ES2613587T3

ES2613587T3 - Dispositivos médicos de elución

Info

Publication number: ES2613587T3
Application number: ES12709752.5T
Authority: ES
Inventors: Carey V. Campbell; Robert L. Cleek; Theresa A. Holland; Thane L. Kranzler; Mei Li; Benjamin M. Trapp
Original assignee: WL Gore and Associates Inc
Current assignee: WL Gore and Associates Inc
Priority date: 2011-03-04
Filing date: 2012-03-02
Publication date: 2017-05-24
Anticipated expiration: 2032-03-02
Also published as: EP3178501A1; BR112013022371A2; JP2014516259A; CN103501830A; KR20140015447A; EP3178501B1; EP2680894B1; RU2013144591A; WO2012122023A2; CA2828881A1; AU2012225747A1; US20120310210A1; EP2680894A2; ES2737952T3; WO2012122023A3

Abstract

Un dispositivo médico que comprende: a. un catéter con balón que tiene un balón; b. un recubrimiento hidrófilo que comprende un agente terapéutico dispuesto alrededor de dicho balón; c. una envoltura dispuesta alrededor de dicho recubrimiento, en el que dicha envoltura tiene una microestructura variablemente permeable constituida por nodos interconectados por fibrillas que inicialmente limita la transferencia no deseada de agente terapéutico a dicha envoltura cuando dicha envoltura tiene una microestructura sustancialmente cerrada cuando la envoltura no está bajo tensión; d. en el que dicho recubrimiento y agente terapéutico están dispuestos sustancialmente entre la superficie del balón y la envoltura y e. en el que cuando se expanden dicho balón y envoltura, dicha envoltura tiene una microestructura abierta y permite la transferencia de dicho agente terapéutico a un área externa a dicha envoltura.

Description

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DESCRIPCION

Dispositivos medicos de elucion.

Antecedentes

La administracion sistemica de agentes terapeuticos trata el cuerpo en su conjunto aunque la enfermedad que se tenga que tratar pueda estar localizada. En algunos casos de enfermedad localizada, la administracion sistemica puede no ser deseable debido a que los farmacos pueden presentar efectos no deseados en partes del cuerpo que no se tienen que tratar o debido a que el tratamiento de la parte enferma del cuerpo requiere una alta concentracion de un farmaco que no puede conseguirse por administracion sistemica.

Es por lo tanto deseable con frecuencia administrar agentes terapeuticos a solo sitios localizados dentro del cuerpo. Ejemplos comunes de donde esto se requiere incluyen casos de enfermedad localizada (por ej., cardiopatfa) y oclusiones, lesiones u otra enfermedad en lumenes corporales. Se conocen diversos dispositivos y metodos para suministro de farmacos localizado. En un ejemplo, dichos dispositivos son balones de suministro de farmacos y los metodos para su uso incluyen las etapas de recubrir un balon unido a un cateter con balon con un farmaco y una matriz portadora, insertando el cateter en un vaso sangumeo, guiando el balon a una localizacion deseada y expandiendo el balon contra el tejido circundante para transferir el farmaco de manera local al sitio de tratamiento destinado.

Una de las potenciales desventajas para el suministro de farmacos localizado es la posibilidad de la liberacion prematura o no deseada del farmaco, la matriz portadora y/o la combinacion de farmaco/matriz portadora. Esto puede ocurrir durante la grna y disposicion en el sitio de tratamiento de un dispositivo de suministro de farmacos y el suministro posterior a medida que el dispositivo se retira del cuerpo. Dicha liberacion no deseada puede resultar de la difusion de farmaco, contacto del dispositivo con areas proximas al sitio de tratamiento o lavado del farmaco desde la superficie del dispositivo de suministro debido a flujo sangumeo. Esta es una preocupacion particular cuando el dispositivo comprende un agente terapeutico de un tipo o dosis no destinado a ser liberado al tejido o sangre fuera del sitio de tratamiento.

Los farmacos o componentes de recubrimiento vertidos de este modo no deseado pueden estar en forma de partmulas o pueden estar en disolucion. La liberacion de partmulas es conocida como “particulacion”. La particulacion de grandes partmulas puede crear problemas tales como isquemia en tejidos, especialmente en tejidos abastecidos por vasos de diametro pequeno. Por otra parte, los efectos resultantes de la biodistribucion de dichas partmulas no se comprenden bien y pueden dar como resultado efectos adversos.

Cuando se combina un farmaco con un dispositivo implantable, el farmaco puede estar en una forma solida (como un material en forma de partmulas o cristal) pero se libera preferiblemente del dispositivo como una molecula solubilizada. Se cree que las ventajas del suministro de farmaco solubilizado, localizado, es la distribucion de farmaco uniforme en el sitio de tratamiento, biodistribucion de farmaco conocida y la prevencion de la particulacion.

A la vista de las potenciales desventajas del suministro de farmaco localizado, actual, existe la necesidad de dispositivos y metodos que permitan el suministro localizado, controlado, de farmacos, especialmente agentes solubles, a sitios de tratamiento espedficos dentro de un cuerpo de mamffero que evite la particulacion y la liberacion de farmaco prematura o no deseada lejos del sitio de tratamiento destinado, al tiempo que se asegure que tiene lugar la dosificacion deseada.

Sumario

La invencion se refiere a un dispositivo medico expandible que suministra un agente terapeutico a un vaso u otro lumen de cavidad que permite el suministro "bajo demanda" consistente del agente, al tiempo que sustancialmente no se eluye o libera dicho agente terapeutico a medida que se esta guiando el dispositivo al sitio de tratamiento deseado. El dispositivo medico de la invencion actual comprende un miembro expandible con o sin una capa estructural que sirve como sustrato sobre dicho miembro expandible, comprendiendo al menos un recubrimiento hidrofilo al menos un agente terapeutico en el miembro expandible o capa estructural y una envoltura externa que comprende una microestructura variablemente permeable. Durante su uso, el recubrimiento hidrofilo subyacente llega a hidratarse o hidratarse parcialmente y facilita la transferencia de fluido por la envoltura externa. Sin embargo, dicha microestructura cerrada de la envoltura externa en el estado no expandido evita la liberacion prematura, no deseada, de dicho agente terapeutico. En la expansion, la envoltura externa dispuesta sobre el miembro expandible o capa estructural se transforma desde una microestructura cerrada a una microestructura abierta que permite que se transfiera el recubrimiento hidratado o parcialmente hidratado y dicho agente terapeutico (por ej., forzado) hacia fuera. Una vez que el recubrimiento hidrofilo hidratado o parcialmente hidratado pasa por la envoltura, el agente terapeutico se suministra al sitio de tratamiento. En otra realizacion, el recubrimiento hidratado o parcialmente hidratado comprende un agente terapeutico soluble y una vez que se expande la envoltura externa, el agente terapeutico se transfiere por el miembro expandible es un balon medico.

En otra realizacion, la invencion comprende un cateter con balon que tiene un balon, un recubrimiento que comprende un agente terapeutico dispuesto alrededor de dicho miembro expandible, una envoltura dispuesta

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alrededor de dicho recubrimiento, en el que dicha envoltura presenta una microestructura variablemente permeable que inicialmente evita o limita la transferencia no deseada de agente terapeutico por dicha envoltura, en el que dicho recubrimiento y agente terapeutico se disponen entre la superficie del miembro expandible y la envoltura, y en el que cuando dicho miembro expandible y envoltura se expanden, dicha envoltura permite la rapida transferencia de dicho recubrimiento y agente terapeutico a un area externa a dicha envoltura cuando dicha envoltura esta en un estado no expandido al tiempo que se evita la transferencia de partfculas fuera de dicha envoltura mayores que aproximadamente 25 micrometros. La envoltura permite la rapida transferencia de dicho recubrimiento y agente terapeutico debido a que dicha envoltura se impregna rapidamente durante la expansion. La envoltura experimenta solo humectacion microscopica en un vaso al tiempo que dicho balon y envoltura estan en el estado no expandido y se estan guiando a una localizacion deseada dentro de un vaso. Los fluidos corporales impregnan sustancialmente la envoltura cuando se expande dicha envoltura. La envoltura se modifica para que incluya un componente hidrofilo localizado dentro de al menos una parte de la envoltura y/o en parte o todo de dicha superficie externa de la envoltura. El componente hidrofilo de dicha envoltura tambien humedece la envoltura antes y a medida que dicha envoltura se expande. En una realizacion, esta humedecida sustancialmente toda dicha envoltura para cuando dicha envoltura esta completamente expandida (es decir, expandida a su diametro clasificado o nominal). En otra realizacion, se deja que el fluido externo a dicha envoltura fluya por dicha envoltura y se ponga en contacto con dicho agente terapeutico antes de que se expanda y a medida que se expande dicha envoltura. En otra realizacion, dicha humectacion de la envoltura se facilita cuando dicha envoltura se pone en contacto con la pared del recipiente. En otra realizacion, dicha envoltura comprende un fluoropolfmero. En otra realizacion, la envoltura externa se impregna por un procedimiento preparatorio prescrito previamente a ser insertada en el paciente. La envoltura comprende una microestructura constituida por nodos interconectados por fibrillas. En otra realizacion, dichos nodos se alinean longitudinalmente al eje longitudinal de dicho cateter con balon y dichas fibrillas se alinean de manera circunferencial a dicho eje. En otra realizacion, dichos nodos se alinean de manera circunferencial al eje longitudinal de dicho cateter con balon y dichas fibrillas se alinean de manera longitudinal a dicho eje. En otra realizacion, la distancia entre dichas fibrillas aumenta a medida que se expande dicha envoltura externa. En otra realizacion, la distancia entre dichos nodos aumenta a medida que se expande dicha envoltura externa. En otra realizacion, la orientacion de dichos nodos y/o fibrillas cambia a medida que se expande dicha envoltura externa. En otra realizacion, dicha envoltura comprende polfmeros expandidos, tal como politetrafluoroetileno. El recubrimiento comprende un componente hidrofilo. En otra realizacion, dicho agente terapeutico es un agente hidrofilo. En otra realizacion, dicho recubrimiento comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en cloruro de bencetonio, poloxamero-188, polietilenglicol, salicilato de sodio e hidroxipropil-p-ciclodextrina. En otra realizacion, dicho agente terapeutico es un agente hidrofobo. En otra realizacion, dicho agente terapeutico es paclitaxel. En otra realizacion, dicho miembro expandible comprende ademas una capa estructural. En otra realizacion, dicha capa estructural comprende dicho recubrimiento y agente terapeutico. En otra realizacion, la microestructura de la envoltura externa cambia a medida que se expande dicho miembro expandible.

La invencion comprende un cateter con balon que comprende, un balon que comprende un recubrimiento y un agente terapeutico dispuesto alrededor de la superficie externa de dicho balon, una envoltura dispuesta alrededor de dicho balon en el que dicha envoltura presenta una microestructura constituida por nodos interconectados por fibrillas y tiene caractensticas que evitan la humectacion macroscopica de dicha envoltura en el estado no expandido, en el que dicho recubrimiento y agente terapeutico se disponen entre la superficie del balon y la envoltura y en el que cuando se expanden dicho balon y envoltura, sustancialmente todo de dicha envoltura se impregna rapidamente y permite la transferencia rapida de dicho recubrimiento por la envoltura externa. En una realizacion, dicho recubrimiento se transfiere por dicha envoltura externa y en, o a, un tejido diana. En una realizacion, en la expansion se transfiere dicho recubrimiento por dicha envoltura externa en un estado hidratado o parcialmente hidratado. En otra realizacion, dicho recubrimiento queda sustancialmente adherido al tejido diana durante mas de 1 minuto despues de que es eliminado sustancialmente el contacto entre el balon y el sitio de tratamiento. En otra realizacion, dicha envoltura experimenta humectacion microscopica en un vaso al tiempo que dicho balon y envoltura estan en el estado no expandido y se suministran a una localizacion deseada dentro de un vaso. En otra realizacion, los fluidos corporales impregnan sustancialmente la envoltura cuando se expande dicha envoltura. En otra realizacion, dicho recubrimiento tambien humedece la envoltura cuando se expande dicha envoltura. En otra realizacion, sustancialmente todo de dicha envoltura esta humedecido para cuando dicha envoltura esta completamente expandida. En otra realizacion, dicha humectacion de la envoltura se facilita cuando dicha envoltura esta en contacto con una pared del vaso. En otra realizacion, dicha envoltura comprende un fluoropolfmero. En otra realizacion, dichos nodos se alinean de manera longitudinal al eje longitudinal de dicho cateter con balon y dichas fibrillas se alinean de manera circunferencial ha dicho eje. En otra realizacion, dichos nodos se alinean de manera circunferencial al eje longitudinal de dicho cateter con balon y dichas fibrillas se alinean de manera longitudinal a dicho eje. En otra realizacion, dichos nodos se separan a medida que se expande dicha envoltura externa, es decir, la distancia entre dichos nodos aumenta. En otra realizacion, la distancia situada entre dichas fibrillas aumenta a medida que se expande dicha envoltura externa. En otra realizacion, la orientacion de dichos nodos y/o fibrillas cambia a medida que se expande dicha envoltura externa. En otra realizacion, dicha envoltura comprende ePTFE. El recubrimiento comprende un componente hidrofilo. En otra realizacion, dicho agente terapeutico es un agente hidrofilo. En otra realizacion, dicho agente terapeutico es un agente hidrofobo. En otra realizacion, dicho agente terapeutico es paclitaxel. En otra realizacion, dicho balon comprende ademas una capa estructural. En otra realizacion, dicha capa estructural comprende dicho recubrimiento y agente terapeutico. En otra realizacion, la microestructura de la envoltura cambia a medida que se expande dicho balon.

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Se describe en la presente memoria un metodo para suministrar un agente terapeutico a una localizacion deseada dentro de un vaso que comprende, insertar un cateter en un vaso, comprendiendo dicho cateter un miembro expandible que comprende un recubrimiento con un agente terapeutico, una envoltura dispuesta alrededor de dicho miembro expandible, en el que dicha envoltura presenta una microestructura variablemente permeable que evita que dicho recubrimiento se transporte por sustancialmente toda dicha envoltura en el estado no expandido y en el que dicho recubrimiento y agente terapeutico se disponen entre la superficie del miembro expandible y la envoltura, avanzando dicho cateter a una localizacion deseada dentro de dicho vaso y expandiendose el miembro expandible y la envoltura en la localizacion deseada dentro de dicho vaso y en el que sustancialmente todo de dicha envoltura permite la transferencia de dicho recubrimiento y agente terapeutico desde entre la superficie del miembro expandible y la envoltura a un area externa a dicha envoltura cuando dicha envoltura esta en un estado no expandido al tiempo que se evita la transferencia de partfculas fuera de dicha envoltura mayores que aproximadamente 25 micrometros de tamano. En una realizacion, dicho miembro expandible es un balon medico. En otra realizacion, dicha envoltura permite la transferencia rapida de dicho recubrimiento y agente terapeutico debido a que dicha envoltura se impregna rapidamente durante la expansion. En otra realizacion, dicha envoltura experimenta humectacion microscopica en un vaso al tiempo que dicho balon y envoltura estan en el estado no expandido y se estan suministrando a una localizacion deseada dentro de un vaso. En otra realizacion, dicha humectacion macroscopica de la envoltura es facilitada cuando dicha envoltura esta en contacto con la pared del vaso. En otra realizacion, dicha envoltura comprende un fluoropolfmero. En otra realizacion, la envoltura comprende una microestructura constituida por nodos interconectados por fibrillas. En otra realizacion, dichos nodos se alinean de manera longitudinal al eje longitudinal de dicho cateter con balon y dichas fibrillas se alinean de manera circunferencial a dicho eje. En otra realizacion, dichos nodos se alinean de manera circunferencial al eje longitudinal de dicho cateter con balon y dichas fibrillas se alinean de manera longitudinal a dicho eje. En otra realizacion, dichos nodos se expanden (alargan) dicha envoltura exterior se expande. En otra realizacion, dichos nodos se separan a medida que dicha envoltura externa se expande. En otra realizacion, dichas fibrillas se separan a medida que dicha envoltura externa se expande. En otra realizacion, dicha envoltura comprende ePTFE. En otra realizacion, dicho agente terapeutico es un agente hidrofilo. En otra realizacion, dicho agente terapeutico es un agente hidrofobo. En otra realizacion, dicho agente terapeutico es paclitaxel. En otra realizacion, dicho recubrimiento es hidrofilo. En otra realizacion, dicho miembro expandible comprende ademas una capa estructural. En otra realizacion, dicha capa estructural comprende dicho recubrimiento y agente terapeutico. En otra realizacion, la microestructura de la envoltura cambia a medida que se expande dicho miembro expandible. En otra realizacion, el recubrimiento hidrofilo hidratado o parcialmente hidratado que contiene un agente terapeutico es tejido adherente y asf, incluso despues de que se retira el miembro expandible del sitio, el farmaco continua siendo absorbido en el tejido hasta que el recubrimiento y el farmaco se eliminan del sitio. Esta propuesta aumenta efectivamente el tiempo de suministro de farmaco total al tejido.

En otra realizacion de la invencion, dicho recubrimiento contiene un farmaco hidrofobo que se compleja o es secuestrado por uno o mas agentes solubilizantes. En otra realizacion, dicho agente solubilizante ayuda a que dicho farmaco hidrofobo se transfiera a un tejido diana. En otra realizacion, dicho agente solubilizante, cuando se ha suministrado al sitio del tejido destinado, se disocia de dicho farmaco y el farmaco se une a tejido.

Otra realizacion de la invencion comprende una envoltura dispuesta alrededor de un recubrimiento dispuesto alrededor de un miembro expandible en el caso de que la envoltura tenga un diametro de tamano reducido o este sobredimensionado deliberadamente para modular ademas la transferencia de fluido por la envoltura externa.

Otra realizacion de la invencion comprende una envoltura dispuesta alrededor de un recubrimiento dispuesto alrededor de un miembro expandible en el que la envoltura se modifica deliberadamente con un agente humectante para facilitar la humectacion de dicha envoltura en el estado no expandido. Sin embargo, dicha envoltura modificada, incluso cuando se impregna, evita la transferencia de farmaco por dicha envoltura en el estado no expandido.

En otra realizacion (no parte de la invencion), puede montarse un dispositivo expandible tal como un stent o injerto de stent para la construccion de elucion de agente “bajo demanda” de la invencion, suministrado a un sitio dentro del cuerpo donde se expande el dispositivo expandible y se coloca usando la construccion de la invencion. La ventaja de esta aplicacion es que se puede suministrar un terapeutico a un sitio de tratamiento junto con otro dispositivo de tratamiento.

En otra realizacion, despues del tratamiento terapeutico con la construccion de elucion de agente “bajo demanda” de la invencion, el dispositivo expandible de la invencion se puede colocar en la region de tratamiento y la construccion de la invencion se usa para “retocar” o modificar de otro modo el grado en que se expande al menos una porcion del dispositivo.

En otra realizacion, la disposicion y/o “retoque” de la endoprotesis con construcciones de elucion de agente terapeutico de la invencion inmediata pueden comprender transferir un agente terapeutico de la construccion a la endoprotesis (por ejemplo, por transferencia de absorcion), segun lo cual la endoprotesis con posterioridad llega a ser una endoprotesis de elucion de farmaco que opera terapeuticamente durante periodos de tiempo cortos o largos.

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Breve descripcion de los dibujos

Las realizaciones ejemplares de la presente invencion se describiran junto con los dibujos adjuntos. Los dibujos adjuntos se incluyen para proporcionar un entendimiento adicional de la invencion y se incorporan en, y constituyen, una parte de esta memoria descriptiva, ilustran las realizaciones de la invencion y junto con la descripcion sirven para explicar los principios de la invencion. Las figuras no estan dibujadas a escala.

La Figura 1 representa un cateter con balon general que tiene un cuerpo tubular alargado con un balon.

Las Figuras 2A y 2B representan una seccion transversal del balon de suministro de farmaco de la invencion en su primer estado (2A) no expandido y en su segundo estado (2B) completamente expandido.

Las Figuras 3A a 3D son micrograffas de barrido electronico (las SEM, por sus siglas en ingles) de dos envolturas externas diferentes que comprenden ePTFE. Las Figuras 3A y 3B son las SEM de la envoltura 1, mientras que las Figuras 3C y 3D son las SEM de la envoltura 2. Las Figuras 3A y 3C respectivamente muestran la envoltura 1 y envoltura 2 en su primer estado con una microestructura cerrada, y las Figuras 3B y 3D respectivamente muestran la envoltura 1 y envoltura 2 en su segundo estado con una microestructura abierta.

La Figura 4 representa una seccion transversal del balon de suministro de farmaco de la invencion similar al de la Figura 2A con la adicion de una capa estructural.

La Figura 5A representa una construccion de cateter que se puede usar para suministrar agentes terapeuticos. La Figura 5B representa una seccion transversal de la construccion de cateter de la Figura 5A.

Las Figuras 6A a 6D representan un metodo para usar la construccion de cateter de la Figura 5A.

Las Figuras 7A y 7B representan el grado de humectacion de un dispositivo con un recubrimiento hidrofilo (Dispositivo 8a, Figura 7A) y un dispositivo sin recubrimiento (Dispositivo 8b, Figura 7B) despues de ser sumergido en sangre en un estado no expandido.

