ES2312959T3 - Endoprotesis tubular absorbible/biodegradable y metodos para hacer la misma. - Google Patents

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ES2312959T3 ES04707465T ES04707465T ES2312959T3 ES 2312959 T3 ES2312959 T3 ES 2312959T3 ES 04707465 T ES04707465 T ES 04707465T ES 04707465 T ES04707465 T ES 04707465T ES 2312959 T3 ES2312959 T3 ES 2312959T3
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Abstract

Una endoprótesis polimérica tubular absorbible, biodegradable, radialmente acanalada para ubicación temporal en lúmenes corporales teniendo al menos dos ranuras extendiéndose a lo largo de toda su extensión para expandirse después del despliegue a través de una deformación hacia fuera de dichas ranuras para producir un corte transversal esencialmente circular, caracterizado porque la endoprótesis polimérica comprende un copoliéster segmentado/bloque donde uno de los segmentos/bloque es cristalino y exhibe una temperatura de fusión (T m) de menos de aproximadamente 110ºC y otro segmento/bloque cristalino exhibe una temperatura de fusión (T m) de aproximadamente 140ºC a aproximadamente 220ºC.

Description

Endoprótesis tubular absorbible/biodegradable y métodos para hacer la misma.
Campo de la invención
Esta invención se relaciona con una endoprótesis tubular, absorbible/biodegradable, radialmente acanalada, que tiene ranuras o canales a lo largo de toda su longitud para expansión a un rango predeterminado de diámetros, dependiendo del numero y variabilidad en forma y profundidad de los canales o ranuras, después de su despliegue, usando un catéter de globo, en un lumen tubular del cuerpo a través de una deformación hacia fuera de dichos canales para producir una sección de corte transversal esencialmente circular para estabilizar las dimensiones internas del lumen o conducto tratado como en el caso de una endoprótesis endovascular que es usada para prevenir restenosis vascular.
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Antecedentes de la invención
Las endoprótesis, incluyendo las endoprótesis cardiovasculares y biliares, son bien conocidas como dispositivos que son usados para sostener un lumen corporal, tal como una arteria, vena, ducto biliar, o esófago. Estos pueden ser empleados como un tratamiento primario para una construcción de un lumen corporal (estenosis), o puede ser usado después de un procedimiento médico, tal como una angioplastia, usada para remediar estenosis.
Las endoprótesis convencionales han tomado dos formas. Primero, existen endoprótesis auto-expansibles que están hechas típicamente de metal y que pueden incluir una capa biocompatible. Tales endoprótesis son implantadas permanentemente en el cuerpo humano por despliegue en o a través de un catéter, aunque endoprótesis removibles de este tipo son conocidas en la técnica. La endoprótesis, que puede ser tejida, apuntalada o enroscada como un resorte, es colocada en tensión o compresión a lo largo del perímetro interno o externo del catéter, e insertada percutáneamente en el cuerpo donde es guiada al lugar de implantación. Luego la endoprótesis es liberada del perímetro del catéter o extrudida del interior del catéter, donde se expande a un diámetro fijo predeterminado, y es mantenida en posición como resultado de dicha expansión. Se conocen en la técnica varias configuraciones diferentes de tales endoprótesis auto-expansibles, y de catéteres usados para el despliegue de tales endoprótesis.
Una variación en estas endoprótesis auto-expansibles es ilustrada en Kawai et al, U.S. Pat. No. 4.950,258. Kawai revela el uso de una espiral de plástico tipo resorte que tiene "memoria de forma". La endoprótesis es fabricada con homopolímeros o copolímeros de láctido y/o glicólido a un tamaño deseado, y después es comprimida bajo condiciones apropiadas para la inserción en el cuerpo. A partir de entonces, la endoprótesis es calentada, y por su "memoria de forma" retorna a su forma original (no comprimida).
Un segundo tipo de endoprótesis comúnmente usada en la técnica es expansible como resultado de la acción mecánica del cirujano. Tal tipo de endoprótesis es revelada en Palmaz, U.S. Pat. Nos. 4,733,665, 4,776,337, y 4,639,632. De acuerdo a las patentes de Palmaz, una endoprótesis no expandida es implantada permanentemente en el cuerpo insertándola percutáneamente en un vaso usando un catéter, y guiando la endoprótesis al lugar donde será permanentemente implantada. Al llegar al lugar de implantación, la porción del globo del catéter es expandida y concomitantemente una porción de la endoprótesis también es expandida únicamente como resultado de la fuerza mecánica aplicada por el globo en expansión, hasta que la endoprótesis tenga el tamaño apropiado para el lugar de implantación. A partir de entonces, el globo expandido es desinflado, y el catéter es removido del cuerpo, dejando a la endoprótesis sujeta permanentemente en posición. Las endoprótesis reveladas en Palmaz son hechas de un metal o un plástico no degradable y, para lograr compatibilidad con y en el cuerpo, pudiendo la endoprótesis ser cubierta con una sustancia biológicamente compatible.
Endoprótesis de los tipos mencionados arriba disponibles comercialmente exhiben características no deseadas que la técnica busca superar. Las endoprótesis auto-expandibles pueden ser de un tamaño inapropiado para los lugares donde serán desplegadas, aumentando el riesgo de ruptura, migración de la endoprótesis, estenosis, y trombosis mientras la endoprótesis intenta continuamente expandirse después del despliegue al diámetro óptimo preestablecido. A la inversa, una endoprótesis de un tamaño muy pequeño para el lumen puede proyectarse en el lumen, causando de ese modo una obstrucción o migración primaria o secundaria. Ambas, la endoprótesis auto-expandible y la expandible, que son conocidas en la técnica, porque son diseñadas para implantación permanente en el cuerpo, aumentan el riesgo de estenosis, trombosis, u otros efectos médicos adversos por el riesgo a reacciones adversas por el tejido adyacente, reacción adversa del material que fluye a través del lumen (tal como sangre o productos sanguíneos), y deterioro del tejido adyacente y/o de la misma endoprótesis. Los metales o aleaciones usadas para tales endoprótesis, puesto que se cree que son biológicamente estables, también permanecen en el cuerpo por el resto de vida del paciente, a menos que sean quirúrgicamente removidos más adelante junto con el tejido adyacente. Por lo tanto, estas endoprótesis no permiten la colocación temporal dentro del cuerpo a no ser que el paciente y el cirujano estén preparados a emprender un segundo procedimiento para remover la endoprótesis, lo que es difícil o imposible en la mayoría de los
casos.
