DE69532049T2

DE69532049T2 - Selbstausdehnbarer Stent bzw. Stenttransplantat und Verfahren zu ihrer Vorbereitung

Info

Publication number: DE69532049T2
Application number: DE69532049T
Authority: DE
Inventors: Lilip Lau; Charles T. Maroney; William M. Hartigan; Sharon Lam; Kimberley A. Mccullough; Woonza Rhee
Original assignee: Prograft Medical Inc
Current assignee: Gore Enterprise Holdings Inc
Priority date: 1994-04-01
Filing date: 1995-04-03
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2015-04-04
Also published as: EP0997115A3; CA2157575C; AU690684B2; JP3129327B2; DE69532049D1; CA2499888C; EP0754016A1; CA2499888A1; ATE244543T1; EP0754016B1; ATE252872T1; CA2157575A1; CA2261941C; EP0997115A2; DE69531239D1; CA2261941A1; EP0997115B1; JPH08509899A; AU2379595A; DE69531239T2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung ist eine medizinische Einrichtung und ein Verfahren zum Erstellen davon, eine derartige Einrichtung ist z. B. aus der US-A-5290305 bekannt. Die Einrichtung ist ein faltbarer Stent oder ein Stent-Transplantat, der/das mit (oder auf) einem Katheter oder über chirurgische oder andere geeignete Techniken zugeführt werden kann. Die Einrichtung wird dann ausgedehnt oder entfaltet. Die ausdehnbare Stent-Struktur verwendet vorzugsweise wenigstens ein Torsionselement, welches allgemein zu der longitudinalen Achse des Stents ausgerichtet ist. Der Stent weist vorzugsweise eine wellenartige Form auf. Er kann schraubenförmig eingesetzt werden, um die allgemeine zylindrische Form zu bilden, die eventuell als der Stent angeordnet wird, oder er kann aus einem oder mehreren Ringe ausgebildet sein. Die Struktur ist ausgerichtet, um diesen wellenartigen Formen in benachbarten bzw. aneinander angrenzenden Ringen oder Windungen der Schrauben (Spirale bzw. Helix) zu ermöglichen, in Phase zu sein. Die aneinanderangrenzenden wellenartigen Formen können in dieser Phasen-abgestimmten Beziehung unter Verwendung einer flexiblen Verbindung gehalten, die oft aus einem polymerischen Material gebildet ist. Die Konfiguration des Stents erlaubt ihm vor der Einsetzung ohne Ändern der Länge des Stents auf einen sehr kleinen Durchmesser zusammengefaltet oder anders zusammengedrückt zu sein. Der Stent ist selbstausdehnend, knickbeständig, kann entlang seiner longitudinalen Achse leicht gebogen werden, ändert seine Länge während dieser Ausdehnung nicht, und ist in der Lage eine zusammenklappbare Halterung für ein ansonsten zerbrechliches Transplantat-Material bereitzustellen. Die Transplantat-Komponente, die mit dem Stent zusammenwirkt, ist schlauchartig und kann ein biokompatibles polymerisches oder kollagenes Material oder Kombinationen der zwei sein, die, soweit erforderlich, mit Fasern verstärkt werden können.
Die Prozeduren zum Anordnen bzw. Einsetzen von Stents oder Stent-Transplantaten, die auf signifikant kleinere Durchmesser für eine Einfügung in einen menschlichen oder tierischen Körper gefaltet, gebunden oder ansonsten zusammengefaltet sind, werden in Kombination mit der Einrichtung spezifiert. Die Anordnungsprozeduren können die Verwendung einer äußeren Hülse beinhalten, um den Stent oder das Stent-Transplantat auf einen verringerten Durchmesser zu halten oder können eine "Slip-Leine" ("Reißleine") beinhalten, um die Einrichtung zu halten und dann freizugeben.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Mit dem Aufkommen der Eingriff-Radiologie können die Behandlung oder Isolation einer Vielfalt von Krankheiten in den Kanälen des Körpers leicht unter Verwendung von Stents oder Stent-Transplantaten behandelt werden. Zum Beispiel kann diese Erfindung verwendet werden, um geschwächte, verbogene, verschmälerte oder anders fehlgeformte Gefäße in den Vaskulär-, Gallen-, Genito-Harn-, Gastrointestinal- und Atmungs-Systemen zu behandeln. Von speziellem Interesse bei der Verwendung dieser Erfindung ist die Behandlung von vaskulären Aneurysmen oder von Arterien- oder Venen-Gefäßwänden, die durch eine Krankheit verdünnt oder verdickt worden sind. Der größte Teil dieser Vaskulär-Behandlung ist traditionell über einen chirurgischen Eingriff durchgeführt worden, z. B. über die Verwendung eines chirurgischen Bypasses mit Vaskulär-Transplantaten. Die Unzulänglichkeiten dieser Prozedur umfassen die Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit dem chirurgischen Eingriff, lange Erholungszeiten nach dem chirurgischen Eingriff, und das hohe Auftreten eines wiederholten Eingriffs, der als Folge der Beschränkungen des Transplantats oder der Prozeduren benötigt wird. Gefäße, die durch eine Krankheit verdickt sind, werden manchmal gegenwärtig weniger invasiv mit intraluminalen Stents behandelt, die mechanisch diese Gefäße offen halten, entweder nach einer Ballon-angioplastischen Prozedur oder als Zusatz dazu. Unzulänglichkeiten von gegenwärtigen Stents, so wie sie in dem Vaskulär-System verwendet werden, umfassen die Verwendung von höchstthrombogenischen Materialien (rostfreiem Stahl, Tantal, ELGILOY, eine registrierte Marke), die dem Blut ausgesetzt werden, die allgemeine Unfähigkeit von diesen Materialien ein funktionales Endothelium anzuziehen und zu halten, die unregelmäßige Stent/Gefäß-Oberfläche, die unnatürliche Blutströmungsmuster verursacht, und die fehlende Übereinstimmung einer Anpassung und Flexibilität zwischen dem Gefäß und dem Stent.
Höchst wünschenswert in dieser Erfindung ist die Verwendung einer weniger invasiven intraluminalen Zuführung und, in einem bevorzugten Aspekt wenn in dem Vaskulär-System verwendet, die Anordnung eines nicht thrombogenischen Blut-führenden Kanals mit einem glatten inneren Lumen, das endothelisieren wird.
Ein gewünschtes Transplantat-Material, das für die innere Schicht des erfindungsgemäßen Stent-Transplantats gewählt ist, basiert auf Kollagen und ist, obwohl es sich einfach falten lässt, ansonsten relativ zerbrechlich oder unelastisch dahingehend, dass es eine sehr geringe Fähigkeit zum Dehnen aufweist. Das Anbringen eines Kollagen-Schlauchs auf die Außenseite oder als Teil eines Ballon-ausdehnbaren Stents wird gewöhnlicherweise bewirken, dass der Schlauch bzw. die Röhre reißt. Die Anbringung eines derartigen Schlauchs auf der Innenseite eines Ballon-ausdehnbaren Stents wird zu einer verwirrten unregelmäßigen Oberfläche führen, die der Blutströmung ausgesetzt ist. Ferner sind Ballon-ausdehnbare Einrichtungen, die auf eine plastische Deformation des Stents gestützt sind, um eine anbringbare Form zu erzielen, einem abrupten Verschluss als Folge eines Traumas ausgesetzt, wenn die Einrichtung in einem Gefäß in der Nähe der Hautoberfläche oder über ein Gelenk oder ein Band angeordnet werden. Diese selbstausdehnenden Stents, die sich auf die Verkürzung des Stents auf eine radiale Ausdehnung bei der Anordnung stützen, können Gefäßreiß-Probleme ähnlich zu denjenigen verursachen, die mit der Verwendung von Ballon-ausdehnbaren Einrichtungen beobachtet werden. Natürlich werden Stents, die sich während einer Anordnung verkürzen, auch Anordnungsplatzierungs-Ungenauigkeiten ausgesetzt.
Die am meisten bevorzugten Veränderungen dieser Erfindung beinhalten ein Stent-Transplantat, welches selbstausdehnend ist und welches sich auf eine Zuführung hin nicht verkürzt, das eine hervorragende longitudinale Flexibilität aufweist, das eine hohe radiale Anpassung an das Gefäßlumen aufweist, und dem Blut mit einer glatten, nicht-thrombogenischen Oberfläche ausgesetzt ist, die ein endothelisches Wachstum unterstützen kann.
Die erfindungsgemäß Einrichtung kann in einem verringerten Durchmesser zugeführt und ausgedehnt werden, um die Durchlässigkeit von irgendeinem Kanal oder Lumen in dem Körper, insbesondere von denjenigen, die voranstehend erwähnt wurden, aufrechtzuerhalten. Ein Gebiet, bei dem der erfindungsgemäß Stent und Stent-Transplantat besonders vorteilhaft ist bei der Reparatur von atheriosklerotischen Verletzungen in dem kardiovaskulären System, um eine Gefäßdurchlässigkeit, eine Verhinderung einer Thrombose, und die weitere Verhinderung einer Restenosis nach einem angioplastischen Eingriff sicherzustellen. Im Gegensatz zu vielen Stents, die nachstehend diskutiert werden und metallische Verstrebungen aufweisen, die in die Blutströmung in dem Gefäßlumen eindringen und eine Verwirbelung erzeugen und Blutstauungspunkte erzeugen, die eine Thrombosebildung verursachen, stellt die glatte kontinuierliche Oberfläche, die von dem inneren Kanal, der schlauchförmig Kollagen-gestützt, Polymer-gestützt ist oder auf einer Kombination davon beruht, dieser Erfindung eine hämodynamische hervorragende Oberfläche für die Blutströmung bereit.
Die nicht-thrombogenischen Eigenschaften einer sPEG Kollagenoberfläche führen zu einer weniger thrombogenischen Einrichtung. Klinisch erlaubt dies, dass ein gemäßigteres Anti-Gerinnungsregime verwendet werden kann. Infolge dessen kann die Rate von Blutungskomplikationen, ein Hauptnachteil im Zusammenhang mit einer Stent-Anwendung, verringert werden. Die Abwesenheit von Spalten oder Löchern in der Transplantat-Struktur zwischen den Stent-Verstrebungen dieser Erfindung erlaubt das Anheften bzw. Flicken von sowohl großen als auch kleinen Klappen und Rissen in der Gefäßwand. Diese Klappen unterbrechen eine Blutströmung und ziehen eine Thrombose an. Die Unterbrechung der natürlichen anti-thrombotischen Abdeckung des Endotheliums verschlechtert nur die Situation. Die Kollagen-gestützte Barriere, die hier zwischen dem Blut und einem unterbrochenen oder verletzten Abschnitt der Gefäßwand angeordnet wird, dient zum Maskieren von verletzten intimen oder medialen Schichten vor Blut, wodurch eine Thrombosebildung und eine intimale Verwucherung verhindert wird, die zu einer Re-Stenosis führen kann.
Die Anwesenheit des erfindungsgemäßen Stent-Transplantats wirkt als eine mechanische Barriere, die verhindert, dass Gewebe in das Lumen hineinwuchert oder auftrifft. Die Art die Bioaktivität des Kollagens und die sanfteren Flusseigenschaften an der Blutkontaktoberfläche sind günstig für die endothelialische Zellenanbringung und das Wachstum, wodurch die Langzeit-Blutkompatibilität der Einrichtung sichergestellt wird.
Mechanisch stellt die vorliegende Stent-Struktur eine gute Kombination einer radialen Festigkeit und Flexibilität bereit Die Struktur ist auch radial elastisch. Sie kann vollständig zusammengedrückt oder verflacht werden und kann dennoch wiederum in einen geöffneten Zustand aufspringen, sobald die behindernde Belastung entfernt wird. Diese Fähigkeit ist zur Verwendung in freigelegten Abschnitten des Körpers um die Peripherie-Vaskulatur oder um Gelenke herum wichtig. Das Stent-Transplantat kann einen zusammendrückenden traumatischen Stoß oder eine Kompression von dem Biegen eines Gelenks aushalten und dennoch in die offene Konfiguration zurückkehren, sobald die Last entfernt wird.
In Bezug auf die Zuführung beseitigt der Selbst-Ausdehnungsmechanismus die Notwendigkeit eines Ballon-Katheters und der zugehörigen Ballon-Reißprobleme, die oft bei Ballons auftreten. Zusätzlich erlaubt die Abwesenheit des größten Teils des Ballons, dass ein kleineres Zuführungsprofil erreicht wird. Im Gegensatz zu einigen anderen selbst-ausdehnenden Stent-Konstruktionen hält dieses Stent-Transplantat eine konstante Länge über den gesamten Ausdehnungsprozess aufrecht. Somit würde das Stent-Transplantat nicht einige der Positionierungsprobleme aufweisen, die bei anderen vielen selbst-ausdehnenden Stents auftreten. Bei der Behandlung von längeren Verletzungen beseitigt die selbst-ausdehnende Konstruktion die Notwendigkeit von speziellen langen Ballons oder eine Re-Positionierung des Ballons zwischen Aufblähungen, um die gesamte Länge des Stents auszudehnen.
Wenn als ein herkömmliches vaskuläres Transplantat oder ein introluminales Transplantat verwendet, bieten die vorliegenden Kollagen-gestützten Stent-Transplantate eine Anzahl von Vorteilen gegenüber existierenden Technologien. Im Gegensatz zu ausgedehnten Polytetrafluoroethylen-(PTFE)- Transplantaten unterstützt das reine-Kollagen-gestützte Material ein endotheliales Zellenwachstum und ist in das umgebende Gewebe eingebaut. Als ein introluminales Transplantat weist die Einrichtung mehrere Vorteile auf. Die Wanddicke kann dünner als gegerbte verstärkte biologische Transplantate gemacht werden. Wenn es innerhalb des Lumens (Hohlraums) eines Gefäßes angeordnet wird, führt ein dünnwandiges Transplantat zu einer größeren Öffnung für eine Blutströmung, was zur verbesserten hämodynamischen Eigenschaften führt. Wenn es als ein introluminales Transplantat verwendet wird, gibt es schließlich keine anastomosische Stelle. Es wird angenommen, dass anastomosische Stellen eine übliche Ursache von Problemen im Zusammenhang mit Transplantat-Ausfällen sind.
Die Undurchlässigkeit des erfindungsgemäßen Stent-Transplantats macht dieses für eine Nebenschlussverbindung und dadurch für eine hydraulische Isolation von Aneurismen geeignet. Die expansiven Eigenschaften, die von der Stent-Struktur abgeleitet werden, stellen eine sichere Verankerung an der Gefäßwand bereit. Der Stent verstärkt zerbrechliche Transplantatmaterialien, die die schlauchartige Komponente bilden, wodurch die gesamte Bruchstärke des Stent-Transplantats erhöht wird.
Schließlich stellte die organische Zusammensetzung der Kollagen-gestützten Materialien, die in dem erfindungsgemäßen Stent-Transplantat verwendet werden, einen hervorragenden Weg für eine lokalisierte Medikamentenzuführung bereit. Zusätzlich können therapeutische Verbindungen an dem organischen Transplantatmaterial verbunden, konjugiert angebracht, oder ansonsten viel einfacher gebunden werden, als an die Oberfläche einer metallischen Struktur. Eine lokalisierte Medikamentenzuführung ist bei der Verhinderung einer Thrombose oder einer Restenose wünschenswert. Therapeutisch effektive Dosierungen können auf das Zielgebiet zugeschnitten werden, ohne dass systemische Konzentrationen erhöht werden. Diese Fähigkeit ist von großem Nutzen bei der Verringerung von Seiteneffekten und Komplikationen im Zusammenhang mit der Medikamententherapie.
Die therapeutischen Mittel können von der Kollagenmatrix durch eine Diffusion zugeführt werden. Alternativ können diese Mittel vorübergehend oder permanent an die Kollagenoberflächen gebunden werden. Unterschiedliche Mittel können auf die inneren und äußeren Oberflächen gebunden werden, um verschiedene therapeutische Zwecke zu erreichen. Zum Beispiel könnte ein Medikament zum Minimieren einer Thromboseformation geeignet für die innere Blutkontaktoberfläche sein, während ein Medikament, welches eine sanfte Muskelzellen-Vermehrung verhindern würde, auf der äußeren Oberfläche geeignet sein kann. Medikamente können chemisch oder physikalisch an entweder die sPEG oder die Kollagen-Moleküle gebunden werden.
STENTS
Die Stents, die gegenwärtig in der öffentlich zugänglichen Literatur beschrieben werden, umfassen eine große Vielfalt von verschiedenen Formen.
Wallsten, U.S. Patent Nr. 4655771, schlägt eine vaskuläre Prothese für eine transluminale Implantation vor, die aus einem flexiblen schlauchförmigen Körper mit einem Durchmesser gebildet ist, der durch Einstellen der axialen Trennung der zwei Enden des Körpers relativ zueinander Verändert wird. Im allgemeinen erscheint es so, als ob der Körper eine gewebte Einrichtung ist, die aus verschiedenen plastischen Teilen oder rostfreiem Stahl gebildet ist.
Das U.S. Patent Nr. 4760849 von Kroph zeigt die Verwendung einer leiterförmigen Spulenfeder, die zusätzlich als ein Filter in bestimmten Situationen verwendet werden kann.
Porter, U.S. Patent Nr. 5064435, schlägt einen Stent vor, der aus zwei oder einen größeren Anzahl von schlauchförmigen Stent-Segmenten gebildet ist, die zusammen eingesetzt werden können, um so eine einzelne axiale Länge durch eine Bereitstellung von überlappenden Gebieten bereitzustellen. Dieses Konzept besteht darin, die Verwendung von Segmenten mit einer bekannten Länge zuzulassen, die dann, wenn sie angebracht werden, zusammen in einer überlappenden Weise additiv verwendet werden können, um einen Stent mit einer beträchtlichen Länge bereitzustellen.
Quan-Gett, U.S. Patent Nr. 5151105, offenbart eine implantierbare, zusammenklappbare schlauchartige Hülse, die offensichtlich aus einem äußeren Band mit einer inneren Feder gebildet ist, die verwendet wird, um die Hülse in einer angeordneten Bedingung zu halten.
Wall, U.S. Patent Nr. 5192307 schlägt einen Stent vor, der eine Anzahl von Löchern darin aufweist, und der unter Verwendung eines angioplastischen Ballons ausdehnbar ist, um so Verriegelungseinrichtungen oder Kanten zu ermöglichen den Stent in einer offenen Position zu halten, sobald er angebracht ist.
Die folgenden Patente verwenden Draht für das Stent-Material.
Gianturco, in dem U.S. Patent mit den Nummern 4580568 und 5035706, beschreibt Stents, die aus einem Draht aus rostfreiem Stahl gebildet sind, der in einem geschlossenen Zig Zag-Muster angeordnet ist. Die Stents sind auf einem verringerten Durchmesser für eine Einfügung in einen und eine Entfernung aus einem Körper-Durchgang komprimierbar. Es erscheint so, als ob die Stents in die gewählten Stellen durch Entladung der zusammengeklappten Zig Zag-Drahtkonfiguration von der Spitze eines Katheters eingeführt werden.
Das U.S. Patent Nr. 4830003 und 5104404, von Wolff et al., zeigt einen Stent aus einer Zig Zag-Drahtkonfiguration, die oberflächlich sehr ähnlich zu der Gianturco-Einrichtung ist. Jedoch wird von dem Stent ausgesagt, das er selbst ausdehnend ist und das er deshalb keinen angioplastischen Ballon für seine Ausdehnung benötigt.
Hillstead, U.S. Patent 4856516, schlägt einen Stent für die Verstärkung von Gefäßwänden vor, der aus einem einzelnen länglichen Draht gebildet ist. Der Stent, der hergestellt ist, ist zylindrisch und aus einer Reihe von Ringen gebildet, die wiederum durch Halbhaken-Übergänge, die aus einem einzelnen länglichen Draht hergestellt sind, verbunden sind. Er ist nicht schraubenförmig bzw. spiralförmig gewunden und außerdem gibt es kein zweites Verbindungselement, welches eine Tendenz aufweist, die Windungen untereinander zu verbinden.
Wiktor, U.S. Patent Nrs. 4649992, 4886062, 4969458 und 5133732 zeigt Draht-Stentkonstrnktionen unter Verwendung von verschiedenen Zig Zag-Konstruktionen oder, für den Fall von Wiktor '458, eine Spirale, die auf sich selbst zurückgewunden ist. Wiktor '062 schlägt die Verwendung einer Drahtkomponente vor, die aus einem Metall mit einem geringen Eninnerungsvermögen gebildet ist, beispielsweise Kupfer, Titan oder Gold. Diese Stents sollen unter Verwendung eines Ballons implantiert und radial für eine plastische Deformation des Materials ausgedehnt werden.
Wiktor '458 ist in ähnlicher Weise aus einer Legierung mit einem geringen Erinnerungsvermögen gebildet, und soll auf seine Ausdehnung aus einem angioplastischen Ballon plastisch deformiert werden.