Las Figuras 8A y 8B representan el grado de humectacion de un dispositivo con un recubrimiento hidrofilo (Dispositivo 8a, Figura 8A) y un dispositivo sin recubrimiento (Dispositivo 8b, Figura 8B) despues de ser sumergido en sangre y expandido dentro de un tubo ngido (que sirve como un vaso simulado) a una presion de 6 atmosferas durante 1 minuto y desinflado y enjuagado despues.

Las Figuras 9A y 9B representan el grado de humectacion de un dispositivo con un recubrimiento hidrofilo (Dispositivo 8a, Figura 9A) y un dispositivo sin recubrimiento (Dispositivo 8b, Figura 9B) despues de ser sumergido en sangre y expandido en un tubo ngido a una presion de 12 atm.

Las Figuras 10Ay 10B representan interferogramas de Espectroscopfa de Infrarrojos por Transformada de Fourier (FTIR, por sus siglas en ingles) del recubrimiento de PVA aplicado al Dispositivo 9 (Figura 10A) y liberado del Dispositivo 9 despues de expansion (Figura 10B).

Las Figuras 11A a 11C representan el grado de humectacion del Dispositivo 9 cuando se desinfla (Figura 11A), se infla a 12 atmosferas (atm) en sangre sin contacto del vaso (Figura 11 B) y se infla a 12 atm en sangre en un tubo ngido que sirve como vaso simulado para proporcionar contacto del vaso (Figura 11 C).

La Figura 12 representa particulacion de los balones recubiertos con y sin envolturas externas.

Las Figuras 13A y 13B representan el grado de la humectacion del Dispositivo 12 que quedo no expandido (Figura 13A) y se expandio en el interior de una arteria (Figura 13B).

Las Figuras 14A a 14D representan secciones histologicas de arterias. La Figura 14A representa una micrograffa de luz de una seccion transversal histologica de la Arteria de control del Ejemplo 12. La Figura 14B muestra una micrograffa de fluorescencia de una seccion transversal histologica de la Arteria de control mostrada en la Figura 14A. La Figura 14C representa una micrograffa de luz de una seccion transversal histologica de la Arteria de ensayo del Ejemplo 12 despues de contacto con una construccion de la invencion que comprende dextrano etiquetado con Rojo de Texas. La Figura 14D muestra una micrograffa de fluorescencia de una seccion transversal histologica de la Arteria de ensayo mostrada en la Figura 14C.

Las Figuras 15A y 15B muestran el grado de humectacion del Dispositivo 13 despues de incubacion in vivo en arterias caninas en estados no expandido (Figura 15A) y expandido (Figura 15B).

Las Figuras 16A a 16D representan secciones histologicas de las arterias. La Figura 16A representa una micrograffa de luz de una seccion transversal histologica de la Arteria iffaca de control del Ejemplo 13. La Figura 16B muestra una micrograffa de fluorescencia de una seccion transversal histologica de la arteria

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iffaca de control mostrada en la Figura 16A. La Figura 16C representa una micrograffa de luz de una seccion transversal histologica de la arteria iffaca de ensayo del Ejemplo 13 despues de contacto con una construccion de la invencion que comprende dextrano etiquetado con Rojo de Texas. La Figura 16D muestra una micrograffa de fluorescencia de una seccion transversal histologica de la arteria iffaca de ensayo mostrada en la Figura 16C.

La Figura 17 muestra el Dispositivo 14 del Ejemplo 14 despues de expansion a 6 atm (Figura 17A) y 12 atm (Figura 17B) en sangre en un tubo ngido sin prehidratacion en sangre.

La Figura 18 representa el grado de humectacion del Dispositivo 8a despues de prehidratacion en sangre en primer estado y despues expansion en sangre en un tubo ngido a 6 atm durante 1 minuto (Figura 18A) y finalmente expansion en sangre en un tubo ngido a 12 atm durante 1 minuto (Figura 18B).

La Figura 19 representa el grado de humectacion del Dispositivo 15 del Ejemplo 15 despues de expansion en una arteria femoral canina in vivo.

La Figura 20A, 20B y 20C muestran el grado de humectacion del Dispositivo 16 cuando se desinfla (Figura 20A), se infla a 6 atm en un tubo ngido en sangre (Figura 20B) y se infla a 12 atm en un tubo ngido en sangre (Figura 20C).

La Figura 21 representa promedios de tratamiento de concentracion de farmaco (nanogramo (ng) de farmaco por gramo (g) de tejido, n=3 arterias por tratamiento) en segmentos de tejido proximos a, en el sitio de tratamiento, distal a, o lejos del tejido tratado por construcciones de la invencion como se describe en el Ejemplo 18.

La Figura 22 representa promedios de tratamiento de 24 horas de concentracion de paclitaxel (ng de farmaco por g de tejido, n=2 arterias por tratamiento) en segmentos de tejido proximos a, en el sitio de tratamiento, distal a, o lejos del, tejido tratado por construcciones de la invencion como se describe en el Ejemplo 21.

La Figura 23 representa promedios de tratamiento de 1 hora de concentracion de paclitaxel (ng de farmaco por g de tejido, n=3 arterias por tratamiento) en segmentos de tejido proximos a, en el sitio de tratamiento, distal a, o lejos del, tejido tratado por construcciones de la invencion como se describe en el Ejemplo 21.

Descripcion detallada de las realizaciones.

Algunas realizaciones de la invencion se refieren a un cateter con balon que tiene un balon que comprende una construccion de elucion de agente para el suministro de al menos un agente terapeutico a un sitio deseado en un cuerpo de mairfffero. La construccion de elucion de agente terapeutico de la invencion inmediata comprende estructuras adicionales que aseguran el suministro de farmaco al sitio diana sin perdida de farmaco significativa durante la gma del dispositivo al sitio diana y sin particulacion del agente. Dicha construccion de elucion de farmaco comprende un miembro expandible. (Como se usa en la presente memoria balon y balon medico se usan de manera indistinta, a menos que se indique de otro modo).

Por claridad, las figuras, la descripcion y los ejemplos describen y representan una construccion de elucion de agente que comprende un balon medico.

Ahora se hara referencia con detalle a realizaciones de la presente invencion, ejemplos de las cuales se ilustran en los dibujos adjuntos.

La Figura 1 es ilustrativa de un cateter 100 con balon que tiene un cuerpo 102 tubular alargado con un balon 104. En una realizacion, el balon 104 puede ser un balon de longitud ajustable.

El cuerpo 102 tubular alargado tiene un extremo 106 de control proximal y un extremo 108 funcional distal. El cateter con balon tiene tambien un lumen 110 de gma proximal que se extiende por la longitud del cuerpo 102 tubular alargado y sale el extremo distal en un puerto 112 de gma. El cateter con balon mostrado es una configuracion “sobre el cable”, como se conoce comunmente en la tecnica. Alternativamente, el cateter podfa presentar un puerto de gma situado a medio camino entre los extremos proximal y distal y tiene por lo tanto una configuracion de “intercambio rapido”, como se conoce comunmente en la tecnica. El cateter 100 con balon tambien incorpora un puerto 114 de inflamiento proximal que permite la comunicacion de fluido entre el puerto 114 de inflamiento y el lumen del balon 104. La longitud y el diametro interno y externo del cuerpo tubular se seleccionan basandose en la aplicacion deseada del dispositivo medico. El cuerpo tubular en general presenta una configuracion de seccion transversal circular. Sin embargo, tambien se pueden usar configuraciones de seccion transversal ovales y otras. En una realizacion, dicho cateter con balon es compatible con 0,096 cm (0,038"), 0,089 cm (0,035"), 0,046 cm (0,018") o 0,036 cm (0,014"), 0,025 cm (0,010") o gmas convencionales similares.

El cuerpo tubular debe presentar suficiente integridad estructural para permitir que el dispositivo medico avance a localizaciones vasculares distales sin curvarse o deformarse en la insercion. Se conocen varias tecnicas para

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fabricar los cuerpos tubulares. En una realizacion, el cuerpo tubular se fabrica por extrusion de un poUmero biocompatible.

La invencion tambien se refiere a un dispositivo medico expandible que suministra un agente terapeutico a un sitio vascular usando suministro “bajo demanda” consistente al tiempo que no eluye o se libera sustancialmente agente o agentes terapeuticos mientras se esta guiando el dispositivo a una localizacion deseada dentro de la vasculatura. El balon medico de la invencion actual comprende un miembro expandible con (o sin) una capa estructural o de sustrato sobre el miembro expandible, comprendiendo al menos un recubrimiento hidrofilo al menos un agente terapeutico dispuesto sobre el miembro expandible o capa estructural y comprendiendo una envoltura externa una microestructura variablemente permeable. Durante su uso, el recubrimiento hidrofilo subyacente llega a estar hidratado o parcialmente hidratado y facilita la transferencia de fluido por la envoltura externa. Sin embargo, dicha microestructura cerrada de la envoltura externa en el estado no expandido evita la liberacion prematura, no deseada, de dicho agente terapeutico en el estado no expandido. En la expansion, la orientacion o configuracion de la microestructura del material que comprende la envoltura externa, que se dispone sobre el miembro expandible, se transforma desde una microestructura sustancialmente cerrada a una microestructura sustancialmente abierta que permite que el recubrimiento hidratado o parcialmente hidratado se transfiera hacia fuera. Esta caractenstica de la microestructura del material es una realizacion de un material que presenta una microestructura variablemente permeable. Una vez que el recubrimiento hidrofilo hidratado o parcialmente hidratado pasa por la envoltura externa, el agente terapeutico se suministra al sitio de tratamiento. En una realizacion, el recubrimiento hidratado o parcialmente hidratado comprende un agente terapeutico y una vez que se expande la envoltura externa, el agente terapeutico se transfiere por la envoltura. En otra realizacion, dicho miembro expandible es un balon medico. En otra realizacion, dicha envoltura externa presenta una microestructura relativamente cerrada cuando no hay deformacion en la envoltura externa. En otra realizacion, dicha envoltura presenta una microestructura mas abierta cuando dicha envoltura se deforma (es decir, se deforma diametralmente). La deformacion en dicha envoltura externa puede ser ejercida por dicho miembro expandible durante la expansion.

La construccion de elucion de agente de la invencion comprende varios aspectos para ayudar al suministro de control de agentes terapeuticos de un miembro expandible. La Figura 2A es una seccion transversal de una construccion de elucion de agente que comprende un balon en su primer estado, no inflado. La construccion comprende un balon 204, un recubrimiento 250 hidrofilo en el balon 204 y una envoltura 220 externa. El recubrimiento 250 hidrofilo comprende ademas al menos un agente 230 terapeutico. Tambien se representa el lumen 210 de grna que se extiende por la longitud del balon. En una realizacion, dicho recubrimiento hidrofilo se deshidrata sustancialmente previamente a la insercion del dispositivo en la vasculatura. En otra realizacion, la envoltura 220 externa se fabrica de un material que presenta una microestructura variablemente permeable. En otra realizacion, la envoltura 220 externa se enrolla o se pliega por el recubrimiento 250 hidrofilo en un primer diametro no inflado.

Los materiales que pueden presentar microestructuras variablemente permeables son conocidos en la tecnica. Estos incluyen, pero no se limitan a, estructuras fibriladas, tales como fluoropolfmeros expandidos (por ejemplo, politetrafluoroetileno expandido (ePTFE)) o polietileno expandido (como se describe en la Patente de EE.UU.); estructuras fibrosas (tales como telas tejidas o trenzadas; mallas no tejidas de fibras, microfibras o nanofibras; materiales fabricados a partir de procedimientos tales como electrohilado o hilado instantaneo; materiales polimericos que constan de materiales procesables fundidos o en disolucion tales como fluoropolfmeros, poliamidas, poliuretanos, poliolefinas, poliesteres, poli(acido glicolico) (PGA), poli(acido lactico) (PLA) y carbonato de trimetileno (TMC) (todos por sus siglas en ingles) y similares; las pelfculas con aberturas creadas durante el tratamiento (tales como agujeros perforados por laser o de manera mecanica); espumas de celda abierta; membranas microporosas fabricadas de materiales tales como fluoropolfmeros, poliamidas, poliuretanos, poliolefinas, poliesteres, PGA, PLA, TMC y similares; materiales de carbonato de poliglicolida-co-trimetileno (PGA:TMc) poroso (como se describe en la Patente de EE.UU. 8.048.503) o combinaciones de lo anterior. El tratamiento de los materiales anteriores se puede usar para modular, mejorar o controlar la permeabilidad entre un primer estado cerrado y un segundo expandido. Dicho tratamiento puede ayudar a cerrar la microestructura (asf permeabilidad menor) en un primer estado, ayudar a abrir la microestructura en un segundo estado o una combinacion de ambos. Dicho procedimiento que puede ayudar a cerrar la microestructura puede incluir, pero no se limita a: calandrado, recubrimiento (de manera discontinua o de manera continua), compactacion, densificacion, coalescencia, ciclacion termica o retraccion y similares. Dicho tratamiento que puede ayudar a abrir la microestructura puede incluir, pero no se limita a: expansion, perforacion, corte, densificacion de estampado y/o recubrimiento y similares. En otra realizacion, dichos materiales comprenden microporos entre nodos interconectados por fibrillas, tal como en ePTFE. En otra realizacion, dicho material comprende microporos en un ePTFE esencialmente sin nodos, como se describe en la Patente de EE.UU. 5.476.589.

En otra realizacion de la invencion, la superficie o las superficies o configuracion hacia fuera del material de la envoltura puede modificarse con texturas, protrusiones, picos, marcadores, depresiones, ranuras, recubrimientos, partfculas y similares. Pueden servir para varios propositos tales como modificar tejidos a los que se suministraran (o han sido suministrados) agentes terapeuticos, controlar la disposicion del sistema de la invencion y dirigir la transferencia de fluido. Dichas texturas pueden ayudar en la transferencia aumentada de un agente terapeutico sobre, mas profundamente y/o a tejidos mas profundos. Ademas, los recubrimientos pueden ayudar en la

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humectacion microscopica de dicho material de envoltura. En una realizacion, dicho recubrimiento de dicho material de envoltura comprende alcohol polivimlico reticulado (vease, por ej., la Patente de EE.UU. 7.871.659). En otra realizacion, dicho recubrimiento de dicho material de microestructura variablemente permeable comprende un recubrimiento de heparina, tal como los descritos en las Patentes de EE.UU. 4.810.784 y 6.559.131.

En otra realizacion de la invencion, la localizacion o las localizaciones de la microestructura permeable pueden variar. Por ejemplo, puede construirse una envoltura de manera que solo una porcion de su microestructura sea variablemente permeable. Dicha configuracion puede ser deseable en el caso de que no se desee que tenga lugar transferencia de fluido, por ejemplo, en uno o en los dos extremos del dispositivo medico expandible de la invencion. Esto puede ser deseable en el caso de que se usen multiples dispositivos de elucion de farmaco en una anatoirna espedfica y no sena deseable para superponer sitios de tratamiento, es decir, suministrar demasiado farmaco a un sitio particular.

En otra realizacion, la envoltura puede contener o puede marcarse con marcadores radiopacos o construirse para que sea radiopaca en su totalidad. Dichos indicadores radiopacos son usados por los medicos para guiar y colocar de manera apropiada un dispositivo medico expandible de la invencion.

Como se usa en la presente memoria, el termino "microestructura variablemente permeable" se refiere a una estructura o material con una resistencia a transferencia de fluido en un primer estado que es mayor que la resistencia de la misma estructura o material en un segundo estado variando dicha resistencia entre los dos estados. Un experto en la materia apreciara varios metodos que caracterizan el cambio en permeabilidad a partir del ensayo en un primer estado y comparando con el ensayo realizado en un segundo estado. Estos metodos incluyen, pero no se limitan a, caracterizaciones de flujo de aire o lfquido por la microestructura a un diferencial de presion determinado, caracterizacion que determina el diferencial de presion al que caen los diferentes fluidos por la microestructura tal como Presion de entrada del agua o Punto de burbuja, caracterizacion de porosidad y caracterizacion visual tal como espaciamiento internodal o interfibrillas cuando se mide a partir de una imagen (por ejemplo, a partir de un microscopio de barrido electronico o microscopio optico). Un material permeable variable comprende un material que presenta una microestructura sustancialmente cerrada cuando el material no esta bajo una deformacion y presenta una microestructura mas abierta cuando el material es forzado.

Como se usa en la presente memoria, los terminos “microporos” y “microporosos” se refieren a aberturas en materiales, por ejemplo, el area entre nodos y fibrillas de ePTFE. Normalmente, como en el caso de ePTFE, estos microporos contienen aire cuando el material no esta "mojado".

Como se usa en la presente memoria, los terminos "humedecido", "impregnado" y "mojado" se refieren al desplazamiento de aire en un material microporoso por un fluido. La humectacion de un material disminuye la resistencia a la transferencia de fluido posterior y facilita el flujo de los fluidos por el material microporoso. Por otra parte, estos materiales microporosos estan destinados a ser estructuras de celda abierta, que significa que los microporos estan interconectados y no estructuras de celda cerrada. Esto permite que el fluido fluya por el material. Los efectos capilares pueden tambien desempenar una funcion importante en el flujo de fluidos por el material a medida que tiene lugar la humectacion, especialmente para materiales altamente porosos con pequenos poros interconectados. La humectacion se puede llevar a cabo con la ayuda de uno o mas tensioactivos anadidos al fluido. El tensioactivo puede absorberse en las interfases fluido-vapor, solido-fluido y solido-vapor, que a su vez modifica el comportamiento humectante de los materiales hidrofobos. La humectacion tambien dependera de la viscosidad del fluido.

Como se usa en la presente memoria, el termino "recubrimiento" se refiere a uno o mas materiales dispuestos sobre la superficie de un sustrato. En la presente invencion, el sustrato puede incluir la capa estructural o sustrato o miembro expandible o envoltura externa. Dicho recubrimiento puede yacer completamente sobre la superficie o puede incorporarse, en todo o en parte, en las aberturas o poros presentes en un sustrato. La ultima configuracion de recubrimiento se refiere comunmente en la tecnica como materiales “embebidos” o “rellenos”.

Como se usa en la presente memoria, el termino "recubrimiento seco" o "recubrimiento deshidratado" se refiere a la incapacidad del recubrimiento solo para humedecer lo suficiente la envoltura externa por el desplazamiento de aire en un material microporoso. Se pueden formular algunas realizaciones de recubrimiento seco con al menos un componente que este en un estado lfquido en su forma pura capaz de causar impregnacion, pero cuando se combina con componentes adicionales da como resultado un recubrimiento seco.

Como se usa en la presente memoria, el termino "vaso" se refiere a toda estructura luminal o tubular en el cuerpo en que se pueden utilizar estas construcciones. Esto incluye, pero no se limita a, vasos sangumeos vasculares, defectos vasculares tales como malformaciones arteriovenosas, aneurisma u otros, vasos del sistema linfatico, esofago, anatomfa intestinal, cavidad sinuosa, utero u otro. Las realizaciones de la presente invencion tambien son adecuadas para el tratamiento de una enfermedad maligna (es decir, cancer) dentro de, o asociado a, un vaso.

La Figura 2B representa la misma construccion que la Figura 2A, excepto que la construccion de elucion del agente esta en su segundo estado, expandido. Esta Figura representa un balon 204 inflado, un recubrimiento 250 hidrofilo sobre el balon 204 y una envoltura 220 externa, que representa una microestructura mas abierta (por ej., si dicha

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envoltura comprende ePTFE, dicha microestructura abierta comprende una distancia aumentada entre los nodos y/o distancia aumentada entre las fibrillas y/o cambios en la orientacion de las fibrillas y/o nodos (reorientacion de fibrillas y/o nodos)). El recubrimiento 250 hidrofilo comprende ademas al menos un tipo de agente 230 terapeutico. Tambien se representa el lumen 210 de gma que se extiende por la longitud del balon. Como se observa en esta Figura, el agente 230 terapeutico pasa desde la superficie del balon 204 a, y a traves de, la envoltura 220 externa y fuera de la construccion del balon. Se entendera que el recubrimiento 250 hidrofilo puede pasar, en algunas realizaciones a, y a traves de, la envoltura 220 externa y fuera de la construccion del balon. En otra realizacion, en la expansion, el recubrimiento 250 hidrofilo pasa a, y a traves de, la envoltura 220 externa en un estado hidratado o parcialmente hidratado. En otra realizacion, la envoltura 220 externa se humedece despues de la expansion. En otra realizacion, dicha envoltura se humedece completamente antes de la expansion. En otra realizacion, dicha envoltura se humedece parcialmente antes de la expansion. En otra realizacion, el recubrimiento 250, una vez externo a la envoltura 220, es tejido adherido y permanece adherido al tejido diana incluso despues de que se retire el dispositivo. Esta realizacion permite la transferencia continuada de farmaco desde el recubrimiento adherente a la interfase del tejido hasta que el recubrimiento adherente del tejido desaparece del tejido diana, como se describe en la Publicacion de Patente de EE.UU. en tramitacion con la presente y cedida con la presente 20100233266. En otra realizacion, el recubrimiento comprende un gel tixotropico.