Endoprótesis convencionales con despliegue de globo, como las descritas por Palmaz, también requieren una estructura extensivamente perforada que pueda ser expandida mecánicamente intraluminalmente por un catéter con globo sin aplicar fuerzas que sean una amenaza potencial al tejido adyacente. Tales perforaciones también permiten crecimiento celular de la túnica íntima o media del lumen. Por lo tanto, por ejemplo, células endoteliales y fibroblastos de musculo liso migran a través de las perforaciones dentro y alrededor de las endoprótesis como las mostradas en Palmaz. Tal crecimiento celular endotelial es deseable hasta el punto en que la capa endotelial inhiba la formación de coágulos de sangre (trombo génesis) al proveer una superficie sanguínea compatible. Sin embargo, la migración y proliferación vascular de células de músculo liso puede no ser deseable cuando es incontrolada (como una hiperplasia íntima) y resulta en la oclusión del lumen que ha sido quirúrgicamente abierto por la colocación de la endoprótesis. Por lo tanto, endoprótesis tales como las descritas por Palmaz pueden ser indeseables cuando el riesgo de hiperplasia íntima es substancial. Los beneficios de la endoprótesis desplegada con globo, por consiguiente, no podrían ser logrados en tales circunstancias. Además, hasta el punto que el diseño de endoprótesis tales como las descritas en Palmaz sea primariamente dictado por consideraciones mecánicas, tales como las fuerzas requeridas para abrir la endoprótesis, consideraciones biológicas (tales como, por ejemplo, diseñar la endoprótesis para limitar el crecimiento y migración celular) frecuentemente juegan un papel secundario o ningún papel en lo absoluto.
Aun otra desventaja de las endoprótesis existentes es que los materiales de los que están hechas son rígidos, y por consiguiente, el desempeño de las endoprótesis de acuerdo al estándar (es decir, la habilidad para controlar la flexibilidad del material usado para diseñar las endoprótesis para aplicaciones particulares) es limitado. Esto tiene la desventaja de exponer a los pacientes a riesgos asociados con la colocación de un dispositivo que puede exhibir una rigidez en exceso de la necesaria para la aplicación en particular.
La mayoría de las endoprótesis convencionales también son capaces de ser usadas como sistemas de administración de drogas cuando son cubiertas con una capa biodegradable que contiene la droga que va a ser administrada. La cantidad de droga que puede ser administrada, y el tiempo en el cual debe ser liberada, por consiguiente, puede ser limitada por la calidad de la cubierta empleada.
Beck et al., U.S. Pat. No. 5,147,385, revela el uso de una endoprótesis degradable, mecánicamente expansible preparada de poli(\varepsilon-caprolactona) o polímeros similares que se funden entre 45º - 75ºC, porque el polímero fusionado puede ser expandido de tal manera que se adapte al lumen del cuerpo en el que va a ser desplegado. Al mismo tiempo, dado que la poli(\varepsilon-caprolactona) entra en una fase líquida en el rango de temperatura que Beck revela (alrededor de 60ºC), usando la endoprótesis descrita por Beck, la capacidad para lograr características de fuerza controladas y mejoradas es limitada. Además, el rango de temperatura descrito por Beck et al. es mucho mayor que el de la temperatura de transición de cristalización de la poli(\varepsilon-caprolactona). Esto limita la capacidad de una endoprótesis hecha de acuerdo a Beck et al. a resistir fuerzas radialmente compresoras impartidas por el lumen sobre la endoprótesis sin correrse o relajarse, introduciendo un riesgo sustancial de ocluir el lumen. Alternativamente, se pueden usar estructuras masivas hechas de acuerdo a Beck et al. para mantener el lumen abierto, pero haciendo esto, la función normal del lumen sería perturbada significativamente, posiblemente creando regiones donde el flujo de líquidos corporales a través del lumen sería severamente restringido o estancado, posibilitando la formación de coágulos en esas regiones.
Slepian et al., U.S. Pat. No. 5,213,580, revela un proceso de sellado endo-luminal usando un material de poli(caprolactona) que es fluido a temperaturas mayores de 60º-80ºC. De acuerdo a Slepian, este material fluido es capaz de conformarse con irregularidades en la superficie interior del lumen del cuerpo en el cual es depositado.
Goldberg et al., U.S. Pat. No. 5,085,629, revela la fabricación de una endoprótesis uretral hecha de un terpolímero de /-láctido, glicólido y \varepsilon-caprolactona, la cual es seleccionada para permitir que la endoprótesis se degrade dentro del cuerpo. Goldberg no revela, sin embargo, el uso de una endoprótesis expansible, y Goldberg et al. tampoco provee información relacionada con el diseño de la endoprótesis o su método de despliegue dentro del cuerpo.
U.S. Pat. No. 6,248,129 B revela una endoprótesis expansible, biodegradable para el uso dentro de un lumen del cuerpo, compuesto de un tubo hueco hecho de un copolímero de /-láctido, y \varepsilon-caprolactona que, en forma expandida, es de un primer diámetro suficiente para ser retenido ante un catéter de globo para colocarlo dentro del lumen del cuerpo, y que no es plásticamente expansible a temperaturas corporales normales, y que es expansible usando medios termomecánicos a una temperatura entre 28º-55ºC cuando se infla el catéter de globo hasta un segundo diámetro suficiente para ser retenido dentro del lumen del cuerpo. Sin embargo, se cree por parte del presente inventor que (1) la temperatura requerida para la expansión es de cerca de 55ºC y puede dañar el tejido vital; y (2) la estabilidad mecánica de la configuración expandida sería mucho menos que óptima cuando se reconoce el estrés de relajación de un artefacto que tenga tal forma.
