo así el riesgo de trombosis u otros efectos sanitarios adversos asociados con materiales extraños al organismo.

Constituye otro objeto de la presente invención proporcionar un stent del tipo indicado que pueda desplegarse de forma percutánea aprovechando las propiedades termoactivas que permiten que el stent se deforme permanentemente a temperaturas justo por encima de la temperatura normal del cuerpo, aunque permaneciendo lo suficientemente rígido a la temperatura corporal para proporcionar soporte mecánico al tejido circundante.

Otro objeto de la invención es proporcionar un stent que pueda diseñarse con una geometría y elasticidad variables para permitir que el diseñador y/o el médico se adapte a las características de un stent particular para que su aplicación se adapte con mayor precisión de lo que es actualmente posible.

Otro objeto adicional de la presente invención es proporcionar un stent del tipo indicado hecho con un material que permita el uso del stent como sistema de suministro de medicamentos para promover la cicatrización de la zona de despliegue. Estos y otros objetos de la invención se obtienen de acuerdo con lo descrito a continuación.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una ilustración de una forma de realización de un stent no expandido de acuerdo con la presente invención. Las Figuras 2 a 4 son dibujos en planta de diversos patrones de perforación útiles para stents hechos de acuerdo con la invención. La Figura 5 es una ilustración de la porción terminal del stent de la Figura 1 después de la expansión.

Las Figuras 6A a 6B son gráficos que muestran la relación entre el contenido en caprolactona del copolímero de la presente invención, la temperatura, y el esfuerzo de deformación.

Descripción detallada de la invención

El stent fabricado de acuerdo con la presente invención comprende un tubo cilíndrico del tamaño adecuado para ser insertado dentro de una luz corporal, y por ello típicamente oscila de modo aproximado entre 1 y 12 cm de longitud (y para aplicaciones vasculares, más frecuentemente entre 2 y 3 cm de lontigud) y aproximadamente entre 0,05 y 8 mm de diámetro (para stents vasculares, más frecuentemente entre 1 y 3 mm de diámetro). Como se muestra en la Figura 1, el stent es un tubo hueco de longitud considerable que se utiliza para cubrir la luz corporal y proporcionar soporte para mantener abierta la luz, aunque limitando al mismo tiempo la hiperplasia de la íntima para proporcionar un número determinado de perforaciones a través de las cuales las células puedan migrar y ocluir la luz corporal en la zona del stent. Esta técnica, que incluye la pavimentación endoluminal, se considera, por consiguiente, como eficaz en la eliminación de la hiperplasia de la íntima.

El recubrimiento endotelial, en el cual las células crecen y envuelven el stent, es deseable en algunos casos debido a que el stent puede convertirse en un emplazamiento en el que pueda originarse una trombosis o una coagulación. Como resultado de ello, puede ser deseable permitir un crecimiento limitado de las células desde la íntima y hacia el interior del stent para proporcionar unas perforaciones en las paredes del stent a través de las cuales las células endoteliales puedan crecer y en último termino cubrir todo el stent. Así, como se muestra en las Figuras 2 a 4, el stent hecho de acuerdo con la presente invención puede de forma deseable incorporar unas perforaciones de tamaño y forma diferentes para permitir el recrecimiento de las células desde la íntima de la Figura 2, practicándose una pequeña perforación en las paredes del stent en intervalos intermitentes (designados mediante la letra "a") correlacionada con el recrecimiento celular de la luz concreta corporal. Por ejemplo, un stent vascular que tenga el diseño mostrado en la Figura 2 se perforaría en intervalos de 2 mm para adaptarse al recrecimiento celular procedente de la íntima vascular, que se ha mostrado que crece en esta distancia.

\newpage

Las Figuras 3 y 4 muestran unos patrones de perforación que se han considerado deseables para expandir el stent intraluminalmente manteniendo al tiempo una resistencia de bucle significativa. Alternativamente, el stent puede ser un tubo imperforado.