Las Figuras 3A, 3B, 3C y 3D son micrograffas de barrido electronico (las SEM) de dos diferentes envolturas externas con microestructuras variablemente permeables que comprenden ePTFE. Espedficamente, las Figuras 3A y 3C respectivamente muestran la envoltura 1 externa y la envoltura 2 externa en el caso de que estas construcciones de elucion de agente esten en su primer estado, no expandido. Como se observa en 3A y 3C, las microestructuras de estas envolturas externas son relativamente compactas con fibrillas y nodos colocados proximos entre sf. Hay muy pocos microporos y/o muy pequenos en estas estructuras.

Las Figuras 3B y 3D muestran la envoltura 1 externa y la envoltura 2 externa de las Figuras 3A y 3C, respectivamente, en su segundo estado, expandido. Como se muestra en estas micrograffas, las microestructuras son ahora considerablemente mas abiertas que las observadas en las Figuras 3A y 3C. En otras palabras, la distancia entre nodos y/o la distancia entre fibrillas ha aumentado. Como se puede observar en estas Figuras, la distancia entre nodos ha aumentado y la orientacion de las fibrillas ha cambiado. Como resultado, los microporos son mas grandes (cuando se compara con las Figuras 3A y 3C). Como los microporos de las Figuras 3B y 3D son mas grandes que los microporos de las Figuras 3A y 3B, puede penetrar fluido y desplazar (al menos parcialmente) el aire dentro de los microporos. Cuando esto ocurre, se humedece la envoltura externa.

La mayona de los materiales microporosos se impregnara eventualmente con fluidos corporales despues del implante. Sin embargo, este procedimiento puede requerir un tiempo significativo (horas a dfas). En el caso de algunos fluoropolfmeros, tales como ePTFE, su naturaleza hidrofoba puede retardar enormemente el procedimiento de reemplazar aire con fluido, que puede retardar o restringir completamente la liberacion de agente terapeutico de un miembro expandible recubierto, por ejemplo, balon, subyacente bajo la envoltura externa. Sin embargo, si el ePTFE se humedece demasiado rapidamente, que puede ocurrir cuando los microporos son demasiado grandes, entonces puede tener lugar la liberacion prematura de farmaco antes de que el cateter con balon se coloque en la posicion deseada.

En una realizacion, una de las invenciones descritas aborda este dilema por el uso de un mecanismo “intercambiador” que controla la elucion de farmaco como una funcion de la expansion del miembro expandible. Este mecanismo de intercambio de control resulta de la combinacion novedosa de un material microporoso expandible en la envoltura externa con un recubrimiento hidrofilo deshidratado debajo de la envoltura externa. En una realizacion, una vez que el recubrimiento hidrofilo empieza a llegar a estar hidratado, o se hidrata completamente, la escasa porosidad de la envoltura externa en su primer estado, como se muestra en las Figuras 3A y 3C, servira como una barrera de transferencia de fluido voluminosa para el recubrimiento hidratado o parcialmente hidratado y/o el agente terapeutico asociado al mismo. Sin embargo, en la expansion (es decir, inflamiento del balon medico), la combinacion de la abertura de los microporos, como se muestra en las Figuras 3B y 3D, con expansion impulsada a presion y el recubrimiento hidrofilo hidratado o parcialmente hidratado que desplaza rapidamente aire dentro de al menos una porcion de la envoltura externa (es decir, el recubrimiento impregna la envoltura externa), tiene lugar transferencia del recubrimiento o recubrimiento y agente terapeutico. Dicha transferencia tiene lugar sin particulacion. Al mismo tiempo, a medida que se expande la envoltura externa, los fluidos corporales tambien desplazaran aire dentro de la envoltura externa permitiendo una afluencia de fluidos corporales que hidrataran mas el recubrimiento y que, a su vez, ayudaran a que el recubrimiento desplace el aire en la envoltura externa. En esta realizacion, el recubrimiento hidrofilo se selecciona de un grupo que al tiempo que es hidrofilo tambien es compatible con el material de la envoltura para afectar a la humectacion de la envoltura y proporcionar con posterioridad la transferencia de recubrimiento eficaz a, y a traves de, la microestructura de la envoltura. Dicha compatibilidad de recubrimiento para material o materiales de la envoltura se puede adaptar para satisfacer las caractensticas de humectacion deseadas (vease, por ej., la Patente de EE.UU. 5.874.165 que se incorpora por la presente como referencia en su totalidad para todos los fines).

Este fenomeno de “intercambio” es posible debido a una combinacion unica de un recubrimiento hidrofilo deshidratado que contiene un agente terapeutico combinado con una envoltura externa variablemente permeable y

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expandible. La combinacion da como resultado una construccion de elucion de agente que evita la transferencia de agente terapeutico en primer estado pero que permite la transferencia de agente terapeutico en su segundo estado en el caso de que ah la construccion de elucion de agente presente un aumento del tamano de poro de la envoltura externa. Sin desear estar ligados a una teona particular, la transferencia de agente terapeutico puede relacionarse con dos principales conductores: el recubrimiento hidrofilo que actua como un agente humectante y las fuerzas de cizallamiento en las interfases de la envoltura externa y el recubrimiento a medida que tiene lugar la expansion.

El mecanismo de intercambio representa un continuo dinamico a medida que cambia la microestructura variablemente permeable de la envoltura externa en respuesta a la humectacion y/o una fuerza de expansion. Cuando la microestructura se abre en respuesta a dicha fuerza de expansion, tambien hay suficiente fuerza para conducir transferencia de fluido. Cuando esto tiene lugar se dice que la construccion de elucion del agente de la invencion esta “intercambiada” de un estado “desactivado” en el que el agente terapeutico y/o recubrimiento no puede pasar por la envoltura a un estado “activado” en que se puede. Se entendera que la construccion de elucion del agente de la invencion no es binaria en su operacion. En su lugar, al tiempo que se puede iniciar transferencia de fluido en un instante discreto en el tiempo, las velocidades de transferencia variaran de acuerdo con el grado (y periodo de tiempo) en el que cambia la microestructura de la envoltura externa, por ej., se abre y/o se cierra, se humedece, o permanece parcialmente humedecida, etc. Dichos cambios se pueden controlar, por ejemplo, variando la presion de un miembro expandible semicompatible.

En la realizacion en la que la envoltura externa comprende ePTFE, cuando el balon esta en su primer estado, el ePTFE que comprende envoltura externa presenta una microestructura sustancialmente cerrada, como se muestra en las Figuras 3A y 3C, debido a que dicha envoltura se colapsa alrededor de dicho balon. Asf, los microporos son muy pequenos y no permitiran facilmente que los fluidos corporales atraviesen sustancialmente la envoltura externa, permitiran la transferencia de fluido del recubrimiento subyacente (incluso si esta hidratada o parcialmente hidratada) o permitiran la particulacion del agente terapeutico y/o recubrimiento durante el transcurso del tiempo de uso clmico tfpico de la intervencion terapeutica. (Como se describira mas adelante, puede ser prehidratacion parcial y/o completa del recubrimiento subyacente debido a la transferencia de una pequena cantidad de fluido hacia adentro por la envoltura o debido a la adicion de agente o agentes humectantes a la envoltura externa). Una vez que el balon de suministro de farmaco de la invencion esta en la localizacion deseada en el cuerpo del paciente, se infla el balon, expandiendose asf la envoltura externa a una microestructura abierta, como se muestra en las Figuras 3B y 3D. A medida que se expande la microestructura, los microporos llegan a ser mas grandes, los fluidos corporales (por ejemplo, sangre, fluido seroso) desplazan aire en la microestructura y estos fluidos empiezan a fluir hacia dentro a traves de la envoltura externa. El recubrimiento hidrofilo subyacente se expone ahora a una afluencia de dichos fluidos corporales. A medida que los fluidos corporales hidratan el recubrimiento hidrofilo, el recubrimiento, a su vez, facilitara la rapida humectacion de la envoltura externa por fluidos corporales. Sin desear estar ligado a una teona particular, este mecanismo proporciona un bucle de retroalimentacion que imparte una rapida impregnacion de la envoltura externa e hidratacion del recubrimiento hidrofilo. A medida que la envoltura externa se impregna y el recubrimiento hidrofilo se hidrata, el agente terapeutico es transportado por la envoltura externa por flujo de fluido voluminoso del recubrimiento hidratado o parcialmente hidratado a medida que se infla el balon. Esto, a su vez, ocasionara la humectacion adicional del ePTFE y reducira ademas la barrera para transferir el agente terapeutico. Esta realizacion permite el suministro de farmaco bajo demanda controlado, consistente, a un sitio diana (por ejemplo, un vaso sangumeo). En otra realizacion, el recubrimiento hidratado o parcialmente hidratado sera forzado por la envoltura externa por la presion aplicada por el balon que se expande.

En otra realizacion, una cubierta puede rodear a todo o a una porcion del cateter del balon de elucion de farmaco de la presente invencion. Dichas cubiertas pueden actuar aislando la superficie del cateter con balon del entorno externo durante el transporte y almacenamiento o durante el uso, por ejemplo, durante la grna del cateter a un sitio de tratamiento. En una realizacion, la cubierta comprende una cubierta de pelfcula mantenida en su lugar por costura, por ejemplo, la costura como se describe en la Patente de EE.UU. 6.352.553. En otra realizacion, la cubierta comprende una pelfcula que puede volverse hacia fuera del balon de elucion de farmaco.

En otra realizacion (no parte de la invencion), un dispositivo expandible, tal como un stent o injerto de stent, puede montarse para la construccion de elucion del agente de la invencion, se puede suministrar a un sitio dentro del cuerpo donde se expande y se coloca el dispositivo expandible. La ventaja de esta aplicacion es que se puede suministrar un agente terapeutico al sitio de tratamiento al mismo tiempo que se esta suministrando dicho dispositivo expandible. Esto evita que los medicos tengan que cambiar entre un balon de suministro de stent o un balon de suministro de farmaco. En una realizacion, dicho stent se fabrica de un material expandible para balon, tal como acero inoxidable. En otra realizacion, dicho stent se fabrica de un material autoexpandible, tal como Nitinol. En otra realizacion, dicho stent se fabrica de un material biodegradable, tal como un polfmero biodegradable, metal o aleacion de metal. En otra realizacion, dicho stent comprende un injerto. En otra realizacion, dicho injerto comprende ePTFE.

En otra realizacion, se aplica un recubrimiento hidrofilo junto con un agente terapeutico a solo una porcion de un miembro expandible, por ej., la superficie del balon, de un modo discontinuo. En el “intercambio” el recubrimiento y/o agente terapeutico son suministrados a un sitio discreto o mas localizado externo a la envoltura externa. Por el contrario, cuando el recubrimiento y/o agente terapeutico es aplicado en una distribucion uniforme a la superficie

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completa del miembro expandible, la expansion (por ejemplo, “intercambio”) permite el suministro uniforme del recubrimiento y/o agente terapeutico de la circunferencia completa del miembro expandible.

Como se describe en los ejemplos a continuacion, la transferencia de fluido por la envoltura externa se auxilia tambien palpando la envoltura externa que se expande contra la pared del vaso. En esta situacion, el contacto de la envoltura externa con el vaso puede ocasionar que la presion del fluido corporal circundante exceda de la presion de entrada de fluido de la envoltura externa. En otras palabras, el vaso puede empujar al fluido externo a la envoltura externa a los microporos de la envoltura. Asf, en una realizacion, la transferencia de fluido de la envoltura externa se facilita cuando dicha envoltura esta en contacto con la pared del vaso.

Como se describe tambien en los ejemplos a continuacion, la envoltura externa se puede preparar con un segundo diametro que proporcione una resistencia a crecer por encima del diametro nominal del miembro expandible subyacente, por ejemplo, el balon. Es todo, su vez, puede ayudar a facilitar la rapida humectacion de la envoltura externa lo que ayuda en la transferencia de fluido/recubrimiento/agente terapeutico a traves de la envoltura externa. Asf, en una realizacion, a medida que se infla el balon al diametro nominal, el recubrimiento hidratado o parcialmente hidratado es atrapado entre un balon subyacente que esta creciendo y una envoltura externa que esta resistiendo a dicho crecimiento. Esto proporciona algo de la fuerza conductora para transferencia de fluido en volumen del recubrimiento hidratado o parcialmente hidratado a traves de la envoltura externa.

Ademas, debido a las dimensiones de la microestructura de la envoltura externa a medida que el balon es guiado al sitio de tratamiento y durante el inflamiento, sustancialmente no se liberan partfculas de recubrimiento mayores que aproximadamente 25 pm. En otra realizacion, se libera una cantidad muy pequena de partfculas de recubrimiento mayores que aproximadamente 5 pm, aproximadamente 10 pm, aproximadamente 15 pm o aproximadamente 25 pm a traves de la envoltura externa. Asf, la particulacion del farmaco y/o la matriz de recubrimiento se minimiza. En otra realizacion, dicha envoltura externa se expande, pero no se desgarra o se rompe.

Asf, una realizacion de la invencion comprende el sistema de suministro de farmaco que comprende un miembro expandible (un balon), que puede comprender una capa estructural y/o un sustrato, al menos un recubrimiento hidrofilo deshidratado o parcialmente deshidratado que contiene al menos un agente terapeutico, dicho recubrimiento situado en el miembro expandible o capa estructural y/o sustrato y una envoltura externa con una microestructura variablemente permeable que es expandible por el miembro expandible. En su estado no expandido, la envoltura es de una menor permeabilidad. A medida que se expande, se hace mas permeable. En una realizacion, el recubrimiento hidrofilo llega a estar al menos parcialmente hidratado previamente a que se expanda la envoltura, pero el recubrimiento y el agente terapeutico no pasan (o sustancialmente pasan) por la envoltura no expandida externa. Es necesaria una fuerza conductora suficiente para transferir el recubrimiento por la envoltura. A medida que se expande la envoltura y se abre su microestructura, el recubrimiento hidratado o parcialmente hidratado disminuye la presion de entrada de fluido de la envoltura y esto, junto con el aumento de tamano de poro de la envoltura y una fuerza conductora mayor suministrada por el miembro expandible, ocasiona la transferencia de fluido del recubrimiento y/o el agente terapeutico por la envoltura. Una vez que el recubrimiento hidrofilo hidratado o parcialmente hidratado pasa por la envoltura, el agente terapeutico en el recubrimiento es suministrado al sitio de tratamiento. En otra realizacion de la invencion, la disminucion de la presion de entrada del fluido de la envoltura se efectua por humectacion de la envoltura externa por un agente humectante aplicado a dicha envoltura externa. En otra realizacion, el agente humectante sobre dicha envoltura externa comprende un recubrimiento de poli(alcohol vimlico) (PVA, por sus siglas en ingles) o heparina.

En otra realizacion de la invencion, un farmaco hidrofobo es secuestrado por, o complejado con, uno o mas agentes solubilizantes de manera que cuando se suministra al sitio del tejido destinado el farmaco se disocia del agente solubilizante y se une al tejido. Dichos agentes solubilizantes son conocidos en la tecnica (vease, por ej., la Publicacion Patente de EE.UU. 20080118544).

Otra realizacion de la invencion comprende un cateter con balon que tiene un balon que comprende, un miembro expandible, un recubrimiento que comprende un agente terapeutico dispuesto alrededor de dicho miembro expandible, una envoltura dispuesta alrededor de dicho recubrimiento, en el que dicha envoltura tiene una microestructura variablemente permeable que inicialmente evita o limita la transferencia no deseada de agente terapeutico por dicha envoltura, en el que dicho recubrimiento y agente terapeutico estan dispuestos entre la superficie del miembro expandible y la envoltura y en el que cuando dicho miembro expansible y envoltura se expanden, dicha envoltura permite la transferencia de dicho recubrimiento y agente terapeutico a un area externa a dicha envoltura al tiempo que se evita la transferencia de partfculas fuera de dicha envoltura mayores que aproximadamente 25 micrometros de tamano. En otra realizacion, dicha envoltura se impregna rapidamente durante la expansion y dicha envoltura permite la rapida transferencia de dicho recubrimiento y agente terapeutico. En otra realizacion, dicha envoltura experimenta humectacion microscopica en un vaso al tiempo que dicho balon y envoltura estan en el estado no expandido y suministrandose a una localizacion deseada dentro de fluidos corporales se impregna sustancialmente la envoltura cuando dicha envoltura se esta expandiendo. En otra realizacion, dicho componente hidrofilo tambien humedece la envoltura cuando dicha envoltura se esta expandiendo. En otra realizacion, sustancialmente todo de dicha envoltura se humedece cuando dicha envoltura esta completamente expandida. En otra realizacion, se permite que el fluido externo a dicha envoltura fluya por dicha envoltura y se ponga en contacto con dicho agente terapeutico. En otra realizacion, dicha humectacion de dicha

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envoltura se facilita cuando dicha envoltura esta en contacto con la pared del vaso. En otra realizacion de la invencion, la humectacion de la envoltura externa se facilita por un agente de humectacion aplicado a dicha envoltura externa. En otra realizacion, el agente humectante de dicha envoltura comprende poli(alcohol vimlico) (PVA) o un recubrimiento de heparina. En otra realizacion, dicha envoltura comprende un fluoropolfmero. La envoltura comprende una microestructura constituida por nodos interconectados por fibrillas. En otra realizacion, dichos nodos se alinean de manera longitudinal al eje longitudinal de dicho cateter con balon y dichas fibrillas se alinean de manera circunferencial a dicho eje. En otra realizacion, dichos nodos se alinean de manera circunferencial al eje longitudinal de dicho cateter con balon y dichas fibrillas se alinean de manera longitudinal a dicho eje. En otra realizacion, dichos nodos se separan a medida que se expande dicha envoltura externa. En otra realizacion, dichas fibrillas se separan a medida que dicha envoltura externa se expande. En otra realizacion, dicho recubrimiento comprende un componente hidrofilo. En otra realizacion dicho recubrimiento comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: cloruro de bencetonio, poloxamero-188, polietilenglicol, salicilato de sodio e hidroxipropil-p-ciclodextrina. En otra realizacion, dicho agente terapeutico es un agente hidrofilo. En otra realizacion, dicho agente terapeutico es un agente hidrofobo. En otra realizacion, dicho agente terapeutico es paclitaxel o un farmaco que se une al dominio de taxano. En otra realizacion, dicho miembro expandible comprende ademas una capa estructural. En otra realizacion, dicha capa estructural comprende dicho recubrimiento y agente terapeutico. En otra realizacion, la microestructura de la envoltura cambia a medida que se expande dicho miembro expansible.

Cuando la envoltura y/o la capa estructural estan constituidas por una pelfcula delgada que comprende una microestructura de nodos interconectados por fibrillas, entonces a diferencia de los tubos extrrndos, dichos nodos no pasaran por el espesor completo de dicha capa estructural y/o envoltura. Dichos nodos son solo tan espesos como la pelfcuia. De acuerdo con esto, el a lo largo del espesor de un tubo de pelfcula (es decir, un tubo fabricado enrollando una pelfcula) en el que hay varios pases de una pelfcula, habra un numero de nodos solo tan espesos como la pelfcula y puestos aleatoriamente a lo largo del espesor de dicho tubo de pelfcula. Para los fines de esta invencion, el termino “nodos alineados de manera circunferencial” significa que si una mayona de nodos presenta una longitud que es mayor que la anchura de dicho nodo, entonces la longitud de dicho nodo se alineara en la direccion circunferencial de una construccion tubular enrollada, tal como una capa estructural y/o envoltura (vease, por ejemplo, la Figura 3C). Para los fines de esta invencion, el termino “nodos alineados de manera longitudinal” significa que si una mayona de los nodos tiene una longitud que es mas larga que la anchura de dicho nodo, entonces la longitud de dicho nodo se alineara al eje longitudinal de una construccion tubular enrollada, tal como una capa estructural y/o envoltura. En otra realizacion, si una construccion tubular fabricada de una pelfcula en la que dicha pelfcula comprende una microestructura de nodos interconectados por fibrillas y dichos nodos se alinean en una direccion circunferencial, entonces en la expansion radial de dicho tubo, dichos nodos aumentan de longitud. Los metodos para fabricar tubos fabricados de pelfculas se describen a continuacion.

Otra realizacion de la invencion comprende una envoltura dispuesta alrededor de un recubrimiento dispuesto sobre un miembro expandible en el caso de que la envoltura tenga un diametro de tamano reducido o este sobredimensionado deliberadamente para modular ademas la transferencia de fluido por la envoltura externa. Por “de tamano reducido” se quiere decir una envoltura que no se expandira mas del diametro nominal del miembro expandible subyacente sin estiramiento. Esto es util debido a que puede evitar que el balon estalle y se constrina tambien el volumen de recubrimiento y/o agente terapeutico, ayudando a conducir la transferencia del recubrimiento y/o agente terapeutico por la envoltura externa. Por “sobredimensionado” se quiere decir una envoltura expandible mas alla (o construida para que sea) de un diametro mayor que el diametro nominal del miembro expandible subyacente.