U.S. Pat. No. 5,670,161, revela una endoprótesis que comprende un miembro hueco, sustancialmente cilíndrico formado de una composición biocompatible, estando dicha composición en la forma de una matriz de polímero y por lo menos un agente médico en un peso de hasta 90 por ciento del total del peso del miembro dispersado uniformemente a través de la matriz del polímero, por lo que cuando la endoprótesis es dispuesta en el lumen del vaso sanguíneo, se libera por lo menos un agente médico a un índice controlado de liberación desde el miembro al interior del vaso, debe ser disuelto en la matriz del polímero y a partir de entonces difundirse a través de la matriz del polímero, y el índice de liberación controlado que se extiende en un periodo de tiempo después de que la endoprótesis luminar es insertada en el vaso y siendo controlada solamente por el índice de difusión del agente médico desde la endoprótesis. Sin embargo, el presente inventor cree que la fuerza requerida para expandir la endoprótesis de la U.S. Pat. No. 5,670,161 sobrepasaría la usualmente encontrada durante una angioplastia.
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WO 95/26695 revela una endoprótesis plegable o endoprótesis de injerto que puede ser desplegada con o en un catéter o vía quirúrgica u otras técnicas y que después es expandida o desdoblada.
Por lo tanto, una endoprótesis que supere los problemas recién identificados, mientras al mismo tiempo provee o realza los beneficios que resultan del uso de endoprótesis, es necesaria para mejorar la seguridad y recuperación del paciente. Esto proporcionó el incentivo de adelantar el tema de la presente invención.
Resumen de la invención
La presente invención está dirigida a una endoprótesis polimérica tubular, absorbible, biodegradable, radialmente acanalada que tiene por lo menos dos ranuras que se extienden a lo largo de toda su longitud o expansión después de despliegue por medio de deformación hacia fuera de las ranuras para producir un corte transversal esencialmente circular. En una modalidad preferida la endoprótesis tiene de 3 a 12 ranuras que se extienden por toda la longitud de la misma.
Preferiblemente, la endoprótesis está formada de un poliéster cristalino absorbible que tiene secuencias de cadena derivadas de por lo menos un monómero cíclico tal como /-láctido, glicólido, p-dioxanona, carbonato de trimetileno, \varepsilon-caprolactona, morfolina-2,5-diona. En una modalidad uno de los segmentos/bloques es amorfo y otro de los segmentos/bloques es cristalino. En una de las modalidades el copoliéster tiene un núcleo amorfo monocéntrico poliaxial que tiene segmentos/bloques cristalinos que se extienden hacia fuera de esa forma.
La endoprótesis está formada de un copoliéster segmentado/bloque donde uno de los segmentos/bloques es cristalino y exhibe una temperatura de fusión (T_{m}) menor de alrededor de 110ºC y otro segmento/bloque cristalino que exhibe una temperatura de fusión (T_{m}) de alrededor de 140ºC hasta 220ºC. Para tal modalidad ese copoliéster puede ser basado en un sistema mono céntrico poliaxial que tiene segmentos de núcleo poliaxial con segmentos/bloques que se extienden hacia fuera de esa forma, donde los segmentos de núcleo tienen una temperatura de fusión (T_{m}) más baja que los segmentos/bloques que se extienden hacia fuera.
En otra modalidad la endoprótesis de la invención está formada por una mezcla de al menos dos polímeros absorbibles los cuales son una fase dispersa de microbarras cristalinas en una matriz amorfa.
En aun otra modalidad la presente endoprótesis de la invención está formada por una mezcla de al menos dos polímeros absorbibles que comprenden una fase dispersa de microbarras cristalinas en una matriz, donde las microbarras exhiben un grado más alto de cristalinidad que la matriz.
En aun otra modalidad la endoprótesis de la presente invención está formada por un material con base en quitosano, preferiblemente quitosano acilado, cubierto con un poliéster absorbible.
En una modalidad la pared externa de la endoprótesis no expandida tiene lengüetas que se extienden radialmente para restringir el movimiento de la endoprótesis expandida desplegada.
Preferiblemente, la presente endoprótesis está hecha por un que incluye los pasos de formación de un tubo sin canales y termo-formación de las ranuras allí. El paso de formar un tubo sin canales puede ser logrado por una variedad de medios tales como fusión/extrusión o centrifugación electrostática de una solución viscosa de componente de polímero o la mezcla de un polímero. El último paso del proceso produce una estructura microporosa. Para tal modalidad la solución viscosa puede ser formada por materiales con base en quitosano, y los procesos pueden además incluir el paso de recubrir el tubo formado con una capa de poliéster absorbible. Preferiblemente el tubo es acilado antes de recubrirlo.
En otra modalidad preferida la presente endoprótesis de la invención es realizada por moldeado por inyección.
La presente endoprótesis de la invención es especialmente apropiada para uso en aplicaciones vasculares y urogenitales.
Para muchas aplicaciones es preferido que la endoprótesis contenga por lo menos un agente bioactivo para prevenir la restenosis e infección. Para algunas aplicaciones es preferido que la endoprótesis contenga por lo menos 10 por ciento en peso de un radiopacificador inorgánico.
La presente invención también es dirigida a una endoprótesis polimérica tubular, absorbible, expansible, no acanalada que tiene lengüetas radialmente extendidas. Preferiblemente la pared de la forma no expandida de la endoprótesis es perforada. Como con las modalidades discutidas arriba, es preferido que la endoprótesis esté formada de un copolímero segmentado/bloque.
Breve descripción de las figuras del dibujo
Los dibujos adjuntos, que están incorporados y constituyen una parte de la especificación, actualmente ilustran modalidades preferidas de la presente invención y, junto con la descripción general dada anteriormente y la descripción detallada de las modalidades preferidas que se da abajo, sirven para explicar los principios de la presente invención.