Wiktor '732 lehrt die Verwendung eines logitudinalen Drahts, der an jede Windung des spiralförmig gewunden Zig Zag-Drahts geschweißt ist, wobei davon ausgesagt wird, das dies die longitudinale Ausdehnung des Stents während einer Einbringung verhindert. Eine weitere Veränderung des beschriebenen Stents umfasst einen Haken in jeder Windung der Spirale, der über eine Verbindung in einer benachbarten Bindung geschleift ist. Keine Variation umfasst eine flexible Verbindung zwischen benachbarten Windungen.
Die WO 93/13825 von Maeda et al., zeigt einen selbstausdehnenden Stent ähnlich wie die Konstruktionen von Gianturco, Wolf und Wiktor, gebildet aus einem Draht aus rostfreiem Stahl, der in ein längliches Zig-Zag-Muster gebaut ist und spiralförmig um eine zentrale Achse gewickelt ist, um eine schlauchförmige Form zu bilden, die untereinander mit einem Faden verbunden ist. Die Biegungen der Spirale weisen jeweils kleine Schleifen oder "Augen" an ihren Scheiteln auf, die untereinander mit einem Faden verbunden sind. Wegen der Lehre, die Augen der Scheitel zu verbinden, erscheint es so, als ob es sich bei dem Stent um eine Konstruktion handelt, die sich während einer Komprimierung axial ausdehnt und die angebrachte Transplantate zerreißen kann, und zwar wegen der relativen Änderung der Position der Schenkel der Zig Zag-Konfiguration während einer Kompression des Stents.
MacGregor U.S. Patent Nr. 5015253 zeigt einen schlauchartigen nicht-gewebten Stent, der aus einem Paar von sprialförmigen Elementen gebildet ist, bei denen es so erscheint, als ob sie unter Verwendung von entgegengesetzten „Richtungen" gewickelt sind. Die Stent-Spiralen sind in einer gewünschten Weise verbunden und an den verschiedenen Punkten, wo sie sich schneiden, befestigt.
Pinchuk, in den U.S. Patent Nrs. 5019090, 5092877 und 5163958, schlägt einen Feder-Stent vor, der so erscheint, als ob der umfangsmäßig und sprialförmig herumgewickelt ist, wenn er schließlich angeordnet ist, außer vielleicht an der äußersten Endverbindung des Stents. Das Pinchuk '598 Patent schlägt ferner die Verwendung einer prolytischen Kohlenstoffschicht auf der Oberfläche des Stents vor, um eine poröse Oberfläche mit verbesserten antithrombogenischen Eigenschaften darzubieten. Die Spiralen sind jedoch nicht miteinander verbunden und außerdem gibt es keinen Vorschlag dahingehend, das die Spiralen in einer spezifischen Beziehung zueinander gehalten werden, und zwar weder wenn sie angebracht sind, noch wenn sie in dem Katheter vor einer Anbringung gehalten werden.
Das U.S. Patent Nr. 5123917 von Lee schlägt ein ausdehnbares Vaskulär-Transplantat mit einer flexiblen zylindrischen inneren Rohrverzweigung und einer Anzahl von „Gerüstelementen" vor, die ausdehnbar, und ringartig sind und eine umfangsmäßige Festigkeit für das Transplantat bereitstellen. Die Gerüstelemente werden angeordnet, indem sie über ihre plastische Grenze hinaus deformiert werden, z. B. unter Verwendung eines angioplastischen Ballons.
Tower zeigt in dem U.S. Patenten 5161547 und 5217483 einen Stent, der aus einem Zig Zag-Draht gebildet ist, der um einen Dorn in einer zylindrischen Weise gewickelt ist. Von diesem wird ausgesagt, dass der aus „einem weichen Platindraht gebildet ist, der vollständig getempert ist, um so viel Federgedächtnis wie möglich zu entfernen". Ein longitudinaler Draht ist um die spiralförmig gewundenen Abschnitte größtenteils in der gleichen Weise wie bei der Einrichtung von Wiktor angeschweißt.
Es gibt eine Vielfalt von Offenbarungen, bei denen superelastische Legierungen, wie Nitinol in Stents verwendet werden. Es sei auf das U.S. Patent Nrs. 4503569 von Dotter; 4512338 von Balko et al.; 4990155 von Wilkoff 5037427 von Harada et al.; 5147370 von MacNamara et al.; 5211658 von Clouse und 5221261 von Termin et al. verwiesen. Keine von diesen Zitaten schlägt eine Einrichtung mit diskreten individuellen Energie-speichernden Torsionselementen vor, sowie von der vorliegenden Erfindung benötigt.
Jervis beschreibt in den U.S. Patenten mit den Nummern 4665906 und 5067957 die Verwendung von Formgedächtnislegierungen mit spannungs-induzierten Martensit-Eigenschaften in medizinischen Einrichtungen, die in den menschlichen Körper implantierbar sind oder wenigstens eingeführt werden können.
STENT-TRANSPLANTATE
Eine Vielfalt von Stent-Transplantatkonstruktionen sind in der folgenden Literatur gezeigt.
Die vielleicht am besten weitläufig bekannte Einrichtung ist in Ersek, U.S. Nr. 3,657,744 gezeigt. Ersek zeigt ein System zum Anbringen von ausdehnbaren, plastisch deformierbaren Stents aus einem Metallgitter mit einem angebrachten Transplantat durch die Verwendung eines Ausdehnungswerkzeugs.
Palmaz beschreibt eine Vielfalt von ausdehnbaren intraluminalen Vaskulär-Transplantaten in einer Sequenz von Patenten: U.S. Nrs. 4733665; 4739762, 4776337 und 5102417. Das Palmaz '665 Patent schlägt Transplantate vor (die auch als Stents dienen), die unter Verwendung von angioplastischen Ballonen ausgedehnt werden. Die Transplantate sind verschiedentlich ein Drahtgitterschlauch oder eine Vielzahl von dünnen Stäben, die fest aneinander angebracht sind. Die Einrichtungen werden zum Beispiel unter Verwendung eines angioplastischen Ballons installiert und werden demzufolge nicht als selbstausdehnend angesehen.
Die Palmaz '762 und '337 Patente scheinen die Verwendung von dünnwandigen biologischen Edelmaterialien auch auf dem äußeren Umfang der voranstehend beschriebenen Stents vorzuschlagen.
Schließlich beschreibt des Palmaz '417 Patent die Verwendung von mehreren Stent-Abschnitten, die jeweils elastisch bzw. flexibel mit ihrem Nachbar verbunden sind.
Rhodes, U.S. Patent Nr. 5122154 zeigt ein ausdehnbares Stent-Transplantat, welches so gebildet ist, dass es unter Vewendung eines Ballon-Katheters ausgedehnt werden kann. Der Stent ist eine Sequenz von ringartigen Elementen, die aus Verbindungen gebildet sind, die entlang des Transplantats voneinander beabstandet angeordnet sind. Das Transplantat ist eine Hülse aus einem Material, wie ausgedehntem Polyflourokohlenstoff z. B. GORETEX oder IMPRAGRAFT.
Schatz, U.S. Patent Nr. 5195984, zeigt einen ausdehnbaren intraluminalen Stent und ein Transplantat in Bezug auf das Konzept der voranstehend diskutierten Palmaz Patente. Schatz diskutiert zusätzlich die Verwendung einer flexiblen Verbindung von Vaskulär-Transplantaten, die mehrere der Palmaz-Stent-Ringe enthalten, um eine Flexibilität der gesamten Struktur beim Folgen einer Krümmung der Körper -Lumens zu erlauben.
Cragg „Percutaneous Femoropopliteal Graft Placement" Radiology, vol. 187, no. 3, Seiten 643– 648 (1993), zeigt ein Stent-Transplantat aus einem selbstausdehnenden, Nitinol, Zig Zag spiralförmig gewickelten Stent mit einem Abschnitt aus einer Polytetrafluorethylen-Röhrenverbindung, die an das Innere des Stents genäht ist.
Cragg, (EP-A-0556850) offenbart einen intraluminalen Stent, der aus einer kontinuierlichen Spirale eines Zig Zag-Draht gebildet ist und Schleifen an jedem Scheitel der Zig Zag-Konfigurationen aufweist. Diese Schleifen an den benachbarten bzw. angrenzenden Scheiteln werden individuell zusammengebunden, um diamantförmige Öffnungen um die Drähte herum zu bilden. Die Stents sind aus einem Metall wie Nitinol (Spalte 3, Zeilen 15–25 und Spalte 4, Zeilen 42+) gebildet und können mit einem „Polytetrafluorethylen (PTFE), Dacron, oder einem anderen geeigneten biokompatiblen Material" assoziiert sein. Diese biokompatiblen Materialien können innerhalb des Stents sein (Spalte 3, Zeilen 52+) oder außerhalb des Stents (Spalte 4, Zeilen 6+). Es gibt keinen Vorschlag dahingehend, dass der Zig-Zag-Drahthelix neu ausgerichtet wird, um "in Phase" zu sein, anstelle in einer Scheitel-zu-Scheitel-Ausrichtung verbunden zu sein. Die Ausrichtung des Drahts und die Vorgehensweise, in der er zusammengehalten wird, bedingt, dass er sich in der Länge ausdehnt, wenn er von seiner komprimierten Form ausgedehnt wird.
TRANSPLANTATE
Wie voranstehend angegeben, ist die Verwendung von Transplantaten zum Lindern einer Vielzahl von medizinischen Bedingungen altbekannt. Eingeschlossen in derartigen Transplantat-Konstruktionen und Prozeduren sind die folgenden.
Medell, U.S. 3,479,670 umfasst eine schlauchartige Prothese, die dafür ausgelegt ist, um permanent in dem menschlichen Körper angeordnet zu sein. Sie ist auf einem Rahmenwerk oder einer Halterung aus einer synthetischen Faser wie DACRON (registrierte Marke) oder TEFLON (registrierte Marke) gebildet. Von dem Schlauch wird ausgesagt, dass er elastisch gebildet ist, um durch Verschmelzen einer Spirale eines Polyprophylen-Monodrahts auf dessen Äußeres zusammengeklappt zu werden. Der verstärkte Gewebeschlauch wird dann mit einer Schicht aus Kollagen oder Gelatine beschichtet, um die Röhrenverzweigung (die als ein oesophagealisches Transplantat verwendet zu werden) für Bakterien oder Fluids undurchlässig zu machen.
Sparks lehrt in dem U.S. Patent Nrs. 3514791, 3625198, 3710777, 3866247 und 3866609 Prozeduren für die Erzeugung von verschiedenen Transplantat-Strukturen unter Verwendung von Stempeln mit geeigneter Form und einem Tuch-Verstärkungsmaterial innerhalb des Stempels. Der Stempel und die Verstärkung werden verwendet, um eine Transplantat-Struktur unter Verwendung von eigenen Geweben des Patienten aufwachsen zu lassen. Der Stempel wird in den menschlichen Körper für eine Zeitperiode implantiert, um dem Transplantat zu erlauben erzeugt zu werden. Das Transplantat wird dann geerntet und an eine andere Stelle in dem Körper des Patienten durch einen zweiten chirurgischen Eingriff implantiert.
Braun zeigt in dem U.S. Nr. 3,562,820 eine biologische Prothese, die durch Anwenden einer Kollagenfaserpaste auf eine Halterung eines biologischen Gewebes (wie Serosa, das aus dem Viehdarm genommen ist) hergestellt ist. Die Prozedur wird unter Verwendung von mehreren Schichten eines biologischen Gewebes und einer Kollagenfaserpaste wiederholt, bis eine Mehrschichtstruktur mit den gewünschten Wanddicken erzeugt ist. Die Prothese wird dann getrocknet und vor der Verwendung entfernt.
Dardik et al. Zeigt in dem U.S. Patent Nr. 3974526 eine Prozedur zum Erzeugen von schlauchförmigen Prothesen zur Verwendung in vaskulären Rekonstruktionsoperationen. Die Prothese ist aus einer Nabelschnur eines neugeborenen Kinds gebildet. Sie wird mit einer Lösung von 1 Prozent Wasserstoff-Peroxyd gewaschen und mit einer Laktatlösung von Ringer gespült. Sie wird dann in einer Hyaluronidase-Lösung eingetaucht, um die hyaluronische Säurebeschichtug, die in der Nabelschnur gefunden wird, aufzulösen. Die Gefäße werden dann von der Schnur gelöst und die natürliche innere Ventil-konfiguration wird durch die Verwendung eines verjüngten Dorns entfernt. Die Gefäße werden dann mit Glutaraldehyd gegerbt. Eine Polyester-Gitterhalterung wird auf das Implantat für eine hinzugefügte Halterung und Festigkeit angewendet.
Whalen, U.S. Patent Nr. 4130904, zeigt einen Prothese-Blutkanal mit zwei konzentrisch assoziierten Schläuchen mit einer spriralförmigen Feder zwischen ihnen. Gekrümmte Abschnitte in der Schlauchwand tragen dazu bei ein Verknicken des Schlauchs zu verhindern.
Ketharanathan, zeigt in dem U.S. Patent Nr. 4319363 eine Prozedur zum Erzeugen einer Vaskulär-Prothese die zur Verwendung als ein chirurgisches Transplantat geeignet ist. Die Prothese wird dadurch erzeugt, das ein Stab oder eine Röhre in einen lebenenden Host-Körper implantiert wird und einem kollagenen Gewebe erlaubt wird, auf dem Stab oder der Röhre in der Form einer kohärenten schlauchartigen Wand aufzuwachsen. Das Kollagen-artige Implantat wird von dem Stab oder der Röhre entfernt und in Glutaraldehyd gegerbt. Die Prothese ist dann zur Verwendung bereit.
Bell lehrt in dem U.S. Patent Nr. 4546500 ein Verfahren zur Herstellung einer Gefäßprothese durch Einbauen eines kontraktilen Mittels wie glatte Muskelzellen oder Plateletten in ein Kollagengitter und durch Kontrahieren des Gitters um einen inneren Kern herum. Nachdem sich die Struktur gesetzt hat werden zusätzliche Schichten in einer ähnlichen Weise angebracht. Eine Plastikgitterhülse wird in gewünschter Weise zwischen den Schichten oder innerhalb der Struktur eingebettet, um ein bestimmtes Maß einer Elastizität bereitzustellen.
Hoffman Jr. et al. U.S. Patent Nr. 4842575 zeigt ein Kollagen-imprägniertes synthetisches Vaskulär-Transplantat. Es ist aus einem synthetischen Transplantat-Substrat und einer vernetzten Kollagen-Faser gebildet. Es wird durch Aufbringen eines wässrigen Schlamms aus Kollagen-Fasern in das Lumen des Transplantats und durch Einmassieren des Schlamms in die Porenstruktur des Substrats, um eine enge Hinzumischung in dem Inneren sicherzustellen, gebildet. Es wird ausgesagt, das wiederholte Anwendungen und ein wiederholtes Einmassieren und Trocknen die Porösität des Transplantats verringert.
Alonso, U.S. Patent 5037377 ist im gesamten Inhalt ähnlich wie das Hoffman Jr. et al. Patent, welches voranstehend diskutiert wurde, mit Ausnahme davon, dass zusätzlich zu den Kollagen-Fasern ein lösliches Kollagen in das Gewebe eingeführt wird. Ein geeignetes vernetzendes Mittel, wie Glutaraldehyd wird verwendet, um aneinander angrenzende Kollagen-Fasern miteinander zu verbinden.
Slepian et al., U.S. Patent Nr. 5213580, lehrt einen Prozess, der als „Wegbereitung" oder „Stabilisierung durch Abdichten der inneren Oberfläche eines Körpergefäß oder Organs" beschrieben wird, indem ein biodegradierbares Polymer wie Polycaprolacton angebracht wird. Der Polymer wird in ein schlauchförmiges Substrat ausgebildet, welches an der Position angebracht und an die Stelle gerückt wird.
Schließlich sind Vaskulär-Transplantate unter Verwendung eines kollagenen Gewebes mit einer Verstärkungsstruktur bekannt. Zum Beispiel schlägt Pinchuk in dem U.S. Patent Nrs. 4629458 und 4798606 die Verwendung von Kollagen mit irgendeinem anderen Typ einer faserartigen Struktur, die das Kollagen als ein Biotransplantat haltert, vor. In ähnlicher Weise schlägt Sinofsky et al. in dem U.S. Patent Nr. 5100429 ein teilweise ausgehärtetes Kollagen-gestütztes Material vor, welches zum Bilden eines Transplantates innerhalb eines Blutgefäßes gebildet wird.
Kreamer schlägt in dem U.S. Patent Nr. 4740207 ein intraluminales Tranplantat vor, welches aus einer halbstarren elastischen Röhre gebildet ist, die entlang einer Naht offen ist, die sich von einem Ende zu dem anderen Ende erstreckt, und die innerhalb des Gefäßes ausgedehnt wird, und wobei der sich ergebende größere Durchmesser durch die Verwendung einer Kante an der longitudinalen Naht zum Ergreifen der gegenüberliegenden Seite der Naht auf dem ausgedehnten Transplantat beibehalten wird.
Es wurde in der vorliegenden Anmeldung festgestellt, dass eine Elastizität, oder die Fähigkeit eines Materials aus seine ursprüngliche Form nach einer Deformation zurückzukehren, in kleineren Stents durch die Verteilung einer Faltdeformation überall in der Struktur aufrechterhalten werden kann. Durch Einbauen von Gelenken oder Gelenkbereichen in die Struktur wird die Verteilung der "lokalisierten" Faltdeformation maximiert. Die Gelenkbereiche umfassen Torsionselemente, die ermöglichen, dass ein beträchtlicher Abschnitt der Faltversetzung parallel zu der longitudinalen Achse des Stents-Transplantats umorientiert wird. Der Vorgang einer Faltung, oder Zusammendrückung oder einer anderen elastischen Deformation des Stents erzeugt eine beträchtliche Torsionskomponente in den Torsionselementen, wobei diese Komponente parallel zu dieser longitudinalen Achse ist. Die Gelenke werden wenigstens an jeder der Faltpunkte entlang des Umfangs des Stents, wo eine Faltung gewünscht ist, positioniert. Die umfangsmäßig orientierten Bereiche des Stents, die die Torsionselemente verbinden, verschwenken sich um die Torsionselemente herum, was bewirkt, dass die Torsionselemente eine Verwindungs-Deformation durchlaufen. Um zu vermeiden, dass die elastische Grenze des Materials überschritten wird, wird die Länge der Torsionselemente erhöht, um den Betrag einer Verbindung pro Länge oder der auferlegten mechanischen Spannung abzusenken. Die Orientierung der Torsionselemente ist derart, dass ihre Länge den Umfang der Einrichtung nicht erhöht. Keine von den angegebenen Literaturstellen schlägt eine derartige Einrichtung vor.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung ist ein faltbarer Stent oder ein Stent-Transplantat, wie im Anspruch 1 spezifiziert, wobei dieser Stent oder dieses Stent-Transplantat perkutan durch oder über einen Katheter oder unter Verwendung von chirurgischen Techniken oder anderen geeigneten Methologien zugeführt werden kann. Die ausdehnbare Stent-Struktur verwendet Torsionsbereiche, die ihm erlauben vor der Einsetzung ohne signifikante Deformation auf einen sehr kleinen Durchmesser gefaltet zu werden. Die Torsionselemente können eine wellenartige Form aufweisen, die spiralförmig angeordnet werden können, um die zylindrische Form des Stents zu bilden. Die Torsionselemente können auch in einem oder mehreren Ringen gefunden werden, die axial entlang des Stents beabstandet angeordnet werden. Er kann spiralförmig (in einem Helix) eingesetzt werden, um die allgemein zylindrische Form zu bilden, die schließlich als der Stent eingesetzt wird, oder er kann aus einem oder mehreren Ringen gebildet sein. Die wellenartige Form kann ausgerichtet werden, um zu ermöglichen, dass die Formen in angrenzenden Windungen des Helix in Phase sind. Die wellenartigen Formen können allgemein V-förmig, U-förmig, sinusförmig oder oval sein. Angrenzende wellenförmige Formen können in der phasenabgestimmten Beziehung unter Verwendung einer flexiblen Verbindung, die oft aus einem polymerischen Material gebildet ist, gehalten werden. Die wellenartigen Torsionselemente wenden typischer Weise keinerlei Mittel an (oder in der Nähe) dem Scheitel der wellenartigen Formen aufweisen, die dazu neigen würden die Bewegung der flexiblen Verbindung während einer Kompression des Stents einzuschränken. Der Stent kann mit der Verwendung einer Installationseinrichtung, beispielsweise eines angioplastischen Ballons, ausgedehnt werden, wird aber vorzugsweise als eine selbst-expandierende Einrichtung verwendet.