En otra realizacion, la microestructura variablemente permeable de la envoltura externa puede seleccionarse o controlarse para modificar como afecta la presion de inflamiento a la liberacion del agente terapeutico. Por ejemplo, se puede seleccionar una envoltura que permita la transferencia del recubrimiento y/o agente terapeutico por un intervalo estrecho de presiones de inflamiento. A la inversa, la envoltura puede ser construida para que proporcione transferencia por un intervalo mayor de presiones de inflamiento. Ademas, la envoltura puede ser construida para adaptarse al transporte junto con cambios en el diametro del dispositivo de elucion del agente debido a cambios en la presion de inflamiento. La variabilidad deseada puede conseguirse, por ejemplo, usando diferentes materiales para la envoltura externa y/o diferente espesor de dichos materiales y/o diferentes orientaciones de dichos materiales y/o diferente tratamiento de dichos materiales.

Como se usa en la presente memoria, los terminos “rapido” y “rapidamente” se refieren a un periodo clmicamente relevante, por ejemplo, menor que aproximadamente 5,0 minutos. En otra realizacion, los terminos “rapido” y “rapidamente” se definen en la presente memoria para que signifiquen aproximadamente 90, aproximadamente 60, aproximadamente 50, aproximadamente 45, aproximadamente 30, aproximadamente 20 o aproximadamente 10 segundos.

En algunas realizaciones, la envoltura externa no se impregnara completamente. Como se describe ademas a continuacion, se pueden impregnar areas microscopicas, muy pequenas, de la envoltura externa. Como se usa en la presente memoria el termino “humectacion microscopica” se refiere a pequenas areas de la envoltura externa que se humedecen, (es decir, el aire es reemplazado por fluidos lfquidos) pero estas areas humedas son tan pequenas que

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dicha humectacion, que puede indicarse por translucidez del material humedecido (dependiendo del material), no seran visibles a simple vista. En una realizacion, la envoltura externa esta constituida por ePTFE que puede experimentar humectacion microscopica, y as^ la envoltura externa no se hara translucida. La humectacion microscopica puede tener lugar cuando la envoltura externa este en su primer diametro y puede contribuir a la prehidratacion del recubrimiento. Como se describira ademas a continuacion, esto tiene lugar en areas de la envoltura externa donde los microporos son suficientemente grandes para permitir el desplazamiento de aire por fluidos.

Como se usa en la presente memoria, el termino “humectacion macroscopica” es cuando la envoltura externa se humedece y se puede detectar humectacion a simple vista, por ejemplo, por al menos una porcion de un ePTFE que comprende envoltura externa que se esta haciendo translucida.

En algunos casos, la envoltura externa, por diseno o debido variaciones en la fabricacion, puede presentar poros que permiten la humectacion microscopica por fluidos. Esto permite que los fluidos entren por la envoltura externa y al recubrimiento, prehidratando asf el recubrimiento. Por lo tanto, a medida que la construccion de elucion de agente de la invencion se esta guiando a la localizacion deseada, los fluidos corporales pueden estar prehidratando el recubrimiento hidrofilo deshidratado o parcialmente deshidratado. Los ejemplos a continuacion sugieren que puede ser util remojar previamente la construccion del balon de la invencion para conseguir una impregnacion rapida y completa de la envoltura externa. Asf, una realizacion de la invencion proporciona la prehidratacion del recubrimiento hidrofilo proporcionado por fluidos corporales a medida que la construccion de elucion del agente de la invencion esta siendo guiada al sitio diana. Como se usa en la presente memoria, el termino “prehidratacion” significa que el recubrimiento hidrofilo esta hidratado o parcialmente hidratado mientras que el miembro expandible y la envoltura externa estan en su primer estado, no expandido. En esta realizacion, en su primer estado, no expandido, no se liberara el recubrimiento y/o agente terapeutico a un area externa a la envoltura externa en cantidades significativas. Un experto en la materia apreciara que la prehidratacion podfa llevarse a cabo en total o en parte durante la preparacion del dispositivo previamente a la introduccion en un paciente.

Como se discute, puede ser beneficioso tener alguna transferencia de fluido en y por la envoltura externa para tener prehidratacion del recubrimiento hidrofilo, dependiendo, entre otros, de la formulacion del recubrimiento y/o agente terapeutico. Sin embargo, basandose en poros debido a la variabilidad en la fabricacion de una estructura microporosa, tal como ePTFE, puede no ser suficiente inducir prehidratacion del recubrimiento hidrofilo e impregnacion rapida de la envoltura externa durante la expansion. Asf, en una realizacion, se trata una porcion de la envoltura externa (area exterior) con un agente humectante. Los agentes humectantes adecuados incluyen un recubrimiento hidrofilo u otros conocidos en la tecnica. Esa porcion de la envoltura “embebida”, “rellena” o tratada por el agente humectante se impregnara instantaneamente (es decir, en menos de aproximadamente 10 segundos) cuando se pone en contacto por fluidos corporales (“humectacion puntual”). A su vez, esto permite que los fluidos corporales pasen por la envoltura y al recubrimiento hidrofilo, ocasionando asf que dicho recubrimiento se hidrate o se hidrate parcialmente. En otra realizacion, el recubrimiento hidrofilo se hidratara completamente, incluso si se emplea dicha “humectacion puntual”. Esto es debido a que incluso pequenas cantidades de fluidos corporales en contacto con el recubrimiento son transportadas rapidamente por todo el recubrimiento, hidratandose el recubrimiento en alguna extension. Debido a que el resto de la envoltura permanece no expandida y/o no humedecida, el recubrimiento ahora hidratado o parcialmente hidratado queda sustancialmente en el interior de la envoltura externa hasta que se expande por mecanismos descritos anteriormente. En otra realizacion, dicho fluido es un vapor que puede pasar por la envoltura externa y condensar sobre el recubrimiento deshidratado. En esta realizacion, la envoltura externa puede no llegar a estar humeda pero permite la hidratacion del recubrimiento. En otra realizacion, el acondicionamiento de la envoltura externa con un agente humectante puede variarse y/o estamparse a lo largo de la longitud y la superficie de la envoltura externa de manera que la humectacion de dicha envoltura externa fuera desigual. Esto puede ayudar en el ajuste de la velocidad de humectacion, la velocidad de suministro y/o cantidad de dicho agente terapeutico/recubrimiento suministrado. En una realizacion, la envoltura externa se acondiciona parcialmente con un agente humectante en un patron a lo largo de la superficie de la envoltura externa para permitir la humectacion “proxima a instantanea” (es decir, en menos de aproximadamente 20 segundos).

En otras realizaciones, se trata la envoltura externa completa, embebida y/o llena con un agente humectante que puede ser reticulado para permitir la humectacion instantanea (es decir, en menos de aproximadamente 10 segundos) de la envoltura externa despues de contacto con un medio acuoso, como se describe en la Patente de EE.UU. 7.871.659 y la Patente de EE.UU. 5.897.955. En una realizacion, dicho agente de humectacion incluye, pero no se limita a poli(alcohol vimlico) polietilenglicol, heparina, recubrimientos de heparina (tales como los descritos en la Patente de EE.UU. 6.461.665), polipropilenglicol, dextrano, agarosa, alginato, poliacrilamida, poliglicidol, poli(alcohol vimlico-co-etileno), poli(etilenglicol-co-propilenglicol), poli(acetato de vinilo-co-alcohol vimlico), poli(tetrafluoroetileno-co-alcohol vimlico), poli(acrilonitrilo-co-acrilamida), poli(acrilonitrilo-co-acido acnlico-co- acrilamidina), poli(acido acnlico), poli-lisina, polietilenimina, polivinilpirrolidona, poli(metacrilato de hidroxietilo) y polisulfona y sus copolfmeros, solos o en asociacion. Sin embargo, el recubrimiento hidratado o parcialmente hidratado y/o agente terapeutico no sera transferido sustancialmente (o solo una pequena cantidad puede transferirse) por la envoltura externa en su primer estado, no expandido, debido a que la envoltura externa tiene microestructura cerrada y/o debido a que no hay retropresion que fuerce el recubrimiento hidratado o parcialmente

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hidratado a que se transfiera (por ejemplo, empujado) hacia fuera.

En otra realizacion, dicha envoltura externa presenta pequenas perforaciones, agujeros, rendijas, poros mas grandes o cualquier otra imperfeccion que permite que los fluidos corporales prehidraten el recubrimiento hidrofilo, sin permitir sustancialmente que se libere ningun agente terapeutico o partmulas de recubrimiento al torrente sangumeo mientras que el balon esta en el primer estado. En otra realizacion, la liberacion controlada del medio de inflamiento del balon subyacente tambien puede servir para prehidratar el recubrimiento. En otra realizacion, la prehidratacion tiene lugar debido a la fuga deliberada de un cierre entre el miembro expandible y la envoltura externa. En otra realizacion, dicha envoltura externa no se desgarra o se desprende durante la expansion. Como se explico anteriormente y se sugiere por los datos en los ejemplos, la prehidratacion puede ayudar a la humectacion rapida y completa de la envoltura externa a medida que se expande. Sin embargo, esto puede depender de la formulacion del recubrimiento.

En otra realizacion, la naturaleza microporosa y/o “humectabilidad” de la envoltura externa puede distribuirse sobre solo una porcion o porciones de la envoltura externa. Por ejemplo, ciertas localizaciones en la superficie del material de la envoltura microporosa pueden rellenarse con otro material (por ejemplo, silicona y o poliuretano) y hacerse no microporoso y/o no humectable, pero dejando microporosas las areas no rellenas. De manera similar, se pueden localizar tambien de manera selectiva cambios en la estructura de la superficie de la envoltura (por ejemplo, a partir de “estampado” de la superficie) para crear regiones de la envoltura que no sean humectables. Tales modificaciones a la envoltura pueden ser utiles en casos en que el transporte de agentes terapeuticos por la envoltura tenga lugar desde solo ciertas localizaciones de la envoltura. En una realizacion, esta propuesta se puede usar para suministrar agentes terapeuticos desde solo una porcion de la envoltura, por ejemplo, para tratar solo una porcion del diametro radial de un vaso sangumeo que sea util especialmente en el caso de que esten presentes lesiones excentricas. Tales lesiones justifican aproximadamente el 70% de todas las presiones intravasculares que limitan el flujo. En otra realizacion, dicha humectabilidad distribuida puede controlar la velocidad en que dicha envoltura externa llega a estar humeda. Asf, dicha envoltura externa se puede modificar para presentar permeabilidad diferencial por toda la envoltura externa completa o se puede estampar de tal manera que se permita la permeabilidad diferencial en diferentes localizaciones por toda la envoltura externa. Esta realizacion permite en el suministro desigual y/o un suministro estampado de agentes terapeuticos y/o recubrimientos.

En otra realizacion, la envoltura externa se impregna por un procedimiento preparatorio prescrito previamente a ser insertada en el paciente. En esta realizacion, dicha construccion de elucion de agente se humedece previamente en un lfquido esteril (por ejemplo, disolucion salina) suministrada con dicha construccion o en la propia sangre del paciente.

Otra realizacion de la invencion, como se representa en la Figura 4, comprende una seccion transversal de una construccion de elucion de agente en su primera construccion, no expandida. La construccion comprende un balon 404, un sustrato o capa estructural o cubierta 440, un recubrimiento 450 hidrofilo en el balon 404 y una envoltura 420 externa. El recubrimiento 450 hidrofilo comprende ademas al menos un agente 430 terapeutico. Tambien se representa el lumen 410 de grna que se extiende por la longitud del balon. La capa 440 estructural puede servir muchas funciones. Una de sus funciones puede ser servir como sustrato para aplicar de manera uniforme el recubrimiento 450 hidrofilo al balon 404 subyacente. Puesto que algunos materiales del balon pueden no ser propicios para ser recubiertos de manera uniforme, la capa estructural puede servir como un andamiaje para conseguir un recubrimiento uniforme. Ademas, si la capa estructural comprende un elastomero, la capa estructural puede ayudar con la recompactacion del balon subyacente (vease, por ejemplo, la Patente de EE.UU. 6.120.477, Campbell, et al.). En otra realizacion, la capa estructural puede esta recubierta con dicho recubrimiento hidrofilo y dicho agente terapeutico previamente a la colocacion sobre un miembro expandible. Con dicha construccion de recubrimiento, prefabricada, cualquier balon puede convertirse en una construccion de elucion de agente de la invencion. Asf, una realizacion de la invencion comprende usar una capa estructural recubierta y colocarla sobre cualquier “fuera del propio balon” o balon OEM para hacer que el balon sea un balon de suministro de farmaco. En otra realizacion, el recubrimiento hidrofilo se recubre sobre la capa 440 estructural y despues se deshidrata o se deshidrata parcialmente. En otra realizacion, dicho recubrimiento hidrofilo deshidratado o parcialmente deshidratado comprende al menos un agente terapeutico. En otra realizacion, la capa 440 estructural y/o la envoltura 420 externa se enrolla o se pliega por un primer diametro, no inflado.

Una capa estructural, por ejemplo, una fabricada de acuerdo con los ejemplos a continuacion, tambien proporciona un tubo uniforme para ser recubierto en primer estado que se expandira de manera concentrica/de manera uniforme hasta un segundo estado. Por el contrario, los balones convencionales de Angioplastia Transluminal Percutanea (PTA) deben recubrirse en el segundo estado (en su forma moldeada) y despues compactarse hasta un primer estado. Una capa estructural puede recubrirse separada del cateter o balon en un mandril, y ensamblarse despues en el balon con rendimientos de fabricacion aumentados, costes reducidos y mayor uniformidad. Como se describio anteriormente, el recubrimiento sobre dicha capa estructural se recubrira mediante una envoltura externa. A medida que el balon se infla a su segundo estado, el recubrimiento llegara a estar hidratado o parcialmente hidratado. El recubrimiento hidratado o parcialmente hidratado puede fluir alrededor de dicha capa estructural a medida que el balon se infla.

La capa estructural puede fabricarse de cualquier material que sea compatible con el recubrimiento y que pueda

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expandirse para acomodar la expansion del balon. Estos materiales incluyen, pero no se limitan a ePTFE, fluoropoKmeros, polietileno expandido, poli(cloruro de vinilo), poliuretano, silicona, polietileno, polipropileno, poliuretano, poli(acido glicolico), poliesteres, poliamidas, elastomeros y sus mixtures, mezclas y copoKmeros, son todos adecuados. En una realizacion, dicha capa estructural comprende ePTFE. En otra realizacion, dicho ePTFE esta embebido con un elastomero. En otra realizacion de la invencion, la superficie o las superficies o configuracion exterior de la capa estructural (o miembro expandible si no se usa una capa estructural) pueden modificarse con texturas, pliegues, solapas, invaginaciones, corrugaciones, protrusiones, picos, marcadores, depresiones, ranuras, poros, recubrimientos, partfculas y similares o combinaciones de los mismos. En otra realizacion, dichas depresiones, ranuras y/o poros pueden usarse para aumentar la superficie eficaz sobre la que se puede colocar el recubrimiento. Esto puede ayudar en la reduccion de la longitud o perfil del dispositivo medico total.

En otra realizacion de la invencion y como una alternativa a recubrir una capa estructural que se combina con posterioridad con un miembro expandible, el material de recubrimiento puede conformarse en un componente estructural que se combina con un miembro expandible. Tales construcciones eliminan el requerimiento de que una capa estructural de por sf conserve aun completamente las funciones clave proporcionadas por los recubrimientos de la invencion. Tales construcciones tambien pueden mejorar la fabricabilidad y se pueden combinar con la mayona de los miembros expandibles, tales como un balon. Puede fundirse o conformarse de otro modo una forma tubular de uno o mas materiales del recubrimiento descrito y dispuesto sobre el balon previamente a la colocacion de la envoltura externa. En una realizacion, dichas formas tubulares se fabricanan por solvatacion del material o los materiales de recubrimiento en un estado viscoso y por procedimientos conocidos en la tecnica tales como extrusion de gel, fundicion, moldeado o fundicion/formacion en disolucion conformada en la forma tubular deseada. El disolvente o los disolventes usados se retiran con posterioridad para secar o secar parcialmente el tubo y hacerlo facil de disponer sobre el balon. Durante su uso, el tubo se vuelve a hidratar al igual que los recubrimientos usados con la invencion y descritos en la presente memoria.

La cubierta externa y/o la capa estructural pueden fabricarse de cualquiera de los materiales apropiados descritos anteriormente. Estas estructuras pueden fabricarse por extrusion o por estratificacion de cualquier material descrito anteriormente, por ej., ePTFE. Una capa es considerada un espesor de un material que se puede enrollar, plegar, extender o trenzar sobre, alrededor de, al lado de o debajo de otro espesor. Un pase longitudinal comprende una capa distintiva o series de capas de material que se enrollan para formar una region o area distinta de las partes circundantes o adjuntas. Por ejemplo, un pase puede comprender multiples capas de un material enrollado un angulo de 90° relativo al eje longitudinal. Este pase ejemplar puede ser flanqueado despues por capas de material del balon enrolladas en angulos diferentes en relacion con el eje longitudinal, definiendose asf el lfmite del pase. Estas capas pueden estar orientadas de manera helicoidal, de manera radial o de manera longitudinal. Un metodo para fabricar la capa estructural y la envoltura externa se describe a continuacion en los ejemplos. En una realizacion, dicha capa estructural y/o envoltura externa pueden variar en espesor a lo largo de sus ejes longitudinales. Esto permitira diferentes conformaciones en el segundo diametro inflado y tambien puede variar la cantidad y/o velocidad de recubrimiento y/o agentes terapeuticos que se transfieren por la envoltura externa. En otra realizacion, la direccion de la maquina de dicha capa de ePTFE se orienta a lo largo del eje longitudinal del dispositivo medico. En otra realizacion, el espesor de la capa estructural y/o envoltura externa estan constituidos por diferentes materiales para adaptar la elucion del agente terapeutico y realizacion del sistema total. En otra realizacion, la construccion de la capa estructural y/o envoltura externa es discontinua a lo largo del eje longitudinal de los componentes, por ejemplo, una seccion de la envoltura externa es mas espesa o comprende un material diferente o es mas fina que otra seccion. En otra realizacion, los extremos de la capa estructural y/o envoltura externa se modifican para disminuir el perfil del dispositivo de elucion del agente en los puntos sobre el cateter subyacente donde se unen la capa estructural y/o envoltura externa. Por ejemplo, si la capa estructural y/o envoltura externa se construyen como tubos, una porcion de la circunferencia de sus extremos puede cortarse para abrir el tubo, es decir, haciendo los extremos del tubo solo una porcion de su circunferencia completa, original. Estas “pestanas” terminales se unen despues al cateter (usando un metodo detallado a continuacion). Debido a que estas pestanas comprenden menos material, el perfil en la region de su union disminuye. En otra realizacion, se crean perforaciones discretas en la envoltura externa, modulandose ademas su capacidad para eludir un recubrimiento y/o agente terapeutico.

Para fabricar la construccion de elucion de agente de la presente invencion, se forma una capa hidrofila sobre un miembro expandible o una capa estructural por aplicacion de una sustancia hidrofila que comprende un agente terapeutico. La capa hidrofila se aplica a la superficie del balon o una capa estructural. La sustancia hidrofila puede unirse despues opcionalmente en su lugar, tal como por reticulacion. Para una superficie porosa, la capa hidrofila puede adsorberse opcionalmente dentro de los espacios vacfos porosos de la superficie. Ciertos metodos de recubrimiento de un balon o cubierta estructural se describen con detalle en los ejemplos a continuacion.

Algunos componentes para el recubrimiento hidrofilo incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos ionicos incluyendo cloruro de bencetonio (por ej., HYAMINE®), cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de cetalconio, bromuro de laurtrimonio, bromuro de miristiltrimetilamonio, cetrimida, bromuro de cetrimonio, cloruro de estearalconio, n,n-dietilnicotinamida, colesterol, salicilato de calcio, salicilato de metilo, salicilato de sodio, a- tocoferol, tiamina, niacinamida, dimetilsulfoxido, poloxameros (tales como 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 y

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407), monolaurato de sorbitan, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, alcohol polivimlico, polietilenglicol (PEG, intervalos de peso molecular de 400-50.000, preferido con de 700-15.000), amina-PEG, productos biofarmaceuticos y/o moleculas modificadas con PEG, aminas con PEG (que incluyen aminas con azido PEG y diaminas con PEG), JEFFAMINES® que son polioxialquilenaminas, compuestos de amonio cuaternario, 1,2- ditetradecanoil-sn-glicero-3-fosfocolina, 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-(1-glicerol), 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3- fosfocolina, polipropilenglicol, heparina o derivados de heparina, dextrano, agarosa, complejos de inclusion tales como oligosacaridos dclicos como ciclodextrina y sus derivados, incluyendo hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD), Captisol® (una marca registrada de CyDex Pharmaceuticals, Inc.), dimetil-p-ciclodextrina, a-ciclodextrina (aCD), alginato, poliacrilamida, poliglicidol, poli(alcohol vimlico-co-etileno), poli(etilenglicol-co-propilenglicol), poli(acetato de vinilo-co-alcohol vimlico), poli(tetrafluoroetileno co-alcohol vimlico), poli(acrilonitrilo-co-acrilamida), poli(acrilonitrilo- co-acido acnlico-co-acrilamida), poli(acido acnlico), poli-lisina, polietilenimina, polivinilpirrolidona, poli(metacrilato de hidroxietilo), ciclodextrinas, Y-ciclodextrina, sulfobutil eter-p-ciclodextrina y polisulfona, polisacaridos y sus copolfmeros, acido shelolico, ipromida, urea, solos o en asociacion. Otros recubrimientos son conocidos en la tecnica, vease, por ej., la Publicacion de Patente de EE.UU. 20100233266. En otra realizacion, dicho recubrimiento hidrofilo es un recubrimiento de heparina, tal como los descritos en las Patentes de EE.UU. 4.810.784 y 6.559.131.