La Figura 1A es una vista superior de una endoprótesis acanalada que muestra la localización de tres ranuras redondas;
La Figura 1B es una vista lateral de la endoprótesis de la Figura 1A que muestra que las ranuras corren por toda la longitud de la endoprótesis.
La Figura 2A es una vista superior de una endoprótesis acanalada con ranuras trapezoidales.
La Figura 2B es una vista lateral de la endoprótesis de la Figura 2A.
La Figura 3A es una vista superior de una endoprótesis acanalada de la presente invención que muestra las ranuras y lengüetas.
La Figura 3B es una vista lateral de la endoprótesis de la Figura 3A.
La Figura 4A es una vista superior de una endoprótesis circular de acuerdo con la presente invención que muestra la localización de las lengüetas.
La Figura 4B es una vista lateral de la endoprótesis de la Figura 4A.
La Figura 5A es una vista superior de una endoprótesis acanalada de acuerdo con la presente invención que muestra un patrón compensatorio de grandes ranuras y pequeñas ranuras.
La Figura 5B es una vista lateral de la endoprótesis de la Figura 5A.
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Descripción detallada de las modalidades preferidas
Esta invención se relaciona con una endoprótesis tubular polimérica, absorbible/biodegradable, radialmente acanalada que tiene al menos dos ranuras o canales a lo largo de toda su longitud para expansión después del despliegue a través de una deformación hacia fuera de dichas ranuras para producir esencialmente un corte transversal circular. El número de ranuras también puede variar entre 3 a 12, pero preferiblemente entre 3 y 9, mas preferiblemente entre 3 y 6. Cuando más de 3 ranuras están presentes, la profundidad de las ranuras puede ser igual o desigual para permitir la deformación hacia fuera modulada a uno o más niveles de expansión y por lo tanto, uno o más diámetros o corte transversal final. Otro aspecto de la invención se relaciona con polímeros absorbibles para producir endoprótesis tubulares, absorbibles/biodegradables, radialmente acanaladas que comprenden poliésteres absorbibles cristalinos derivados de uno o más monómeros cíclicos seleccionados del grupo que consiste de /-láctido, glicolido, p-dioxanona, carbonato de trimetileno, y \varepsilon-caprolactona. Otro aspecto de esta invención específicamente describe el uso de polímeros absorbibles para producir la endoprótesis, donde dichos polímeros están hechos de (1) copoliésteres segmentados/bloque donde uno de los segmentos/bloques es amorfo y el segundo es cristalino; o (2) copoliésteres segmentados/bloque donde uno de los segmentos/bloques es cristalino y exhibe una temperatura de fusión T_{m} debajo de 110ºC y un segundo segmento/bloque cristalino que tiene un T_{m} entre 140ºC y 220ºC. Estos copoliésteres están hechos para tener un sistema poliaxial monocéntrico que comprende un núcleo bajo fundente con segmentos/bloques de alta T_{m} que se extienden hacia fuera.
Otro aspecto de esta invención trata con una endoprótesis tubular polimérica, absorbible/biodegradable, radialmente acanalada que comprende una mezcla de por lo menos dos polímeros absorbibles compuestos de una fase dispersa de microbarras altamente cristalinas en una matriz amorfa o moderadamente cristalina. Otro aspecto de esta invención trata con una endoprótesis tubular polimérica, absorbible/biodegradable, radialmente acanalada que comprende un material con base en quitosano cubierto con un poliéster absorbible, donde el material con base en quitosano es un quitosano acilado. Otro aspecto de la invención trata con endoprótesis tubulares poliméricas, absorbibles/biodegradables, radialmente acanaladas producidas por moldeado por inyección o termo-formación de un tubo extruido. Otro aspecto de esta invención trata con una endoprótesis acanalada tubular absorbible/biodegradable, producida por termo-formación de un tubo no-tejido o parcialmente tejido producido, en parte o completamente, por centrifugado electrostático de uno o más polímeros absorbibles. Otro aspecto de la invención trata con una endoprótesis tubular polimérica, absorbible/biodegradable, radialmente acanalada, donde la pared exterior de dicha endoprótesis no expandida comprende lengüetas radialmente extensibles para restringir el movimiento de la endoprótesis expandida desplegada. Otro aspecto de esta invención se relaciona con una endoprótesis tubular polimérica, absorbible/biodegradable, radialmente acanalada producida por moldeado por inyección. Un aspecto especifico de esta invención se relaciona con una endoprótesis tubular polimérica, absorbible/biodegradable, radialmente acanalada que tiene una estructura de celdas continuas microporosas formadas por electro-centrifugado de una solución viscosa de polímero(s) constitutivos, donde la solución viscosa puede comprender materiales con base en quitosano, la estructura microporosa puede además comprender una capa de poliéster absorbible, y el material de base en quitosano es hecho de un quitosano acilado. Otro aspecto específico de esta invención se relaciona con una endoprótesis tubular polimérica, absorbible/biodegradable, radialmente acanalada que contiene uno o más agentes bioactivos para prevenir la restenosis e
infección.
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Un aspecto especifico de esta invención se relaciona con una endoprótesis polimérica tubular, absorbible/biodegra-
dable, radialmente acanalada para uso en aplicaciones vasculares y urogenitales. Un aspecto especifico de esta invención se relaciona con una endoprótesis polimérica, absorbible, expansible, no acanalada, tubular que comprende lengüetas que se extienden radialmente, y preferiblemente la pared de la forma no expandida es perforada y la endoprótesis está hecha de un copolímero segmentado/bloque que tiene segmentos/bloques cristalinos de baja y alta fusión que están presentes preferiblemente en una configuración poliaxial con los componentes de baja T_{m} en el núcleo y los de alto T_{m} extendiéndose hacia fuera. Otro aspecto especifico de esta invención se relaciona con una endoprótesis polimérica, absorbible/biodegradable, radialmente acanalada que contiene por lo menos 10 por ciento por peso de un radiopacificador inorgánico.