Die Transplantatkomponente, die verwendet wird, um den Stent zu ergänzen, kann röhrenförmig bzw. schlauchförmig sein, wenn eine derartige Form benötigt wird, um der Form des Stents und des Gefäßes zu entsprechen. Ein wünschenswertes Stent-Material ist ein kollagenes Material, welches, wenn gewünscht, mit Fasern oder zufällig gewebten, vorgesponnenen oder gewickelten Konfigurationen verstärkt werden kann. Das Transplantatelement kann auf die Stent-Struktur gegossen oder in einer anderen Weise daran angebracht oder in die Stent-Struktur eingebettet werden. Das Stent-Transplantat kann verwendet werden, um vaskuläre Unregelmäßigkeiten zu verstärken und eine glatte innere vaskuläre Oberfläche bereitzustellen, insbesondere innerhalb von kleineren Gefäßen. Andere Gefäße werden ebenfalls in einer geeigneten Weise mit kollagenen Transplantaten verwendet.
Die Transplantatkomponente kann auch aus einem polymerischen Material gebildet sein, welches in verschiedener Weise an dem Faden angebracht werden kann, der verwendet wird, um die Form der Stent-Struktur (wenn ein derartiger Faden verwendet wird) oder die Stent-Struktur selbst aufrecht zu erhalten. Die Transplantatkomponente ist in einer wünschenswerten Weise eine biokompatible ausgedehnte Polyfluoroethylen-Polymer-Schlauchkomponente. Höchst wünschenswert ist eine Transplantatkomponente, die aus einem ausgedehnten porösen polymerischen Schlauch besteht, bei dem kollagenes Material in die Poren des polymerischen Schlauchs eingebettet ist. Die Anbringung zwischen der Transplantatkomponente und dem Stent, z. B. durch Binden der Transplantatkomponente an die flexible Verbindung oder durch Verwendung von Schleifen oder anderen diskreten oder kontinuierlichen Verbindungsstellen, ist in wünschenswerter Weise ausgearbeitet, um den Stent-Torsionselementen zu ermöglichen, in Bezug zu einander und zu der Transplantatkomponente longitudinal zu gleiten und somit die innere Form des Transplantats aufrecht zu erhalten. Das heißt, die Transplantatkomponente wird an einer Vielfalt von Stellen, die entlang ihrer äußeren Oberfläche angeordnet sind, gestützt. Eine Biegung der Stent-Transplantat-Kombination verteilt die sich biegende Bewegung des Transplantats entlang eines langen Bereichs wegen der verteilten Halterung des Stents. Die Tendenz der Transplantatkomponente an einer einzelnen Stelle zu knicken, wird minimiert und die sich ergebende Biegung wird beobachtet, um in einer Ansammlung von kleineren nicht-knickenden Biegungen, die unter den Verbindungspunkten an dem Stent oder dem Faden des Stents angeordnet sind, stattzufinden.
Eine weitere Variation der Erfindung umfasst Stent-Transplantate, die offene Gebiete aufweisen, um einen Zugang zwischen dem inneren Lumen und der äußeren Oberfläche durch die Stent-Struktur zu ermöglichen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
In den Zeichnungen zeigen:
1A, 1B, 1C und 1D und 1E Draufsichten auf eine aufgerollte Stent-Form, die die spiralförmige Variation der Erfindung bildet;
2 eine Seitenansicht des erfindungsgemäßen spiralförmigen Stents;
3 eine vergrößerte Ansicht eines Abschnitts des erfindungsgemäßen spiralförmigen Stents, der in 2 gezeigt ist.
4 einen separierten Abschnitt eines erfindungsgemäßen spiralförmigen Stents und eine Darstellung des Ergebnisses einer Torsion eines Abschnitts dieses Stents;
5 eine Seitenansicht eines erfindungsgemäßen spiralförmigen Stents, wobei eine Veränderung mit aufgeweiteten Enden gezeigt ist;
6, 7 und 8 Draufsichten auf einen entrollten spiralförmigen Stent, der aus einem flachen Material gebildet ist;
9 zeigt eine Viertelansicht des gerollten Stents unter Verwendung des Flachmaterialmusters, das in 7 gezeigt ist;
10 eine Einrichtung für eine Aufwicklung und eine Wärmebehandlung eines Stents, der in Übereinstimmung mit der Erfindung gebildet ist;
11 und 12 Nahansichten eines Abschnitts des erfindungsgemäßen Stent-Transplantats, wobei mehrere verteilte Anbringungspunkte zwischen dem Stent und dem Transplantat gezeigt sind;
13 eine vordere Viertelansicht eines Stent-Transplantats des Typs, der in den 11 und 12 gezeigt ist;
14 eine Draufsicht auf einen entrollten Stent zum Herstellen der Ringvariation des erfindungsgemäßen Stents;
15 eine Viertelansicht einer generischen Ringveränderung des Stents, der die Erfindung bildet;
16 eine Endansicht und eine Darstellung der Anordnung des erfindungsgemäßen Ringstents und der Biegung von bestimmten Abschnitten nach einer Einsetzung;
17 eine weggeschnittene Nahansicht des erfindungsgemäßen Ringstents, der in 16 gezeigt ist;
18 ein abstrahierter Abschnitt eines erfindungsgemäßen Ringstents und eine Darstellung des Konzepts, um eine Torsion auf einem Abschnitt des Stents zu verursachen;
19 eine Draufsicht auf eine entrollten Stent, der aus einem Draht hergestellt ist;
20 eine Draufsicht auf einen entrollten isolierten Ring, der einen Stent in Übereinstimmung mit der Erfindung bildet;
21 eine Viertelansicht des gerollten isolierten Rings der 20;
22 eine Draufsicht auf mehrere entrollte isolierte Ringe, geeignet zum Bilden eines Stents in Übereinstimmung mit der Erfindung;
23, 24 und 25 Draufsichten von Variationen von entrollten Ringstents, die in Übereinstimmung mit der Erfindung gebildet sind;
26 und 27 weggeschnittene Endansichten von Stent-Transplantaten, die in Übereinstimmung mit der Erfindung hergestellt sind;
28 die Anordnung eines kontinuierlichen Transplantats auf einem Stent-Transplantat, das den Eingang zu einer weiten Verzweigung abdeckt;
29, 30, 31 und 32 Seitenansichten von Stent-Transplantaten mit nicht-kontinuierlichen Transplantat-Oberflächen;
33A, 33C und 33E Prozeduren zum Falten der Stent-Transplantate, die in Übereinstimmung mit der Erfindung gebildet sind; und
33B, 33D und 33F, die entsprechenden gefalteten Stent-Transplantate;
34A–34C eine schematische Prozedur zum Einsetzen der erfindungsgemäßen Stent-Transplantate unter Verwendung einer externen Hülse;
35A und 36A vordere Viertelansichten der gefalteten Stents oder Stent-Transplantate, die in dieser gefalteten Position durch einen Zugdraht gehalten werden;
35B, 35C, 36B und 36C Endansichten des gefalteten Stents und des offenen Stents, die jeweils in den 35A bzw. 36A gezeigt sind;
37A–37C eine schematische Prozedur zum Einsetzen der erfindungsgemäßen Stent-Transplantate (wie in den 35A–35C und 36A–36C gezeigt) unter Verwendung eines Haltedrahts;
38 eine Nahansicht einer Stent-Faltleine unter Verwendung eines bevorzugten Sackknotens in einer Reißleine; und
39 und 40 vordere Viertelansichten von gefalteten Stents oder Stent-Transplantaten, die in dieser gefalteten Position durch einen Haltedraht unter Verwendung eines Sackknotens gehalten werden.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie voranstehend angegeben wurde, ist diese Erfindung in verschiedener Weise ein ausdehnbarer Stent, ein Stent-Transplantat und ein Faser-verstärktes Stent-Transplantat. Das Stent-Transplantat kann eine Kombination der folgenden sein: ein dünnwandiger Schlauch (oder ein Transplantat), der allgemein koaxial zu dem Stent und der ausdehnbaren Stent-Struktur ist. Das schlauchartige Transplantat kann einen porösen polymerischen Schlauch, zum Beispiel aus einem ausgedehnten PTFE, mit einem Kollagen-artigem Material eingebettet in Poren der Röhre umfassen. Das Transplantat-Material kann optional faserförmiges Verstärkungsmaterial enthalten. Der Stent und die optionalen Verstärkungsfasern können in der Wand der dünnwandigen Röhre eingebettet sein. Die ausdehnbare Stent-Struktur ist ein allgemein zylindrischer Körper, der entweder aus einem spiralförmig angeordneten (gewickelt oder anders vorgeformten) Torsionselement, das eine wellenartige oder serpentinenartige Form aufweist, oder einer Reihe axial beabstandeter Ringen, die diese Torsionselemente umfassen, hergestellt ist. Wenn das wellenartige Torsionselement in den Zylinder hineingebildet wird, können die Wellen so ausgerichtet werden, dass sie "in Phase" zueinander sind. Die Wellen sind in einer wünschenswerten Weise verbunden, typischerweise mit einer flexiblen Verbindung aus einem geeigneten metallischen oder polymerischen Material verbunden, um die Phasen-abgestimmte Beziehung der Wellen während einer Kompression und Anordnung und während einer Biegung des Stents aufrechtzuerhalten. Diese Stent-Konfigurationen sind außergewöhnlich knickbeständig und flexibel, insbesondere wenn sie entlang der longitudinalen Achse des Stents gebogen werden.
Wenn der Stent in einem verstärkten Stents-Transplantat verwendet wird, das heißt: der Stent ist in einem dünnwandigen Schlauch mit Verstärkungsfasern enthalten, können die Fasern in ein Netz gebildet werden, beispielsweise ein röhrenförmiges bzw. schlauchartiges Netz. Das Stents-Transplantat kann perkutan (durch die Haut) durch die Vaskulär-Konfiguration zugeführt werden, nachdem es auf einen verringerten Durchmesser gefaltet worden ist. Nach Erreichen der beabsichtigen Zuführungsstelle wird es ausgedehnt, um eine Auskleidung auf der Gefäßwand zu bilden.
Zentral zu einer Veränderung der Erfindung ist die verteilte Anbringung der Stent-Komponente an der Transplantat-Komponente, beispielsweise über die Bindung des Transplantats an dem Faden, der verwendet werden kann, um den Stent in seiner schlauchartigen Form zu halten, oder über eine Bindung an andere Schleifen, Augenösen, oder Befestigungseinrichtungen, die zu der Stent-Komponente gehören oder an dieser anhaften, um zu ermöglichen, dass sich der Stent lokal in Bezug auf das Transplantat bewegt und um die offene Struktur des Transplantat-Lumens aufrechtzuerhalten.
Eine weitere Veränderung der Erfindung umfasst Stents-Transplantate, die offene Gebiete aufweisen, um einen Zugang zu dem inneren Lumen und der äußeren Oberfläche durch die Stent-Struktur zu erlauben.
STENT-KOMPONENTE
Die Materialien, die typischerweise für Vaskulär-Transplantate verwendet werden, beispielsweise synthetische Polymere oder Gewebe oder Kollagen, weisen gewöhnlicher Weise nicht die Steifigkeit oder Festigkeit alleine auf, um sowohl gegenüber den radialen nach innen gerichteten Lasten, die man in diesen Gefäßen antrifft, offen zu bleiben als auch deren Rutschen von der gewählten Anordnungsstelle zu verhindern. Um die benötigte Festigkeit bereitzustellen kann eine radial starre Stent-Struktur in das Stents-Transplantat eingebaut werden. Der Stent der vorliegenden Erfindung ist aus einem Material mit einer verhältnismäßig hohen Festigkeit konstruiert, d. h. einem derartigen, das gegenüber einer plastischen Deformation widerstandsfähig ist, wenn es gedehnt wird. Die Struktur besteht typischerweise aus einer von drei Quellen:

1.) einer Drahtform, bei ein Draht zunächst in eine wellenartige Form ausgebildet wird und die sich ergebende wellenartige Form spiralförmig gewickelt wird, um einen Zylinder zu bilden;
2.) eine geeignete Form wird aus einem flachen Vorratsmaterial gebildet und in einen Zylinder gewickelt; und
3.) eine Länge einer Röhrenverbindung wird in eine geeignete Form gebildet.

Diese Stent-Strukturen sind typischerweise koaxial zu der schlauchartigen bzw. röhrenartigen Transplantat-Komponente orientiert. Die Stent-Strukturen können auf den äußeren Oberflächen oder der inneren Oberfläche des röhrenförmigen Elements angeordnet werden, obwohl der Stent in der Transplantat-Röhrenwand zur einfacheren Integration mit der Röhrenverbindung eingebettet werden kann, um zu verhindern, dass der Stent den Körperflüssigkeiten wie Blut ausgesetzt wird. Es ist wünschenswert, dass die Stent-Struktur die Festigkeit und Flexibilität aufweist, um die Transplantat-Röhre fest und angepasst an die Gefäßwand anzuheften. Um die Wanddicke des Stents-Transplantats zu minimieren sollte das Stent-Material ein hohes Festigkeits-zu-Volumen-Verhältnis aufweisen. Die Konstruktionen weisen nicht den Nachteil einer Tendenz auf sich zu verwinden (oder spiralförmig aufzuwickeln) oder zu verkürzen, wenn der Stent eingebracht wird. Wie nachstehend diskutiert umfassen Materialien, die in diesen Stents geeignet sind und diese Kriterien erfüllen, verschiedene Metalle und einige Polymere.
Ein Stent oder ein Stent-Transplantat muss sich unabhängig davon, ob es perkutan oder über eine Körperöffnung zugeführt wird, von dem verringerten Durchmesser, der für die Zuführung erforderlich ist, auf einen größeren Durchmesser in der Anordnung ausdehnen. Die Durchmesser von diesen Einrichtungen verändern sich natürlich mit der Größe des Körperlumens, in das sie angeordnet werden. Zum Beispiel können die Stents dieser Erfindung in der Größe im Bereich von 2,0 mm Durchmesser (für vaskuläre neurologische Anwendungen) bis zu einem Durchmesser von 30 mm (zur Anordnung in der Aorta) liegen. Ein Bereich von ungefähr 2,0 mm bis 6,5 mm (vielleicht bis 10 mm) wird als wünschenswert angesehen. Typischerweise werden Ausdehnungsverhältnisse von 2 : 1 oder größer benötigt. Diese Stents können Ausdehnungsverhältnisse von bis zu 5 : 1 für Stents mit größerem Durchmesser erreichen. Typische Ausdehnungsverhältnisse zur Verwendung mit den Stents und den Stent-Transplantaten der Erfindung sind typischerweise in dem Bereich von ungefährt 2 : 1 bis ungefähr 4 : 1, obwohl die Erfindung nicht darauf beschränkt ist. Die Dicke der Stent-Materialien verändert sich natürlich mit der Größe (oder dem Durchmesser) des Stents und der abschließenden benötigten Ausbeute-Festigkeit des gefalteten Stents. Diese Werte sind ferner von dem gewählten Material in der Konstruktion abhängig. Draht, der in diesen Veränderungen verwendet wird, sind typischerweise stärkere Legierungen, z. B. Nitinol^® und rostfreie Stähle für eine stärkere Feder, und weisen Durchmesser von ungefährt 0,002 bis 0,005 Zoll (0,00508 bis 0,0127 cm) auf. Für die größeren Stents kann der geeignete Durchmesser für den Stentdraht etwas größer sein, z. B. 0,005 bis 0,020 Zoll (0,0127 bis 0,0508 cm). Für metallische Stents aus einem flachen Vorratsmaterial sind Dicken von ungefähr 0,002 bis 0,005 Zoll (0,00508 bis 0,0127 cm) normalerweise ausreichend. Für die größeren Stents kann die geeignete Dicke für das Stent-Flachvorratsmaterial etwas dicker sein, z. B. 0,05 bis 0,020 Zoll (0,0127 bis 0,0508 cm).
Das Stent-Transplantat wird in der ausgedehnten Konfiguration hergestellt. Um seinen Durchmesser zur Zuführung zu verringern wird das Stent-Transplantat entlang seiner Länge gefaltet, in ähnlicher Weise, wie ein PCTA Ballon gefaltet werden würde. Bei der Verwendung von superelastischen Legierungen, die ebenfalls Temperatur-Gedächtniseigenschaften aufweisen, ist es wünschenswert den Durchmesser des Stents bei einer Temperatur unterhalb der Übergangstemperatur der Legierungen zu verringern. Oft ist die Phase der Legierung bei der niedrigeren Temperatur etwas besser bearbeitbar und wird leicht geformt. Zum Beispiel stellt bei Nitinol^® Martensit-Temperaturen das Legierungsmaterial einen minimalen Widerstand für eine Zusammenfaltung bereit und weist eine Tendenz auf, die gefaltete Konfiguration beizubehalten. Die Temperatur für die Anbringung ist vorzugsweise über der Übergangstemperatur, um eine Verwendung der superelastischen Eigenschaften zu ermöglichen.
Somit umfasst ein bevorzugtes Verfahren zum Falten des Stent-Transplantats (wenn superelastische Legierungen verwendet werden) die Schritte zum Abkühlen des Stent-Transplantats auf die Martensit-Temperatur der Legierung, das Falten des Stent-Transplantats auf die gewünschte Konfiguration mit dem verringerten Durchmesser und das Beibehalten des Stent-Transplantats in dieser gefalteten Konfiguration. Der Einrichtung wird dann ermöglicht sich auf die Austensit-Temperatur der Legierung (z. B. wenn die Austensit-Temperatur bei oder unterhalb der Raumtemperatur ist) oder darüber zu erwärmen. Diese Erwärmung kann zum Beispiel vor oder nach einer Verpackung durchgeführt werden. Bei der Verwendung wird das gefaltete Stent-Transplantat an die Behandlungsstelle geliefert und die Beschränkung entfernt, so dass es auf eine ursprüngliche Konfiguration zurückkehren kann, um für seinen beabsichtigten Zweck zu dienen. Alternativ kann die Wärme von dem Körper oder eine andere Quelle, die mit dem Legierungsmaterial gekoppelt ist, verwendet werden, um das Formgedächtnis des Materials zu triggern. In diesem Fall wird die Legierung so gewählt, dass sie eine Austensit-Temperatur über der Raumtemperatur aufweist. Wärme von dem Körper oder einer anderen Quelle wird verwendet, um das Legierungsmaterial auf seine Austensit-Temperatur zu erwärmen, wenn die Einrichtung an die gewählte Stelle geführt wird, so dass auf eine Freigabe der Beschränkung hin die Einrichtung auf ihre ursprüngliche Konfiguration zurückkehrt.
SPIRALFÖRMIGE STENTS
Als eine generische Erläuterung der mechanischen Theorie der Spiralvariation des erfindungsgemäßen Stents wird auf die 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, 2, 3 und 4 Bezug genommen. 1A ist eine Draufsicht auf einen isolierten Abschnitt der erfindungsgemäßen Stent-Einrichtung und ist sowohl zur Identifizierung einer Variation der Erfindung als auch zur Bereitstellung von Konventionen zur Benennung der Komponenten des Torsionselements (100) vorgesehen. Die 1A zeigt in einer Draufsicht ein wellenartiges Torsionselement (100), das aus einem Drahtvorratsmaterial in einer U-Form gebildet ist. Ein Torsionspaar (102) ist aus einem Endelement (104) und zwei angrenzenden Torsionslängen (106) gebildet. Typischerweise wird dann jede Torsionslänge (106) eine Komponente zu jedem von seinem angrenzenden Torsionspaaren (102) sein. Das U-förmige Torsionspaar (102) kann durch die Tatsache charakterisiert werden, dass die aneinander angrenzenden Torsionslängen allgemein parallel zueinander vor der Ausbildung in den Stent sind.
Allgemein gesagt verwenden die Stents dieser Erfindung verwenden wellenartige Torsionselemente, die an ihrem Scheitel oder Endelement (104) "offen" oder "unbeschränkt" sind. Mit "offen" und "unbeschränkt" ist gemeint, dass der Scheitel oder das Endelement (104) keinerlei Mittel in diesem Scheitel aufweisen, die dazu tendieren würden die Bewegung der flexiblen Verbindung (nachstehend diskutiert) nach unten zwischen die Schenkel oder Torsionslängen (106) des Torsionspaars (102) zu verhindern.
1B zeigt eine andere Variation der Erfindung mit einem sinusförmige ausgebildeten Torsionselement (108). In dieser Variation sind die aneinander angrenzenden Torsionslängen (110) nicht parallel und der Draht bildet eine nahezu Sinus-Form, bevor sie in einen Zylinder gebildet wird.
1C zeigt eine Variation der Erfindung mit einem oval ausgeformten Torsionselement (112). In dieser Variation sind die benachbarten Torsionslängen (114) wiederum nicht parallel. Der Draht bildet mit jedem Torsionspaar (116) ein Oval mit einem nahezu offenen Ende, bevor eine Ausbildung in einen Zylinder vorgenommen wird.