En otra realizacion, se pueden incorporar sustancias higroscopicas en el recubrimiento para acelerar la absorcion de fluido. Estos materiales incluyen, pero no se limitan a, sacaridos, dimetilsulfoxido, alcohol polivimlico, glicerol, muchas sales, incluyendo, pero no limitandose a, cloruro de sodio, cloruro de cinc y cloruro de calcio. Dichas sustancias higroscopicas atraeran y contendran moleculas de agua del entorno circundante por su absorcion o adsorcion y ayudaran en la hidratacion de dicho recubrimiento deshidratado. Dichas sustancias higroscopicas se pueden combinar con cualquiera de los excipientes descritos en la presente memoria y/o comunmente conocidos en la tecnica.

Se puede usar calorimetna diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en ingles) para identificar y caracterizar complejos y otros estados ffsicos del recubrimiento. Tambien se puede utilizar espectroscopfa infrarroja de transformada de Fourier (FTIR, por sus siglas en ingles) o resonancia magnetica nuclear (RMN) para caracterizar mas la formacion de complejo, formacion de micelas, hidrotrofos, y otras formaciones, que modifican la morfologfa del agente terapeutico y para caracterizar el recubrimiento.

Un "agente terapeutico" como se usa en la presente memoria, que se usa indistintamente con el termino “farmaco”, es un agente que induce una respuesta bioactiva. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, cilostazol, everolimus, dicumarol, zotarolimus, carvedilol, agentes antitromboticos tales como heparina, derivados de heparina, urocinasa y dextrofenilalanina prolina arginina clorometilcetona; agentes antiinflamatorios tales como dexametasona, prednisolona, corticosterona, budesonida, estrogeno, sulfasalazina y mesalamina, sirolimus y everolimus (y analogos relacionados), agentes antineoplasicos/antiproliferativos/antimioticos tales como farmacos principales que se unen al dominio de taxano, tales como paclitaxel y analogos de los mismos, epotilona, discodermolida, docetaxel, partmulas que se unen a protema de paclitaxel tales como ABRAXANE® (ABRAXANE es una marca registrada de ABRAXIS BlOSCIENCE, LLC), paclitaxel complejado con una ciclodextrina apropiada (o molecula similar a ciclodextrina), rapamicina y analogos de la misma, rapamicina (o analogos de rapamicina) complejada con una ciclodextrina apropiada (o molecula similar a ciclodextrina), 17p-estradiol, 17p-estradiol complejado con una ciclodextrina apropiada, dicumarol, dicumarol complejado con una ciclodextrina apropiada, p-lapachona y analogos de la misma, 5-fluorouracilo, cisplatino, vinblastina, vincristina, epotilonas, endostatina, angiostatina, angiopeptina, anticuerpos monoclonales capaces de bloquear la proliferacion celular de musculos lisos e inhibidores de timidina cinasa; agentes anestesicos tales como lidocama, bupivacama y ropivacama; anti-coagulantes tales como D-Phe-Pro-Arg clorometil cetona, un compuesto que contiene peptido rGd, AZX100 un peptido celular que imita HSP20 (Capstone Therapeutics Corp., USA), heparina, hirudina, compuestos antitrombina, antagonistas de receptores de plaquetas, anticuerpos antitrombina, anticuerpos receptores antiplaquetarios, aspirina, inhibidores de prostaglandinas, inhibidores de plaquetas y peptidos antiplaquetarios de garrapata; activadores del crecimiento celular vascular tales como factores de crecimiento, activadores de la transcripcion y promotores de la traduccion; inhibidores del crecimiento celular vascular tales como inhibidores de factor de crecimiento, antagonistas de receptores de factor de crecimiento, represores de la transcripcion, represores de traduccion, inhibidores de la replicacion, anticuerpos inhibitorios, anticuerpos dirigidos contra factores de crecimiento, moleculas bifuncionales que constan de un factor de crecimiento y una citotoxina, moleculas bifuncionales que constan de un anticuerpo y una citotoxina; inhibidores de protema cinasa y tirosina cinasa (por ej., tirfostinas, genistema, quinoxalinas); analogos de prostaciclina; agentes que reducen el colesterol; angiopoyetinas; agentes antimicrobianos tales como triclosan, cefalosporinas, aminoglucosidos y nitrofurantoma; agentes citotoxicos, agentes citostaticos y afectores de proliferacion celular; agentes vasodilatadores; agentes que interfieren con mecanismos vasoactivos endogenos; inhibidores del reclutamiento de leucocitos, tales como anticuerpos monoclonales; citocinas; hormonas o una combinacion de los mismos. En una realizacion, dicho agente terapeutico es un agente hidrofilo. En otra realizacion, dicho agente terapeutico es un agente hidrofobo. En otra realizacion, dicho agente terapeutico es paclitaxel.

En otra realizacion de la invencion, dicho recubrimiento comprende al menos un componente hidrofilo que aumenta el punto de solubilidad de un agente terapeutico hidrofobo. Como se usa en la presente memoria, el termino “aumenta el punto de solubilidad de un agente terapeutico hidrofobo” significa que hay un incremento de la concentracion de agente terapeutico hidrofobo de al menos 10% por encima de la solubilidad maxima para dicho

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agente terapeutico en agua destilada neta a temperatura ambiente y condiciones atmosfericas estandar. Esto se debe normalmente a la presencia de un agente adicional que permite la solubilidad aumentada (es decir, un componente hidrofilo en dicho recubrimiento). Esto aun permite que no se disuelva una porcion del agente terapeutico en el agua. Por ejemplo, el paclitaxel a temperatura ambiente en agua destilada neta presenta un lfmite de solubilidad de aproximadamente 0,4 pM en agua. La adicion de hidroxipropil-p-ciclodextrina a una concentracion de 60% (p/v en agua) eleva la concentracion solubilizada de paclitaxel en disolucion a aproximadamente 4 mM, muy por encima de un 10% de aumento en solubilidad (Sharma et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 84, 1.223 (1.995)).

Como se usa en la presente memoria, el porcentaje en peso (% en peso) es el peso seco de un recubrimiento y/o agente terapeutico despues de la eliminacion de disolvente. En una realizacion, las formulaciones que comprenden cloruro de bencetonio y un agente hidrofobo, tal como paclitaxel, el intervalo preferido para dicho agente hidrofobo es de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 70% en peso. En otra realizacion, dicho agente hidrofobo, tal como paclitaxel, oscila de aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 70% en peso. En otra realizacion, dicho agente hidrofobo, tal como paclitaxel, oscila de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 40% en peso. En otra realizacion, dicho agente hidrofobo, tal como paclitaxel, oscila de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 20% en peso. En otra realizacion, dichas formulaciones de cloruro de bencetonio y un agente hidrofobo, tal como paclitaxel, es menor que 20% en peso de dicho agente hidrofobo, tal como paclitaxel. En otra realizacion, dicho agente terapeutico hidrofobo se selecciona del grupo que consiste en farmacos que se unen al dominio de taxano, tales como paclitaxel y rapamicina.

En otra realizacion, las formulaciones de poloxamero y de un agente hidrofobo, tal como paclitaxel oscilan de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 70% en peso, de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 50% en peso, de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 40% en peso, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 20% en peso de dicho agente hidrofobo, tal como paclitaxel.

En otra realizacion, las formulaciones de poloxamero, PEG y de un agente hidrofobo, tal como paclitaxel, oscilan de: aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 70% en peso, aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 50% en peso o aproximadamente 8% en peso a aproximadamente 40% en peso de un agente hidrofobo, tal como paclitaxel; aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 55% en peso, aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 40% en peso o aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 30% en peso de PEG y aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 70% en peso, aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 70% en peso, aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 60% en peso de poloxamero, por ej., poloxamero-188. En otra realizacion, dicho agente terapeutico hidrofobo se selecciona del grupo que consiste en farmacos que se unen al dominio de taxano, tales como paclitaxel y rapamicina.

En una realizacion, la construccion de elucion de agente de la invencion comprende un recubrimiento que comprende cloruro de bencetonio y un agente terapeutico hidrofobo, en el que dicho terapeutico hidrofobo es menor que 40% en peso del recubrimiento seco. En otra realizacion, dicho agente terapeutico hidrofobo es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 20% en peso del recubrimiento seco y cloruro de bencetonio es aproximadamente 80% en peso a aproximadamente 90% en peso del recubrimiento seco. En otra realizacion, dicho agente terapeutico hidrofobo se selecciona del grupo que consiste en farmacos que se unen al dominio de taxano, tales como paclitaxel y rapamicina.

En otra realizacion, la construccion de elucion de agente de la invencion comprende un recubrimiento que comprende poloxamero-188 y un agente terapeutico hidrofobo, en la que dicho agente terapeutico hidrofobo es menor que 60% en peso del recubrimiento seco. En otra realizacion, dicho agente terapeutico hidrofobo es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 30% en peso del recubrimiento seco y dicho poloxamero-188 es aproximadamente 60% en peso a aproximadamente 75% en peso del recubrimiento seco. En otra realizacion, dicho agente terapeutico hidrofobo se selecciona del grupo que consiste en farmacos que se unen al dominio de taxano, tales como paclitaxel y rapamicina.

En otra realizacion, la construccion de elucion de agente de la invencion comprende un recubrimiento que comprende poloxamero-188 y PEG y un agente terapeutico hidrofobo, en la que dicho agente terapeutico hidrofobo es menor que 50% en peso del recubrimiento seco. En otra realizacion, dicho agente terapeutico hidrofobo es menor que 50% en peso del recubrimiento seco y PEG es menor que 30% en peso del recubrimiento seco. En otra realizacion, dicho agente terapeutico hidrofobo es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 30% en peso del recubrimiento seco y PEG es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 20 en peso del recubrimiento seco. En otra realizacion, dicho agente terapeutico hidrofobo es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 20% en peso, PEG es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 20% en peso y poloxamero-188 es aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 65% en peso del recubrimiento seco. En otra realizacion, dicho agente terapeutico hidrofobo se selecciona del grupo que consiste en farmacos que se unen al dominio de taxano, tales como paclitaxel y rapamicina.

En otra realizacion, la construccion de elucion de agente de la invencion comprende un recubrimiento que comprende cloruro de bencetonio y PEG y un agente terapeutico hidrofobo, en la que dicho PEG es menor que 30% en peso del recubrimiento seco y dicho agente terapeutico hidrofobo es menor que 50% en peso del recubrimiento

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seco. En otra realizacion, dicho PEG es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 20% en peso del recubrimiento seco y dicho agente terapeutico hidrofobo es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 25% en peso del recubrimiento seco. En otra realizacion, dicho PEG es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 20% en peso del recubrimiento seco, dicho agente terapeutico hidrofobo es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 25% en peso del recubrimiento seco y cloruro de bencetonio es aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 65% en peso del recubrimiento seco. En otra realizacion, dicho agente terapeutico hidrofobo se selecciona del grupo que consiste en farmacos que se unen al dominio de taxano, tales como paclitaxel y rapamicina.

En otra realizacion, la construccion de elucion de agente de la invencion comprende un recubrimiento que comprende cloruro de bencetonio y poloxamero-188 y un agente terapeutico hidrofobo, en la que poloxamero-188 es menor que 30% en peso y dicho agente terapeutico hidrofobo es menor que 50% en peso del recubrimiento seco. En otra realizacion, poloxamero-188 es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 20% en peso del recubrimiento seco y dicho agente terapeutico hidrofobo es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 35% en peso del recubrimiento seco. En otra realizacion, dicho poloxamero-188 es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 20% en peso, dicho agente terapeutico hidrofobo es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 25% en peso y cloruro de bencetonio es aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 65% en peso del recubrimiento seco. En otra realizacion, dicho agente terapeutico hidrofobo se selecciona del grupo que consiste en farmacos que se unen al dominio de taxano, tales como paclitaxel y rapamicina.

En otra realizacion, la construccion de elucion de agente de la invencion comprende un recubrimiento que comprende hidroxipropil-p-ciclodextrina y un agente terapeutico hidrofobo, en la que dicho hidroxipropil-p- ciclodextrina es igual a o menor que 98% en peso del recubrimiento seco. En otra realizacion, dicho hidroxipropil-p- ciclodextrina, es menor que 80% en peso del recubrimiento seco. En otra realizacion, dicho agente terapeutico hidrofobo se selecciona del grupo que consiste en farmacos que se unen al dominio de taxano, tales como paclitaxel y rapamicina.

En otra realizacion, la construccion de elucion de agente de la invencion comprende un recubrimiento que comprende salicilato de sodio y un agente terapeutico hidrofobo, en la que dicho salicilato de sodio es aproximadamente 75% en peso a aproximadamente 95% en peso del recubrimiento seco. En otra realizacion, dicho salicilato de sodio es menor que 80% en peso del recubrimiento seco. En otra realizacion, dicho agente terapeutico hidrofobo se selecciona del grupo que consiste en farmacos que se unen al dominio de taxano, tales como paclitaxel y rapamicina.

Los agentes terapeuticos utiles junto con el sistema de la invencion pueden suministrarse al tejido en varias formas estructurales, incluyendo pero no limitandose a micelas, liposomas, micro-agregados, nanoesferas, microesferas, nanopartfculas, micropartfculas, cristalitos, complejos de inclusion, emulsiones, geles, espumas, cremas, suspensiones y disoluciones o cualquier combinacion de los mismos. En una realizacion, el agente se suministra al tejido en una forma solubilizada. En otra realizacion, el agente se suministra al tejido en un gel. En otra realizacion, el agente se suministra al tejido en una forma solubilizada que precipita de disolucion en una forma solida. En otra realizacion, el agente se suministra al tejido como una asociacion de formas solubilizadas y solidas.

El "miembro expandible" segun la presente invencion es un cateter con balon que tiene un balon. El dispositivo ultimo puede colocarse temporalmente en cualquier lumen (por ej. un vaso) por expansion de dicho dispositivo y eliminacion despues colapsando dicho dispositivo por una fuerza torsional o longitudinal. En una realizacion, se coloca una capa estructural y envoltura externa en el dispositivo de manera que cuando se expanda, se suministrara un agente terapeutico. En otra realizacion, dicho miembro expandible permite la perfusion sangumea a vasculatura aguas abajo al tiempo que se implanta en dicho vaso. Esta caractenstica puede permitir duraciones del implante mas prolongadas. En una realizacion, los miembros expandibles pueden ser separados in vivo y extrafdos opcionalmente, de dispositivos de colocacion (por ejemplo, cateteres). Se pueden encontrar ejemplos en las Patentes de EE.UU. 3.996.938, 4.650.466, 5.222.971 y 6.074.339.

El miembro expandible es un balon medico. Los balones utiles en la invencion pueden ser moldeados por soplado, pueden ser compatibles o semi-compatibles y pueden ser de varias formas, por ejemplo, balones denominados "conformables" o "de conformacion" o "dirigibles". En otras realizaciones, los miembros expandibles pueden comprender balones que estan construidos de pelfculas enrolladas, son de fibra enrollada, son de longitud variable, son segmentados, y/o presentan perfiles de inflamiento controlado. En el ultimo caso, los perfiles de inflamiento controlado pueden actuar para transferir fluido desde el exterior del balon (o capa estructural colocada sobre el) por la envoltura de una manera preferente. Por ejemplo, un balon que se infla primero en su region central longitudinal, seguido por los extremos proximal y distal la region central ocasionara el recubrimiento o que pase recubrimiento y agente terapeutico por la envoltura primero en la region central de la envoltura. Las caractensticas ffsicas de dichos miembros expandibles tambien se pueden modificar, por ejemplo, pueden presentar valores de modulo que difieran entre sf

La construccion de elucion de agente de la invencion comprende una capa estructural y/o el miembro expandible que comprende a recubrimiento hidrofilo sobre dicha superficie de dicha capa estructural y/o el miembro expandible. Dicho recubrimiento puede hacer muy ngida dicha construccion de elucion de agente. Debido a su rigidez puede ser

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diffcil guiar dicha construccion de elucion de agente por anatomna tortuosa. As^ en una realizacion, despues de aplicar recubrimiento a dicha capa estructural y/o miembro expandible, se desliza la envoltura externa por dicha capa estructural y/o miembro expandible y despues se rompe el recubrimiento por curvado y/o torsion de dicha capa estructural y/o la construccion de envoltura externa del miembro expandible. Esto permite que dicha construccion de elucion de agente sea mas conformable al tiempo que no se permite que escapen partfculas de la envoltura externa previamente al tratamiento. En otra realizacion, en vez de recubrimiento completo de la capa estructural y/o el miembro expandible, se aplica dicho recubrimiento como “anillos” de recubrimiento de manera que entre dichos “anillos” de recubrimientos la capa estructural y/o el miembro expandible es conformable y permite que dicha capa estructural y/o miembro expandible se doble en la region no recubierta (permite la flexion). Dichos anillos tambien pueden reducir el tiempo de hidratacion del recubrimiento maximizando el area del recubrimiento en contacto con un fluido hidratante. El tiempo de hidratacion reducido puede mejorar la realizacion del sistema total (por ejemplo, tiempo para efectuar el suministro, grado de absorcion del farmaco, etc.). En otra realizacion, en vez de "anillos", se aplica el recubrimiento y/o agente terapeutico a la capa estructural y/o el miembro expandible como una moldura continua, fijada helicoidalmente, extruida. En otra realizacion, en vez de "anillos", el recubrimiento y/o agente terapeutico son aplicados a la capa estructural y/o el miembro expandible como puntos discretos u otras conformaciones o patrones discretos. En otra realizacion, dichos anillos de recubrimiento pueden comprender el mismo agente terapeutico y/o diferente agente terapeutico y/o diferentes recubrimientos.

En otra realizacion, el recubrimiento y/o agente terapeutico son aplicados a la capa estructural y/o el miembro expandible de un modo discontinuo. Por ejemplo, la cantidad o espesor de recubrimiento puede variarse por la superficie del sustrato. En casos en que se desea solo suministro de farmaco en los extremos proximal y distal de un stent, por ejemplo, pueden ser deseables recubrimientos aplicados a solo las porciones proximales y distales de la capa estructural, el miembro expandible y/o envoltura externa (dejando la porcion media no recubierta), especialmente para tratamiento o prevencion de estenosis del extremo del stent. Los compuestos de recubrimiento y/o agente terapeutico por el area de la capa estructural y/o el miembro expandible. En otra realizacion, la viscosidad del recubrimiento y/o agente terapeutico se selecciona para adaptar la velocidad de suministro de farmaco por la envoltura externa.

En otra realizacion, dicha construccion de elucion de agente comprende un balon medico subyacente, una capa estructural (opcional), un recubrimiento que comprende un agente terapeutico y envoltura externa en la que dichos componentes estan montados en un cateter. En una realizacion, el diametro expandido de dicho balon es aproximadamente 4 mm, aproximadamente 5 mm, aproximadamente 6 mm, aproximadamente 7 mm, aproximadamente 8 mm, aproximadamente 9 mm o aproximadamente 10 mm de diametro con longitudes que oscilan de aproximadamente 30 a aproximadamente 150 mm. En otra realizacion, dicho cateter con balon oscilara en longitud de aproximadamente 90 a aproximadamente 150 cm. En otra realizacion, dicho balon de elucion de la invencion es aproximadamente 5, 6, 7, 8, 9 o 10 French (Fr) [x 0,33 mm] de tamano antes de la introduccion en un vaso, cavidad o conducto corporal.

En otra realizacion, dicha construccion de elucion de agente comprende un balon medico subyacente, una capa estructural (opcional), un recubrimiento que comprende un agente terapeutico y envoltura externa en la que dichos componentes estan montados en un cateter, pero se pueden desunir del cateter para implante a corto o largo plazo.

Segun la presente invencion dicho balon se puede conformar usando cualquier material conocido por los expertos en la materia. Los materiales comunmente empleados incluyen polfmeros elastomericos y no elastomericos termoplasticos y los termoendurecibles.

Los ejemplos de materiales adecuados incluyen, pero no se limitan a, poliolefinas, poliesteres, poliuretanos, poliamidas, amidas de bloque de polieter, poliimidas, policarbonatos, poli(sulfuros de fenileno), poli(oxidos de fenileno), polieteres, siliconas, policarbonatos, polfmeros estirenicos, copolfmeros de los mismos y mezclas de los mismos. Algunos estas clases estan disponibles tanto como polfmeros termoendurecibles como como polfmeros termoplasticos. Vease, la Patente de EE.UU. N° 5.500.181, por ejemplo. Como se usa en la presente memoria, el termino "copolfmero" se usara para referirse a cualquier polfmero formado a partir de dos o mas monomeros, por ej., 2, 3, 4, 5 y asf y etc.

Las poliamidas utiles incluyen, pero no se limitan a, nailon 12, nailon 11, nailon 9, nailon 6/9 y nailon 6/6. El uso de tales materiales se describe en la Patente de EE.UU. N° 4.906.244, por ejemplo.