Esta invención generalmente se relaciona con endoprótesis expansibles, absorbible/biodegradables en la forma de configuración tubular radialmente acanalada o perforada. Un aspecto especifico de esta invención se relaciona con una endoprótesis polimérica, absorbible/biodegradable, radialmente acanalada, tubular que tiene por lo menos dos y preferiblemente 3-5 y mas preferiblemente 6-9 ranuras (canales) a lo largo de toda su extensión para expansión después del despliegue a través de deformación hacia fuera de dichas ranuras para producir un corte transversal esencialmente circular como es ilustrado en las Figuras 1-A a 5-B.
Específicamente, la Figura 1A es una vista superior de una endoprótesis acanalada 10 que muestra la ubicación de tres canales redondos 12 definido en la pared de la endoprótesis 14. La Figura 1B es una vista lateral de la endoprótesis de la Figura 1A que muestra que las ranuras 12 van a lo largo de la endoprótesis 10.
La Figura 2A es una vista superior de una endoprótesis acanalada 20 con ranuras trapezoidales 22 definidas en la pared de la endoprótesis 24. La Figura 2B es una vista lateral de la endoprótesis de la Figura 2A.
La Figura 3A es una vista superior de una endoprótesis acanalada 30 de acuerdo a la presente invención que tiene ranuras 32 definidas en la pared de la endoprótesis 34 y lengüetas 36 que se extienden hacia fuera de la pared de la endoprótesis 34. La Figura 3B es una vista lateral de la endoprótesis de la Figura 3A.
La Figura 4A es una vista superior de una endoprótesis no acanalada 40 de acuerdo a la presente invención que muestra la ubicación de las lengüetas 46 por la pared de la endoprótesis 44. La Figura 4B es una vista lateral de la endoprótesis de la Figura 4A. Tal modalidad sin canales será más grande en el corte transversal que en las endoprótesis acanaladas no expandidas de la presente invención.
La Figura 5A es una vista superior de una endoprótesis acanalada 50 de acuerdo a la presente invención que muestra un patrón compensatorio de grandes ranuras 52 y pequeñas ranuras 52' definidas en la pared de la endoprótesis 54. La Figura 5B es una vista lateral de la endoprótesis de la Figura 5A.
El número y dimensión de las canales pueden ser variados para proveer un rango de diámetro predeterminado o área de corte transversal de la endoprótesis expandida. Como corresponde, un aspecto especifico de esta invención se relaciona con una endoprótesis absorbible para la colocación temporal en lúmenes corporales adecuados para la expansión en un rango predeterminado de diámetros o cortes transversales que puede ser más modulado en un periprocedimiento o durante el despliegue de dicha endoprótesis, utilizando un catéter de globo, para lograr más de un nivel de expansiones que son alcanzables a través de la variabilidad en la forma y profundidad de los canales o ranuras como es ejemplificado por las dos series de canales por cada endoprótesis representadas en las Figs. 5-A y 5-B. Otro aspecto especifico de esta invención trata la composición de la endoprótesis radialmente acanalada, absorbible/biodegradable, siendo un derivado cristalino de poliéster de uno o más monómeros cíclicos seleccionados del grupo que consiste de /-láctido, glicolido, p-dioxanona, carbonato de trimetileno, un morfolina-2,5-diona (sustituido o no sustituido), y \varepsilon-caprolactona. Otro aspecto especifico de esta invención se refiere a la distribución en secuencia en cadena del polímero absorbible/biodegradable usado para preparar dicha endoprótesis donde las cadenas poliméricas son copoliésteres segmentados/bloque donde un segmento/bloque es cristalino y funde a menos de 110ºC y el segundo segmento/bloque es cristalino pero funde entre 140ºC y 220ºC.
Otro aspecto especifico de esta invención se relaciona con una endoprótesis tubular, absorbible/biodegradable, radialmente acanalada, que comprende una mezcla de al menos dos polímeros absorbibles que comprenden una fase dispersa de microbarras/nanobarras altamente cristalinas en una matriz amorfa o moderadamente cristalina. La tensión interfacial entre las dos fases es controlada para prevenir total miscibilidad o separación de macrofases. La fracción de microbarras/nanobarras en la mezcla es ajustada a un valor máximo necesario para permitir una interacción física íntima entre las microbarras/nanobarras para proveer rigidez y estabilidad dimensional de la endoprótesis expandida.
Otro aspecto especifico de esta invención hace referencia a una endoprótesis polimérica, absorbible/biodegradable, radialmente acanalada que comprende un copoliéster segmentado/bloque basado en un sistema monocéntrico poliaxial que comprende un núcleo de baja temperatura de fusión (T_{m}) con un segmento/bloque cristalino de alta T_{m} que se extiende hacia fuera. Al tener dos componentes cristalinos con T_{m} enormemente diferentes es con la intención de facilitar y controlar la expansión efectiva funcional de la endoprótesis, y particularmente endoprótesis de profundidad variable, donde una configuración acanalada es calentada para licuar el componente de bajo T_{m} durante el procesamiento y forzarlo a mantener la mayoría de su fracción amorfa durante almacenamiento bajo la tensión mecánica ejercida por el componente del copolímero rígido, altamente cristalino de alta T_{m}. El componente bajo tensión será entonces capaz de recristalizarse bajo el efecto de las fuerzas de fractura desarrolladas en la expansión a temperatura corporal.
Un aspecto diferente de esta invención se relaciona con una endoprótesis tubular, absorbible/biodegradable, radialmente acanalada que comprende un material con base en quitosano y preferiblemente un quitosano acilado con una cubierta lubricada. La última tiene la intención de facilitar el despliegue de la endoprótesis y prevenir que el componente(s) sanguíneo se agregue al quitosano policatiónico o a la superficie débilmente catiónica del quitosano menos que completamente acilado.