Las perforaciones de las paredes de un stent fabricado de acuerdo con la presente invención reducen la cantidad de material que debe ser calentado para desplegar permanentemente el stent. Como resultado de ello, aquellas perforaciones permiten que el stent sea desplegado con una menor cantidad de calor que si el stent no estuviera perforado. Esto significa que un stent perforado puede ser desplegado utilizando dispositivos de calentamiento de menor temperatura, o con menos tiempo de calentamiento, o ambos, que si las perforaciones no existieran (El stent debe así mismo ser calentado cerca o por encima de la temperatura de transición al estado vítreo, según lo descrito con posterioridad, para que se expanda). El tamaño y forma de estas perforaciones, la frecuencia de su colocación a lo largo de las paredes del stent, y el grosor del material del stent, también controlan la fuerza total requerida para expandir el stent, y también para resistir el hundimiento después del despliegue. Las características de las perforaciones afectan también al cambio de longitud del stent cuando está expandido. Finalmente, dichas perforaciones pueden situarse para llevar a cabo los efectos biológicos deseables, como por ejemplo recrecimiento y migración de control, a distancias determinadas para reducir al mínimo la capacidad de impedir el estrechamiento de la luz, y esto también promueve el recrecimiento celular en la concreta luz corporal. El diseño puede así ser selectivo para optimizar las proporciones mecánicas requeridas del stent con las propiedades biológicas que se deseen obtener del stent.

En una forma de realización particularmente preferente, un material de contraste radioopaco se incorpora dentro del stent, de forma que la colocación del stent puede determinarse utilizando técnicas radiográficas convencionales. El material radioopaco puede adoptar la forma de un alambre de platino u otra estructura radioopaca similar que se moldea dentro del stent o se inserta a través de las perforaciones del stent. Alternativamente, el material radioopaco puede adoptar la forma de partículas finas de sulfato de bario que son mezcladas con el copolímero mediante el cual se fabrica el stent; en este caso, el material radioopaco no puede afectar de manera adversa las propiedades mecánicas del copolímero, y debe ser biocomplatible.

Cuando el stent está expandido, cualquier perforación que esté incluida en el stent también se expande, y su forma cambia. Ello se ilustra en la Figura 5, la cual es una versión expandida del stent representado en la Figura 1.

Con independencia de la microestructura del stent, el stent de la presente invención se preparara a partir de un copolímero L-láctido y \varepsilon-caprolactona en las relaciones molares descritas con posterioridad. Además del copolímero aleatorio, mezclas de, o bien este copolímero (con diferentes cantidades de L-láctido y \varepsilon-caprolactona en cada componente de la mezcla) o en cada homopolímero también pueden utilizarse para obtener las deseadas propiedades térmicas y mecánicas del producto final. El copolímero de L-láctido-\varepsilon-caprolactona es biodegradable, porque se desintegra a lo largo del tiempo mediante hidrólisis aleatoria dentro del cuerpo y es metabolizada sin consecuencias adversas para el paciente.

Las cantidades relativas de L-láctido y \varepsilon-caprolactona en el copolimero se seleccionan para producir unas propiedades térmicas y mecánicas que permitan que el copolímero sea expandido termomecánicamente justo por encima de las temperaturas normales del cuerpo, permaneciendo al tiempo suficientemente rígido y fuerte a las temperaturas normales del cuerpo para soportar la luz corporal. Así, cuando es calentado, el copolímero debe ser expansible cerca de su temperatura de transición al estado vítreo, en la extensión que oscila aproximadamente entre los 38 y los 55ºC . Pero el copolímero debe fundirse (esto es, resultar un líquido susceptible de flujo) dentro de los márgenes de la temperatura. (La exacta temperatura de transición al estado vítreo variará dependiendo de la composición relativa de cada componente del copolímero y de otras propiedades físicas del material). En este contexto "expansión" termomecánica significa que el polímero puede resultar plásticamente deformado sin fractura mediante el incremento de los diámetros interior y exterior del stent bajo el calor y la fuerza mecánica aplicadas. Así, en los márgenes de temperatura útil, el copolímero experimenta una transición desde un estado vítreo, en el cual el copolímero es fuerte y rígido, y exhibe un alargamiento inferior aproximadamente al 3 por ciento, hasta un estado gomoso en el cual el material bien elástico, correoso, plegable, y experimenta una prolongación mayor de aproximadamente el 200%. Se cree que si la temperatura requerida para expandir el copolímero es significativamente mayor de 55ºC, el calor requerido para expandir el copolímero puede afectar adversamente al tejido circundante quemándolo o dañándolo o de alguna otra forma interfiriendo con ello en la cicatrización que sigue al despliegue del stent. Al mismo tiempo, sin embargo, si la temperatura de expansión del polímero se sitúa alrededor de los 38ºC, existe el riesgo de que el stent se ablande dentro del cuerpo y se desfigure si la temperatura se eleva como resultado de fiebre u otra circunstancia similar. Esto crea un riesgo de reestenosis o de otras dificultades adversas resultantes del colapso o deformación del stent ablandado.

Algunas propiedades mecánicas del copolímero L-láctido \varepsilon-caprolactona se exponen en la Tabla 1. Así se cree que los copolímeros que tienen una relación molar de L-láctido a \varepsilon-caprolactona de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 98:2 como se determina mediante un análisis convencional MNR son útiles en la presente invención.