Ejemplos de algunos copolfmeros de tales materiales incluyen las amidas de bloque de polieter, disponibles en Elf Atochem North America en Philadelphia, Pa. con el nombre comercial de PEBAX®. Otro copolfmero adecuado es una polieteresteramida.

Los copolfmeros de poliester adecuados, incluyen, por ejemplo, copolfmeros de poli(tereftalato de etileno) y poli(tereftalato de butileno), eteres de poliester y elastomero de poliester tales como los disponibles en DuPont en Wilmington, Del. con el nombre comercial de HYTREL®.

Los elastomeros de copolfmero de bloque tales como los copolfmeros que tienen bloques terminales de estireno y bloques medios formados por butadieno, isopreno, etileno/butileno, etileno/propeno, etc. se pueden emplear en la

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presente memoria. Otros copoKmeros de bloque estirenicos incluyen copoKmeros de bloque de acrilonitrilo-estireno y acrilonitrilo-butadieno-estireno. Tambien, pueden emplearse tambien en la presente memoria copolfmeros de bloque en los que los elastomeros termoplasticos de copolfmeros de bloque particulares en los que el copolfmero de bloque esta constituido por segmentos duros de un poliester o poliamida y segmentos blandos de polieter.

Ejemplos espedficos de copoKmeros de bloque de poliester/polieter son polfmeros de poli(tereftalato de butileno)- bloque-poli(oxido de tetrametileno) tales como ARNITEL® EM 740, disponible en DSM Engineering Plastics y polfmeros HYTREL® disponible en DuPont de Nemours & Co, ya mencionados anteriormente.

Materiales adecuados que pueden emplearse en la formacion del balon se describen ademas en, por ejemplo, la Patente de EE.UU. N° 6.406.457; Patente de EE.UU. N° 6.284.333; Patente de EE.UU. N° 6.171.278; Patente de EE.UU. N° 6.146.356; Patente de EE.UU. N° 5.951.941; Patente de EE.UU. N° 5.830.182; Patente de EE.UU. N° 5.556.383; Patente de EE.UU. N° 5.447.497; Patente de EE.UU. N° 5.403.340; Patente de EE.UU. N° 5.348.538 y Patente de EE.UU. N° 5.330.428.

Los materiales anteriores estan destinados a fines ilustrativos solo y no como una limitacion del alcance de la presente invencion. Los materiales polimericos adecuados disponibles para uso son amplios y demasiado numerosos para ser enumerados en la presente memoria y son conocidos para los expertos en la materia.

La formacion del balon se puede llevar a cabo de cualquier manera convencional usando tecnicas conocidas de extrusion, moldeado por soplado y otros moldeados. Tfpicamente, hay tres etapas principales en el procedimiento que incluyen extruir una preforma tubular, moldear el balon y templar el balon. Dependiendo del material del balon empleado, la preforma puede ser estirada de manera axial antes de su soplado. Las tecnicas para la formacion del balon se describen en la Patente de EE.UU. N° 4.490.421, RE32.983, RE33.561 y la Patente de EE.UU. N° 5.348.538.

El balon puede estar unido al cuerpo tubular por varios medios de union conocidos por el experto. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, union por disolvente, union adhesiva termica y termorretraccion o sellado. La seleccion de la tecnica de union depende de los materiales de los que se prepare el elemento expandible y el cuerpo tubular. Se hace referencia a la Patente de EE.UU. N° 7.048.713 a Wang para explicaciones generales referentes a la union de un balon a un cateter.

En otra realizacion, en vez de un balon actuando como el elemento de expansion para realizaciones de la presente invencion se pueden usar otros dispositivos expandibles. Por ejemplo, se puede situar un tubo de gel hinchable rodeando a un cateter. Despues se puede aplicar un recubrimiento y/o agente terapeutico a la superficie externa del tubo de gel. Opcionalmente, se puede colocar una cubierta estructural entre el tubo de gel y el recubrimiento y/o agente terapeutico. Despues se aplica una envoltura externa sobre la construccion y se une de manera sellada al cateter. Se proporciona un sistema para hidratacion del tubo de gel en el tiempo apropiado durante el tratamiento. En la hidratacion, el tubo de gel se expande en diametro y conduce el recubrimiento hidratado y/o agente terapeutico por la envoltura externa y en contacto con el tejido que se tiene que tratar. En otra realizacion, la hidratacion del tubo de gel tambien hidrata (o ayuda a la hidratacion de) el recubrimiento y/o agente terapeutico, permitiendole que se transfiera por la envoltura externa.

Las construcciones de elucion de agente proporcionadas por la presente invencion son adecuadas para un amplio intervalo de aplicaciones incluyendo, por ejemplo, un intervalo de aplicaciones de tratamiento medico dentro del cuerpo. Las aplicaciones ejemplares incluyen el uso como un balon con cateter para transferir farmaco a, o disposicion o "retoque" de, injertos vasculares implantados, stents, injertos de stent, una protesis permanente o temporal u otro tipo de implante medico, tratando un tejido diana dentro del cuerpo y tratando cualquier cavidad corporal, espacio o pase o pases de organos huecos tales como vasos sangumeos, el tracto urinario, el tracto intestinal, cavidad nasal, envoltura neuronal, regiones intervertebradas, cavidades oseas, esofago, espacios intrauterinos, conductos pancreaticos y biliares, recto y los espacios corporales intervenidos previamente que presentan injertos vasculares implantados, stents, protesis u otro tipo de implantes medicos. Los ejemplos adicionales incluyen un dispositivo de construccion de elucion de agente para la eliminacion de obstrucciones tales como embolias y trombos de vasos sangumeos, como un dispositivo de dilatacion para restaurar la permeabilidad a un paso corporal ocluido, como un dispositivo de oclusion para suministrar de manera selectiva medios para obstruir o llenar un paso o espacio y como un mecanismo de centrado para instrumentos transluminales tipo cateteres. En una realizacion, las construcciones de elucion de agente proporcionadas por la presente invencion pueden usarse para tratar la reestenosis de stent o tratar sitios de tejidos donde han fallado construcciones de elucion de farmaco colocadas previamente. En otra realizacion, las construcciones de elucion de agente como se describen en la presente memoria pueden usarse para establecer o mantener sitios de acceso arteriovenoso, por ejemplo, los usados durante dialisis de rinon. En una realizacion, dicha construccion de elucion de agente comprende un balon medico y se usa para Angioplastia Transluminal Percutanea (PTA, por sus siglas en ingles) en pacientes con enfermedad obstructiva de las arterias perifericas. En otra realizacion, las construcciones de elucion de agente proporcionadas por la presente invencion pueden usarse para tratar estenosis u obstrucciones coronarias.

Otra realizacion de la invencion comprende un cateter con balon que comprende, un balon que comprende un recubrimiento y un agente terapeutico dispuestos alrededor de la superficie exterior de dicho balon, una envoltura

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dispuesta alrededor de dicho balon en el que dicha envoltura presenta una microestructura constituida por nodos interconectados por fibrillas que evitan la humectacion macroscopica de dicha envoltura en el estado no expandido, en el que dicho recubrimiento y agente terapeutico se disponen entre la superficie del balon y la envoltura y en el que cuando dicho balon y dicha envoltura se expanden, sustancialmente todo de dicha envoltura se impregna rapidamente y permite la rapida transferencia de dicho recubrimiento por la envoltura exterior. En una realizacion, dicho recubrimiento se transfiere por dicha envoltura externa y sobre un tejido diana. En otra realizacion, dicho recubrimiento permanece sustancialmente adherido al tejido diana durante mas de 1 minuto despues del desinflamiento del balon. En otra realizacion, dicha envoltura experimenta humectacion microscopica en un vaso al tiempo que dicho vaso y envoltura estan en el estado no expandido y se estan suministrando a una localizacion deseada dentro de un vaso. En otra realizacion, los fluidos corporales impregnan sustancialmente la envoltura cuando se expande dicha envoltura. En otra realizacion, dicho recubrimiento tambien humedece dicha envoltura cuando se expande dicha envoltura. En otra realizacion, sustancialmente todo de dicha envoltura se humedece cuando dicha envoltura se expande totalmente. En otra realizacion, dicha humectacion de la envoltura se facilita cuando dicha envoltura esta en contacto con una pared del vaso. En otra realizacion, dicha envoltura contiene un agente humectante para facilitar la humectacion de la envoltura. En otra realizacion, dicha envoltura contiene el agente humectante alcohol polivimlico para facilitar la humectacion de la envoltura. En otra realizacion, dicha envoltura comprende un fluoropolfmero. En otra realizacion, dichos nodos se alinean de manera longitudinal al eje longitudinal de dicho cateter con balon y dichas fibrillas se alinean de manera circunferencial a dicho eje. En otra realizacion, dichos nodos se alinean de manera circunferencial al eje longitudinal de dicho cateter con balon y dichas fibrillas se alinean de manera longitudinal a dicho eje. En otra realizacion, dichos nodos se expanden (se alargan) dicha envoltura externa se expande. En otra realizacion, dichos nodos se separan a medida que dicha envoltura externa se expande. En otra realizacion, dichas fibrillas se separan a medida que dicha envoltura externa se expande. En otra realizacion, dicha envoltura comprende ePTFE. En otra realizacion, dicho recubrimiento comprende un componente hidrofilo. En otra realizacion, dicho recubrimiento comprende al menos un componente hidrofilo seleccionado del grupo que consiste en: cloruro de bencetonio, PEG, poloxamero, salicilato de sodio e hidroxipropil-p-ciclodextrina. En otra realizacion, dicho agente terapeutico es un agente hidrofilo. En otra realizacion, dicho agente terapeutico es un agente hidrofobo. En otra realizacion, dicho agente hidrofobo se selecciona del grupo que consiste en farmacos que se unen al dominio de taxano, tales como paclitaxel y rapamicina. En otra realizacion, dicho balon comprende ademas una capa estructural. En otra realizacion, dicha capa estructural comprende dicho recubrimiento y agente terapeutico. En otra realizacion, la microestructura de la envoltura cambia a medida que se expande dicho balon.

Otras realizaciones de la invencion comprenden un metodo para suministrar un agente terapeutico a una localizacion deseada dentro de un vaso que comprende, insertar un cateter en un vaso, comprendiendo dicho cateter un miembro expandible que comprende un recubrimiento hidrofilo con un agente terapeutico, una envoltura dispuesta alrededor de dicho miembro expandible, en el que dicha envoltura presenta una microestructura variablemente permeable que sustancialmente evita la transferencia de dicho recubrimiento y dicho agente terapeutico por dicha envoltura en el estado no expandido y en el que dicho recubrimiento y agente terapeutico estan dispuestos entre la superficie del miembro expandible y la envoltura, avanzando dicho cateter a una localizacion deseada dentro de dicho vaso y expandiendose el miembro expandible y la envoltura en la localizacion deseada dentro de dicho vaso y en el que sustancialmente todo de dicha envoltura expandida permite la transferencia de dicho recubrimiento y agente terapeutico de entre la superficie del miembro expandible y la envoltura a un area externa a dicha envoltura al tiempo que se evita la transferencia de partfculas fuera de dicha envoltura mayores que aproximadamente 25 micrometres de tamano. En una realizacion, dicho miembro expandible es un balon medico. En otra realizacion, dicha envoltura se impregna rapidamente durante la expansion y permite la rapida transferencia de dicho recubrimiento y agente terapeutico. En otra realizacion, dicha envoltura experimenta humectacion microscopica en un vaso al tiempo que dicho balon y envoltura estan en el estado no expandido y son suministrados a una localizacion deseada dentro de un vaso. En otra realizacion, dicha humectacion de la envoltura se facilita cuando dicha envoltura esta en contacto con la pared del vaso. En otra realizacion, dicha envoltura contiene un agente humectante para facilitar la humectacion de la envoltura. En otra realizacion, dicha envoltura contiene el agente humectante alcohol polivimlico para facilitar la humectacion de la envoltura. En otra realizacion, dicha envoltura comprende un fluoropolfmero. En otra realizacion, la envoltura comprende una microestructura constituida por nodos interconectados por fibrillas. En otra realizacion, dichos nodos se alinean de manera longitudinal al eje longitudinal de dicho cateter con balon y dichas fibrillas se alinean de manera circunferencial a dicho eje. En otra realizacion, dichos nodos se alinean de manera circunferencial al eje longitudinal de dicho cateter con balon y dichas fibrillas se alinean de manera longitudinal a dicho eje. En otra realizacion, dichos nodos se expanden (se alargan) dicha envoltura externa se expande. En otra realizacion, dichos nodos se separan a medida que se expande dicha envoltura externa. En otra realizacion, dichas fibrillas se separan a medida dicha envoltura externa. En otra realizacion, dicha envoltura comprende ePTFE. En otra realizacion, dicho agente terapeutico es un agente hidrofilo. En otra realizacion, dicho agente terapeutico es un agente hidrofobo. En otra realizacion, dicho agente hidrofobo se selecciona del grupo que consiste en farmacos que se unen al dominio de taxano, tales como paclitaxel y rapamicina. En otra realizacion, dicho recubrimiento comprende al menos un componente hidrofilo seleccionado del grupo que consiste en: cloruro de bencetonio, PEG, poloxamero, salicilato de sodio e hidroxipropil- p-ciclodextrina. En otra realizacion, dicho miembro expandible comprende ademas una capa estructural. En otra realizacion, dicha capa estructural comprende dicho recubrimiento y agente terapeutico. En otra realizacion, la microestructura de la envoltura cambia a medida que se expande dicho miembro expandible.

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En otra realizacion de la invencion, se pueden aplicar construcciones de elucion de agente de la invencion en configuraciones distintas de las que son radialmente circulares. Por ejemplo, esta invencion puede usarse junto con dispositivos planares tales como apositos, parches implantables (incluyendo parches vasculares y para hernias), parches transdermicos, filtros, varios componentes de suministro de dispositivos, oclusores e implantes ortopedicos. En una realizacion, el sistema de la invencion puede incorporarse a una derivacion implantable (por ej., una derivacion cardfaca o de neuroestimulacion), siempre que la derivacion sea compatible con un miembro expandible, por ej., caracteriza un lumen o bolsa en el que se puede colocar un miembro expandible.

Otras realizaciones de la invencion comprenden un recubrimiento hidrofilo que comprende al menos un agente terapeutico aplicado a la superficie exterior de un cateter expandible sobre el que se dispone una envoltura externa con una microestructura variablemente permeable. En la expansion del cateter, stent, injerto de stent o injerto, la envoltura externa dispuesta sobre el dispositivo expandible se transforma desde una microestructura cerrada a una microestructura abierta y se transporta hacia fuera un recubrimiento hidratado o parcialmente hidratado.

El dispositivo medico expandible de la invencion se combina con un dispositivo de oclusion tal como un balon localizado proximo al dispositivo. Dicho dispositivo de oclusion puede mitigar el movimiento de farmaco lejos del sitio de tratamiento. En una realizacion, los fluidos corporales aislados por este sistema pueden retirarse del cuerpo por aspiracion previamente a eliminacion del sistema.

Otra realizacion de la invencion comprende un estuche que comprende una capa estructural que comprende un recubrimiento deshidratado o parcialmente deshidratado (comprendiendo ademas un agente terapeutico) y una envoltura externa sobre dicha capa estructural. Dicho estuche puede convertir un cateter con balon listo para usar en una construccion de elucion de agente de la invencion. En otra realizacion, dicho estuche comprende un adhesivo (incluyendo cintas y adhesivos lfquidos) para unir dicha capa estructural y envoltura externa a un cateter con balon. En otra realizacion, dicha capa estructural, envoltura externa y adhesivo se colocan esteriles en un contenedor con un folleto de instrucciones explicando como aplicar dicha capa estructural y envoltura externa sobre dicho cateter con balon. En otra realizacion, dicho cateter con balon tambien es esteril.

Otra realizacion, la invencion comprende un cateter con balon que tiene un balon que comprende una barrera de transporte de masa y un agente terapeutico solubilizado, en el que dicha barrera de transporte de masa presenta una primera configuracion que es sustancialmente permeable a fluidos corporales e impermeable al agente terapeutico solubilizado y una segunda configuracion que es sustancialmente permeable al agente terapeutico solubilizado pero impermeable a partfculas mayores que aproximadamente 25 pm. En una realizacion, dicha barrera de transporte de masa se trata con un agente humectante, como se describio anteriormente.

Se describe en la presente memoria un metodo para suministrar un agente bioactivo a diana biologica por una barrera de transporte de masa, comprendiendo dicho metodo una barrera de transporte de masa y un agente terapeutico solubilizado, en el que dicha barrera de transporte de masa presenta una primera configuracion que es sustancialmente permeable a fluidos corporales e impermeable al agente terapeutico solubilizado y una segunda configuracion que es sustancialmente permeable al agente terapeutico solubilizado pero impermeable a partfculas mayores que aproximadamente 25 pm, en el que de una aplicacion de fuerza mecanica a la barrera de trasporte de masa se induce el cambio entre la primera y la segunda configuracion, permitiendose de ese modo la permeacion controlada del agente terapeutico solubilizado por la barrera de transporte de masa. En una realizacion, dicha barrera de transporte de masa se trata con un agente humectante, como se describio anteriormente.

Debido a la toxicidad de algunos de los farmacos suministrados, es importante suministrar agentes terapeuticos a una diana espedfica. Ademas, si diversas areas se tienen que fijar como objetivo para suministro de agente terapeutico, el problema de tratamiento solapado (es decir, areas que pueden recibir varias dosis de un agente terapeutico) y la necesidad de intercambiar multiples cateteres con balon de elucion de farmaco pueden ser un problema importante. Una manera de superar estas deficiencias se muestra en las Figuras 5A y B. La Figura 5A ilustra un cateter que puede guiarse a un area fijada como objetivo y expandirse tambien por un dispositivo expandible, tal como un balon medico. El cateter 2.000 comprende la punta 2.003 que se interconecta con la grna 2.011. La grna 2.011 puede comprender ademas la detencion 2.007 de la grna. La detencion 2.007 de la grna puede vincularse con la punta 2.003 y permitir que el cateter se tense para guiar mejor el balon. El cateter 2.000 comprende ademas la seccion 2.100 no recubierta, una seccion 2.200 recubierta y una seccion 2.300 del tubo mas ngida. La Figura 5A representa ademas un cateter con balon con un balon 2.004 en el extremo distal de dicho cateter con balon. Dicho cateter con balon con el balon 2.004 puede colocarse en el interior de dicho cateter 2.000. La seccion 2.300 del tubo mas ngida permite que dicho cateter con balon se inserte mas facilmente en el cateter 2.000.

La Figura 5B representa una seccion transversal en la lmea A-A de la seccion 2.200 recubierta. La Figura 5B representa una capa 2.040 distensible (similar a la capa estructural descrita anteriormente), un recubrimiento (que comprende un agente terapeutico) 2.050, envoltura 2.020 externa y grna 2.011.

Las Figuras 6A a 6D representan las etapas de procedimiento para un metodo de uso empleando esta realizacion. El cateter 2.000 es guiado y colocado en un vaso fijado como objetivo para tratamiento. Despues el balon 2.004 es guiado en el cateter 2.000 a una localizacion deseada dentro del cateter 2.000, como se representa en la Figura 6A.

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En una realizacion, el balon 2004 es guiado e inflado en la seccion 2.100 no recubierta para suministrar un tratamiento de Angioplastia Transluminal Percutanea (PTA) estandar, como se representa en la Figura 6B. Despues, se desinfla el balon 2.004 despues de PTA, se hace avanzar el cateter 2.000 de manera distal para colocar la seccion 2.200 recubierta en el sitio de la PTA y se vuelve a colocar el balon 2.004 bajo la seccion 2.200 recubierta, como se representa en la Figura 6C. Despues, se infla el balon en la seccion 2.200 recubierta, como se representa en la Figura 6D. Esto facilitara el suministro de un agente terapeutico y/o recubrimiento al vaso. En otra realizacion, dicho balon se desinfla, se vuelve a colocar en otro area de seccion recubierta para suministrar otra dosis de un agente terapeutico. En otra realizacion, para ayudar a la visualizacion del medico, se incorporan marcadores radiopacos u otros marcadores de formacion de imagen en el cateter 2.000 y/o cateter 2.004 con balon. En otra realizacion, se puede suministrar varias dosis a diferentes areas en un vaso volviendo a colocar el balon 2.004 y/o cateter 2.000. Los mecanismos por los cuales se fabrica el cateter, se cargan y se suministran el recubrimiento y agente terapeutico, se describieron anteriormente. En otra realizacion, dicho cateter comprende un elemento elastomero (como se describio anteriormente) a fin de que despues del inflamiento del balon el cateter 2.000 pueda volver a comprimirse a o cerca de su diametro de suministro.