Otro aspecto específico de esta invención se relaciona con una endoprótesis radialmente acanalada, tubular, absorbible/biodegradable que tiene lengüetas radialmente extendidas en la superficie exterior entre las ranuras extendidas radialmente. Las lengüetas pueden ser ubicadas para proveer adecuados sitios de contacto con un vaso sanguíneo después del despliegue y expansión a lo largo de la longitud de la endoprótesis durante la angioplastia. Las lengüetas tienen como propósito anclar la endoprótesis expandida en el sitio previsto y prevenir su movimiento, o migración, a lo largo del lumen del vaso sanguíneo.
Otro aspecto de esta invención se refiere a métodos de producción de una endoprótesis radialmente acanalada, absorbible/biodegradable. Por lo tanto, para endoprótesis hechas de polímeros termoplásticos, pueden ser producidos por (1) termo-formación de un tubo cilíndrico con cortes transversales circulares (típicamente hechos por un proceso que implica centrifugado electrostático, moldeado por inyección, y/o extrusión) en la superficie de un receptáculo metálico altamente pulido o cubierto con Teflón equipado para calentamiento y aplicación al vacio; y (2) moldeado por inyección usando, por ejemplo, un molde de partes múltiples. La producción de una endoprótesis radialmente acanalada de polímeros solubles puede ser lograda usando centrifugado electrostático (o simplemente, electro-centrifugado) de una solución viscosa de dicho polímero o mezcla de polímeros a la superficie de una prensa de sujeción rotatoria de Teflón o cubierta de Teflón, contorneada como una imagen exacta del lumen de la endoprótesis. La endoprótesis radialmente acanalada preparada por electro- centrifugado puede hacerse para tener paredes sólidas o microporosas, donde la microporosidad está asociada con una estructura de células abiertas. Se espera que la microporosidad realce el transporte masivo de fluidos y oxígeno a través de la endoprótesis para eliminar o minimizar la respuesta inflamatoria del tejido sobre periodos de tiempo después de la angioplastia y procedimientos clínicos aliados. De forma similar, el electro-centrifugado puede ser usado para producir endoprótesis con base en quitosano. La acilación de la endoprótesis con base en quitosano usando, por ejemplo, anhídrido acético tiene como intención aumentar la rigidez de la endoprótesis y la estabilidad mecánica en la expansión. El cubrimiento de la endoprótesis con base en quitosano con una cubierta de poliéster puede ser realizado sumergiendo en solución o asperjando el lumen como también la superficie exterior de la endoprótesis. Un aspecto más específico de esta invención se relaciona con una endoprótesis acanalada con paredes perforadas para facilitar el transporte masivo de nutrientes y oxígeno a través de la pared de la endoprótesis para aumentar la biocompatibilidad y minimizar la respuesta tisular como se discutió antes para una endoprótesis microporosa.
Otro aspecto clave de esta invención se relaciona con una endoprótesis tubular, absorbible, expansible con o sin lengüetas radialmente extendidas a lo largo de la pared exterior para un anclaje apropiado de la endoprótesis expandida. Un aspecto específico de esta invención se relaciona con una endoprótesis sin canales, tubular con paredes perforadas para facilitar el transporte de nutrientes y oxígeno a través de las paredes de la endoprótesis y mejorar la biocompatibilidad. Otro aspecto específico de esta invención se relaciona con los métodos para producir dicha endoprótesis tubular, no acanalada. Estos implican moldeado por inyección como el descrito anteriormente para la endoprótesis acanalada. Un aspecto importante de esta invención con respecto a la endoprótesis tubular es el tipo de polímeros que son más apropiados para la endoprótesis tubular, no acanalada que van a permitir su expansión en una forma dimensionalmente estable que va a resistir estrés-relajación que puede interferir con su desempeño funcional que requiere dimensiones del lumen esencialmente estables durante el periodo crítico de cicatrización de un lumen corporal, tal como un vaso sanguíneo, cuando la endoprótesis es usada en conjunto con angioplastia. Más específicamente, la endoprótesis tubular, no acanalada puede ser hecha de copolímero segmentado/bloque que tiene cristalitas de baja fusión y alta fusión que exhiben temperaturas de fusión (T_{m}) de menos de 110ºC y 220ºC, respectivamente y preferiblemente menos de 60ºC y 210ºC, respectivamente. El uso de tal composición va a permitir el desarrollo morfológico apropiado en la endoprótesis lista para despliegue. Esto implica expandir la endoprótesis tubular en las dimensiones funcionales esperadas (como, por ejemplo, en el caso de un vaso sanguíneo) donde ambas fracciones cristalinas (bajo y alto T_{m}) están completamente cristalizadas. La endoprótesis expandida será entonces ubicada en una prensa de sujeción con dimensiones equivalentes a las de la endoprótesis lista para despliegue y le permitirá encogerse a una temperatura levemente mayor que la T_{m} de las cristalitas de baja T_{m}, seguida por un rápido enfriamiento para prevenir que el componente de bajo T_{m} se recristalice y asegurar la presencia del componente de bajo T_{m} en una forma prácticamente amorfa. Esto va a resultar en una endoprótesis expansible con sólo la cristalita de alta T_{m} permaneciendo prácticamente intacta. Después del despliegue y expansión, el componente de baja T_{m} previamente congelado va a recristalizarse a través de cristalización inducida por tensión y proveerá refuerzo necesario para prevenir estrés-relajación y por lo tanto, estabilidad dimensional durante el uso. Al tener el componente de baja T_{m} una forma amorfa antes del despliegue, también facilita la expansión de la endoprótesis. Los copolímeros bloque/segmentados que cumplen con los requisitos de composición pueden componer un copolímero lineal de triple bloque de un polímero alto basado en glicólido como el componente de alto T_{m} y un polímero alto basado en \varepsilon-caprolactona como el componente de bajo T_{m} con el ultimo siendo el bloque central en la cadena. Una composición preferida va a comprender un copolímero poliaxial bloque/segmentado con un núcleo polimérico alto basado en caprolactona con el segmento polimérico alto basado en glicólido que se extiende hacia fuera.
Otro aspecto clave de esta invención se relaciona con el uso de las endoprótesis acanaladas y no acanaladas para mantener libre de bloqueos cualquier conducto corporal y particularmente como una endoprótesis vascular o urinogenital. Aplicaciones más especificas de las endoprótesis objeto de esta invención incluyen su uso en uretra, arteria, vena, ducto biliar y esófago.