1D zeigt eine andere Variation der Erfindung mit einem V-förmigen Torsionselement (118). In dieser Variation bilden die aneinander angrenzenden Torsionslängen (120) einen relativ spitzen Winkel an der Form des Torsionsendes (112), bevor sie in einen Zylinder gebildet werden.
1E zeigt eine Variation der Erfindung, bei der aneinander angrenzende Torsionselemente des Stents (117) eine unterschiedliche Amplitude aufweisen. Die Spitzen der Hochamplituden- Torsionselemente (119) können "nicht in Phase" oder "Spitze zu Spitze" mit Kurzamplituden- (121) oder Hochamplituden-Torsionselementen in der benachbarten Windung der Spirale aufgereiht werden oder können ähnlich wie diejenigen, die nachstehend unter Bezugnahme auf 2 diskutiert werden, "in Phase" positioniert werden.
Die in den 1A–1E gezeigten Konfigurationen sind außergewöhnlich knickbeständig und flexibel, wenn sie entlang der longitudinalen Achse des Stents gebogen werden.
Wenn sie schließlich angeordnet bzw. entfaltet werden, würde ein Abschnitt des Torsionselements, welches man in einer der 1A–1D findet, um eine Form mit einer geeigneten Größe schraubenförmig bzw. spiralförmig aufgewickelt, so dass die Endelemente (z. B. 104 in 1A) zwischen den Endelementen des Torsionselements auf einer benachbarten Windung der Spirale bzw. Schraube zentriert würden. Man sagt dazu "in Phase". "Nicht in Phase" würde der Fall sein, bei dem die benachbarten Elemente sich direkt treffen, d. h. Endelement-zu-Endelement. Sobald sie so ausgerichtet sind kann die phasenabgestimmte Beziehung durch ein Verweben einer flexiblen Verbindung durch die Endelemente von einer Windung der Schraube (der Spirale) zu der nächsten stabilisiert werden.
2 zeigt eine Seitensicht eines typischen Stents 999, der in Übereinstimmung mit dieser Erfindung gebildet ist, mit der phasenabgestimmten Beziehung der schraubenförmigen Windungen des Stents und der flexiblen Verbindung (124). 3 zeigt eine vergrößerte Ansicht des Stents der 2 und zeigt die phasenabgestimmte Beziehung (innerhalb des Kastens A) und ausführlich eine typische Vorgehensweise, mit der die flexible Verbindung (124) durch die verschiedenen Endelemente (104) geschleift wird, um die phasenabgestimmte Beziehung aufrechtzuerhalten. Es sei darauf hingewiesen, dass die flexible Verbindung (124) sich frei weg von dem Scheitel an dem Endelement (104) ohne Beschränkung bewegen kann.
Der Stent kann in irgendeiner Weise (wie nachstehend diskutiert wird) für eine Anbringung (bzw. Entfaltung) gefaltet werden. Während des Faltungsschritts durchläuft der Stent eine Transformation. 4 zeigt ein isoliertes Torsionspaar (102). Wenn das Torsionspaar (102) eine Verbiegung um den Betrag von α° durchläuft, wird sich das Endelement um einen gewissen Betrag β° verbiegen, die Torsionslänge (130) wird ein Verwindung von γ° durchlaufen und die Torsionslänge (132) wird eine Verwindung entgegengesetzt zu derjenigen durchlaufen, die in der Torsionslänge (130) gefunden wird, und zwar um den Betrag δ°. Die Beträge der Winkeltorsion, die in den Torsionslängen (130 und 132) gefunden werden, werden nicht notweniger Weise gleich sein, weil die Torsionslängen nicht notwendiger Weise unter dem gleichen Winkel zu der longitudinalen Achse des Stents sind. Trotzdem wird die Summe von β° + γ° + δ° gleich α° sein. Wenn ein Wert von α° gewählt wird, wie durch die Wahl der Form und der Größe des Stents auf eine Faltung hin, werden die Werte der anderen drei Winkel (β°, γ°, δ°) mit Hilfe einer Auswahl einer Anzahl von Torsionspaaren um den Stent herum, der Größe und den physikalischen Charakteristiken des Drahts, und der Länge der Torsionslängen (130 und 132) gewählt. Jeder der angegebenen Winkel darf nicht so groß sein, dass er die Werte überschreitet, bei denen das gewählte Material der Konstruktion sich plastisch bei dem gewählten Wert von α° deformiert.
Zur weiteren Erläuterung der Erfindung: es sei darauf hingewiesen, dass das Torsionspaar (102) eine beträchtliche Verbiegung durchläuft, wenn der Stent gefaltet oder in irgendeiner Weise komprimiert wird. Die Verbiegung stellt eine Verwindung der Torsionslängen (130 und 132) bereit, wobei ein signifikanter Abschnitt davon allgemein parallel zu der longitudinalen Achse des Stents ist. Es ist genau diese beträchtliche auferlegte longitudinale Torsion, die ein wichtiges Konzept des erfindungsgemäßen Stents bildet.
Wie an anderer Stelle angegeben wird der Stent, in einer sehr bevorzugten Variation des erfindungsgemäßen Stents, wie in den 2 und 3 angeordnet, longitudinal gefaltet und wird durch das Lumen (den Hohlraum) des Katheters in einer derartigen Weise zugeführt, dass er selbstwiederherstellend ist, sobald er an die gewünschte Stelle des Körperlumens eingeführt worden ist. Dieser angegebene Wunsch besteht nicht darin die Verwendung des erfindungsgemäßen Stents oder des Stent-Transplantats mit einem Ballon oder Ausdehner oder irgendeinem anderen Formwiederherstellungswerkzeug auszuschließen, wenn dies gewünscht ist, aber die Konstruktion des Stents soll die Notwendigkeit für derartige Ausdehnungswerkzeuge beseitigen (oder wenigstens die Notwendigkeit dafür minimieren).
Mit diesem vorläufigen erläuterten Hintergrund sollte ersichtlich sein, dass eine einfache Metallröhre eine plastische Deformation durchlaufen wird, wenn eine ausreichende Kraft radial auf die Außenseite der Röhre angewendet wird. Der Betrag der Kraft, der benötigt wird, um diese plastische Deformation zu verursachen, wird von einer breiten Vielfalt von Faktoren abhängen, z. B. der Art des Metalls, das in der Röhre verwendet wird, der Breite der Röhre, dem Umfang der Röhre, der Dicke des Materials, dass das Band bildet, etc. Der Vorgang die Faltung einer Röhre entlang ihrer zentrierten Achse in einer derartigen Weise zu versuchen, um ihr zu ermöglichen, durch ein Lumen mit dem gleichen oder kleineren Durchmesser zu passen und dennoch die Achse des gefalteten Stents parallel zu der Achse des Lumens aufrechtzuerhalten, bedingt eine plastische Deformation in und von dem Stent.
Der erfindungsgemäße spiralförmige bzw. schraubenförmige Stent verwendet Konzepte, die man sich als eine weite Verteilung und Speicherung der Kraft vorstellen kann, die benötigt wird, um den röhrenförmigen bzw. schlauchförmigen Stent in eine Konfiguration zu falten, die durch einen Durchmesser passen wird, der kleiner als sein ausgeweiteter äußerer Durchmesser ist, ohne eine plastische Deformation des Bestandsmetalls oder des Plastiks ist, und dennoch zu ermöglichen, dass diese verteilten Kräfte den Stent auf eine Anordnung hin ausdehnen.
Mit dem Konzept einer Verteilung der Faltungs- oder Kompressionsspannungen sowohl in eine Biegekomponente (wie mit dem Winkel β° in 4 typifiziert) und in Verwindungskomponenten (wie mit einem Winkel γ° und δ° in 4 typifiziert) und einer Bestimmung der Gesamtgröße eines gewünschten Stents wird eine Bestimmung der optimalen Materialien sowie der Größen der verschiedenen integralen Komponenten, die den Stent bilden, einfach. Insbesondere kann mit dem Durchmesser und der Länge der Torsionslängen (130 und 132) und des Endsektors (104) die Anzahl von Torsionspaaren (102) um den Stent herum dann bestimmt werden.
5 zeigt in einer Seitenansicht eine Variation des erfindungsgemäßen Stents (140), der aus einem Draht mit Aufweitungen (142) an einem oder beiden Enden gebildet ist. Die Aufweitung stellt eine sichere Verankerung des Stents (140) oder des Stent-Transplantats (140) gegenüber der Gefäßwand bereit. Dies verhindert, dass sich das Implantat nach unten bewegt. Zusätzlich stellt die Aufweitung eine enge Abdichtung an dem Gefäß derart bereit, dass das Blut durch das Lumen und nicht außernhalb des Transplantats kanalisiert wird. Die wellenartige Struktur kann sich in der Beabstandung verändern, um den schraubenförmigen bzw. spiralförmigen Windungen zu ermöglichen ihre phasenabgestimmte Beziehung zwischen Windungen der Spirale aufrechtzuerhalten und der eben angegebenen Diskussion anzupassen. Eine flexible Verbindung zwischen den angrenzenden spiralförmigen Windungen kann ebenfalls auf wenigstens einen Abschnitt der Spiralen angewendet werden.
Die schraubenförmigen (spiralförmigen) Stent-Strukturen können auch durch Bilden eines gewünschten strukturellen Musters aus einer flachen Schicht heraus hergestellt werden. Die Schicht kann dann gerollt werden, um eine Röhre zu bilden. Die 6, 7 und 8 zeigen Draufsichten auf Torsionselemente (jeweils 200, 202 und 204), die dann um eine Achse (206) herumgerollt werden können, um einen Zylinder zu bilden. Wie in 9 gezeigt, können die Endkappen (208) so ausgerichtet sein, dass sie "nicht in Phase" sind. Die flexible Verbindung (210) wird dann eingebaut, um den Durchmesser des Stents zu erhalten.
Der in 9 gezeigte Stent kann aus einer Röhrenverbindung bzw. einem Schlauch hergestellt werden. Wenn das gewählte Material Nitinol ist, kann eine gewissenhafte Steuerung der Temperatur während des Bearbeitungsschritts durch eine EDM (Elektroerosionsbearbeitung), einen Laserschnitt, eine chemische Bearbeitung, oder einen Hochdruck-Wasserschneidevorgang erreicht werden.
Es sollte klar sein, dass eine Vielfalt von Materialien, in verschiedener Weise metallische, superelastische Legierungen und vorzugsweise Nitinol, zur Verwendung in diesen Stents geeignet sind. Hauptsächliche Anforderungen an diese Materialien sind, dass sie in geeigneter Weise Federn sind, sogar wenn sie in sehr dünne Schichten oder Drähte mit kleinem Durchmesser ausgebildet sind. Verschiedene rostfreie Stähle, die physikalisch chemisch und anders behandelt worden sind, um eine hohe Federkraft zu erzeugen, sind geeignet, genauso wie andere Metalllegierungen wie Kobaltchromlegierungen (z. B. ELGILOY), Platin/Wolfram-Legierungen, und insbesondere die Nickel-Titan-Legierungen, die allgemein als "Nitinol" bekannt sind.
Nitinol wird besonders bevorzugt wegen seiner "superelastischen" oder "pseudoelastischen" Formwiederherstellungseigenschaften, d. h. der Fähigkeit einen wesentlichen Betrag einer Biegung und Verbiegung auszuhalten, und dennoch auf seine ursprüngliche Form eine Deformation zurückzukehren. Diese Metalle sind durch ihre Fähigkeit charakterisiert von einer Austensit-Kristallstruktur auf eine spannungsinduzierte Martensit-Struktur bei bestimmten Temperaturen transformiert zu werden und elastisch auf die Austensit-Form zurückzukehren, wenn die mechanische Spannung gelockert wird. Diese abwechselnden kristallinen Strukturen versehen die Legierung mit ihren superelastischen Eigenschaften. Diese Legierungen sind altbekannt, werden aber in den U.S. Patenten mit den Nummern 3174851, 3351463 und 3753700 beschrieben. Typischerweise wird Nitinol^® normalerweise 50,6% (±0,2%) Ni mit einem Rest Ti sein. Kommerziell erhältliche Nitinol^® Materialien werden gewöhnlicher Weise sequentiell gemischt, gegossen, geformt und getrennt kalt bearbeitet auf 30–40% getempert und gedehnt. Nominelle abschließende Ausbeutefestigkeitswerte für kommerzielles Nitinol^® liegen in dem Bereich von 2,068 kPa (30 psi) und für das Young Modul sind sie ungefähr 70 GPa (700 kBar).
Das '700 Patent beschreibt eine Legierung, die einen höheren Eisengehalt enthält und demzufolge einen höheren Modulus als die Ni-Ti-Legierungen. Nitinol^® ist weiter geeignet, weil es ein relativ hohes Festigkeits-zu-Volumen-Verhältnis aufweist. Dies erlaubt, dass die Torsionselemente kürzer als für weniger elastische Metalle sind. Die Flexibilität des Stent-Transplantats wird größtenteils von der Länge der Torsionselement Komponenten in den Stent-Strukturkomponenten vorgegeben. Je kürzer der Teilungsabstand der Einrichtung ist, desto flexibler kann die Stent-Transplantatstrukur gemacht werden. Andere Materialien als Nitinol^® sind geeignet. Feder-getemperte rostfreie Stähle und Kobaltchromlegierungen wie ELGILOY^® sind ebenfalls geeignet, genauso wie eine breite Vielfalt von anderen bekannten "superelastischen" Legierungen.
Obwohl Nitinol^® in diesem Dienst wegen seiner physikalischen Eigenschaften und seiner signifikanten Geschichte in implementierbaren medizinischen Einrichtungen bevorzugt wird, wird hier angenommen, dass es sich zur Verwendung als ein Stent eignet, und zwar wegen seiner gesamten Eignung bei einer Technologie mit einer magnetischen Resonanzabbildung (RMI). Viele andere Legierungen, insbesondere diejenigen auf Eisenbasis, sind gegenläufig zu der praktischen Ausführung der MRI, weil exzeptionell schnell schlechte Bilder in dem Bereich des Legierungs-Implantats verursacht werden. Nitinol^® verursacht derartige Probleme nicht.
Andere Materialien, die für den Stent geeignet sind, umfassen bestimmte polymerische Materialien, insbesondere Engineering-Plastik, wie thermotropische Flüssigkristallpolymere (''LCPs). Diese Polymere sind Materialien mit einem hohen molekularen Gewicht, die in einem sogenannten "Flüssigkeitskristallinenzustand" existieren können, in dem das Material einige der Eigenschaften einer Flüssigkeit aufweist (dahingehend, dass es fließen kann), aber die weitreichende molekulare Ordnung eines Kristalls aufrechterhält. Der Ausdruck "thermotropisch" bezieht auf die Klasse von LCPs die durch eine Temperatureinstellung gebildet werden. LCPs können aus Monomeren wie p,p'-Dihydroxy-Polynuklear-Aromatiken oder Dicarboxy-Polynuklear-Aromatiken hergestellt werden. Die LCPs können leicht gebildet werden und halten die notwendige Zwischenpolymeranziehung bei Raumtemperatur bei, um als Plastikartifakte mit einer hohen Festigkeit zu wirken, so wie dies von einem faltbaren Stent benötigt wird. Sie sind insbesondere geeignet, wenn sie mit Fasern, wie diejenigen der Metalle und Legierungen, die voranstehend diskutiert wurden, ergänzt oder gefüllt werden. Es sei darauf hingewiesen, dass die Fasern nicht linear sein müssen, aber eine gewisse Vorformung wie Wellungen aufweisen können, die zu den physikalischen Torsionserhöhungsfähigkeiten der Zusammensetzung beitragen.
10 zeigt ein Verfahren zum Herstellen eines Stents mit der in 9 gezeigten Konfiguration. Er kann natürlich verwendet werden, um eine Vielzahl von anderen hier gezeigten Konfigurationen zu erzeugen. In dieser Prozedur wird ein vorgeformter Streifen (211) (vorzugsweise Nitinol^®) auf einen Dorn (213) mit einem Kanal, der durch ein Gewinde (215) definiert wird, aufgerollt. Der Abstand des Streifens (211) wird unter Verwendung der oben diskutierten Kriterien gewählt. Der Abstandswinkel (998), der gezeigt ist, ist ungefähr 20°, ist aber für den Betrieb der Erfindung nicht kritisch. Sobald der Streifen (211) auf den Dorn (213) gewickelt ist und die Anordnung in die äußere Hülse (217) eingeführt ist, kann der Streifen (nun in der Form des Stents) dann getempert (oder wenigstens "wärmeausgehärtet") werden, um zu der Aufrechterhaltung des sich ergebenden Stents in einer nützlichen Form beizutragen. Zur Verwendung in Stents mit den anderswo erwähnten Größen wurde festgestellt, dass Nitinol^®-Einrichtungen über fünf Minuten oder weniger bei Temperaturen von 500°C ohne eine signifikante Schwächung der superelastischen Eigenschaften wärmebehandelt werden kann. Die besagte andere Vorgehensweise, eine Erwärmung der superelastischen Legierungen, muss mit einiger Sorgfältigkeit ausgeführt werden, um die superelastischen Eigenschaften nicht zu zerstören oder stark zu schwächen.
Die flexible Verbindung zwischen angrenzenden Windungen der Schraube (124 in den 2 und 3) kann irgendein geeignetes Fadenmaterial sein, welches blutkompatibel oder biokompatibel und ausreichend flexibel ist, um zu ermöglichen, dass der Stent sich biegen kann und den Stent auf eine Faltung hin nicht deformiert. Obwohl die Verbindung eine Einzel- oder Mehrfachstrangdraht (Platin, Platin/Wolfram, Gold, Paladium, Tantal, rostfreier Stahl, etc.) sein kann, ist mehr bevorzugt die Verwendung von polymerischen biokompatiblen Drähten. Synthetische Polymere, wie Polyethylen, Polypropylen, Polyurethan, polyglycolische Säure, Polyester, Polyamide, deren Mischungen, Vermischungen, Propolymere, Mischungen, Vermischungen und Copolymere sind geeignet; bevorzugt von dieser Klasse sind Polyester wie Polyethylen, Terephthalat mit DACRON^® und MYLAR^® und Polyaramide wie KEVLAR^®, Polyfluorkohlenstoffe wie Polytetrafluorproyplen mit oder ohne copolymerisierten Hexafluorpropylen (TEFLON^® oder GORETEX^®), und poröse oder nicht-poröse Polyurethane. Natürliche Materialien oder Materialien auf Grundlage von natürlichen Quellen wie Kollagen sind besonders bevorzugt in diesem Dienst.
11 zeigt einen vergrößerten Abschnitt eines Stent-Transplantats (gesehen von der Außenseite des Stent-Transplantats), das einen Stent wie den in den 2 und 3 gezeigten beinhaltet, und zeigt ein Verfahren zum verteilten Anbringen des Stents an der Transplantat-Komponente. Insbesondere wird jedes Endelement oder jeder Scheitel (104) von Seitenlängen (106) flankiert und ist dadurch durch einen Faden (124) geschleift. Die Transplantat-Komponente (134) lässt sich im Hintergrund erkennen. Der Faden (124) haftet an dem Transplantat (134) an den Stellen eines Kontakts (138) zwischen dem Faden (124) und der Transplantat-Komponente (131) an. Es sei darauf hingewiesen, dass die Scheitel (201) frei sind, um sich in der Richtung zu bewegen, die von den Pfeilen (148) gezeigt wird, wenn das Stent-Transplantat verbogen wird. Dies zeigt die Fähigkeit der verschiedenen Scheitel sich longitudinal in Bezug zueinander zu bewegen und dennoch die Transplantat-Komponente (134) relativ kompakt an der inneren Oberfläche des Stents zu halten und dadurch ein Verknicken dieser Transplantat-Komponente (134) zu verhindern.
12 zeigt eine vergrößerte Ansicht eines Abschnitts eines Stent-Transplantats in Übereinstimmung mit der Erfindung, das ähnlich zu dem Stent-Transplantatabschnitt ist, der in 11 gezeigt ist, bei dem aber der Stent an dem Transplantat unter Verwendung von Schleifen (150) oder Augenösen auf dem Stent angebracht ist. Wiederum zeigt dies eine Vorgehensweise zum verteilten Anbringen des Stents an der Transplantat-Komponente (134). Wiederum wird das Endelement oder der Scheitel (104) von Seitenlängen (106) flankiert. Obwohl kein Faden (124 in 11) in der Variation in 12 gezeigt ist, wird in Erwägung gezogen, dass der Faden (124) in Verbindung mit Schleifen (150) verwendet werden kann. Die Transplantat-Komponente (134) lässt sich im Hintergrund erkennen. Diese Schleifen (150) können aus einem Material sein, welches an der Transplantat-Komponente (134) an den Übergängen, die bei (150) gezeigt sind, anhaftet. Es wird auch in Erwägung gezogen, dass der Faden (121) aus einem Material gebildet sein kann, welches an der Transplantat-Komponente (134), wenn sie mit Schleifen (150) verwendet wird, entweder anhaftet (beispielsweise ein Schmelzen-vermischbarer thermoplastischer Polymer) oder an dieser nicht anhaftet (wie Metall oder ein thermoaushärtender Polymer).