Asf, una realizacion de la invencion comprende un sistema de suministro de un agente terapeutico que comprende, un cateter que comprende una capa distensible, un recubrimiento que comprende un agente terapeutico dispuesto alrededor de dicha capa distensible y una envoltura externa sobre dicha capa distensible y dicho recubrimiento; en el que dicha envoltura externa presenta una microestructura variablemente permeable que evita la transferencia no deseada de agente terapeutico a dicha envoltura externa, un cateter con balon medico, en el que dicho balon medico esta en el extremo distal de un cateter; en el que dicho balon medico puede colocarse con dicho cateter y en el que cuando se infla dicho balon medico en dicho cateter, se expandira dicha capa distensible y envoltura externa permitiendo la rapida transferencia de dicho recubrimiento y agente terapeutico a un area externa a dicha envoltura externa. En una realizacion, dicha envoltura externa evita la transferencia de partfculas fuera de dicha envoltura mayores que aproximadamente 25 micrometros de tamano. En otra realizacion, dicha envoltura externa se impregna rapidamente durante la expansion y permite la rapida transferencia de dicho recubrimiento y agente terapeutico. En otra realizacion, dicha envoltura experimenta humectacion microscopica en un vaso al tiempo que dicho balon y envoltura estan en el estado no expandido y son suministrados a una localizacion deseada en un vaso. En otra realizacion, dicha envoltura comprende un agente humectante y se impregnara completamente cuando se ponga en contacto con fluido en un primer diametro. En otra realizacion, dicho recubrimiento se hidrata cuando dicha envoltura externa este en un primer diametro. En otra realizacion, dicha envoltura externa comprende un fluoropolfmero. En otra realizacion, dicha envoltura externa comprende ePTFE. En otra realizacion, dicho agente hidrofobo se selecciona del grupo que consiste en farmacos que se unen al dominio de taxano, tales como paclitaxel y rapamicina. En otra realizacion, dicho recubrimiento comprende al menos un componente hidrofilo seleccionado del grupo que consiste en: cloruro de bencetonio, PEG, poloxamero, salicilato de sodio e hidroxipropil-p-ciclodextrina.

Ejemplos

Ejemplo 1: Preparacion de una cubierta estructural.

Se preparo una cubierta estructural usando metodos como se explica esencialmente en la Patente de EE.UU. 6.120.477 (Campbell, et al.). Se fabrico un tubo de pelfcula enrollando de manera helicoidal 20 capas de una pelfcula de ePTFE de 5 micrometros de espesor altamente fibrilada (Patente de EE.UU. 5.476.589 a Bacino) a un angulo de 83,4° al eje tubular en un mandril de acero inoxidable de 7 mm. Se enrollaron diez capas del ePTFE en una direccion y se enrollaron diez capas en la direccion opuesta. Se cocio el mandril en un horno fijado a 380°C durante 6 minutos para fundir las capas entre sL Se retiro el tubo resultante del mandril y "se estrecho" (estiro) hasta un diametro por debajo de 2,2 mm. Se puso este tubo estrechado sobre un mandril de acero inoxidable de 2,2 mm y se sobreenvolvio con aproximadamente 5 capas de una pelfcula de ePTFE sacrificial para evitar que el tubo se arrugara en las etapas posteriores. A continuacion, se comprimio de manera uniforme la construccion de tubo a aproximadamente 65% de su longitud original. Se puso la construccion en un horno fijado a 380°C durante 1 minuto y despues se retiro la capa de ePTFE sacrificial. Se retiro esta construccion del mandril y se corto a una longitud de 65,0 mm. En realizaciones alternativas, esta capa estructural puede comprender un elastomero para ayudar a la recompactacion del balon subyacente (vease, por ej., la Patente de EE.UU. 6.120.477, Campbell, et al.).

Ejemplo 2: Montaje de una cubierta estructural en un cateter con balon.

Se adquirio un cateter con balon semicompatible en Bavaria Medizin Technologie, Oberpfaffenhofen, Alemania (modelo # BMT-035, artfculo# 08PL-604A, con dimensiones del balon de 6,0 mm x 40 mm). El balon presenta las siguientes especificaciones: un balon de nailon con una presion de inflamiento nominal de 6 atmosferas (atm) y una presion de ruptura nominal de 14 atm, un diametro nominal de 6 mm, longitud de trabajo del balon de 40 mm, montado sobre un cateter compatible de grna de 0,9 mm.

El tubo estructural, como se describe en el Ejemplo 1, se centro sobre el balon semicompatible y se humedecieron los extremos con una imprimacion de Loctite 7701 (Henkel AG & Co. KgaA, Dusseldorf, Alemania). Se unieron despues los extremos fijamente al cateter usando cinco capas de una anchura de 6,4 mm de pelfcula de ePTFE que se enrollaron de manera circunferencial alrededor de los extremos del balon mientras se aplicaba Loctite 4981 (Henkel AG & Co. KgaA, Dusseldorf, Alemania) a la pelfcula.

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Se coloreo de negro la cubierta estructural usando un marcador permanente Sharpie® (Sanford Corporation, Oak Brook, IL). Se uso la coloracion de la cubierta estructural para mostrar la extension de la humectacion de la envoltura externa, como se describe con mas detalle a continuacion. El tubo estructural tambien es conocido en la presente memoria como la “cubierta estructural”, especialmente cuando se coloca y se asegura por un balon.

Ejemplo 3: Aplicacion de un recubrimiento hidrofilo a una cubierta estructural.

Se preparo una disolucion acuosa al 5% (en peso) de alcohol polivimlico (PVA, grado USP, Spectrum Chemicals & Laboratory Products, Gardena, CA). Esta disolucion se refirio en la presente memoria como Disolucion 3. Se monto un tubo estructural sobre un cateter con balon como se describe en el Ejemplo 2 y se recubrio por inmersion con Disolucion 3 durante 30 segundos al tiempo mientras rotaba. Despues de 30 segundos, se retiro el dispositivo de la Disolucion 3. Al tiempo que rotaba el dispositivo, se uso una pistola termica para insuflar aire caliente (de aproximadamente 40°C) sobre el dispositivo durante aproximadamente 3 minutos. Este procedimiento se repitio despues dos veces adicionales. A continuacion, se puso el dispositivo en un horno fijado a 60°C durante aproximadamente 10 minutos.

La estructura recubierta resultante presentaba un diametro externo (DE) menor que 3,2 mm.

Ejemplo 4: Preparacion de una cubierta externa

Se preparo una capa de envoltura externa usando el metodo siguiente. Se creo un tubo de pelfcula enrollando de manera helicoidal cuatro capas de una pelfcula delgada de ePTFE (como se describe en la Patente de EE.UU. 5.814.405 Branca et al.) a un angulo de 75° al eje tubular sobre un mandril de acero inoxidable de 6 mm. Se enrollaron dos capas del ePTFE en una direccion y se enrollaron dos capas en la direccion opuesta. Se cocio el mandril que comprendfa las capas de ePTFE en un horno fijado a 380°C durante 6 minutos para fundir las capas entre sf. Se retiro el tubo resultante del mandril y se estrecho hasta un diametro por debajo de 3,2 mm. Se estiro este tubo estrechado por deslizamiento del tubo sobre un mandril de acero inoxidable de 3,2 mm. Se sobreenvolvio el tubo despues con aproximadamente cinco capas de una pelfcula de ePTFE sacrificial para evitar el encogimiento durante la etapa posterior. A continuacion, la construccion de tubo se comprimio de manera uniforme a aproximadamente 90% de su longitud original. Despues se puso la construccion en un horno fijado a 380°C durante 1 minuto. Despues de cocer la construccion, se retiro la capa de ePTFE sacrificial. La construccion de tubo se retiro despues del mandril y se corto a una longitud de 65 mm para formar la capa de envoltura externa.

Ejemplo 5: Montaje de una envoltura externa de ePTFE sobre un cateter con balon recubierto.

La capa de envoltura externa, como se prepara en el Ejemplo 4, se centro despues sobre la seccion recubierta del balon descrito en el Ejemplo 3 y se humedecieron los extremos con una imprimacion de Loctite 7701 (Henkel AG & Co. KgaA, Dusseldorf, Alemania). Los extremos de la capa de envoltura externa se unieron despues fijamente al balon usando cinco capas de una anchura de 6,4 mm de pelfcula de ePTFE. Espedficamente, las capas de pelfcula de ePTFE se enrollaron de manera circunferencial alrededor de los extremos del balon al tiempo que se aplicaba Loctite 4981 (Henkel AG & Co. KgaA, Dusseldorf, Alemania) a la pelfcula.

Ejemplo 6: Montaje de una envoltura externa sobre un cateter con balon no recubierto.

La capa de envoltura externa, como se prepara en el Ejemplo 4, se centro sobre la seccion no recubierta del balon descrito en el Ejemplo 2 y se humedecieron los extremos con una imprimacion de Loctite 7701 (Henkel AG & Co. KgaA, Dusseldorf, Alemania). Los extremos de la capa de envoltura externa se unieron despues fijamente al balon usando cinco capas de una anchura de 6,4 mm de pelfcula de ePTFE. Espedficamente, las capas de pelfcula de ePTFE se enrollaron de manera circunferencial alrededor de los extremos del balon al tiempo que se aplicaba Loctite 4981 (Henkel AG & Co. KgaA, Dusseldorf, Alemania) a la pelfcula.

Ejemplo 7: Metodos para caracterizar la humectacion in vitro de cateteres con balon en sangre.

Como se describio anteriormente, la humectacion es el desplazamiento de aire por un fluido en una estructura de ePTFE. Es conocido por los expertos en la materia que ePTFE que no es humedecido por un fluido es blanco u opaco en aspecto. Tambien es sabido por los expertos en la materia que ePTFE que es humedecido de manera macroscopica por un fluido es translucido de aspecto. De acuerdo con eso, si la envoltura externa de un cateter con balon, como se prepara en el Ejemplo 4, ha sido humedecida por sangre, u otro fluido, la envoltura externa llegara a ser translucida y la cubierta estructural subyacente (previamente coloreada de negro, vease el Ejemplo 2) llegara a ser visible.

Los metodos de ensayo descritos a continuacion se usaron para ensayar la humectacion de la cubierta del balon. Espedficamente, el ensayo descrito a continuacion se uso para determinar el grado de humectacion de la envoltura externa de una construccion de elucion de agente despues de la colocacion en la sangre en el primer estado de la construccion (estado no expandido) y el grado de humectacion de la envoltura externa despues de presurizacion (estado expandido) y contacto con una pared del vaso simulado.

Se recogio sangre de un canino, citrada para evitar la coagulacion y se puso en un vial de 50 ml. Se sumergio

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completamente una construccion de cateter con balon en la sangre citrada canina en su estado desinflado (primer estado) durante 20 minutos. Despues de 20 minutos, se retiro el balon y se enjuago completamente con disolucion salina.

Se inspecciono visualmente la construccion del balon por signos de humectacion de la envoltura externa. Se tomaron fotograffas y se indicaron los resultados como “grado de humectacion en el primer estado”. Los signos visuales de humectacion de la envoltura incluyen el aspecto de regiones negras a lo largo del balon. Estas regiones negras llegan a ser evidentes a medida que se humedece la envoltura externa y llega a ser translucida, permitiendo la visualizacion de la cubierta estructural negra subyacente. Se uso una escala de clasificacion subjetiva para designar el grado de humectacion donde una envoltura completamente humeda sena un “10” y envoltura completamente no humedecida sena un “0”. La humectacion parcial gano un rango relacionado con el grado de humectacion.

Despues de la clasificacion, se puso el mismo cateter con balon en un tubo ngido de 5,9 mm de diametro (70 mm de longitud) sumergido en la sangre citrada canina. Despues se inflo el cateter con balon (que presentaba un diametro de inflamiento nominal de 6 mm) a 6 atm durante 1 minuto. A esta presion, el cateter con balon consiguio la completa aposicion contra la pared del tubo ngido. Despues de un periodo de inflamiento de 1 minuto, se desinflo el cateter con balon, se retiro del tubo y se enjuago con disolucion salina. Despues de enjuagado, se fotografio el cateter con balon y se volvio a inflar a 6 atm y se inspecciono visualmente.

Se tomaron fotograffas y se indicaron los resultados como grado de humectacion a inflamiento a 6 atm como se describio anteriormente.

Se volvio a insertar despues el cateter con balon en el tubo ngido de 5,9 mm de diametro (70 mm de longitud) sumergido en la sangre citrada canina. El cateter con balon (que presenta un diametro de inflamiento nominal de 6 mm) se inflo despues a 12 atm durante 1 minuto. A esta presion, el cateter con balon consiguio aposicion completa contra la pared del tubo ngido. Despues del periodo de inflamiento de 1 minuto, se desinflo el cateter con balon, se retiro del tubo y se enjuago con disolucion salina. Despues del enjuagado, se fotografio el cateter con balon, se volvio a inflar a 12 atm y se inspecciono visualmente.

Se tomaron fotograffas y se indicaron los resultados como grado de humectacion a inflamiento a 12 atm.

Ejemplo 8: Efecto de recubrimiento hidrofilo sobre la humectacion de envoltura externa en sangre con contacto del vaso.

Se aplico un recubrimiento de PVA a una cubierta estructural sobre un cateter con balon (como se describe en el Ejemplo 3). Este cateter con balon se refiere en la presente memoria como Dispositivo 8a. La cubierta estructural del segundo cateter con balon (referido en la presente memoria como Dispositivo 8b) se dejo sin recubrir.

Se prepararon envolturas externas como se describe en el Ejemplo 4. Se monto despues una envoltura externa sobre el Dispositivo 8a como se describe en el Ejemplo 5. Se monto despues una envoltura externa sobre el Dispositivo 8b como se describe en el Ejemplo 6.

Los dispositivos 8a y 8b experimentaron ensayo para humectacion de sangre in vitro segun los metodos descritos en el Ejemplo 7. Los resultados de este experimento se detallan en la Tabla 1 y las Figuras 7 a 9.

Tabla 1: Grado de humectacion de Cateteres con balon con y sin un recubrimiento hidrofilo.

Grado de Humectacion: Dispositivo 8a (con recubrimiento hidrofilo) Dispositivo 8b (sin recubrimiento hidrofilo)

en el primer estado: 1 1

a inflamiento a 6 atm: 5 2

a inflamiento a 12 atm: 10 3

Como se muestra en la Figura 7 y en la Tabla 1, cuando el Dispositivo 8a (Figura 7A) y Dispositivo 8b (Figura 7B) se sumergieron en sangre en un estado no expandido, las envolturas externas de estos dispositivos no se humedecieron sustancialmente y no se volvieron translucidos. Por lo tanto, la cubierta estructural coloreada (negra) debajo de la envoltura externa no fue visible a traves de la envoltura externa.

Como se muestra en la Figura 8 y en la Tabla 1, cuando el Dispositivo 8a (Figura 8A) y Dispositivo 8b (Figura 8B) se sumergieron en sangre y se expandieron a una presion de 6 atm (como se describio anteriormente), la envoltura externa sobre el Dispositivo 8a experimento humectacion sustancial mientras que la envoltura externa sobre el

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Dispositivo 8b solo se humedecio parcialmente.

Como se muestra en la Tabla 1, cuando el Dispositivo 8a (Figura 9A) y Dispositivo 8b (Figura 9B) se sumergieron en sangre y se expandieron a una presion de 12 atm (como se describio anteriormente), la envoltura externa del Dispositivo 8a experimento humectacion completa mientras que la envoltura externa del Dispositivo 8b se humedecio incompletamente. Asf, estos datos sugieren que el recubrimiento hidrofilo del Dispositivo 8a ayuda en la humectacion rapida de la cubierta.

Ejemplo 9: Efecto de contacto del vaso sobre la extension de la humectacion del cateter con balon in vitro.

El experimento descrito en la presente memoria se uso para determinar el efecto del contacto del vaso sobre la humectacion del cateter con balon.

Se aplico un recubrimiento que contema PVA (es decir, un recubrimiento hidrofilo) a una cubierta estructural (como se describe en el Ejemplo 3). Se analizo una muestra de la disolucion usada en el procedimiento de recubrimiento por Espectroscopfa Infrarroja por Transformada de Fourier (FTIR). La Figura 10A es el interferograma de este analisis. Se puso una envoltura externa (como se prepara en el Ejemplo 4) sobre el cateter con balon (como se describe en el Ejemplo 5). Esta construccion de cateter con balon se refiere en la presente memoria como Dispositivo 9. El Dispositivo 9 experimento ensayo para humectacion de sangre in vitro segun el metodo descrito a continuacion.

Se recogio sangre de un canino, citrada para evitar la coagulacion y se puso en un vial de 50 ml. Se sumergio completamente el Dispositivo 9 en la sangre en primer estado (no expandido) durante 20 minutos. Despues de 20 minutos, se retiro el Dispositivo 9 de la sangre, se enjuago completamente con disolucion salina y se fotografio (Figura 11A).

Se sumergio de nuevo el Dispositivo 9 (que presentaba un diametro de inflamiento nominal de 6 mm) en la sangre y se inflo a 12 atm durante 1 minuto. Despues del periodo de inflamiento de 1 minuto, se desinflo el Dispositivo 9, se retiro de la sangre y se enjuago con disolucion salina. Despues del enjuagado, se volvio a inflar el Dispositivo 9 a 12 atm, se inspecciono visualmente y se fotografio (Figura 11 B). Se desinflo despues el Dispositivo 9.

A continuacion, se inserto el Dispositivo 9 en un tubo ngido de 5,9 mm de diametro (70 mm de longitud) que se sumergio en la sangre canina. Se volvio a inflar el Dispositivo 9 a 12 atm durante 1 minuto. A esta presion, el Dispositivo 9 consiguio aposicion completa a la pared del tubo. Despues del periodo de inflamiento de 1 minuto, se desinflo el Dispositivo 9, se retiro de la sangre y se enjuago con disolucion salina. Despues del enjuagado, se volvio a inflar el Dispositivo 9 a 12 atm, se inspecciono visualmente y se fotografio (Figuras 11 C). En ese momento se limpio un portaobjetos de vidrio del microscopio por la superficie mas externa del Dispositivo 9 para recoger cualquier recubrimiento que hubiera migrado por la envoltura externa. Se analizo el portaobjetos del microscopio por FTIR, Espectroscopfa Infrarroja de Transformada de Fourier. La Figura 10B es el interferograma de este analisis. Comparando las Figuras 10A y 10B, los datos sugieren que se transporto PVA del recubrimiento sobre el Dispositivo 9 a la envoltura externa en el inflamiento.

Como se muestra en las Figuras 11A a 11C, la envoltura externa de Dispositivo 9 experimento humectacion de la sangre mas completa despues de contacto con el tubo ngido, como se representa en la Figura 11C.

Ejemplo 10: Efecto de una envoltura externa sobre particulacion del recubrimiento de un cateter con balon.

El experimento descrito aqrn caracteriza la particulacion de cateteres con balon recubiertos montados con y sin una envoltura externa sobre el recubrimiento.

Se prepararon cuatro cubiertas estructurales como se describe en el Ejemplo 1. Cada cubierta estructural se monto por separado sobre un cateter con balon diferente (como se describe en el Ejemplo 2). Las cubiertas estructurales de los cuatro cateteres con balon se recubrieron por el metodo descrito a continuacion.

Se preparo una disolucion acuosa al 5% (en peso) de PVA (grado USP, Spectrum Chemicals & Laboratory Products, Gardena, CA). Esta disolucion se refiere en la presente memoria como Disolucion 10.

A continuacion, se anadieron los siguientes aditivos a 16,3 g de Disolucion 10: 3,0 g de hidroxipropil-p-ciclodextrina (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 0,3 g de microesferas de 2 pm de poliestireno (Polysciences, Warrington, PA), 0,3 g de microesferas de 5 pm de poliestireno (Polysciences, Warrington, PA), 0,9 g de microesferas de 10 pm de poliestireno (Polysciences, Warrington, PA) y 0,9 g de microesferas de 25 pm de poliestireno (Polysciences, Warrington, PA). Esta formulacion de recubrimiento resultante se refiere en la presente memoria como Formulacion 10B.

A continuacion, se sumergieron los cateteres con balon con cubiertas estructurales montadas en la Formulacion 10B durante 30 segundos al tiempo que rotaban. Despues de los 30 segundos, se retiraron los dispositivos de la Formulacion 10B. Al tiempo que rotaban los dispositivos, se uso una pistola termica para insuflar aire caliente (aproximadamente 40°C) sobre los dispositivos durante aproximadamente 3 minutos. Se repitio despues este

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procedimiento dos veces adicionales. Despues se pusieron los dispositivos en un horno fijado a 60°C durante aproximadamente 10 minutos.

Despues de recubrimiento, dos de los cateteres con balon no encajaron con una envoltura externa. Estos cateteres con balon, sin envoltura, recubierta, se definen en la presente memoria como los Dispositivos 11C y 11 D.

Despues de recubrimiento, los otros dos cateteres con balon encajaron con otras envolturas. Espedficamente, se prepararon dos envolturas externas separadas segun el Ejemplo 4. Se centro despues cada envoltura externa sobre la seccion recubierta del cateter con balon y se humedecieron los extremos con una imprimacion de Loctite 7701. Los extremos se unieron despues fijamente usando una envoltura de pelfcula de refuerzo. La envoltura de pelfcula comprendfa cinco capas de una anchura de 6,4 mm de pelfcula de ePTFE que se enrollaron de manera circunferencial alrededor de los extremos del balon al tiempo que se aplicaba Loctite 4981 a la pelfcula. Los cateteres con balon recubiertos resultantes con envoltura externa unida se definen en la presente memoria como Dispositivos 11e y 11f.

A continuacion, se sometieron a ensayo de particulacion los cuatro dispositivos utilizando el metodo descrito a continuacion.