Otro aspecto de esta invención es el recubrimiento de superficie de las endoprótesis acanaladas o no acanaladas con una capa absorbible para minimizar su coeficiente de fricción y facilitar su despliegue.
Otro aspecto de esta invención es la incorporación de agentes bioactivos en la matriz de la endoprótesis o en la superficie de la endoprótesis para liberación controlada o inmediata en el sitio de implantación, respectivamente. Los agentes bioactivos también pueden ser un componente de una cubierta de superficie para permitir su liberación controlada. Estos agentes pueden ser (1) antimicrobianos para prevenir y/o tratar infección en el lugar; y (2) uno o más de los agentes conocidos que inhiben cualquiera de los eventos biológicos que conllevan a pérdida de funcionalidad de la endoprótesis, tal como la restenosis, y particularmente en el caso de las endoprótesis vasculares.
Otro aspecto de esta invención es la incorporación de un radiopacificador inorgánico, tal como sulfato de bario, a una carga de al menos 10 por ciento para ayudar en el monitoreo de la ubicación de la endoprótesis radiográficamente. Un aspecto clave de esta invención se relaciona con una endoprótesis absorbible para la colocación temporal en lúmenes corporales adecuado para expansión a un rango predeterminado de diámetros o cortes transversales que pueden ser aun más moduladas periprocedimiento o durante el despliegue de dicha endoprótesis, usando un catéter de globo, para lograr más de un nivel de expansiones que son alcanzadas a través de la variabilidad en la forma y profundidad de los canales o ranuras como ejemplificado por las dos series de canales por cada endoprótesis representadas en las Figs. 5-A y 5-B.
Adicionalmente se proveen ilustraciones de la presente invención en los siguientes ejemplos:
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Ejemplo 1
Síntesis y caracterización de copolímeros segmentados/bloque poliaxiales glicólido/\varepsilon-caprolactona que exhiben dos temperaturas de fusión extremas Método general
La síntesis implica dos pasos. En el primer paso, una policaprolactona poliaxial fue preparada usando trimetilolpropano como el iniciador, a una proporción monómero/iniciador de 500:1 a 700:1, dependiendo del peso molecular buscado del polímero final, en la presencia de octanoato estannoso como catalizador, a una proporción molar monómero/catalizador de 20,000:1 a 30,000:1, dependiendo en la composición final del copolímero. La polimerización fue ejecutada en un reactor de acero inoxidable, mecánicamente agitado bajo una atmósfera de nitrógeno seco a 180ºC por 1.5 a 3 horas o hasta que se logró una conversión prácticamente completa. Esto fue determinado por un monitoreo en proceso de la conversión usando cromatografía de permeación por gel (GPC). Al polímero fundido se le permitió enfriarse ligeramente por debajo de 180ºC antes de añadir una cantidad predeterminada de glicólido en el segundo paso del esquema de preparado. Después de añadir glicólido, la mezcla de polimerización fue agitada a o ligeramente por encima de 180ºC hasta que se obtuvo un fundido homogéneo. La reacción fue entonces continuada a esa temperatura durante 5 a 7 horas, dependiendo de la composición final del copolímero. Durante este periodo, la agitación se detuvo cuando la fusión se tornó altamente viscosa y comenzó a tomar lugar la solidificación del copolímero. En la conclusión del periodo de polimerización, el copolímero fue súper-enfriado con nitrógeno liquido y retirado del reactor. El polímero fue molido, secado bajo presión reducida (alrededor de 0.1 mm Hg) a 25ºC, y después calentado a alrededor de 100ºC bajo presión reducida durante 5 a 10 horas o hasta que se lograra un peso constante, señalizando el retiro del monómero residual no-reactor. El polímero seco/curado fue caracterizado en cuanto a sus propiedades térmicas por calorimetría de barrido diferencial (DSC). Éstas implicaron temperaturas iniciales de fusión (T_{m}) y calor de fusión (\DeltaH_{f}). Para copolímeros que se disolvieron en alcohol hexafluoroisopropilíco, su viscosidad inherente fue determinada como una medida del peso molecular.
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Ejemplo 2
Preparación y caracterización de copolímero típico poliaxial de \varepsilon-caprolactona y glicólido
Usando el método general descrito en el Ejemplo 1, fueron preparados y caracterizados copolímeros típicos, Co-P1 y CoP3. Propiedades clave de estos copolímeros se resumen en la Tabla I.
TABLA I Datos analíticos de Co-P1 a Co-P3 probados como ejemplares molidos y sus respectivos pre-polímeros
1
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Ejemplo 3
Caracterización de copolímero poliaxial tratado térmicamente y mecánicamente,Co-P2
Co-P2 fue sometido a tratamientos térmicos y mecánicos similares a aquellos esperados a ser encontrados en procesos clave típicos de aquellos asociados con la fabricación de endoprótesis y despliegue en el sitio biológico deseado. Películas delgadas de polímero (0.2 mm) fueron moldeadas por compresión alrededor de 235ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco para proveer ejemplares de prueba para estudiar los efectos de tratamiento térmico y mecánico (comenzando con el polímero curado, molido y películas no recocidas, no orientadas) a temperatura de fusión (T_{m}) y calor de fusión (\DeltaH_{f}) de los bloques/segmentos de policaprolactona y poliglicólido constituyentes del copolímero poliaxial. Los ejemplares fueron usados para determinar cambios en T_{m} y \DeltaH_{f} como resultado de curado y/o orientación uniaxial en modo ténsil. Resumen de los datos experimentales son representados en la Tabla II.
Las series de experimentos nombrados en la Tabla II fueron diseñados para determinar los efectos de (1) condiciones de procesamiento de fusión en porcentaje de cristalinidad (en términos de \DeltaH_{f}) e imperfección y tamaño de cristalitas, es decir, morfología (en términos de T_{m}) en cuanto a que éstas se relacionan con la fabricación de la endoprótesis por moldeado por inyección; y (2) orientación uniaxial en porciento de cristalinidad y morfología de cristalitas en cuanto a que éstas se relacionan con la cristalización de la endoprótesis inducida por tensión sobre la expansión radial del globo durante el despliegue.