Der Umfang von Materialien für den Faden (124), die Transplantat-Komponente (134), und die Schleifen (150) wird nachstehend mit Einzelheiten diskutiert.
Die Stent-Halterungsstruktur kann ebenfalls durch Bilden eines gewünschten strukturellen Musters aus einer flachen Schicht heraus hergestellt werden. Die geformte Schicht kann dann gerollt werden, um eine Röhre zu bilden. Wie in 13 gezeigt können die Endkappen (162) ausgerichtet werden, so dass sie „nicht in Phase" sind. Die flexible Verbindung (164) kann dann eingebaut werden, um den Durchmesser des Stents beizubehalten. Die Transplantat-Komponente (166) ist auf der inneren Oberfläche des Stents gezeigt. Schleifen können verwendet werden, sowie dies voranstehend beschrieben wurde. Das Transplantat kann an den Schleifen oder an dem Faden in der voranstehend diskutierten Weise angebracht werden.
RING-GESTÜTZTE STENTS
Für eine allgemeine Erläuterung der mechanischen Theorie der Ring-gestützten Variation des erfindungsgemäßen Stents wird auf die 14 bis 17 Bezug genommen. Die 14 ist eine konzeptionelle schematische Ansicht eines isolierten Ringabschnitts der erfindungsgemäßen Stent-Einrichtung und ist dafür vorgesehen, um nur Konventionen zur Bezeichnung der Komponenten des Rings zu identifizieren und bereitzustellen. 14 zeigt, in einer Draufsicht, das Layout der verschiedenen Komponenten eines Rings, als ob sie entweder aus einer flachen Schicht ausgeschnitten und später in einer röhrenförmige Ausbildung zur Verwendung als ein Stent mit einem Schweißvorgang oder anderen geeigneten Verbindungsprozeduren, die an dem Saum stattfinden, gerollt worden wären oder (wenn aus einem Schlauch konstruiert) das Layout, als ob die Röhrenverbindung bzw. Schlauchverbindung offen geschnitten wäre. Der Abschnitt des Stents zwischen Verbindungselementen (300) wird als ein Ring (302) oder Ringabschnitt bezeichnet. Verbindungselemente (300) dienen dazu, einen Ring (302) mit einem benachbarten Ring (302) zu verbinden. Ein Torsionspaar (304) ist aus einem Kappenelement (306) und zwei benachbarten Torsionselementen (308) gebildet. Typischerweise wird dann jedes Torsionselement (308) eine Komponente zu jedem von seinen benachbarten Torsionspaaren (304) sein.
Wenn sie schließlich eingesetzt wird, würde eine Rolle der Schicht, die man in 14 findet, in das Körperlumen eingegeben werden. Typischerweise würde es in irgendeiner Weise, die nachstehend diskutiert wird, gefaltet sein. Eine vordere perspektivische Viertelansicht des gerollten Stents (178) ist in 15 gezeigt. 16 zeigt eine ähnliche Ansicht der eingesetzten Einrichtung. In 16 ist die Wand des Körpergefäßes (310) mit der Endansicht von Kappenelementen (306) gezeigt. Wie deutlicher in 17 gezeigt sind die Enden der Kappenelemente (306) in drei unterschiedliche Gebiete getrennt: zwei gegenüberliegende Sektoren (312) und einen Mittensektor (314). Diese Unterscheidung wird gemacht, weil dann, wenn ein Biegemoment entlang des Endes von diesem Kappenelement (306) angebracht wird, der Hauptteil der Verbiegung in diesem Kappenelement entlang des Mittensektors (314) stattfindet. Der Winkel (α) zwischen den gegenüberliegenden Sektoren (312) ist ein Maß für diese Verbiegung.
18 zeigt weiter zum Verständnis des Konzepts der Ring-gestützten Stent-Einrichtung bei. 18 zeigt einen abstrahierten Abschnitt der Schicht, die man in 17 findet, bei der zwei Kappenelemente (306) und ein Torsionselement (308) in Isolation von der Schicht der 14 gezeigt sind. 18 zeigt das Konzept des torsionsmäßigen Verbindungswinkels (τ), so wie er sich auf den Ring-gestützten Stent bezieht. Für die Zwecke der Diskussion hier werden die Winkel (α) und (τ) von der gleichen Referenz, den Enden der Kappenelementen (306), gemessen und es wird angenommen, dass die zwei Kappenelemente (306), die in 18 gezeigt sind, jeweils eine Ebene definieren, wenn sie verbogen werden, und die zwei so definierten Ebenen parallel zueinander sind.
Diese wünschenswerte Variation des erfindungsgemäßen Stents, wie in den 16 und 17 angeordnet, kann longitudinal zusammengefaltet und über einen Katheter oder über einen anderen Zuführungsmechanismus in größtenteils der gleichen Weise, wie der schraubenförmige Stent zugeführt wird, zugeführt werden. Dieser Stent kann auch mit einem Ballon oder Expander oder irgendeinem anderen Formwiederherstellungswerkzeug, wenn so gewünscht, verwendet werden, aber die Konstruktion des Stents ist dafür gedacht die Notwendigkeit für derartige Expansionswerkzeuge zu beseitigen (oder zumindest die Notwendigkeit dafür zu minimieren).
Diese Variation des erfindungsgemäßen Stents verwendet das gleiche Konstruktionskonzept, welches voranstehend beschrieben wurde, d. h. die Verteilung der Kraft, die zum Falten des röhrenförmigen Stents in eine Konfiguration benötigt wird, die durch einen kleineren Durchmesser als ihren entspannten äußeren Durchmesser ohne Verursachen einer plastischen Deformation des Bestandsmetalls passen wird. Hierbei wird die Kraft in zwei Komponenten verteilt: eine Biegekomponente in dem Kappenelement (306) – insbesondere in dem Mittensektor (314) – und eine Verwindungs- oder Torsionskomponente in Torsionselementen (308).
Sobald das Konzept der Verteilung der Faltungs- oder Kompressionsspannungen sowohl in eine Biegekomponente (wie mit einem Winkel α in 17 typischerweise dargestellt) und eine Verwindungskomponente (wie typischerweise mit einem Winkel τ in 18 dargestellt) bekannt ist und die Gesamtgröße eines gewünschten Stents bestimmt wird, wird eine Bestimmung der optimalen Materialien sowie der Größen der verschiedenen integralen Komponenten, die den Stent bilden, relativ einfach. Insbesondere können die Länge, die Breite, und die Dicke von Torsionselementen (308), die Dimensionen eines Endkappen-Mittensektors (314), die Dicke des Materials, und der Rest bestimmt werden. Natürlich ist für die Erfindung die Auswahl der Länge, Breite und Dicke von Torsionselementen (308) und der Dimensionen des Endkappen-Mittensektors (314) kritisch, so dass der Biegewinkel α und der Verwindungswinkel τ den plastischen Deformationswert des gewählten Stent-Materials nicht übersteigt.
Die Materialien, die für diese Variation des Stents geeignet sind, sind diejenigen, die voranstehend diskutiert wurden.
Diese Stent-Struktur kann auch durch Ausbilden eines Nitinoldrahts in die gewünschte Konfiguration hergestellt werden. Verschiedene Segmente können durch einen Schweißvorgang verbunden werden. Das gewünschte strukturelle Muster kann aus einer flachen Schicht aus Nitinol hergestellt werden. Die Schicht kann dann gerollt werden und die gegenüberliegenden Kanten können verschweißt werden, um eine Röhre bzw. einen Schlauch zu bilden. Der Stent kann aus einem Nitinol-Schlauch hergestellt werden.
19 zeigt eine Draufsicht einer Variation des erfindungsgemäßen Stents (316), bei dem ein Draht die verschiedenen Sektoren des Stents bildet. Torsionselemente (318) und Endkappen (320), die einen Ringabschnitt (322) bilden, sind ebenfalls gezeigt. Draht, der in diesen Variationen verwendet wird, ist typischerweise aus stärkeren Legierungen, z. B. Nitinol und rostfreien Stahlen mit einer stärkeren Federkraft, und weist Durchmesser von ungefähr 0,05–0,127 nun (0,002 Inch bis 0,005 Inch) auf. Für die größeren Stents kann der geeignete Durchmesser für den Stent-Draht etwas größer sein, z. B. 0,127–0,508 mm (0,005 bis 0,020 Inch). Angrenzende bzw. benachbarte Ringabschnitte (322) können durch Verbindungselemente (324) verbunden werden. Verbindungselemente (324) können an den Endkappen (320) zum Beispiel durch einen Schweißvorgang angeschweißt werden. Es sollte ersichtlich sein, dass anstelle des Drahts irgendwelche Konstruktionen verwendet werden könnten, als eine Alternative, die für die geschnittene Schicht gezeigt werden.
20 zeigt eine Draufsicht auf einen Ringabschnitt (304) einer Veränderung des erfindungsgemäßen Stents, der aus einer Schicht hergestellt wird. In diesem Beispiel bilden die Endkappen (306) und die Torsionselemente (308) einen einzelnen Ringabschnitt, der in einen isolierten Ring (326) gerollt und geschweißt werden kann, beispielsweise wie in 21 gezeigt. Weil das für den Stent, der in den 20 und 21 gezeigt ist, gewählte Material ein höchst elastisches Material wie Nitinol ist, muss die Länge (328) des Torsionsabschnitts (308) nicht so lang wie die Länge (330) der Endkappen (306) sein. 22 zeigt eine Ansammlung von einzelnen Ringen (326) des Typs, der in den 20 und 21 gezeigt ist, sowie sie in einem Stent-Transplantat positioniert werden würden, aber vor der Zeit werden sie an den Enden verschweißt.
23 zeigt eine Variation des Stents mit einem Ringagbschnitt (332), der in der Konfiguration ähnlich zu demjenigen ist, der in den 20, 21 und 22 gezeigt ist, aber verbunden durch Verbindungselemente (334). Diese Verbindungselemente (334) erstrecken sich von der Innenseite eines Torsionspaars (338) zu der Außenseite eines Torsionspaars (340) in dem benachbarten Ringabschnitt. Die Verbindungselemente (334) erfahren keine Verwindung wegen ihrer Anordnung in der Mitte der Endkappe (342). Die Verbindungselemente können auf der Endkappe versetzt sein, wenn dies gewünscht wird, um zu erlauben, dass die Zugelemente einen gewissen Teil der Verwindungsaufgabe übernehmen.
24 zeigt eine Draufsicht einer Variation des erfindungsgemäßen Stents, bei dem die Anzahl von Torsionselementen (996) in einem gewählten Ringelement (997) signifikant höher als die Anzahl von Torsionselementen ist, die in den Variationen gefunden werden, die in Bezug auf die 20, 21, 22 und 23 diskutiert wurden. Diese hinzugefügte Anzahl von Torsionselementen kann die Folge einer Vielzahl von Gründen sein. Zum Beispiel kann das Material der Konstruktion eine signifikant niedrigere Toleranz für eine Verwindung als die Materialien in den früheren Figuren aufweisen. Eine Hinzufügung von weiteren Torsionsstäben verringert die Last, die auf jedem der mehreren Stäbe getragen wird. Alternativ kann der Stent, für das gleiche Material, auf einen kleineren Durchmesser für eine Einsetzung als die früheren Variationen gefaltet werden.
25 zeigt eine Variation der Erfindung, bei der die Endkappen (346) durch ein langes Torsionselement (348) und zwei kurze Torsionselemente (350) begrenzt sind. Dieser Torsionssatz (353) ist wiederum von dem benachbarten Torsionssatz (352) durch ein Brückenelement (354) getrennt, das die Biegelast des Stents verstrebt, wenn der Stent gerollt wird und die Enden (356) z. B. durch einen Schweißvorgang verbunden werden. Die Torsionselemente (350) weisen eine größere Breite als diejenige des langen Torsionselements (348) auf, um so die Last um den Ring herum während einer Deformation auszugleichen und dadurch zu verhindern, dass die Brückenelemente verschoben werden und aus der Ringebene herauskommen.
Obwohl relativ deutlich gemacht worden ist, dass die Stents und Stent-Transplantate dieser Erfindung sich nicht longitudinal ausdehnen, wenn sie eingesetzt werden, ist es in einigen Fällen als wünschenswert festgestellt worden die Ringe überlappen zu lassen – ein einzelner Umfang würde zwei oder mehrere Ringe durchqueren –, um eine Entlastung von einem Knickvorgang des Stent-Transplantats bereitzustellen. Dies ist besonders nützlich an den Enden des Stents, wo eine zusätzliche Festigkeit manchmal benötigt wird, um den Stent an der Stelle zu sichern. Um zu ermöglichen, dass sich die Ringe ohne Aufbauen der Dicke überlappen, muss der Abstand und die Größe der Endkappen und der Torsionselemente ganz offensichtlich zugeschnitten sein, um ohne einen Kontakt ineinander einzugreifen.
RÖHRENFORMIGE TRANSPLANTAT-KOMPONENTE
Die röhrenförmige Transplantat-Komponente oder das röhrenförmige Transplantat-Element des Stent-Transplantats kann aus irgendeinem Material gebildet werden, welches zur Verwendung als ein Transplantat in dem gewählten Körperlumen geeignet ist. Viele Transplantat-Materialien sind bekannt, und insbesondere bekannt sind Vaskulär-Transplantatmaterialien. Zum Beispiel kann ein natürliches Material auf die innere Oberfläche des Stents eingeführt und an der Stelle befestigt werden. Synthetische Polymere wie Polyethylen, Polypropylen, Polyurethan, polyglycolische Säure, Polyester, Polyamide, deren Vermischungen, Mischungen, Copolymere, Vermischungen, Mischungen und Copolymere sind geeignet. Bevorzugt von dieser Klasse sind Polyester wie Polyethylen, Terephthalat mit DACRON^® und MYLAR^® und Polyaramide wie KEVLAR^®, Polyfluorkarbonate wie Polytetrafluorpropylen mit und ohne copolymerisiertem Hexafluorpropylen (TEFLON^® oder GORETEX^®), und poröse oder nicht-poröse Polyurethane.
Besonders bevorzugt in dieser Erfindung sind ausgedehnte Fluorkohlenstoffpolymere (insbesondere PTFE) Materialien, die in den britischen Patenten mit den Nummern 1355,373, 1506432, oder 1506432 oder in den U.S. Patenten mit den Nummern 3953566, 4187390 oder 5276276 beschrieben sind.
Eingeschlossen in der Klasse von bevorzugten ausgedehnten Fluorpolymeren sind Polytetrafluorethylen (PTFE), fluoriertes Ethylenpropylen (FEP), Copolymere aus Tetrafluorethylen (TFE) und Perfluor (Propylvinylether) (PFA), Homopolymere aus Polychlorotrifluorethylen (PCTFE), und deren Copolymere mit TFE, Ethylenchlortrifluorethylen (ECTFE), Copolymere aus Ethylentetrafluorethylen (ETFE), Polyvinyliden-Fluorid (PVDF), und Polyvinylfluorid (PVF). Besonders bevorzugt wegen seiner weit verbreiteten Verwendung in Vaksulär-Prothesen, ist ausgedehntes PTFE.
Höchst bevorzugte Materialien sind bestimmte Kollagen-gestützte Materialien der KOLLAGEN CORPORATION aus Palo Alto, Kalifornien. Das Transplantat kann an dem Stent anhaften oder teilweise diesen verkapseln oder um den Stent herumgegossen sein, wenn geeignete Materialien, wie gießbares Polyurethan und Kollagen-gestützte Materialien verwendet werden. Wenn das Stent-Transplantat in einer derartigen Weise hergestellt wird, dass die Öffnungen in dem Stent ein Transplantat-Material (beispielsweise durch ein Gießen) enthalten, dann wird hier ein derartiges Stent-Transplantat als ein "einstückiges Stent-Transplantat" bezeichnet.
Eine sehr wünschenswerte Variation der Erfindung beinhaltet die Kombination eines porösen polymeren Röhrenelements aus einem der Materialien, die an anderer Stelle hier erwähnt werden, am meisten bevorzugt aber die ausgedehnten Polyfluorkohlenstoff-Polymere, die voranstehend erwähnt worden, und ein Kollagen-artiges Material, das in diese Poren eingebettet ist. Insbesondere ist der am meisten bevorzugte Polymer ein ausgedehntes PTFE mit einem Zwischenknoten-Abstand von zwischen 45 und 120 Mikron, und weiter vorzugsweise zwischen 60 und 90 Mikron. Das bevorzugte Kollagen-Material ist dasjenige, welches nachstehend beschrieben wird. Diese Kombination ermöglicht, dass die polymere Schlauchverbindung eine strukturelle Verstärkung sowohl für den gesamten Stent als auch für das eingebettete Kollagen bereitstellt. Das Kollagen-artige Material stellt noch die Vorteile einer Endothelisierung bereit, die hier an anderer Stelle erwähnt wird. Die Dicke des Transplantats muss nicht größer als die Dicke der polymeren Röhre selbst sein, obwohl dies der Fall sein kann. Die Kombination einer synthetischen polymeren Röhren- bzw. Schlauchverbindung und eines Kollagen-artigen Materials stellt eine erhöhte Anhaftung zwischen dem Kollagen-artigen Material und dem Stent und eine Widerstandsfähigkeit gegenüber radialen Dimensionsänderungen (z. B. einer Ballonanwendung), die ein Problem sein können, wenn Kollagen alleine verwendet wird, bereit.
Ein höchst bevorzugtes Kollagen-gestütztes Material wird in dem U.S.-Patent Nr. 5162430 von Rhee et al. beschrieben oder wie nachstehend beschrieben. Kollagen wird leicht in dünnwandigen Röhren bzw. Schläuchen gebildet, die weich, nachgebend, flexibel und gleichförmig sind und glatte Oberflächen aufweisen. Die Röhrenwände können eine hydrierte Dicke von 0,001 bis 0,020 Zoll (0,00254 bis 0,0508 cm) [oder bis 0,100 Zoll (0,254 cm) in einigen Fällen] für eine Effizienz aufweisen. Andere Dicken können verwendet werden, wenn spezifische Absichten erreicht werden sollen. In einem Stent-Transplantat wirkt die Kollagen-Röhre als ein intravaskulärer Blutkanal, um die innere Oberfläche des Blutgefäßes auszukleiden. Sie isoliert das ausgekleidete Segment des Gefäßes von einem direkten Kontakt mit der Blutströmung, verschließt irgendwelche Risse oder Schnitte, trägt zu einer Verstärkung der Gefäßwand bei, um einen Schutz gegenüber Aneurismen bereitzustellen oder diese zu isolieren, und stellt eine glatte, angepasste Oberfläche für die Blutströmung bereit. Von größter Wichtigkeit (wenigstens vom Standpunkt der am meisten bevorzugten Aspekte der vorliegenden Erfindung) sind spezifische Kollagen-artige Materialien, wie beispielsweise das Kollagen-hydrophile Polymer-Konjugat, das in dem U.S.-Patent Nr. 5162430 beschrieben wird und wie nachstehend beschrieben, sehr wünschenswert als die röhrenförmige bzw. schlauchförmige Komponente in diesem Stent-Transplantat dahingehend, dass sie nicht-thrombogene Oberflächen bilden, die das Wachstum des Endotheliums unterstützen werden.
Die bevorzugte Kollagen-Zusammensetzung, die in dieser Erfindung verwendet wird, ist eine pharmazeutisch-akzeptable nicht-immunogene Zusammensetzung, die durch konvalentes Binden von Atelopeptid-Kollagen an pharmazeutisch reine, synthetische, hydrophile Polymere über spezifische Typen von chemischen Bindungen gebildet werden, um Kollagen/Polymer-Konjugate zu bilden. Irgendeine Art von Kollagen kann verwendet werden, einschließlich von extrahiertem und gereinigtem Kollagen mit Aptelopeptid-Kollagen, das ein Typ I-, Typ II- oder Typ III-Kollagen sein kann. Das Kollagen kann aus verschiedenen Quellen extrahiert werden, wie beispielsweise aus Rinderhaut und der menschlichen Plazenta und kann faserförmig oder nicht-faserförmig sein. Der synthetische hydrophile Polymer kann ein Polyethylen-Glykol und Derivate davon mit einem durchschnittlichem Molekulargewicht über einem Bereich von ungefähr 100 bis ungefähr 20.000 sein. Die Zusammensetzung können andere Komponenten, wie beispielsweise biologisch aktive Materialien beinhalten. Die Kollagen-Polymer-Konjugate enthalten im allgemeinen große Mengen von Wasser, wenn sie gebildet werden. Die extrudierten Materialien können dehydriert werden, was zu einem relativ flexiblen Material führt, welches leicht gespeichert werden kann.