TABLA 1

L-láctido	\varepsilon-caprolactona	Punto Fusión	Temperatura	Módulos de elasticidad	Deformación Bajo
(mol %)	(mol %)	(ºC)	Muestra (ºC)	(MPa)	Carga (%)
86	14	130-140	35	1134	372
			37	878	335
			40	818	347,3
			42	338	368,7
			45	148	382,5
			47	136	384
			50	17	411,3
			53	- -	393,2
91	9	141-165	35	1916	2,8
			37	1690	2,8
			40	1809	115
			42	1432	151,7
			45	758	375,2
			47	1051	356,7
			50	352	381,7
			53	121	383,3
92	8	152-171	35	1309	3
			37	910	2,9
			40	1225	88,1
			42	1451	192, 5
			45	591	318,7
			47	991	340,7
			50	499	324,3
93	7	155,5*	35	1035	3,07
			37	1147	3,58
			40	1233	2,9
			42	1013	6,14
			45	1290	41,3
			47	1367	222
			50	1343	264
			53	529	294
93, 5	6,5	155-172	35	1421	2,3
			37	1262	2,5
			40	1274	3
			42	1559	3
			45	1036	3,9
			47	1051	308,7
			50	543	335,7
			53	550	291,7
93,7	6,3	151,52*	-35	1064	2,68
			37	1006	2,55
			40	937	2,95
			42	1104	2,73
			45	1751	38,35
			47	1128	292
			50	787	326
			53	324	319

TABLA 1 (continuación)

L-láctido	\varepsilon-caprolactona	Punto Fusión	Temperatura	Módulos de elasticidad	Deformación Bajo
(mol %)	(mol %)	(ºC)	Muestra (ºC)	(MPa)	Carga (%)
95,6	4, 4	155,44	35	1471	2,68
			37	865	2,75
			40	788	2,83
			42	835	2,75
			45	916	74,00
			47	1192	194,00
			50	934	320,00
			53	779	330,00
			55	1572	297,00
97	3	156-178	35	1656	2,4
			37	1155	3,2
			40	1191	2,6
			42	1305	3,3
			45	1054	3,7
			47	1537	3,4
			50	1085	302
			53	1467	270,3
97,0	3,0	166,24*	35	1628	2,53
			37	1141	3,16
			40	1120	2,98
			42	1003	3,30
			45	921	3,18
			47	980	74,00
			50	1019	356,00
			53	903	342,00
			55	713	318,00

Los datos mostrados en la Tabla 1 se obtuvieron llevando a cabo pruebas de tracción en un entorno de temperatura controlado utilizando muestras delgadas, (aproximadamente 0,3 mm x 6,35 mm x 75 mm) del copolímero de L-láctido/\varepsilon-caprolactona. Los datos de deformación bajo carga y de módulo de elasticidad presentados son medias obtenidas a partir de pruebas múltiples de cada material a cada temperatura. Los datos del punto de fusión fueron, o bien determinados mediante técnicas convencionales de DSC o de técnicas moduladas de DSC (como se indica en la Tabla 1 mediante un asterisco).

La Figura 6 muestra los efectos de la composición y temperatura de los materiales en relación con la deformación bajo carga de los materiales probados. A partir de los datos del trazado gráfico 6A y 6B, puede apreciarse que el material se ablanda a partir del nivel justo por encima de la temperatura corporal (alrededor de 38ºC ), y que los efectos de la deformación bajo carga pueden apreciarse en el copolímero a partir de alrededor de los 40ºC. Por las razones anteriormente indicadas, los copolímeros preferentes muestran el deseado comportamiento de ablandamiento a partir de una temperatura ligeramente mayor, alrededor de 43ºC. Las Figuras también revelan que el ablandamiento tiene lugar a temperaturas inferiores en stents que tienen un contenido de \varepsilon-caprolactona más elevado. Así, como se muestra en las Figuras 6A y 6B, a una temperatura justo por encima de la corporal, los copolímeros que tienen una \varepsilon-caprolactona aproximadamente de 3 a 7 mol %, exhiben una mejora de aumento sustancial de temperatura hasta aproximadamente 55ºC. Sin embargo debe entenderse que los polímeros que contienen \varepsilon-caprolactona hasta aproximadamente 10 mol % pueden ser utilizados en la invención.

Otros materiales biodegradables, incluyendo copolímeros de L-láctido y/o \varepsilon-caprolactona, que muestran propiedades similares pueden también utilizarse en la presente invención sin apartarse del ámbito de la misma.