TABLA II Datos de calorimetría diferencial de barrido de películas de co-p1 tratadas térmicamente y mecánicamente
3
Aunque la presente invención ha sido descrita en conexión con las modalidades preferidas, se debe entender que las modificaciones y variaciones pueden ser utilizadas sin departir de los principios y el alcance de la invención, tal como aquellos expertos en la técnica entenderán fácilmente. Aun más, por la presente los Solicitantes revelan todos los sub-rangos de todos los rangos revelados aquí. Estos sub-rangos también son útiles para llevar a cabo la presente invención.

Claims (17)

1. Una endoprótesis polimérica tubular absorbible, biodegradable, radialmente acanalada para ubicación temporal en lúmenes corporales teniendo al menos dos ranuras extendiéndose a lo largo de toda su extensión para expandirse después del despliegue a través de una deformación hacia fuera de dichas ranuras para producir un corte transversal esencialmente circular, caracterizado porque la endoprótesis polimérica comprende un copoliéster segmentado/bloque donde uno de los segmentos/bloque es cristalino y exhibe una temperatura de fusión (T_{m}) de menos de aproximadamente 110ºC y otro segmento/bloque cristalino exhibe una temperatura de fusión (T_{m}) de aproximadamente 140ºC a aproximadamente 220ºC.
2. Una endoprótesis polimérica tubular absorbible, biodegradable, radialmente acanalada conforme lo dispuesto en la reivindicación 1 donde el copoliéster comprende un sistema poliaxial monocéntrico comprendiendo segmentos de núcleo poliaxiales teniendo segmentos/bloques que se extienden hacia fuera del mismo, donde los núcleos segmentados tienen una temperatura de fusión (T_{m}) más baja que los segmentos/bloques que se extienden hacia
fuera.
3. Una endoprótesis polimérica tubular absorbible, biodegradable, radialmente acanalado conforme lo dispuesto en la reivindicación 1 donde la endoprótesis polimérica comprende un mezcla de al menos dos polímeros absorbibles que comprende una fase dispersa de microbarras y/o nanobarras cristalinas en una matriz cristalina, donde las microbarras y/o nanobarras exhiben un grado más alto de cristalinidad que la matriz.
4. Una endoprótesis polimérica tubular absorbible, biodegradable, radialmente acanalado conforme lo dispuesto en la reivindicación 1 donde la endoprótesis polimérica comprende un material con base en quitosano cubierto con un poliéster absorbible.
5. Una endoprótesis polimérica tubular absorbible, biodegradable, radialmente acanalado conforme lo dispuesto en la reivindicación 4 donde el material con base en quitosano es un quitosano acilado, preferiblemente cubierto con una capa lubricada.
6. Una endoprótesis polimérica tubular absorbible, biodegradable, radialmente acanalada conforme lo dispuesto en la reivindicación 4 o 5 que tiene una estructura micro porosa.
7. Una endoprótesis polimérica tubular absorbible, biodegradable, radialmente acanalada conforme lo dispuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende un poliéster cristalino absorbible que comprende secuencias de cadenas derivadas de al menos un monómero cíclico seleccionado del grupo que consiste esencialmente de /-láctido, glicólido, p-dioxanona, carbonato de trimetileno, \varepsilon-caprolactona, y un morfolina-2,5-diona.
8. Una endoprótesis polimérica tubular absorbible, biodegradable, radialmente acanalada conforme a lo dispuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que tiene de 3 a 12 ranuras, preferiblemente de 3 a 5 ranuras y más preferiblemente de 6 a 9 ranuras que se extienden a lo largo de toda la longitud del mismo.
9. Una endoprótesis polimérica tubular absorbible, biodegradable, radialmente acanalada conforme a lo dispuesto en la reivindicación 8 que tiene más de 3 ranuras, siendo la profundidad de las ranuras iguales o desiguales para permitir deformación hacia fuera modulada que resulta en diámetros finales diferentes después del despliegue.
10. Una endoprótesis polimérica tubular absorbible, biodegradable, radialmente acanalada conforme a lo dispuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde la pared de la endoprótesis está perforada.
11. Una endoprótesis polimérica tubular absorbible, biodegradable, radialmente acanalada conforme a lo dispuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde la pared externa de dicha endoprótesis no expandida comprende lengüetas que se extienden radialmente entre las ranuras que se extienden radialmente para restringir movimiento de la endoprótesis expandida desplegada.
12. Una endoprótesis polimérica tubular absorbible, biodegradable, radialmente acanalada conforme a lo dispuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que contiene al menos un agente bioactivo para prevenir restenosis e infección.
13. Una endoprótesis polimérica tubular absorbible, biodegradable, radialmente acanalada conforme a lo dispuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 que contiene al menos 10 en ciento por peso de un radiopacificador inorgánico.
14. Una endoprótesis polimérica tubular absorbible, biodegradable, radialmente acanalada conforme a lo dispuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que es una endoprótesis vascular.
15. Una endoprótesis polimérica tubular absorbible, biodegradable, radialmente acanalada conforme a lo dispuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que una endoprótesis uretral para el tracto genitourinario.
16. El proceso de hacer una endoprótesis polimérica tubular absorbible, biodegradable, radialmente acanalada conforme a lo dispuesto en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 15 que comprende los pasos de formación del tubo por centrifugación electrostática de una solución viscosa del polímero constituyente o mezcla de polímero, proporcionando de ese modo un tubo que tiene una estructura microporosa de celda continua, termoformando las ranuras en el mismo y cubriendo el tubo formado con una capa de poliéster absorbible.
17. El proceso conforme a lo dispuesto en la reivindicación 16 que comprende además el paso de acilar el tubo formado antes del paso de recubrimiento con poliéster absorbible.
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