Der Ausdruck "Kollagen", so wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf sämtliche Formen von Kollagen, einschließlich von denjenigen, die extrahiert, verarbeitet oder anders modifiziert worden sind. Bevorzugte Kollagene sind nicht-immunogen und, wenn sie aus Tieren extrahiert sind, werden sie behandelt, um die immunogenen Telopeptid-Bereiche ("Atelopeptid-Kollagen") zu entfernen, sind löslich, und können in der faserförmigen oder nicht-faserförmigen Form sein. Typ I-Kollagen eignet sich am besten für die meisten Anwendungen im Zusammenhang mit einer Knochen- oder Knorpel-Reparatur. Jedoch sind andere Formen von Kollagen auch nützlich bei der Umsetzung der Erfindung und sind hier nicht von der Betrachtung ausgeschlossen. Kollagen, welches unter Verwendung von Wärme, Strahlung oder chemischen Stoffen vernetzt ist, wie Glutaraldehyd, können mit Polymeren, wie hier beschrieben, konjugiert werden, um besonders feste Zusammensetzungen zu bilden. Kollagen, welches unter Verwendung von Glutaraldehyd oder anderen (nicht-polymeren) Verbindungsstoffen vernetzt ist, wird hier als "GAX" bezeichnet, während Kollagen, welches unter Verwendung von Wärme und/oder einer Strahlung vernetzt ist, mit "HRX" bezeichnet wird. Kollagen, welches in Verbindung mit den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung verwendet wird, ist eine pharmazeutisch reine Form, so dass es in einen Körper, einen menschlichen oder einen anderen, für den beabsichtigten Zweck, eingeführt werden kann.
Der Ausdruck "synthetischer hydrophiler Polymer" wie hier verwendet, bezieht sich auf einen synthetischen Polymer mit einem durchschnittlichen molekularen Gewicht und einer Zusammensetzung, die den Polymer im wesentlichen wasserlöslich macht. Bevorzugte Polymere sind höchst rein oder sind auf einen höchst reinen Zustand gereinigt, so dass der Polymer pharmazeutisch rein ist oder behandelt wird, um pharmazeutisch rein zu werden. Die meisten hydrophilen Polymere können durch Einbau einer ausreichenden Anzahl von Sauerstoff (oder weniger häufig Stickstoff) Atomen, die zum Bilden von Wasserstoffbindungen in wässrigen Lösungen verfügbar sind, wasserlöslich gemacht werden. Bevorzugte Polymere sind hydrophil, aber nicht löslich. Bevorzugte hydrophile Polymere, die hier verwendet werden, umfassen Polyethylenglykol, Polyoxyethylen, Polymethylen-Glykol, Polytrimetyhlen-Glykole, Polyvinyl-Pyrrolidon, und Derivate davon. Die Polymere können linear sein oder mehrfach verzweigt und werden im wesentlichen nicht vernetzt sein. Andere geeignete Polymere umfassen Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere und Copolymere. Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, die einen Ethylen-Diamin-Nucleus (= Zellkern) aufweisen (und somit vier Enden aufweisen) sind ebenfalls verfügbar und können bei der Umsetzung der Erfindung verwendet werden. Natürlich auftretende und/oder biologisch aktive Polymere wie Proteine, Stärke, Zellulose, Heparin und dergleichen sind im allgemein bei dieser Definition nicht wünschenswert, obwohl sie verwendet werden können. Sämtliche geeignete Polymere werden nicht-giftig, nicht-entzündlich und nicht-immunogen sein, wenn sie verwendet werden, um die gewünschte Zusammensetzung zu bilden, und werden vorzugsweise nicht-degradierbar in vivo über eine Periode von wenigstens mehreren Monaten sein. Der hydrophile Polymer kann die Hydrophilie des Kollagens erhöhen, aber macht diesen nicht wasserlöslich. Gegenwärtig bevorzugte hydrophile Polymere sind mono-, di- und multi-funktionale Polyethylenglykole (PEG). Monofunktionales PEG weist nur eine reaktive Hydroxy-Gruppe auf, während difunktionales PEG reaktive Gruppen an jedem Ende aufweist. Monofunktionales PEG weist vorzugsweise ein durchschnittliches Molekulargewicht zwischen ungefähr 100 und ungefähr 15.000, und mehr bevorzugt zwischen ungefähr 200 und ungefähr 8.000, und weiter vorzugsweise ungefähr 4.000 auf. Difunktionales PEG weist vorzugsweise ein molekulares Gewicht von ungefähr 400 bis ungefähr 40.000, und weiter bevorzugt ungefähr 3.000 bis ungefähr 10.000 auf. Multifunktionales PEG weist vorzugsweise ein molekulares Gewicht zwischen ungefähr 3.000 und 100.000 auf.
PEG kann monofunktional gemacht werden, indem an einem Ende ein Alkylen-Ether gebildet wird. Der Alkylen-Ether kann irgendein geeignetes Alkoky-Radikal mit 1–6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 2-Propoxy, Butoxy, Hexyloxy, und dergleichen sein. Methoxy wird gegenwärtig bevorzugt. Difunktionales PEG wird bereitgestellt, indem eine reaktive Hydroxy-Gruppe an jedem Ende des linearen Moleküls erlaubt wird. Die reaktiven Gruppen sind vorzugsweise an den Enden des Polymers, können aber entlang der Länge davon vorgesehen werden.
Der Ausdruck "chemisch konjugiert", wie hier verwendet, bedeutet über eine kovalente chemische Bindung angebracht. Bei der Umsetzung der Erfindung kann ein synthetisches hydrophiles Polymer und Kollagen durch Verwendung eines Verbindungsradikals chemisch konjugiert werden, so dass der Polymer und das Kollagen an das Radikal jeweils verbunden werden, aber nicht direkt aneinander. Der Ausdruck "Kollagen-Polymer" bezieht sich auf Kollagen, welches mit einem synthetischen hydrophilen Polymer chemisch konjugiert ist, innerhalb der Bedeutung dieser Erfindung. Somit bezeichnet "Kollagen-PEG" (oder "PEG-Kollagen) eine Zusammensetzung innerhalb des am meisten bevorzugten Aspekts der Erfindung, wobei Kollagen chemisch mit PEG konjugiert ist. "Kollagen-dPEG" bezieht sich auf Kollagen, welches chemisch mit difunktionalem PEG konjugiert ist, wobei die Kollagen-Moleküle typischer Weise vernetzt sind. "Vernetztes Kollagen" bezieht sich auf Kollagen, bei dem Kollagen-Moleküle durch kovalente Bindungen mit polyfunktionalen (einschließlich difunktionalen) Polymeren verbunden sind. Ausdrücke wie "GAX-dPEG" und "HRX-dPEG" bezeichnen Kollagen, welches sowohl durch einen difunktionalen hydrophilen Polymer als auch einen Vernetzungsstoff, wie Glutaraldehyd oder Wärme, vernetzt ist. Das Polymer kann mit dem Kollagen mit Hilfe einer Anzahl von unterschiedlichen Typen von chemischen Verbindungen "chemisch konjugiert" sein. Zum Beispiel kann die Konjugation über eine Ether- oder eine Urethan-Verbindung vorgesehen werden, aber wird mehr bevorzugt mit Hilfe einer Ether-Verbindung durchgeführt. Eine Ether-Verbindung wird dahingehend bevorzugt, dass sie ohne die Verwendung von giftigen chemischen Stoffen gebildet werden kann und nicht leicht für eine Hydrolyse in vivo empfänglich ist.
Durchschnittsfachleute in dem technischen Gebiet werden erkennen, dass synthetische Polymere, wie Polyethylen-Glykol, praktisch nicht hergestellt werden können, um exakte Molekulargewichte aufzuweisen, und dass der Ausdruck "molekulares Gewicht", wie hier verwendet, sich auf das durchschnittliche molekulare Gewicht einer Anzahl von Molekülen in irgendeiner gegebenen Probe bezieht, wie gewöhnlicher Weise in dem technischen Gebiet verwendet. Somit könnte eine Probe von PEG 2.000 eine statistische Mischung von Polymermolekülen enthalten, die im Gewicht im Bereich von beispielsweise 15.000 bis 2.500 Daltons liegen, wobei sich ein Molekül geringfügig von dem nächsten über einen Bereich unterscheidet. Eine Spezifikation eines Bereichs eines molekularen Gewichts zeigt an, dass das durchschnittliche molekulare Gewicht irgendein Wert zwischen den spezifizierten Grenzen sein kann, und Moleküle außerhalb dieser Grenzen enthalten kann. Somit zeigt ein molekularer Gewichtsbereich von ungefähr 800 bis ungefähr 20.000 ein durchschnittliches molekulares Gewicht von wenigstens ungefähr 800 an, im Bereich bis zu 20 kDa.
Der Ausdruck "verfügbarer Lysin-Rest", wie hier verwendet, bezieht sich auf Lysin-Seitenketten, die auf der äußeren Oberfläche von Kollagenmolekülen freigelegt sind, die in einer Weise positioniert sind, um eine Reaktion mit aktiviertem PEG zu ermöglichen. Die Anzahl von verfügbaren Lysinen-Resten kann durch eine Reaktion mit Natrium 2,4,6-Trinitrobenzensulfonat (TNBS) bestimmt werden.
Der Ausdruck "Wachstumsfaktor" wird verwendet, um biologisch aktive Moleküle und aktive Peptide zu beschreiben (die natürlicher Weise auftreten oder synthetisch sein können), die zu der Heilung und einem Neuwachstum von normalem Gewebe beitragen. Die Funktionen der Wachstumsfaktoren ist zweifach: 1) Sie können lokale Zellen anregen, neues Kollagen oder Gewebe zu erzeugen, oder 2) sie können Zellen an die Stelle anziehen, die einer Korrektur bedarf. An sich können Wachstumsfaktoren dazu dienen, eine "biologische Verankerung" des Kollagen-Transplantat-Implantats innerhalb des Host-Gewebes zu fördern. Wie voranstehend beschrieben, können die Wachstumsfaktoren entweder mit dem Kollagen-Polymer-Konjugat hinzugemischt oder chemisch mit dem Konjugat gekoppelt werden. Zum Beispiel kann man Wachstumsfaktoren, wie den epidermischen Wachstumsfaktor (EGF), den Transformations-Wachstumsfaktor (TGF) Alpha, TFG_β (einschließlich irgendeiner Kombination von TGF_βs), TGF_β1, TFG_β2, einen Plättchen-abgeleiteten Wachstumsfaktor (PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB), einen säureartigen fibroblastischen Wachstumsfaktor (FGF), einen basischen FGF, Verbindungsgewebe-Aktivierungspeptide (CTAP), β-Thromboglobolin, insulinartige Wachstumsfaktoren, Erythropoietin (EPO), einen Nerven-Wachstumsfaktor (NGF), ein Knochen-morphogenes Protein (BMP), osteogene Faktoren, und dergleichen beinhalten. Ein Einbau von Wachstumsfaktoren kann das neue Wachstum erleichtern, wenn die Schläuche (Röhren) bei der Behandlung von defekten oder beschädigten Kanälen verwendet werden. Ferner kann man chemisch die Wachstumsfaktoren mit der Kollagen-Polymer-Zusammensetzung verbinden, indem ein geeigneter Betrag von multifunktionalen Polymermolekülen während einer Synthese verwendet werden. Die Wachstumsfaktoren können dann an den freien Polymerenden durch das gleiche Verfahren angebracht werden, welches zum Anbringen von PEG an Kollagen verwendet wird, oder durch irgendein anderes geeignetes Verfahren. Durch Anbringen von Wachstumsfaktoren an der äußeren und/oder inneren Oberfläche des Transplantat-Materials wird die Menge von Transplantaten, die zum Ausführen einer effektiven Behandlung erforderlich sind, wesentlich verringert. Röhren, die Wachstumsfaktoren beinhalten, können eine effektive gesteuerte Medikamentenfreigabezuführung bereitstellen. Durch Verändern der chemischen Verbindung zwischen dem Kollagen und dem synthetischen Polymer ist es möglich, den Effekt in Bezug auf die Freigabe des biologischen Mittels zu verändern. Wenn beispielsweise eine "Ester"-Verbindung verwendet wird, neigt die Verbindung unter physiologischen Bedingungen eher zu einem Bruch, was eine beibehaltene Freigabe des Wachstumsfaktors von der Matrix erlaubt. Wenn jedoch eine "Ether"-Verbindung verwendet wird, werden die Bindungen nicht notwendiger Weise aufgebrochen und der Wachstumsfaktor wird für längere Zeitperioden an der Stelle bleiben, wobei seine aktiven Stellen freigelegt sind, wobei ein biologischer Effekt auf dem natürlichen Substrat für die aktive Stelle des Proteins bereitgestellt wird. Es ist möglich, ein Gemisch von Konjugaten mit unterschiedlichen Verbindungen einzuschließen, um so die Freigabe des biologischen Stoffs zu erhalten, z. B. der beibehaltene Freigabeeffekt kann modifiziert werden, um die gewünschte Freigaberate zu erhalten.
Der Ausdruck "effektiver Betrag" oder "Betrag effektiv zur Behandlung" bezieht sich auf die Zusammensetzungsmenge, die benötigt wird, um den gewünschten Effekt zu erreichen. Somit bezieht sich ein "Gewebe-Wachstums-Förderungsbetrag" einer Zusammensetzung, die einen Wachstumsfaktor enthält, auf den Betrag des Wachstumsfaktors, der benötigt wird, um ein Gewebewachstum auf einen detektierbaren Grad zu stimulieren. Gewebe beinhaltet in diesem Kontext Verbindungsgewebe, Knochen, Knorpel, Epidermis und Dermis, Blut, und andere Gewebe mit einem speziellen Augenmerk auf Gewebe, die Kanäle wie Venen, Arterien, Innereien und dergleichen bilden. Der tatsächliche Betrag, von dem bestimmt wird, dass er ein effektiver Betrag ist, wird sich in Abhängigkeit von Faktoren verändern, beispielsweise von der Größe, dem Zustand, dem Geschlecht, und dem Alter des Patienten, dem Typ von Gewebe oder Kanal, dem gewünschten Effekt und dem Typ von Wachstumsfaktor, und kann leichter durch den Betreuenden bestimmt werden.
Der Ausdruck "ausreichende Menge", wie hier verwendet, wird auf die Menge eines Trägers angewendet, der in Kombination mit den Kollagen-Polymer-Konjugaten verwendet wird, die beim Bilden der Röhren der Erfindung verwendet werden. Eine ausreichende Menge ist diejenige, die dann, wenn sie mit dem Konjugat gemischt wird, dieses in die gewünschte physikalische Form bringt, zum Beispiel in extrudierbare Röhren, extrudierbare Zylinder mit irgendeinem gewünschten Querschnitt, und so weiter. Extrudierbare Formulierungen können eine Menge eines Trägers einschließen, die ausreicht, um die Zusammensetzung glatt extrudierbar zu machen, ohne eine starke Notwendigkeit zum Unterbrechen des Extrudierungsprozesses. Die Menge des Trägers kann in Abhängigkeit von der Größe und Form und Dicke der Wand der Röhre, die gerade extrudiert wird, verändert und eingestellt werden. Derartige Einstellungen sind Durchschnittsfachleuten in dem technischen Gebiet beim Lesen dieser Offenbarung klar.
KONJUGATE
Zum Bilden der am meisten gewünschten Kollagen-Konjugate (Konjugat = z. B. eine Paarung), die in den erfindungsgemäßen Stent-Transplantat verwendet werden, muss Kollagen chemisch an einen synthetischen hydrophilen Polymer gebunden werden. Dies kann in einer Vielfalt von Vorgehensweisen ausgeführt werden. In Übereinstimmung mit dem bevorzugten Verfahren wird der synthetische hydrophilen Polymer aktiviert und reagiert dann mit dem Kollagen. Alternativ können die Hydroxyl- oder Amino-Gruppen, die auf dem Kollagen vorhanden sind, aktiviert werden und die aktivierten Gruppen werden mit dem Polymer reagieren, um das Konjugat zu bilden. In Übereinstimmung mit einem weniger bevorzugten Verfahren kann eine Verbindungsgruppe mit aktivierten Hydroxyl- oder Amino-Gruppen darauf mit dem Polymer und dem Kollagen in einer Weise kombiniert werden, um gleichzeitig sowohl mit dem Polymer als auch dem Kollagen, das das Konjugat bildet, zu reagieren. Andere Methoden zum Bilden der Konjugate werden Durchschnittsfachleuten im technischen Gebiet beim Lesen dieser Offenbarung ersichtlich werden. Da die Konjugate der Erfindung in dem menschlichen Körper verwendet werden sollen, ist es wichtig, dass sämtliche Komponenten, einschließlich der Polymer-, Kollagen-, und Verbindungs-Gruppen, wenn verwendet, ein Konjugat bilden, welches von dem Körper wahrscheinlich nicht abgestoßen wird. Demzufolge sind giftige und/oder immunoreaktive Komponenten als Startmaterialien nicht bevorzugt. Einige bevorzugte Startmaterialien und Verfahren zum Bilden von Konjugaten werden nachstehend weiter beschrieben.
Obwohl unterschiedliche hydrophile synthetische Polymere in Verbindung mit einer Bildung des Konjugats verwendet werden können, müssen derartige Polymere biokompatibel, relativ unlöslich, aber hydrophilisch sein, und werden vorzugsweise eine oder mehre Formen von Polyethylen-Glycol (PEG) sein, und zwar als Folge von dessen bekannte Biokompatibilität. Verschiedene Formen von PEG werden bei der Modifikation von biologisch aktiven Molekülen extensiv verwendet, weil PEG formuliert werden kann, so dass es einen breiten Bereich von Löslichkeiten aufweist, und weil es keine Giftigkeit, Antigenität und Immunogenität aufweist, und typischerweise die enzymatischen Aktivitäten und/oder Konformationen von Peptiden nicht stört. Ferner ist PEG im allgemeinen nicht-biodegradierbar und wird leicht aus den meisten lebenden Organismen, einschließlich von Menschen, extrahiert.
Der erste Schritt beim Bilden der Kollagen-Polymer-Konjugate beinhaltet im allgemeinen die Funktionalisierung des PEG Moleküls. Verschiedene funktionalisierte Polyethylen-Glycole sind effektiv in Gebieten wie der Protein-Modifikation verwendet worden (siehe Abuchowski et al., Enzymes as Drugs, John Wiley & Sons: New York, NY (1981) Seiten 367–383; und Dreborg et al., Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Syst. (1990) 6: 315, peptide chemistry (siehe Mutter et al., The Peptides, Academic: New York, NY 2: 285–332; und Zalipsky et als., Int. J. Peptide Protein Res. (1987) 30: 740, und die Synthese von polymerischen Medikamenten (siehe Zalipsky et al., Eur. Polym. J. (1983) 19: 1177; und Ouchi et al., J. Macromol. Sci.-Chem. (1987) A24: 1011). Verschiedene Typen von Konjugaten, die durch das Binden von Polyethylen-Glycol mit spezifischen pharmazeutisch aktiven Proteinen gebildet werden, sind offenbart worden und es ist festgestellt worden, dass sie teilweise nützliche medizinische Anwendungen aufweisen, und zwar als Folge der Stabilität von derartigen Konjugaten in Bezug auf eine proteolytische Verdauung, eine reduzierte Immunogenität und längerer durchschnittlicher Lebensdauern innerhalb von lebenden Organismen.
Eine Form des Polyethylen-Glycols, welches sich als besonders nützlich erwiesen hat, ist Monometoxy-Polyethylen-Glycol (mPEG), das durch die Hinzufügung einer Verbindung wie Cyanur-Chlorid aktiviert und dann mit einem Protein gekoppelt werden kann (siehe Abuchowski et al., J. Biol. Chem. (1977) 252: 3578). Obwohl derartige Verfahren zum Aktivieren von Polyethylen-Glycol in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind sie dahingehend nicht besonders wünschenswert, dass das Cyanur-Chlorid relativ giftig ist und von irgendeinem sich ergebenden Produkt vollständig entfernt werden muss, um eine pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung bereitzustellen.
Aktivierte Formen von PEG können aus Reaktionsmitteln gebildet werden, die kommerziell gekauft werden können. Eine Form von aktiviertem PEG, die sich als besonders nützlich in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung erwiesen hat, ist mPEG-Succinat-N-Hydroxysuccinimid-Ester (SS-PEG) (siehe Abuchowski et al., Cancer Bioch. Biphys. (1984) 7: 175. Aktivierte Formen von PEG, wie SS-PEG, reagieren mit den Proteinen bei relativ milden Bedingungen und erzeugen Konjugate ohne eine Zerstörung der spezifischen biologischen Aktivität und Besonderheit des Proteins, das an dem PEG angebracht ist. Wenn jedoch derartige aktivierte PEGs mit Proteinen in Reaktion gebracht werden, reagieren sie und bilden Verbindungen mit Hilfe von Ester-Bindungen. Obwohl Ester-Verbindungen in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind sie dahingehend nicht besonders bevorzugt, das sie eine Hydrolyse durchlaufen, wenn sie physiologischen Bedingungen über lange Zeitperioden ausgesetzt werden (siehe Dreborg et al., Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Syst. (1990) 6: 315; und Ulbrich et al., J. Makromol. Chem. (1986) 187: 1131).