Utilizando las técnicas de calentamiento descritas con mayor profundidad más adelante, la temperatura del polímero puede ser incrementada paulatinamente hasta un punto próximo a la temperatura de transición al estado vítreo del copolímero, permitiendo que el stent entre en una fase gomosa que se aprovecha de un módulo elástico más bajo en este caso el stent puede ser plásticamente deformado y la forma queda estabilizada antes de cualquier comportamiento viscoelástico (como por ejemplo deslizamiento reptante, relación de tensión, deformación bajo carga, o arrugamiento) que ocasione que el stent vuelva a su forma no expandida o a producir una disminución de su resistencia. Después de la expansión, el polímero se deja enfriar, pero debido a que ha tenido lugar la deformación plástica, el stent permanece abierto. El intento de expandir el stent de la presente invención por debajo de la temperatura de transición al estado vítreo ocasiona que el stent se fracture como resultado de sus características vítreas o frágiles por debajo de la temperatura de transición al estado vítreo. Esto podría ser potencialmente peligroso, dependiendo de si y cómo el stent se fractura como resultado de expandirse inadecuadamente. Así, el calentamiento y expansión controlados del stent son importantes para la invención, dado que produce un estiramiento circunferencial del stent extruído que contribuye a orientar las moléculas del copolímero y por consiguiente potencia el módulo y la resistencia de los materiales, y en último término la resistencia del stent.

La expansión termomecánica del stent es considerada como una etapa del proceso que tiene lugar in situ y que es concomitante con el despliegue. La expansión termodinámica puede considerarse como un estirado a baja temperatura del tubo de copolímero que orienta las cadenas poliméricas y los cristalitos circunferencialmente. Se cree que este procedimiento de expansión utilizado dentro de una extensión de temperatura aproximadamente de 38 a 55ºC, da como resultado la orientación preferencial de las cadenas poliméricas en los dominios amorfos del material. El estirado de baja temperatura sustancialmente incrementa el módulo elástico y la resistencia del stent, estabilizando al tiempo y manteniendo la forma del stent expandida bajo cargas externas. El grado de mejora de estas propiedades depende de la razón de estirado, medida como función del área en sección transversal del anillo que define el extremo antes y después de la expansión. La razón de estirado debe estar por encima de aproximadamente 1,2, y preferentemente por encima de aproximadamente 2,0 y depende del procedimiento de despliegue y de las propiedades del material, como por ejemplo la composición y cristalinidad iniciales. Las razones de estiramiento deseadas para cualquier concreto material pueden fácilmente determinarse por parte de los expertos en la materia.

El copolímero utilizado en la presente invención puede obtenerse en Purac Biochem b.v. (Gorinchem, Países Bajos) dentro de las razones nominales anteriormente especificadas. Sin embargo, debido a la presencia de monómeros no reactivos, oligómeros de peso molecular bajo, catalizadores y otras impurezas, es deseable y, dependiendo de los materiales utilizados, puede ser necesario incrementar la pureza del copolímero respecto de la comercialmente disponible. Este proceso de purificación permite obtener un copolímero con una composición mejor conocida, y por consiguiente incrementa tanto la predictabilidad de las características mecánicas de los stents fabricados a partir de dichos materiales como la fiabilidad de dichos stents. En el proceso de purificación el copolímero es disuelto en un disolvente apropiado, como por ejemplo cloruro de metileno. Otros disolventes apropiados (sin que suponga limitación) incluyen acetato de etilo, cloroformo, y tetratohidrofurano. La solución de copolímero es mezclada con un segundo material que es miscible con el disolvente, pero en el cual el copolímero no es soluble, de forma que el copolímero (pero no cantidades apreciables de impurezas o un monómero no reactivo) se precipita de la solución. Por ejemplo, una solución de cloruro de metileno del copolímero puede mezclarse con heptano, ocasionando que el copolímero se precipite de la solución. La mezcla disolvente es entonces retirada del precipitado del copolímero utilizando técnicas convencionales.

Para formar el stent el copolímero así preparado es fundido a una temperatura lo suficientemente baja para reducir al mínimo la degradación del polímero en un extrusor convencional, siendo extruído mediante un troquel para formar un tubo cilíndrico con el deseado grosor de pared, diámetros interior y exterior. El stent puede cortarse sobre la marcha mientras está caliente, o preferentemente puede enfriarse antes del corte. El producto extruído fundido es enfriado preferentemente mediante aire refrigerante o en un baño de agua a temperatura controlada para mantener la forma y la orientación molecular potenciadora de la resistencia (a lo largo del eje geométrico del tubo) que es introducida mediante el proceso de extrusión. Los procesos de refrigeración y extrusión se emplean también para controlar el grado de cristalinidad del tubo extruído, bloqueando la estructura amorfa del polímero extruído, reduciendo de esta forma la estructura de transición al estado vítreo para que caiga dentro de la extensión deseada. Así, después del proceso de extrusión, los copolímeros son casi amorfos y tienen cadenas moleculares orientadas.