Es ist möglich, PEG mit Proteinen über Urethan-Verbindungen zu verbinden, wobei eine stabilere Anbringung bereitgestellt wird, die gegenüber einer hydrolytischen Verdauung resistenter ist als die Ester-Verbindungen (siehe Zalipsky et al., Polymeric Drug and Drug Delivery Systems, Kapitel 10, "Succinimidyl Carbonates of Polyethylene Glycol" (1991), hinsichtlich der Offenbarung der Chemie, die beim Verbinden von verschiedenen Formen von PEG mit spezifischen biologisch aktiven Proteinen beteiligt ist). Die Stabilität der Urethan-Verbindungen ist unter physiologischen Bedingungen demonstriert worden (siehe Veronese et al., Appl. Biochem. Biotechnol. (1985) 11: 141; und Larwood et al., J. Labelled Compounds Radiopharm. (1984) 21: 603). Eine andere Vorgehensweise zum Anbringen des PEG an einem Protein kann mit Hilfe einer Karbamat-Verbindung (siehe Beauchamp et al., Anal. Biochem. (1983) 131: 25; und Berger et al., Blood (1988) 71: 1641) durchgeführt werden. Die Karbamat-Verbindung wird durch die Verwendung von Carbonyldiimidazol-aktiviertem PEG geschaffen werden. Obwohl derartige Verbindungen Vorteile aufweisen, sind die Reaktionen relativ langsam und können für einen Abschluss 2 bis 3 Tage benötigen.
Die verschiedenen Vorgehensweisen zum Aktivieren von PEG, die voranstehend beschrieben wurden, und Veröffentlichungen, die in Verbindung mit der Aktivierungseinrichtung angegeben wurden, werden in dem Zusammenhang mit einer Verbindung des PEG mit spezifischen biologisch aktiven Proteinen und nicht mit Kollagen beschrieben. Jedoch offenbart die vorliegende Erfindung nun, dass derartige aktivierte PEG-Verbindungen im Zusammenhang mit der Bildung von Kollagen-PEG-Konjugaten verwendet werden können. Derartige Konjugate stellen einen Bereich von verbesserten Charakteristiken bereit und können an sich verwendet werden, um die verschiedenen Zusammensetzungen zu bilden, die beim Bilden der Röhren bzw. Schläuche der vorliegenden Erfindung verwendet werden (Polymeric Drug and Drug Delivery, Systems, Kapitel 10, "Succinimidyl Carbonates of Polyethylene Glycol" (1991) dient zur Offenbarung der Chemie, die beim Verbinden von verschiedenen Formen von PEG mit spezifischen biologisch aktiven Proteinen beteiligt ist).
Wie voranstehend angegeben, können die Konjugate, die beim Bilden der Transplantate verwendet werden, vorbereitet werden, indem eine Vielzahl von verschiedenen Typen von synthetischen hydrophilen Polymeren mit Kollagen kovalent gebunden werden. Weil das abschließende Produkt oder das Konjugat, welches erhalten wird, jedoch eine Anzahl von benötigten Charakteristiken aufweisen muss, beispielsweise, dass es von einer Düse extrudierbar ist, biokompatibel und nicht-immunogen ist, ist als nützlich festgestellt worden. Polyethylen-Glykol für das synthetische hydrophile Polymer zu verwenden. Das Polyethylen-Glykol muss modifiziert werden, um aktivierte Gruppen auf einem oder vorzugsweise beiden Enden des Moleküls bereitzustellen, so dass eine kovalente Bindung zwischen dem PEG und dem Kollagen auftreten kann. Einige spezifische funktionalisierte Formen von PEG sind nachstehend strukturell angegeben, genauso wie die Produkte, die durch Reaktion von diesen funktionalisierten Formen von PEG mit Kollagen erhalten werden.
Das erste funktionalisierte PEG ist difunktionalisiertes PEG Succinimidyl-Glutarat, welches nachstehend hier als (SG-PEG) bezeichnet wird. Die strukturelle Formel dieses Moleküls und das Reaktionsprodukt, welches durch Reaktion davon mit Kollagen erhalten wird, ist mit der Formel 1 gezeigt.
S-PEG: Difunktionales PEG-Succinimidyl-Glurarat
FORMEL 1
Eine andere funktional aktivierte Form von PEG wird nachstehend als PEG-Succinimidyl (S-PEG) bezeichnet. Die strukturelle Formel für diese Verbindung und das Reaktionsprodukt, welches durch Reaktion davon mit Kollagen erhalten wird, wird mit der Formel 2 gezeigt. In einer allgemeinen strukturellen Formel für die Verbindung der Formel 2 wird die Tiefstellung 3 durch ein "n." ersetzt. In der mit der Formel 1 gezeigten Ausführungsform ist n = 3, so dass drei sich wiederholende CH₂-Gruppen auf jeder Seite des PEG vorhanden sind. Die Struktur in der Formel 2 führt zu einem Konjugat, welches eine "Ether-Verbindung" einschließt, die nicht einer Hydrolyse ausgesetzt wird. Dies ist anders als bei dem ersten Konjugat, das in der Formel 1 gezeigt ist, wobei eine Ester-Verbindung vorgesehen ist. Die Ester-Verbindung wird unter physiologischen Bedingungen einer Hydrolyse ausgesetzt.
S-PEG, n = 3: Difunktionales PEG-Succinimidyl
FORMEL 2
Noch eine andere derivatisierte Form von Polyethylen-Glykol, bei der n = 2 ist, ist in der Formel 3 gezeigt, genauso wie das Konjugat, welches durch Reaktion des derivatisierten PEG mit Kollagen gebildet wird.
S-PEG, n = 2: Difunktionales PEG-Succinimidyl
FORMEL 3
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, ähnlich zu den Verbindungen der Formel 2 und der Formel 3, wird bereitgestellt, wenn n = 1 ist. Die strukturelle Formel und das sich ergebende Konjugat sind mit der Formel 4 gezeigt. Es sei darauf hingewiesen, dass das Konjugat sowohl eine Ether- als auch eine Peptid-Verbindung einschließt. Diese Verbindungen sind unter physiologischen Bedingungen stabil.
S-PEG, n = 1: Difunktionales PEG-Succinimidyl
FORMEL 4
Noch eine andere derivatisierte Formel von PEG wird bereitgestellt, wenn n = 0 ist. Die funktionalisierte Form wird als PEG-Succinimidyl-Karbonat (SC-PEG) bezeichnet. Die strukturelle Formel dieser Verbindung und das Konjugat, das durch Reaktion von SC-PEG mit Kollagen gebildet wird, ist in der Formel 5 gezeigt. Obwohl dieses Konjugat eine Urethan-Verbindung einschließt, ist nicht festgestellt worden, dass das Konjugat nicht einen hohen Grad einer Stabilität unter physiologischen Bedingungen aufweist. Die Instabilität kann eine wünschenswerte Charakteristik sein, wenn die Röhren- bzw. Schläuche in einer Situation verwendet werden, bei der es wünschenswert ist, dass sie sich über der Zeit auflösen.
SC-PEG, n = 0: Difunktionales PEG-Succinimidyl-Karbonat
FORMEL 5
Sämtliche der Derivate, die in den Formeln 1–5 angegeben sind, beinhalten den Einbau der Succinimidyl-Gruppe. Jedoch können unterschiedliche aktivierende Gruppen an einem oder an beiden Enden des PEG angebracht werden. Zum Beispiel kann das PEG derivatisiert werden, um difunktionales PEG Propionaldehyd (A-PEG) zu bilden, das in der Formel 6 gezeigt ist, genauso wie das Konjugat, das durch die Reaktion von A-PEG mit Kollagen gebildet wird.
A-PEG: Difunktionaler PEG-Propion-Aldehyd
FORMEL 6
Noch eine andere funktionalisierte Form von Polyethylen-Glykol ist difunktionales PEG-Glycidyl-Ether (E-PEG), das mit der Formel 7 gezeigt wird, als
E-PEG: Difunktionales PEG-Glycidyl-Ether
FORMEL 7
Die Konjugate, die unter Verwendung der funktionalisierten Formen von PEG gebildet werden, verändern sich in Abhängigkeit von der funktionalisierten Form des PEG, das in der Reaktion verwendet wird. Ferner kann das abschließende Produkt in Bezug auf seine Charakteristiken durch Ändern des molekularen Gewichts des PEG verändert werden. Im allgemeinen wird die Stabilität des Konjugats durch Beseitigen von irgendwelchen Ester-Verbindungen zwischen dem PEG und dem Kollagen und durch Einbau von Ether- und/oder Urethan-Verbindungen verbessert. Diese stabilen Verbindungen werden allgemein verwendet, um Röhren bzw. Schläuche zu bilden, um einen Kanal zu ersetzen oder zu ergänzen, sowie dies mit einem Stent-Transplantat durchgeführt werden kann. Wenn die Transplantate als eine vorübergehende Reparatureinheit für einen beschädigten Kanal verwendet werden, kann es wünschenswert sein, die schwächeren Ester-Verbindungen einzubauen, so dass die Verbindungen durch eine Hydrolyse unter physiologischen Bedingungen allmählich aufgebrochen werden, wobei die Röhre bzw. der Schlauch auseinander bricht, da es durch das Host-Gewebe ersetzt werden kann, oder da es degradiert, und wobei eine darin gehaltene Komponente, beispielsweise ein Wachstumsfaktor, freigegeben wird. Durch Veränderung der chemischen Struktur der Verbindung kann die Rate der beibehaltenen Freigabe verändert werden.
Geeignete Kollagene umfassen sämtliche Typen von pharmazeutisch nützlichem Kollagen, vorzugsweise die Typen I, II und III. Kollagene können löslich sein (zum Beispiel kommerziell erhältliches Vitrogen^® Kollagen-in-Lösung), und können die Telopeptid-Bereiche aufweisen oder nicht aufweisen. Vorzugsweise wird das Kollagen aus einem faserförmigen Atelopeptid-Kollagen, zum Beispiel Zyderm^® Kollagen-Implantat (ZCI) oder einem Atelopeptid-Kollagen in Lösung (CIS) neu gebildet werden. Verschiedene Formen von Kollagen sind kommerziell erhältlich und können von den Prozessen hergestellt werden, die zum Beispiel in den U.S.-Patenten mit den Nrn. 3949073; 4488911; 4424208; 4582640; 4642117; 4557764; und 4689399 beschrieben werden. Faserförmiges, atelopeptides, neu gebildetes Kollagen wird bevorzugt, um die Röhren bzw. Schläuche zu bilden, die für die Reparatur oder Ergänzung von Kanälen verwendet werden.
Verbindungen, die beim Bilden der Transplantate verwendet werden, die mit dem Stent der Erfindung verwendet werden, umfassen Kollagen, welches mit einem gewählten synthetischen hydrophilen Polymer oder Polymeren chemisch konjugiert ist. Kollagen enthält eine Anzahl von verfügbaren Amino- und Hydroxy-Gruppen, die verwendet werden können, um den synthetischen hydrophilen Polymer zu binden. Der Polymer kann unter Verwendung einer "Verbindungsgruppe" gebunden werden, da die natürlichen Hydroxy- oder Amino-Gruppen in Kollagen in dem Polymer häufig eine Aktivierung erfordern, bevor sie verbunden werden können. Zum Beispiel kann man Verbindungen wie Dicarboxyl-Anhydrid (z. B. Glutar- oder Succin-Anhydrid) verwenden, um ein Polymer-Derivat (z. B. Succinat) zu bilden, das dann durch eine Veresterung mit einer zweckdienlichen Verlassungsgruppe aktiviert werden kann, zum Beispiel mit N-Hydroxy-Succinimid, N,N'-Disuccinimidyl-Oxalat, N,N'-Disuccinimidyl-Karbonat und dergleichen. Es sei auch auf Davis, U.S.-Patent Nr. 4179337 für zusätzliche Verbindungsgruppen verwiesen. Gegenwärtig bevorzugte Dicarboxyl-Anhydride, die zum Bilden von Polymer-Glutarat-Zusammensetzungen verwendet werden, umfassen Glutar-Anhydrid, Adipin-Anhydrid, 1,8-Naphtalen-Dicarboxyl-Anhydrid, und 1,4,5,8-Naphtalentetracarboxyl-Dianhydrid. Dem so aktivierten Polymer wird dann erlaubt, mit dem Kollagen zu reagieren, wobei eine Kollagen-Polymer-Zusammensetzung gebildet wird, die verwendet wird, um die Transplantate zu bilden.
In einer höchst wünschenswerten Ausführungsform mit Ester-Verbindungen wird eine pharmazeutisch reine Form von Monomethylpoly-Ethylen-Glykol (mPEG) (mw 5.000) mit Glutar-Anhydrid (reine Form) in Reaktion gebracht, um mPEG-Glutarat zu bilden. Das Glutarat-Derivat wird dann mit N-Hydroxy-Succinimid in Reaktion gebracht, um Succinimidyl-Monomethyl-Polyethylen-Glykol-Glutarat zu bilden. Der Succinimidyl-Ester (mPEG*, was das aktivierte PEG-Zwischenprodukt bezeichnet) kann dann mit freien Amino-Gruppen reagieren, die auf Kollagen vorhanden sind (Lysin-Reste), um ein Kollagen-PEG-Konjugat zu bilden, bei dem ein Ende des PEG-Moduls frei oder nicht-gebunden ist. Andere Polymere können für das Monomethyl-PEG ersetzt werden, wie voranstehend beschrieben. In ähnlicher Weise kann die Kopplungsreaktion unter Verwendung von irgendeinem bekannten Verfahren zum Derivatisieren von Proteinen und synthetischen Polymeren ausgeführt werden. Die Anzahl von verfügbaren Lysinen, die konjugiert werden können, kann sich von einem einzelnen Rest bis 100% der Lysine, vorzugsweise 10–50%, und weiter vorzugsweise 20–30% verändern. Die Anzahl von reaktiven Lysin-Resten kann durch standardmäßige Verfahren, zum Beispiel durch eine Reaktion mit TNBS, bestimmt werden.
Das sich ergebende Produkt ist eine glatte, biegsame, gummiartige Masse mit einem glänzenden Erscheinungsbild. Es kann benetzt werden, ist aber nicht wasserlöslich. Es kann als eine Suspension bei irgendeiner geeigneten Konzentration, vorzugsweise ungefähr 30–65 mg/mL formuliert werden und kann durch eine Düse extrudiert werden, um eine Röhre bzw. einen Schlauch zu bilden. Die Konsistenz der Formulierung kann eingestellt werden, indem die Menge der verwendeten Flüssigkeit verändert wird.
PRODUKTION EINES STENT-TRANSPLANTATS, WELCHES KOLLAGEN UMFASST
Ein Verfahren zum Konstruieren eines Kollagen-enthaltenen Stent-Transplantats besteht darin, zunächst den Stent zu konstruieren und dann die Kollagen-röhrenförmige Komponente um den Stent herum zu formen oder zu gießen.
Die Stent-Struktur und irgendeine Faserverstärkung kann in die Wand der Kollagen-Röhre geformt werden. Eine Form für eine derartige Struktur ist wünschenswerter Weise ein einfacher ringförmiger Raum zwischen zwei Zylindern, der einen Raum in dem ringförmigen Platz für eine Ersetzung des Stents aufweist, und würde eine longitudinale Achse aufweisen, die geringfügig länger als die Länge des zu produzierenden Stent-Transplantats ist. Der Stent und die Faser-Röhre wird in dem ringförmigen Raum zentriert und dann wird der übrige Platz mit Kollagen gefüllt. Wenn sPEG-vernetztes Kollagen als das Matrixmaterial verwendet wird, dann werden sPEG und Kollagen gemischt und in die Form eingeführt und es wird ihnen ermöglicht, auszuhärten. Nach der Aushärtung wird die Form getrennt und die erfindungsgemäße Faser-verstärkte Kollagen-Röhre mit einer Stent-Struktur wird produziert.
Ein anderes Verfahren zum Herstellen bzw. Produzieren eines zusammengesetzten Stent-Transplantats besteht darin, eine poröse polymere Röhrenverbindung an dem Stent in der Weise anzubringen, die hier an anderer Stelle erwähnt ist, z. B. durch eine Schleife oder eine Anbringung an der flexiblen Verbindung, und dann das kollagene Material zu den Poren in der Röhre in der voranstehend erwähnten Weise hinzuzufügen.
STENT-TRANSPLANTAT
Die röhrenförmige Komponente kann unabhängig davon, ob sie Kollagen-gestützt ist, oder nicht, auch unter Verwendung eines Netzes von Fasern mit kleinem Durchmesser verstärkt werden. Die Fasern können zufällig, geflochten, geknüpft oder gewoben sein. Die Fasern können in die röhrenförmige Komponente eingebettet werden, können in einer getrennten Schicht koaxial zu der röhrenförmigen Komponente angeordnet werden oder können in einer Kombination der beiden angeordnet werden.
26 zeigt eine Endquerschnittsansichtkonfiguration, bei der der Stent (360) die äußerste Schicht, eine faserförmige Schicht (362) koaxial zu und innerhalb des Stents (360), und die röhrenförmige Komponente (364) aus z. B. Kollagen als die innerste Schicht bildet.
Besonders wünschenswert ist die Variation, die in 27 gezeigt ist, bei der das faserförmige Material mit der röhrenförmigen Schicht (366) gemischt oder darin eingebettet ist und um den Stent herum gegossen oder injiziert ist. Dieses faserförmige Material kann sich über die Länge der Einrichtung erstrecken oder kann kürzer sein. Die Fasern können in irgendeiner vernünftigen Orientierung innerhalb der Einrichtung gewickelt oder angeordnet sein. Alternativ können zufällig orientierte kurze Segmente von Fasern auch in die Wand der Röhre eingebettet werden. Die Faser kann irgendein geeignetes faserförmiges Blut-kompatibles Material sein, einschließlich von Polyestern wie DACRON^®, Polyamide wie NYLON, KEVLAR^®, polyglykole Säuren, polylakte Säuren, Polyethylen, Polypropylen, Seide oder eine andere starke flexible Faser, die in dem medizinischen Gebrauch, in dem diese Einrichtung verwendet wird, keinen ungünstigen Effekt hat. Insbesondere werden Polypropylen und dergleichen in Blut nicht aufgelöst, aber polyglykole Säure wird sich auflösen. Sie sind jeweils geeignet, arbeiten aber in unterschiedlichen Weisen.
Zusätzlich können ein oder mehrere Funk-undurchlässige metallische Fasern, wie Gold, Platin, Platin-Wolfram, Paladium, Platin-Iridium, Rhodium, Tantal oder Legierungen oder Verbindungen von diesen Materialien in das Mehrfachstrang-Verstärkungsnetz eingebaut werden, um eine Röntgen-Visualisierung der Einrichtung zu ermöglichen.
In der Kollagen-Faser-Verbindungsröhre tragen die Fasern einen großen Teil der Umlaufspannung und von anderen Lasten, die von dem Gefäß auferlegt werden. Dies entlastet die Belastung auf dem Kollagen und erhöht stark die Berstungsstärke und die Ermüdungseigenschaften der Röhre. Zusätzlich macht dies die Röhre effektiver hinsichtlich einer hydraulischen Isolation des Gefäßes und verhindert infolgedessen die Bildung oder Verschlechterung von Aneurismen. Dies würde insbesondere in verdünnten geschwächten Gefäßwänden vorteilhaft sein, die sich von einer Entblockung von Interventionen oder aus einer medialen Verdünnung ergeben, von dem wahrgenommen wurde, dass sie eine Stent-Anordnung begleiten. Ein anderer Nutzen der Faser-Verstärkung besteht in der Erhöhung der Widerstandskraft gegenüber einer radialen nach innen gerichteten Belastung, insbesondere dann, wenn die Belastung sehr fokussiert ist. Schließlich kann eine Faser-Verstärkung auch eine gewisse longitudinale Steifheit auf das Stent-Transplantat ausüben. Dies erlaubt, dass das Stent-Transplantat seine Festigkeit aufrecht erhält, und kann verhindern, dass es in das Lumen geknickt wird oder dort hineinhängt.