Los stents preparados de esta forma pueden emplearse en la forma en la cual fueron extruídos sin el procesamiento adicional (esto es, un tubo no perforado, sólido), o pueden incorporar perforaciones de carácter indeterminado en cuanto a tamaño, forma, y frecuencia, para potenciar la expansión mecánica térmicamente asistida y posibilitar la regeneración del tejido vascular (u otro). Las perforaciones pueden ser maquinadas utilizando excímeros u otros láseres, por ejemplo, un láser con fluoruro de argón con un marómetro 193 que es particularmente útil para aprovechar ciertas propiedades absorbentes del copolímero de L-láctido-\varepsilon-caprolactona. Con unos impulsos de láser preferentemente de 40 Hz y 100 mJ/por impulso, con una energía de dispersión de 0,7 J/cm^{2}. Por consiguiente, la invención no se basa en un material tejido con perforaciones, lo cual es una ventaja porque el material tejido potencialmente constituye una zona propicia a la trombogénesis y a la colonización de bacterias. Además, el despliegue de stents poliméricos tejidos puede ser elusivo, puesto que los polímeros tienden a perder la verticalidad durante el tiempo en que están almacenados en posición tensionada sobre el catéter.

Como alternativa al proceso de extrusión que se acaba de describir, los stents pueden ser moldeados por inyección utilizando técnicas convencionales, o pueden conformarse utilizando técnicas de revestimiento por inmersión. En estas formas de realización, cualquier perforación que se haga puede ser parte del sustrato o molde del revestimiento, o pueden ser micromaquinadas según lo antes descrito.

La orientación de las cadenas y de los cristalitos poliméricos en sentido circular, para mejorar las propiedades mecánicas del stent es, importante. Los procedimientos convencionales de procesamiento no permiten la orientación circular de las cadenas poliméricas y de los dominios cristalinos (esto es, cristalitos). Un procedimiento para obtener esta orientación preferente es utilizar una barra de vidrio con una película de tipo cristalina de poli(tetrafluoroetileno) (PTFE) depositada mecánicamente sobre la superficie mediante procedimientos conocidos. La película de PTFE debe depositarse circularmente sobre una barra de vidrio que tenga un diámetro exterior equivalente al diámetro interior deseado del stent. El copolímero a partir del cual está hecho el stent es revestido por inmersión para cubrir la barra mediante la fusión o bien mediante una solución apropiada, como por ejemplo acetato de etilo o cloruro de metileno. Adicionalmente, el tubo formado puede termotratarse para incrementar su cristalinidad; por ejemplo, el tubo puede ser calentado a una temperatura aproximada entre 80 y 100ºC durante aproximadamente 5 minutos. Sin embargo, la cristalinidad debe permanecer lo suficientemente baja para permitir una expansión a baja temperatura del stent. El proceso de fabricación se cree que orienta tanto las cadenas poliméricas como cualquier cristalito formado en la dirección circular. El tubo "orientado" puede ser procesado por micromaquinado de láser, según lo anteriormente descrito. El proceso de expansión termomecánica incrementa adicionalmente la cristalinidad, el módulo y la resistencia del material, y en último término la resistencia del stent.

Otro procedimiento adicional para crear materiales con cadenas poliméricas orientadas y cristalitos es fabricar tubos a partir de fibras estiradas de los materiales descritos en la presente memoria. El estirado convencional de fibras alinea las cadenas de polímeros y de los cristalitos inducidos en paralelo a la dirección de la longitud de las fibras. Este proceso puede dar como resultado unos incrementos sustanciales en módulo y resistencia en comparación con el material no orientado. A diferencia del estirado de fibras convencional para compuestos autorreforzados, las fibras de la presente aplicación se procesarían con razones de estirado de aproximadamente del 20 al 50% de la razón de estirado que produjo una resistencia y módulo óptimos. Las fibras de esta naturaleza obtendrán su resistencia y módulo óptimos cuando estén expandidos in situ, donde recibirán el estirado adicional. En esta técnica, las fibras pueden fabricarse dentro de un tubo mediante técnicas de arrollamiento de fibras convencionales sobre mandriles convenientemente dimensionados, ligadas para obtener estructuras contiguas mediante, ya sea fusión por vapor disolvente, presión en autoclave, bolsa de vacío, u otras técnicas convencionales. Esta fase del proceso no debe alterar la orientación ni de las cadenas poliméricas ni de los cristalitos de las fibras estiradas. Se cree que las fibras deben orientarse circularmente de forma que las cadenas poliméricas y los cristalitos estén alineados de forma similar. Adicionalmente, el tubo formado puede ser termotratado para incrementar la cristalinidad; por ejemplo, el tubo puede ser calentado a una temperatura aproximada de 80 a 100ºC durante aproximadamente 5 minutos. Sin embargo la cristalinidad debe permanecer lo suficientemente baja para permitir la expansión del stent. Como se expuso, el micromaquinado puede entonces llevarse a cabo para introducir cualquier perforación deseada.

El stent puede incorporar de forma deseable uno o más medicamentos que positivamente afecten a la cicatrización al nivel del emplazamiento donde el stent está desplegado, ya esté incorporado dentro el copolímero conformador del stent, ya esté incorporado dentro del revestimiento o de ambos. Dichos medicamentos pueden incluir antitrombóticos (como por ejemplo anticoagulantes), antimitógenos, antimitotoxinas, oligonucleótidos de hebra complementaria, vehículos de terapia genérita, óxido nítrico, y factores de crecimiento e inhibidores. Los inhibidores directos de la trombina que se consideran útiles en la invención incluyen Hirudina, Hirugeno, Hirulogo, PPACK (D-fenilalanilo-L propilo-L arginina clorometilo cetona), Argatreban, y D-FPRCH_{2} CI (D-fenilalanilo-L propilo-L arginilo clorometilo cetona); inhibidores indirectos de la trombina incluyen Heparina y Warfarina. Los materiales capaces de emisión de partículas \beta también pueden ser útiles para inhibir la formación de la neoíntima. Estos materiales preferentemente se incorporan en cantidades que permiten una liberación cronometrada deseable cuando el stent y/o el revestimiento se biodegrada. Así, un stent, como por ejemplo el mostrado en la Figura 1 se cree que tiene una vida estructural útil de aproximadamente 5 a 10 semanas, y permanece en el cuerpo durante aproximadamente de 6 a 9 meses sin mostrar una pérdida importante de estructura. A partir de esta información, las cantidades de medicamento que van a incluirse en la matriz de copolímero pueden fácilmente determinarse.

Un stent preparado de acuerdo con la presente invención preferentemente incorpora también unos revestimientos superficiales o películas delgadas (aproximadamente de 25 \mum de grosor) diseñadas para reducir el riesgo de trombosis y para suministrar agentes bioactivos. Estos incluyen polímeros como por ejemplo poli (etilenglicol), poli (alcohol vinílico), poli (pirrolidona vinílica), poli (ácido metacrílico), poli (ácido acrílico), y poliacrilamida, en el que son mezclados o copolimerizados con materiales biodegrables; monómeros de estos materiales también pueden ser empleados, como pueden serlo otros materiales que tengan efectos lubrificantes similares. Estos materiales pueden formarse ya sea como copolímeros estadísticos, de bloques, o injertados o como redes de polímeros de interprenetación. Estos materiales pueden servir como sistemas de suministro de medicamentos incorporando cantidades eficaces de medicamento de materiales farmacológicamente activos. Estos materiales pueden servir como sistema de suministro de medicamentos incorporando cantidades eficaces de materiales farmacológicamente activos en el revestimiento. La película puede revestir únicamente la superficie del stent o puede extenderse sobre las porciones micromaquinadas existentes en el stent para crear una combinación de un vehículo de barrera y suministro.

En la fabricación de los stents de acuerdo con la invención, es deseable controlar la temperatura de transición al estado vítreo mediante el control de la razón molar copolímera y el grado de cristalinidad. Así, un stent que tenga una cristalinidad baja mostrará una temperatura de transición al estado vítreo más baja que un stent que tenga un grado superior de cristalinidad. Mediante el control del grado de cristalinidad, por consiguiente, cualquiera puede diseñar un copolímero que muestre una deformación bajo carga que muestre unas prestaciones de deformación bajo carga óptimas dentro de la extensión de temperatura por encima de la corporal pero por debajo de las temperaturas que lesionen el tejido circundante a la luz corporal en la cual el stent va a ser desplegado. Como ya se indicó, la refrigeración del stent caliente extruído tiende a bloquearlo en una estructura amorfa que reduce de forma deseable la temperatura de transición al estado vítreo del polímero. Así mismo, los stents fabricados de acuerdo con la invención pueden ser recocidos a una temperatura de aproximadamente 80 a 100ºC para incrementar la cristalinidad del polímero y con ello incrementar la temperatura de transición al estado vítreo.