In einigen Fällen ist es wünschenswert, ein Stent-Transplantat mit einem nicht-kontinuierlichem Transplantat-Element herzustellen. Zum Beispiel zeigt die 28 eine Situation, bei der ein Stent-Transplantat (370) mit einer kontinuierlichen Transplantat-Schicht in einer Arterie über einer Seitenverzweigung (372) angeordnet worden ist, wodurch eine Perfusion zu dieser Verzweigung (372) abgeblockt wird. In einigen Fällen kann infolgedessen ein großer Betrag des Gewebes beeinträchtigt werden. Nackte Stents mit der gleichen Konfiguration wie der Stent in dem Stent-Transplantat (370) würden geeignet sein, um einen Blutfluss in diese Seitenverzweigung (372) hinein zu ermöglichen. Die 29, 30, 31 zeigen Kombinationen von Stent-Transplantaten, die nicht-kontinuierliche Stent-Elemente aufweisen. In 29 findet man ein Stent-Transplantat (374) mit zwei getrennten Transplantat-Abschnitten (376) mit einem nackten Stent-Abschnitt (378) in der Mitte. Der nackte Stent-Abschnitt (378) erlaubt einen Blutfluss durch das Stent-Gitter für Seitenverzweigungen, wie in 28 ersichtlich. Eine weitere Veränderung erkennt man in 30. Das Kombinations-Stent-Transplantat (380) mit einem nackten Stent-Ende (382) und einem Einzelenden-Transplantat (384) ist vorgesehen. 31 zeigt eine andere Variation des Kombinations-Stent-Transplantats (386), bei dem zwei kurze Stent-Abschnitte (388), die mit einem Stent-Material (995) assoziiert sind, durch eine Reihe von Verbindungen (390) getrennt sind. Der zentrale Verbindungsabschnitt ist ausreichend, um einen Blutfluss (oder einen Fluss von anderen Fluids) durch dieses Gebiet zu ermöglichen.
Eine andere Variation, bei der die Transplantat-Schicht (392) über dem Stent (394) diskontinuierlich ist, ist in 32 gezeigt. In diesem Fall wird die Diskontinuität durch die Anwesenheit von diskreten Löchern (396) durch die Transplantat-Schicht gebildet. Wenn es in einem Blutgefäß verwendet wird, wird das Stent-Transplantat mit Löchern ermöglichen, dass endotheliale Zellen auf der Außenseite des Gefäßes auf die Innenseite des Stent-Transplantats hin aufwachsen. Herkömmliche Vaskulär-Transplantate ermöglichen nur, dass endotehliale Zellen in dem Gefäß auf der inneren oder Flussoberfläche aufwachsen, um von den Enden des Transplantats zu wachsen.
ANBRINGUNG DES STENT-TRANSPLANTATS DER ERFINDUNG
Wenn eine Stent-Transplantat mit Torsionselementen gefaltet, zerdrückt oder anders wie zusammengefaltet wird, wird eine mechanische Energie als eine Verwindung in diesen Torsionselementen gespeichert. In diesem belasteten Zustand können die Torsionselemente ein Drehmoment aufweisen, das um sie herum ausgeübt wird, und weisen demzufolge eine Tendenz auf, sich zu entfalten. Zusammengenommen muss das Drehmoment, welches von den Torsionselementen ausgeübt wird, so wie sie auf einen verringerten Durchmesser herunter zusammengefaltet sind, davon abgehalten werden, aufzuspringen. Der Stent weist typischer Weise ein Torsionselement pro Faltung auf, um den Vorteil der Erfindung zu verwenden. Das Stent-Transplantat wird entlang seiner longitudinalen Achse gefaltet und davon abgehalten, aufzuspringen. Das Stent-Transplantat wird dann durch Entfernen des Zurückhaltemechanismus entfaltet, wodurch den Torsionselementen erlaubt wird, gegen die Gefäßwand aufzuspringen.
Der behandelnde Chirurg wird einen Stent oder ein Stent-Transplantat mit einem geeigneten Durchmesser wählen. Jedoch werden erfindungsgemäße Einrichtungen dieses Typs typischer Weise mit einem ausgedehnten Durchmesser von bis zu 10% größer als der Durchmesser des Lumens, um die Stelle der Stent-Entfaltung zu sein, gewählt.
33A zeigt eine Sequenz einer Faltung der röhrenförmigen Einrichtung (400) dieser Erfindung um einen Führungsdraht (402) in eine lose c-förmige Konfiguration. 33B zeigt eine vordere Viertelansicht des sich ergebenden gefalteten Stents oder des Stent-Transplantats.
33C zeigt eine Sequenz einer Faltung der Einrichtung (400) dieser Erfindung um einen Führungsdraht (402) in eine gerollte Konfiguration hinein. 33D zeigt eine vordere Viertelansicht des sich ergebenden gefalteten Stents oder des Stent-Transplantats.
33E zeigt eine Sequenz einer Faltung der Einrichtung (400) dieser Erfindung um einen Führungsdraht (402) in eine Dreifachkeulenkonfiguration. 33F zeigt eine vordere Viertelansicht des sich ergebenden gefalteten Stents oder des Stent-Transplantats.
Das Stent-Transplantat kann durch die Vaskulatur (oder ein Körperlumen) an die geeignete Entfaltungsstelle geführt werden und dann gegen das Gefäßlumen entfaltet werden. Die Transplantatröhrenkomponente des Stent-Transplantats ist schlaff, flexibel und somit einfach zu falten. Eine Faltung der Stent-Struktur in der voranstehend diskutierten Weise erlaubt ihr, auf eine kreisförmige, offene Konfiguration zurückzukehren.
Die 34A–34C zeigen eine gewünschte Vorgehensweise zur Anordnung der Einrichtungen der vorliegenden Erfindung und um diesen zu ermöglichen, sich selbst auszudehnen. 34A zeigt eine Zielstelle (406), die z. B. ein verschmälertes Gefäßlumen aufweist. Ein Führungsdraht (408) mit einer Führungsspitze (409) ist an die Stelle unter Verwendung von bekannten Techniken gerichtet worden. Das Stent-Transplantat (410) wird auf einer Röhre (412) innerhalb einer äußeren Gleitumhüllung (416) angebracht, nachdem es in der voranstehend diskutierten Weise gefaltet worden ist. Die äußere Gleitumhüllung (416) bindet das komprimierte Stent-Transplantat (410) an der Stelle, bis es freigegeben wird.
34B zeigt die Anordnung des Stent-Transplantats (410) an der gewählten Stelle (406), indem das Stent-Transplantat (410) über den Führungsdraht (408) insgesamt zusammen mit der Führungsdraht-Röhre (412) und der äußeren Gleitumhüllung (414) geschoben wird. Das Stent-Transplantat (410) wird entfaltet, indem die Führungsdraht-Röhre (412) an einer stationären Position gehalten wird, während die äußere Gleitumhüllung (414) zurückgezogen wird. Das Stent-Transplantat (410) lässt sich in 34B erkennen, sowie es teilweise entfaltet ist.
34C zeigt das Stent-Transplantat (410), das vollständig entfaltet ist, nachdem die Führungsdraht-Röhre (412) und die äußere Gleitumhüllung (414) vollständig zurückgezogen worden sind.
Die 35A–C, 36A–C und 37A–C zeigen eine erfindungsgemäße Variation der Entfaltung bzw. Anbringung eines Stents oder eines Stent-Transplantats, das in Übereinstimmung mit dieser Erfindung hergestellt ist. Diese Verfahren beinhalten die Verwendung einer Steuerleine oder Halteleine (420), die den Stent oder das Stent-Transplantat in einer gefalteten Konfiguration hält, bis eine Freigabe vorgenommen wird.
35A ist eine vordere Viertelansicht des Stents (422) oder des Stent-Transplantats, das gefaltet worden ist, wie in den voranstehend diskutierten Figuren gezeigt. Der Stent (422) wird um einen Führungsdraht (424) gefaltet, so dass dann, wenn er entfaltet wird, der Führungsdraht (424) innerhalb des Stents (422) ist. Zentral zu der hier gezeigten Variation ist der Haltedraht (420), der durch Schleifen (426), die zu den verschiedenen Spiralen gehören, geführt ist, sowie sie sich um den Stent (422) herumwinden. Die Schleifen (426) können aus einer flexiblen Verbindung (124 in den 2 oder 3) gebildet sein oder können einfach als eine sich abwechselnde Verwebung durch geeignete Scheitel der wellenförmigen Spirale sein, z. B. (104 in 3), oder können Schleifen sein, die spezifisch für den hier gezeigten Zweck installiert sind. Es sollte klar sein, dass der Haltedraht (420) so angeordnet ist, dass dann, wenn er durch Verschieben davon axial entlang des Stents (422) und aus den Schleifen (426) entfernt wird, sich der Stent (422) in eine allgemein zylindrische Form innerhalb des Körperlumens entfaltet.
35B zeigt eine Endansicht eines gefalteten Stents (422) oder eines Stent-Transplantats mit einem Führungsdraht (424) innerhalb der inneren Oberfläche des Stents (422) und mit dem Haltedraht (420) innerhalb der Schleifen (426). Die Endansicht des gefalteten Stents (422) zeigt diesen derart, dass er in eine Form entfaltet werden soll, die allgemein C-förmig ist. Wenn er durch die Entfernung des Haltedrahts (420) ausgedehnt wird, nimmt der Stent (422) in 35B die in einer Endansicht in 35C gezeigte Form an. Es lässt sich der Führungsdraht (424) innerhalb des Lumens des Stents (422) und die Schleifen (426) erkennen, die vorher in einer allgemein linearen Beziehung mit einem Haltedraht, der durch sie geht, waren.
36A zeigt einen gefalteten Stent (428) (oder ein Stent-Transplantat) in einer vorderen Viertelansicht, die ähnlich zu der Konfiguration des Stents (422) ist, die in 22A gezeigt ist, außer dass der Stent (428) etwas enger gerollt ist als der voranstehend diskutierte Stent. Der Führungsdraht (424) ist auch innerhalb des Stents (428) anstelle auf der Außenseite davon. Schleifen (426) von allgemein gegenüberliegenden Seiten des Stents (428) sind in eine ungefähre Linie gefaltet, so dass der Führungsdraht durch die ausgerichteten Schleifen (426) gehen kann. 36B zeigt eine Endansicht des Stents (428) und hebt insbesondere die engere Faltung des Stents (428) hervor. Wenn durch die Entfernung des Haltedrahts (420) ausgedehnt, nimmt der Stent (428) in 36B die in 36C gezeigte Form an. In 33C lässt sich der Führungsdraht (424) innerhalb des Lumens des Stents (428) und die Schleifen (426) ersehen, die vorher in einer allgemein linearen Beziehung mit einem Haltedraht, der durch sie geht, waren.
Die 37A–C zeigen eine schematische Prozedur zum Entfalten des Stents (des Stent-Transplantats) unter Verwendung einer perkutanen Katheter-Anordnung (432).
In 37A lässt sich ein perkutaner Katheter-Aufbau (432) ersehen, der an eine gewählte Stelle (434) innerhalb des Körperlumens eingesetzt worden ist. Der Stent (430) ist um den Führungsdraht herum gefaltet und die Führungsdrahtröhre (436) wird vor der Entfaltung durch eine distale Barriere (438) und eine proximale Barriere (440) axial an der Stelle gehalten. Die distale Barriere (438) und die proximale Barriere (440) sind typischer Weise an der Führungsdrahtröhre (436) angebracht. Der Haltedraht (420) ist so gezeigt, wie er sich durch Schleifen (426) proximal durch die äußere Ummantelung (442) durch die Katheterbaugruppe (432) hindurch von dem Körper nach außen erstreckt.
37B zeigt die Entfernung des Haltedrahts (420) von einem Abschnitt der Schleifen (426), um den Stent (430) auf die gewählte Stelle (434) hin teilweise auszudehnen.
37C zeigt die abschließende Entfernung des Haltedrahts (420) von den Schleifen (426) und die Zurückziehung der Katheter-Baugruppe (432) von dem Inneren des Stents (430). Der Stent (430) ist gezeigt, sowie er vollständig ausgedehnt ist.
38 zeigt eine Vergrößerung eine Stent-Faltungsleine mit dem vertrauten Heringknochenmuster des "Sackknotens", der verwendet wird, um die Faltung in dem Stent zu verschließen. Dieser Knoten ist derjenige, der verwendet wird, um z. B. Leinensäcke mit Futterkörnern vor der Verwendung geschlossen zu halten und dennoch eine einfache Öffnung zu erlauben, wenn der Sack geöffnet werden soll. In dieser Variation weist die Reißleine ein festes Ende (520) und ein Freigabe-Ende (522) auf. Schleifen der Reißleine gehen durch die Augen (524) auf der Seite der Stent-Faltung, die mit dem festen Ende (520) assoziiert sind, und werden durch Augen (526) auf der Seite der Stent-Faltung, die zu dem Freigabe-Ende (522) gehört, an der Stelle gehalten. Das feste Ende (520) wird typischer Weise nicht an den Stent gebunden, um so eine Entfernung der Reißleine nach einer Entfaltung zu erlauben. Die Augen (524 und 526) sind wünschenswert, aber optional. Die Augen (524 und 526) können ein Draht oder ein polymerer Faden oder dergleichen sein, die an der Stent-Struktur an der Kante der Stent-Faltung gebunden sind. Wenn dies gewünscht wird, können die Schleifen weggelassen werden und die Reißleine direkt in die Stent-Struktur gewebt werden. Der selbstausdehnende Stent kann durch axiales Ziehen des Freigabe-Endes (522), wie mit dem Pfeil in der Zeichnung angedeutet, entfaltet werden.
Die 39 und 40 zeigen vordere Viertelansichten von gefalteten Stents unter Verwendung des Knotens, der in 38 gezeigt ist. 39 zeigt die Verwendung einer einzelnen Stent-Faltung, die ähnlich wie diejenige ist, die voranstehend beschrieben wurde. Wie in 38 gezeigt wurde, ist der Abschnitt des festen Endes (520) der Reißleine mit einer Zeile von Augen (524) assoziiert, die an den Stent geknüpft bzw. gebunden oder anderswie befestigt sind. Das Freigabe-Ende (522) ist mit der anderen Zeile von Augen (526) assoziiert.
37 zeigt die Verwendung von Mehrfach-Stent-Faltungen, die jeweils ein festes Ende (520 & 530) und ein Freigabe-Ende (522 & 532) auf ihren jeweiligen Reißleinen aufweisen.
Die Variationen der Erfindung, die in den 38–40 gezeigt sind, können in den Körper unter Verwendung der voranstehend in Verbindung mit den 34–37 angegebenen Prozeduren eingeführt werden.
Obwohl allgemein die Entfaltung bzw. Anordnung des Stents oder des Stent-Transplantats unter Verwendung eines Katheters diskutiert wurde, der oft perkutan entfaltet wird, sollte ersichtlich sein, dass die Prozedur und der gefaltete Stent oder das gefaltete Stent-Transplantat nicht so beschränkt sind. Der gefaltete Stent oder das Stent-Transplantat kann auch durch künstliche oder natürliche Körperöffnungen mit einer Umhüllung oder einer endoskopischen Zuführungseinrichtung, vielleicht ohne einen Führungsdraht, angeordnet werden. In ähnlicher Weise kann der Stent oder das Stent-Transplantat manuell während eines chirurgischen Eingriffs zugeführt werden.

Claims

Einrichtung (400), umfassend: einen gefalteten, selbst-expandierenden Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430), wobei der Stent eine entfaltete röhrenförmige Konfiguration und eine entfaltbare, gefaltete Konfiguration aufweist, wobei der gefaltete Stent wenigstens eine longitudinale Faltkante aufweist; ferner gekennzeichnet durch: eine Freigabeleine (420, 520), die entlang der wenigstens einen longitudinalen Faltkante verwendet wird, um den Stent in der gefalteten Konfiguration zu halten.
Einrichtung (400) nach Anspruch 1, wobei der Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) ein superelastisches Material umfasst.
Einrichtung (400) nach Anspruch 1, wobei der Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) eine Nickel-Titan-Legierung umfasst.
Einrichtung (400) nach Anspruch 3, wobei die Nickel-Titan-Legierung Nitinol ist.
Einrichtung (400) nach Anspruch 1, wobei der Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) Metallblech umfasst.
Einrichtung (400) nach Anspruch 1, wobei der Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) ein Drahtmaterial umfasst.
Einrichtung (400) nach Anspruch 1, wobei der Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) aus einer Röhrenverbindung hergestellt ist.
Einrichtung (400) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, ferner umfassend wenigstens ein röhrenförmiges Transplantatelement (134, 166, 376, 995, 392), welches mit dem Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) gekoppelt und allgemein koaxial dazu ist.
Einrichtung (400) nach irgendeinem Ansprüche 1 bis 7, wobei ein einzelnes Transplantatelement (134, 166, 376, 995, 392) vorhanden ist und koaxial zu dem Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) angeordnet ist.
Einrichtung (400) nach Anspruch 9, wobei das röhrenförmige Transplantatelement (134, 166, 376, 995, 392) ein Polymer umfasst.
Einrichtung (400) nach Anspruch 10, wobei der Polymer ein Fluoropolymer umfasst.
Einrichtung (400) nach Anspruch 11, wobei der Fluoropolymer ein expandiertes Polytetrafluoroethylen umfasst.
Einrichtung (400) nach Anspruch 9, wobei das Transplantatelement (134, 166, 376, 995, 392) ein nicht-trombogenisches Material umfasst.
Einrichtung (400) nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 13, ferner umfassend Verstärkungsfasern innerhalb des röhrenförmigen Transplantatelements (134, 166, 376, 995, 392).
Einrichtung (400) nach irgendeinem der Ansprüche 9 bis 14, ferner umfassend einen Funkundurchlässigen Markierer innerhalb des röhrenförmigen Transplantatelements (134, 166, 376, 995, 392).
Einrichtung (400) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15, wobei der Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) aus wenigstens einem wellenförmig ausgebildeten Element gebildet ist, welches sich umfangsmäßig um eine longitudinale Achse herum erstreckt und die röhrenförmige gefaltete Konfiguration bildet.
Einrichtung (400) nach Anspruch 16, wobei das wenigstens eine Element mehrere Wellen umfasst.
Einrichtung (400) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 17, wobei der Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) aus einer Vielzahl von wellenförmig ausgebildeten Elementen in der Form eines Rings gebildet ist.
Einrichtung (400) nach Anspruch 18, ferner umfassend ein Verbindungszugelement (124, 210, 164), welches Wellen der wellenförmig ausgebildeten Elemente untereinander verbindet.
Einrichtung (400) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 19, wobei der Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) lösbar in einer spiralförmig gefalteten Konfiguration eingezwängt ist.
Einrichtung (400) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 20, wobei die wenigstens eine longitudinale Faltkante ungefähr parallel zu einer longitudinalen Achse des Stents (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) ist.
Einrichtung (400) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 21, wobei die Freigabeleine (420, 520) eine Haltseilleine (420, 520) ist.
Verfahren zum Erstellen eines selbst-expandierenden Stents (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430), umfassend die folgenden Schritte: Falten eines selbst-expandierenden Stents entlang einer longitudinalen Achse, um wenigstens eine Faltkante zu bilden; und Einführen einer entfernbaren Leine (420, 520) in den Stent hinein entlang der wenigstens einen Faltkante, um den Stent in einem gefalteten Zustand zu halten.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei der selbst-expandierende Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) Augeneinheiten (426, 524, 526) einschließt, durch die die entfernbare Leine (420, 520) eingeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, wobei die entfernbare Leine (420, 520) in den Stent unter Verwendung eines Sackknotens gewebt ist, um so eine Entfernung der Leine (420, 520) durch Aufknüpfen des Sackknotens durch eine axiale Bewegung der entfernbaren Leine (420, 520) zu erlauben.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 23 bis 25, wobei der Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) metallisch ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 23 bis 26, wobei der Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) eine superelastische Legierung umfasst.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 23 bis 27, wobei der Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) eine Nickel-Titan-Legierung umfasst.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 23 bis 28, wobei der Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) ein spiralförmig positioniertes wellenförmig ausgebildetes Element mit mehreren Windungen umfasst.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei der Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) zusätzlich wenigstens eine flexible Verbindung (124, 210, 164) umfasst, die durch Wellen des wellenförmigen Elements geht, um die Wellen in angrenzenden Windungen in einer Ausrichtung zu halten.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 23 bis 30, wobei der Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) eine Vielzahl von Ring-Baugruppen umfasst, die sich umfangsmäßig um eine longitudinale Achse herum erstrecken, wobei jede Ring-Baugruppe eine Vielzahl von Wellen enthält.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 23 bis 31, ferner umfassend ein Transplantat (134, 166, 376, 995, 392), das an dem Stent (999, 140, 178, 360, 378, 388, 394, 422, 428, 430) angebracht ist.
Verfahren nach Anspruch 32, wobei das Transplantat (134, 166, 376, 995, 392) ein polymerisches Material umfasst.
Verfahren nach Anspruch 32, wobei das Transplantat (134, 166, 376, 995, 392) ein Fluoropolymer-Material umfasst.
Verfahren nach Anspruch 32, wobei das Transplantat (134, 166, 376, 995, 392) ein Material auf Kollagenbasis umfasst.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 32 bis 35, wobei das Transplantat (134, 166, 376, 995, 392) Verstärkungsfasern innerhalb des röhrenförmigen Elements umfasst.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 32 bis 36, wobei das Transplantat (134, 166, 376, 995, 392) zusätzlich einen Funk-undurchlässigen Markierer innerhalb des röhrenförmigen Elements umfasst.