En la extensión de temperatura anteriormente descrita, el copolímero de poli (L-láctido-\varepsilon-caprolactona) experimenta una expansión mecánica termoasistida cuando se expone a un catéter con globo que se calienta in situ durante la inserción percutánea del stent. Por ejemplo, el catéter con globo convencional para el emplazamiento percutáneo de un stent puede rellenarse con un medio de contraste calentado (a una temperatura suficientemente alta para calentar el stent) que puede inyectarse dentro del globo, proporcionando en un medio un procedimiento tanto para expandir el globo como para transferir calor dentro del stent. Así, el medio de contraste puede ser calentado in situ utilizando una radiación por microondas, un generador de RF, o un calentador de resistencia, y/o mediante la inyección dentro del catéter el medio de contraste que ha sido calentado externamente al cuerpo. El medio de contraste necesitará ser calentado a una temperatura de aproximadamente 70ºC para permitir que el calor suficiente se transfiera al stent, y que el medio calentado quede retenido o circule a través del stent durante un periodo de tiempo predeterminado para permitir que la temperatura del stent se eleve por encima de la temperatura de transición al estado vítreo. El medio de contraste calentado es retenido dentro o circula a través del catéter hasta que el stent se eleva por encima de la temperatura de transición al estado vítreo. Los datos experimentales muestran que tiene lugar un calentamiento suficiente con un baño de agua a 37ºC utilizando una solución salina en lugar de un medio de contraste, manteniendo la solución salina a una temperatura de 60ºC durante aproximadamente 3 minutos.

En lugar del catéter con globo convencional, y dependiendo de la cantidad de tiempo que se requiere para calentar suficientemente el stent y permitir la expansión, puede utilizarse un catéter de perfusión de forma que el flujo de fluidos, como por ejemplo sangre, a través de la luz corporal no se interrumpe mientras que el stent está siendo desplegado. El catéter de perfusión, al permitir que la sangre fluya a través de la región afectada, potencia también el enfriamiento de convección de catéter y stent.

Asi, para desplegar el stent de acuerdo con la presente invención, el stent es situado en su estado no expandido a lo largo de la periferia de una porción de globo de un catéter de globo, y es insertado dentro de la luz corporal de manera percutánea después de lo cual se desplaza a través de la luz corporal hacia el emplazamiento de despliegue deseado. La localización del stent en el emplazamiento deseado puede ser confirmada intraoperativamente por radiografía. Una vez en el emplazamiento deseado, el stent es calentado durante el periodo requerido de tiempo hasta que su temperatura se sitúe por encima de la temperatura de transición al estado vítreo del copolímero, y el globo es entonces expandido de forma que el stent se expanda hasta el tamaño requerido. La fuente de calor es entonces retirada, y el stent enfriado por convección y conducción hasta que su temperatura se reduce por debajo de transición vítrea. Alternativamente, pero de forma no menos deseable, un medio de enfriamiento puede opcionalmente introducirse a través del catéter para enfriar el stent por debajo de la temperatura de transición al estado vítreo. El stent puede también expandirse ligeramente durante este proceso de enfriamiento para fijar la alineación circular de las cadenas poliméricas y evitar la recuperación de deformación bajo carga (contracción) del stent expandido.

Una de dichas técnicas de calentamiento se describe genéricamente en la Patente estadounidense nº 5,292,321 de Lee. Sin embargo, la etapa de enfriamiento positiva requerida por Lee no se necesita en la forma de realización preferente de la presente invención. Por el contrario el enfriamiento de convección resultante del flujo sanguíneo más allá del stent y la conducción de calor desde el stent hacia el interior de los tejidos corporales circundantes, se cree son suficientes para hacer retornar el stent a una temperatura por debajo de la temperatura de transición del estado vítreo.

Otra técnica de calentamiento que puede utilizarse en la invención se describe genéricamente en la Patente estadounidense nº 5,470,352 de Rappaport, en forma de catéter de globo que incluye una antena de microondas. De acuerdo con la Patente de Rappaport, la energía de microondas primeramente calienta unos materiales de contenido bajo en agua, dejando los materiales de contenido alto de agua (como por ejemplo el tejido corporal) relativamente no afectados. Debido a que el stent de acuerdo con la presente invención está hecho de un material con contenido en agua bajo, será preferentemente calentado por dicha antena de microondas antes de que los tejidos corporales se vean afectados de manera adversa. Si se utiliza dicha técnica de calentamiento, puede ser deseable modificar el stent para incluir un material que potencie la absorción del stent de la radiación de microondas.

Alternativamente, la frecuencia y potencia de microondas puede ajustarse para preferentemente calentar los dominios amorfos y los defectos desordenados dentro de los dominios de los cristalinos. El calentamiento selectivo puede obtenerse utilizando un campo de corriente continua con una frecuencia alta en la región de microondas, (por ejemplo, 2,45 GHz, 1,5 kW) de un modo conocido en la técnica. La ventaja de este procedimiento de calentamiento es que el estiramiento mediante calor por microondas a baja temperatura se cree produce propiedades físicas similares a bajas temperaturas que los demás procedimientos descritos en la presente memoria, ya que los dominios amorfos constituyen un objetivo selectivamente seleccionado. Como se indicó anteriormente, se cree que la expansión observada dentro de la extensión de temperatura de aproximadamente 38 a 55ºC se debe a la orientación de las cadenas poliméricas de los dominios amorfos. Este procedimiento se cree permite el despliegue con una mínima transferencia de calor al tejido circundante, y evita la necesidad de un enfriamiento positivo.

Otra forma de realización utiliza un globo que está revestido de un material sensible a las microondas que se calienta selectivamente cuando se expone a la radiación por microondas. El calor transferido desde el revestimiento eleva la temperatura del stent para permitir la expansión termomecánica.

En otra forma de realización adicional, el globo puede revestirse con un tinte o sustancia similar que se calienta tras su exposición a una radiación electromagnética (como por ejemplo luz ultravioleta), que es introducida a través del catéter utilizando una fibra óptica para calentar el stent in situ.

Estas formas de realización revelan que pueden utilizarse otros procedimientos de calentamiento y expansión además de los descritos para llevar a cabo la invención. En la práctica, sin embargo, debe entenderse que la invención se limita a técnicas de despliegue termomecánicas.

Claims (14)

1. Stent biodegradable, extensible para su uso dentro de una luz corporal que comprende un tubo hueco hecho de un copolímero de L-láctido y de \varepsilon-caprolactona que, en su forma no expandida, es de un diámetro suficiente para ser retenido sobre un catéter de balón para su colocación dentro de la luz corporal, y que no es plásticamente expandible a las temperaturas normales del cuerpo, y que es expansible utilizando medios termomecánicos a una temperatura situada entre 38 y 55ºC cuando el catéter de balón es inflado hasta un segundo diámetro suficiente para ser retenido dentro de la luz corporal, caracterizado porque el tubo es no tejido.

2. Stent de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la razón molar del L-láctido a la \varepsilon-caprolactona oscila entre 90:100 y 98:2.

3. Stent de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el tubo está imperforado.

4. Stent de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el tubo está perforado, estando situadas las perforaciones a una distancia respectiva entre sí correspondiente al recrecimiento de las células situadas dentro de la luz corporal.

5. Stent de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tubo incorpora un material radioopaco.

6. Stent de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el tubo está revestido con un material lubrificante.

7. Stent de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el grosor del revestimiento es de 25 \mum.

8. Stent de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7, en el que el revestimiento es un copolímero o una mezcla de un material biodegradable con materiales lubrificantes seleccionados entre constituyentes monómeros de poli (etilenglicol), poli (alcohol vinílico), poli (vinilpirrolidona), poli (ácido acrílico), poli (ácido metacrílico) y poliacrilamida, o polímeros de los mismos.

9. Stent de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el tubo incluye un medicamento, ya sea mezclado con el copolímero o ya sea mezclado con el revestimiento.

10. Stent de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el medicamento es seleccionado entre antitrombóticos, anticoagulantes, antimitógenos, antimitotoxinas, oligonucleótidos anti-sentido, vehículos de terapia génica, óxido nítrico, factores de crecimiento e inhibidores del crecimiento, Hirudina, Hirugeno, Hirulogo, PPACK, D-FPRCH_{2}Cl, Heparina y Warfarina.

11. Procedimiento para fabricar un stent de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 comprendiendo las etapas de:

proporcionar un copolímero de L-láctido y \varepsilon-caprolactona que es no expansible a temperaturas corporales normales, y que es termomecánicamente expansible a una temperatura situada entre 38 y 55ºC ;

crear un tubo no tejido a partir del copolímero que tenga un diámetro suficiente para permitir que el tubo quede retenido sobre un catéter de balón no expandido para su inserción dentro de una luz corporal; y

cortar el tubo en longitudes para su uso como stent dentro de la luz corporal.

12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el tubo es creado por extrusión.

13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el tubo es creado mediante revestimiento por inmersión.

14. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 comprendiendo además la etapa de micromaquinado de las perforaciones del tubo utilizando un láser.