Se hizo pasar una disolucion al 25% (en peso) de alcohol isopropflico en agua por un filtro de 0,2 pm y se recogio en un cilindro de vidrio graduado limpio de 100 ml. Esta disolucion se refiere en la presente memoria como el medio de recogida. El dispositivo de ensayo se puso en el cilindro graduado de manera que se sumergiera el balon en el medio de recogida. El dispositivo se inflo despues inmediatamente a 6 atm durante 1 minuto. Despues de ese tiempo, se desinflo el dispositivo y se retiro inmediatamente del cilindro graduado. Se analizaron despues las partfculas en el medio de recogida mediante una Calibradora de Partfculas Accusizer (780/SIS PS NICOMP, Santa Barbara, CA USA) segun el metodo de ensayo descrito por la farmacopea de Estados Unidosia (USP) monograffa 788 para inyectables de pequeno volumen.

Como se describio anteriormente se analizaron dos grupos de tratamiento con un tamano de muestra de dos por tratamiento. Los grupos de tratamiento fueron: cateteres con balon sin cubierta, recubiertos (Dispositivos 11c y 11 d); Cateteres con balon recubiertos con envolturas externas unidas (Dispositivos 11 e y 11f).

Estos datos se resumen en la Figura 12 como distribuciones medias de partfculas para los tres grupos de tratamiento. Como se muestra, la envoltura externa reduce la particulacion de los dispositivos recubiertos.

Ejemplo 11: Aplicacion de un recubrimiento de rojo de Texas para una cubierta estructural.

Se preparo una disolucion acuosa al 5% (p/v) de PVA (grado USP, P1180, Spectrum Chemicals & Laboratory Products, Gardena, CA). Despues, se anadieron 0,0833 g de dextrano (101509, MP Biomedicals, Solon OH) a 5 ml de la disolucion al 5% (p/v) de PVA. Esta disolucion se refiere en la presente memoria como Disolucion 11b. A continuacion, se anadieron 10 mg de dextrano etiquetado con rojo de Texas (D3328, Invitrogen, Carlsbad, CA) a 2 g de la disolucion de PVA/dextrano. Esta disolucion se conoce en la presente memoria como Disolucion 11c. Se sometio a agitacion vorticial la Disolucion 11c durante aproximadamente un minuto.

Se preparo una cubierta estructural como se describe en el Ejemplo 1 y se monto despues en un cateter con balon como se describe en el Ejemplo 2. Despues se recubrio este dispositivo con Disolucion 11c segun el metodo descrito a continuacion.

Se aplicaron aproximadamente 0,33 ml de Disolucion 11c al dispositivo al tiempo que rotaban. Se dejo secar despues el dispositivo durante 10 minutos en aire caliente. Se repitio despues este procedimiento dos veces adicionales. Se dejo secar despues el dispositivo durante la noche a 40° C.

Ejemplo 12: Suministro de dextrano etiquetado con rojo de Texas a un vaso explantado de un cateter con balon recubierto.

Se preparo una disolucion crioprotectora mezclando 100 ml de suero bovino (35022-CV, Mediatech, Manassas, VA) con 12,8 ml de DMSO (D-8779, Sigma, St. Louis, MO) y 3,86 g de sacarosa (S3928, Sigma, St. Louis, MO). Se recogieron dos segmentos de arteria carotida canina y se pusieron en viales separados conteniendo la disolucion crioprotectora. Los viales se almacenaron a -20°C hasta el momento del ensayo.

Se monto una cubierta estructural (como se prepara en el Ejemplo 1) sobre un cateter con balon (como se describe en el Ejemplo 2). Despues se aplico un recubrimiento hidrofilo al cateter con balon como se describe en el Ejemplo 11. Como se indica en el Ejemplo 11, este recubrimiento contema una molecula fluorescente (dextrano etiquetado con rojo de Texas). Despues se monto una capa de cubierta externa (preparada previamente por el Ejemplo 4) sobre el cateter con balon recubierto (por el Ejemplo 5). Este cateter con balon se refiere en la presente memoria como Dispositivo 12.

En el momento del ensayo, se descongelo uno de los viales que contema un segmento de arteria crioconservada. La arteria se retiro del vial y se sumergio en sangre canina heparinizada (37°C).

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El Dispositivo 12 se puso en sangre canina heparinizada (37°C) durante 5 minutos. Despues de los 5 minutos, el Dispositivo 12 no se impregno y se fotografio (Figura 13A) despues de enjuagado con disolucion salina.

Despues, se inserto el Dispositivo 12 en la arteria y se inflo a 6 atm durante 1 min. Se desinflo el Dispositivo 12, se retiro de la arteria y se fotografio (Figura 13B). Despues del inflamiento de 1 minuto, se observo que el Dispositivo 12 se habfa impregnado. Se enjuago la arteria con 25 ml de sangre canina heparinizada durante 5 minutos. Despues se incubo la arteria en otros 25 ml de sangre canina heparinizada durante 5 minutos. Despues de eso, se puso la arteria despues en una disolucion tamponada de formalina (Formalina Tamponada Neutra al 10%, VWR, Cat# BDH0502-20L, West Chester PA) para fijacion y almacenamiento. Esta arteria en la presente memoria se definio como la Arteria de Ensayo.

Se descongelo el segundo vial que contema un segmento de arteria crioconservada. Se retiro esta arteria del vial y se puso en una disolucion tamponada de formalina (Formalina Tamponada Neutra al 10%, VWR, Cat# BDH0502- 20L, West Chester PA) para fijacion y almacenamiento. Esta arteria sirvio como segmento de arteria de control y no tuvo contacto con el Dispositivo 12. Esta arteria en la presente memoria se definio como la Arteria de Control.

Se cortaron por separado cada una las arterias de Ensayo y de Control en muestras de aproximadamente 1 cm y se pusieron en compuesto OCT (4583, Tissue-Tek, Sakura Finetek, Torrance, CA). Se congelaron las muestras de arteria de Ensayo y de Control en una disolucion de isopentano/nitrogeno lfquido (2-Metilbutano, M32631-4L, Sigma Aldrich, Saint Louis, MO)

Mientras estaban congeladas, se uso un criostato para obtener secciones histologicas de muestras de Arteria de Ensayo y de Control. Las secciones histologicas resultantes de muestras de Arteria de Ensayo y de Control se montaron sobre portaobjetos de vidrio y cubierta deslizada usando disolucion de Fluoromount-G™ (17984-25, Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA).

Las secciones histologicas de Arteria de Control y de Ensayo se muestran en las Figuras 14A y 14C, respectivamente. Las micrograffas de fluorescencia (excitacion a 596 nm, emision a 615 nm) de estas imagenes se muestran en las Figuras 14B y 14D, respectivamente. La seccion de arteria de ensayo presento fluorescencia (Figura 14D, como se representa por la flecha 1.401), debido a transferencia del dextrano etiquetado con rojo de Texas a la arteria durante el inflamiento del Dispositivo 12. La seccion de arteria de control (Figura 14B) no tuvo contacto con el Dispositivo 12 y no presento fluorescencia, de ah por que en esta Figura es oscura.

Ejemplo 13: Suministro in vivo de dextrano etiquetado con rojo de Texas a una arteria canina de un cateter con balon recubierto.

Se monto una cubierta estructural (como se prepara en el Ejemplo 1) sobre un cateter con balon (como se describe en el Ejemplo 2). Se aplico despues un recubrimiento hidrofilo al cateter con balon como se describe en el Ejemplo 11. Como se indica en el Ejemplo 11, este recubrimiento contema una molecula fluorescente (dextrano etiquetado con rojo de Texas). Despues se monto una capa de envoltura externa (preparada previamente por el Ejemplo 4) sobre el cateter con balon recubierto (por el Ejemplo 5). Este cateter con balon se refiere en la presente memoria como Dispositivo 13.

El Dispositivo 13 se inserto en una aorta canina y se dejo que permaneciera durante 15 minutos sin inflamiento. Despues de este tiempo, se retiro el Dispositivo 13 del animal y se fotografio (Figura 15A). En este momento, el Dispositivo 13 no estaba completamente humedecido.

Despues se inserto el Dispositivo 13 en la arteria ilfaca. El balon se inflo a 12 atm durante 1 minuto. Despues se desinflo el Dispositivo 13, se retiro del canino y se fotografio (Figura 15B). En este momento, el Dispositivo 13 era de color negro indicando humectacion completa.

El animal permanecio con vida durante aproximadamente 4 horas. Despues de este tiempo, el animal fue sometido a eutanasia. Se recogio la seccion del balon de arteria ilfaca y se puso en una disolucion tamponada de formalina (Formalina Tamponada Neutra al 10%, VWR, Cat# BDH0502-20L, West Chester PA). Esta arteria se define en la presente memoria como la Arteria Ilfaca de Ensayo. Se recogio una seccion no tratada de arteria ilfaca y se puso en una disolucion tamponada de formalina (Formalina Tamponada Neutra al 10%, VWR, Cat# BDH0502-20L, West Chester PA). Esta arteria se define en la presente memoria como la Arteria Ilfaca de Control.

Las Arterias Ilfacas de Ensayo y de Control se seccionaron por separado. Las micrograffas de luz de las Arterias de Ensayo y de Control se muestran en las Figuras 16C y 16A, respectivamente. Las secciones histologicas se examinaron y se fotografiaron usando microscopia de fluorescencia (excitacion a 596 nm, emision a 615 nm). La seccion de la Arteria Ilfaca de Ensayo (Figura 16C) presento fluorescencia (Figura 16D, como se representa por la flecha 1.601), debido a transferencia del dextrano etiquetado con rojo de Texas a la arteria durante el inflamiento del Dispositivo 13. La seccion de Arteria Ilfaca de Control (Figura 16A) no tuvo contacto con el Dispositivo 13 y no presento fluorescencia (Figura 16B), de aim por que esta Figura es oscura.

Ejemplo 14: Evaluacion in vitro de pre-hidratacion del recubrimiento de PVA previo a primer y segundo inflamiento.

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El Dispositivo 14 (como se representa en la Figura 17A y 17B) se construyo segun el Ejemplo 5 y se ensayo de manera similar al Ejemplo 7, excepto que el Dispositivo no estaba prerremojado en sangre durante 20 minutos en su primer estado para evitar cualquier posibilidad de pre-hidratacion del recubrimiento de PVA procediendo primer inflamiento. Los resultados de este experimento se detallan en la Tabla 2 y las Figuras 17Ay 17B.

El ensayo empezo con inflamiento a 6 atm durante 1 minuto en sangre en un tubo ngido. Despues de este tiempo, se observo el grado de humectacion y se tomo una fotograffa del Dispositivo 14 (Figura 17A). Siguio un inflamiento posterior a 12 atm durante 1 minuto en sangre en un tubo ngido. Se registro el grado de humectacion y se tomo una fotograffa (Figura 17B).

Por comparacion, la Tabla 2 resume el grado de humectacion de dispositivos con y sin prehidratacion (Dispositivos 8a y 14, respectivamente). Como se indico anteriormente, se facilito la prehidratacion de Dispositivo 8a (Ejemplo 8) por incubacion de este dispositivo en sangre durante 20 minutos en su primer estado previamente a inflamiento del dispositivo. El Dispositivo 14 no se incubo en sangre en su primer estado previamente a inflamiento del dispositivo.

Tabla 2 - Grado de humectacion con y sin prehidratacion.

: Grado de humectacion despues:

: 20 Min de permanencia 6 atm-1 min 12 atm -1 min

Dispositivo 14 No Prehidratacion: N/A 1 (Figura 17A) 5 (Figura 17B)

Dispositivo 8a con Prehidratacion: 1 5 (Figura 18A) 10 (Figura 18B)

Este ejemplo demuestra que la envoltura externa permite un grado de hidratacion del recubrimiento durante 20 minutos de permanencia en primer estado y, que, aunque esta hidratacion no ocasiona excesiva impregnacion prematuramente en primer estado (Tabla 2), permite humectacion mas rapida durante el primer y segundo inflamiento a diametro completo.

Ejemplo 15: Suministro in vivo de dextrano etiquetado con rojo de Texas a arteria femoral de un cateter con balon recubierto.

Se monto una cubierta estructural (como se prepara en el Ejemplo 1) sobre un cateter con balon (como se describe en el Ejemplo 2). Se aplico despues un recubrimiento hidrofilo al cateter con balon como se describe en el Ejemplo 11. Como se indica en el Ejemplo 11, este recubrimiento contema una molecula fluorescente (dextrano etiquetado con rojo de Texas). Una capa de envoltura externa (preparada previamente por el Ejemplo 4) fue montada despues sobre el cateter con balon recubierto (por el Ejemplo 5). Este cateter con balon se refiere en la presente memoria como Dispositivo 15.

El Dispositivo 15 se inserto en una arteria femoral canina y se inflo inmediatamente a 6 atm durante 1 minuto. Despues de este tiempo, se retiro el Dispositivo 15 del animal, se enjuago con disolucion salina, se volvio a inflar a 6 atm y se fotografio (Figura 19). En este momento, el Dispositivo 15 se impregno. Como se muestra en la Figura 19, se pudo observar Dextrano etiquetado con rojo de Texas en la superficie mas externa del dispositivo, indicando que el recubrimiento llego a hidratarse y fue transferido a la envoltura externa.

Ejemplo 16: Humectacion in vitro de un cateter con balon recubierto con un gel tixotropico.

Este Ejemplo describe el suministro de un material de gel tixotropico a un sitio vascular de un balon recubierto.

Se preparo una primera disolucion (referida en la presente memoria como Disolucion 16A) mezclando disolucion salina tamponada con fosfato (PBS) (NaCl 0,15 M, pH 7,4, Invitrogen Corporation Carlsbad, CA) con 0,40 g/ml de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,20 g/ml de a-ciclodextrina (a-CD) (Sigma- Aldrich) por agitacion y calentamiento (60°C).

Se preparo una segunda disolucion (referida en la presente memoria como Disolucion 16B) por disolucion de polietilenglicol (PEG, Dow Chemical, Midland, Ml) de Mn promedio = 8 kDa (0,26 g/ml) con PBS.

Se combinaron volumenes iguales de Disolucion 16A y Disolucion 16 B con mezclamiento para formar Material A en Gel. El Material A en Gel era turbio y era opaco y de aspecto blanco.

Se preparo una cubierta estructural como se describe en el Ejemplo 1 y se monto despues sobre un cateter con balon como se describe en el Ejemplo 2. Este dispositivo (Dispositivo 16) se recubrio despues con Material A en Gel

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segun el metodo descrito a continuacion.

Se sumergio el Dispositivo 16 en Material A en Gel durante aproximadamente 10 segundos al tiempo que rotaba. Despues de este tiempo, se retiro el dispositivo de Material A en Gel. Al tiempo que rotaba el dispositivo, se uso una pistola termica para insuflar aire caliente (aproximadamente 40°C) sobre el dispositivo durante aproximadamente 3 minutos. Se repitio despues este procedimiento dos veces adicionales. A continuacion, se dejo que el dispositivo se secara al aire durante la noche.

Se preparo una envoltura externa como se describe en el Ejemplo 4 y se monto despues sobre el Dispositivo 16 como se describe en el Ejemplo 5. El Dispositivo 16 experimento ensayo para humectacion de sangre in vitro segun el metodo descrito a continuacion.

Se recogio sangre de un canino, citrada para evitar la coagulacion y se puso en un vial de 50 ml. Se sumergio completamente el Dispositivo 16 en la sangre en primer estado (no expandido) durante 20 minutos. Despues de 20 minutos, se retiro el Dispositivo 16 de la sangre, se enjuago completamente con disolucion salina y se fotografio (Figura 20A).

El Dispositivo 16 (que presenta un diametro de inflamiento nominal de 6 mm) se inserto en un tubo ngido de 5,9 mm de diametro (70 mm de longitud) en sangre. El Dispositivo 16 se inflo despues a 6 atm durante 1 minuto. Despues de eso, el Dispositivo 16 se desinflo, se retiro de la sangre, se enjuago con disolucion salina y se fotografio (Figura 20B). Despues del enjuagado, se volvio a insertar el Dispositivo 16 en el tubo ngido de 5,9 mm de diametro (70 mm de longitud) en sangre y se volvio a inflar a 12 atm durante 1 minuto. Despues de eso, el Dispositivo 16 se desinflo, se retiro de la sangre, se enjuago con disolucion salina y se fotografio (Figura 20C). Como se muestra en la Figura 20C, el Dispositivo 16 se humedecio completamente en este momento.

Este Ejemplo demuestra que una formulacion de recubrimiento de gel tixotropico permite la humectacion del dispositivo de la invencion de elucion de agente.

Ejemplo 17: Formulaciones adicionales.

La formulacion de recubrimiento detallada en el Ejemplo 16 se puede modificar para que incluya uno o mas agentes terapeuticos. Se espera que los dispositivos de la invencion de elucion de agente, recubiertos con estas formulaciones modificadas realizaran como el dispositivo descrito en el Ejemplo 16 y suministraran a tejidos diana una dosis eficaz del agente o de los agentes.

Se prepara una primera formulacion (referida en la presente memoria como "Formulacion 17A") mezclando disolucion salina tamponada con fosfato (PBS) (NaCl 0,15 M, pH 7,4, Invitrogen Corporation Carlsbad, CA) con 0,40 g/ml de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,20 g/ml de a-ciclodextrina (a-CD) (Sigma-Aldrich) por agitacion y calentamiento (60°C), seguido por adicion de dexametasona (Pharmacia & Upjohn Company, Kalamazoo, Ml) a 20 mg/ml con agitacion y calentamiento (60°C).

Se prepara una segunda formulacion (referida en la presente memoria como " Formulacion 17B") por disolucion de polietilenglicol (PEG, Dow Chemical, Midland, Ml) de Mn promedio = 8 kDa (0,26 g/ml) con PBS.

Se combinaron volumenes iguales de Formulacion 17A y Formulacion 17B con mezclamiento para formar un gel, en la presente memoria referido como "Material B".

Se prepara una cubierta estructural como se describe en el Ejemplo 1 y se monta sobre un cateter con balon como se describe en el Ejemplo 2. Este dispositivo (de ahora en adelante "Dispositivo 17") se recubre despues con Material B segun el metodo descrito en el Ejemplo 16. El Dispositivo 17 se ensayo para humectacion de sangre in vitro segun el metodo descrito en el Ejemplo 16.

Este ejemplo puede repetirse cambiando solo la composicion de la "primera formulacion" (detallada anteriormente) como sigue.

Se puede preparar una primera formulacion alternativa mezclando PBS (NaCl 0,15 M, pH 7,4, Invitrogen) con 0,40 g/ml de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,20 g/ml de a-ciclodextrina (a-CD) (Sigma-Aldrich) por agitacion y calentamiento (60°C), seguido por adicion de 17p-estradiol (20 mg/ml) (Sigma- Aldrich) y despues agitacion y calentamiento (60°C).

Se puede preparar otra primera formulacion alternativa mezclando PBS (NaCl 0,15 M, pH 7,4) con 0,40 g/ml de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,20 g/ml de a-ciclodextrina (a-CD) (Sigma- Aldrich) por agitacion y calentamiento (60°C), seguido por adicion de dicumarol (0,67 mg/ml) (Sigma-Aldrich) por agitacion y calentamiento (60°C).

Se puede preparar una primera formulacion alternativa mezclando PBS (NaCl 0,15 M, pH 7,4) con 0,40 g/ml de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,20 g/ml de a-ciclodextrina (a-CD) (Sigma- Aldrich) por agitacion y calentamiento (60°C), seguido por adicion de rapamicina (0,40 mg/ml) (Sigma-Aldrich) por

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agitacion y calentamiento (60°C).

Se puede preparar otra primera formulacion mezclando PBS (NaCI 0,15 M, pH 7,4) con 0,40 g/ml de hidroxipropil-p- ciclodextrina (HPpCD) (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,20 g/ml de a-ciclodeXtrina (a-CD) (Sigma-Aldrich) por agitacion y calentamiento (60°C), seguido por adicion de everolimus (0,20 mg/ml) (Sigma-Aldrich) y agitacion y calentamiento (60°C).

Ejemplo 18: Suministro de farmaco in vivo.

Este Ejemplo demuestra el suministro de farmaco in vivo usando varios cateteres con balon de elucion de farmaco diferentes de la presente invencion.

Se construyeron doce cateteres con balon de elucion de farmaco y se utilizaron in vivo como se describe a continuacion.

Se prepararon doce cubiertas estructurales como sigue. Para cada cubierta estructural, se fabrico un tubo de pelfcula de una pelfcula de ePTFE embebida de elastomero como se describe en la Publicacion de Patente de EE.UU. en tramitacion con la presente, cedida con la presente, 20080125710, titulada INFLATABLE IMBIBED POLYMER DEVICES. Se enrollaron longitudinalmente siete capas de la pelfcula, de 20 cm de ancho, en un mandril de acero inoxidable de 1,9 mm con la direccion de la maquina de la pelfcula paralela al eje longitudinal del mandril. Se sobreenvolvio este tubo de pelfcula con aproximadamente 2 capas de una pelfcula de ePTFE sacrificial para evitar que el tubo se arrugara en las etapas posteriores. Se calento el mandril en un horno fijado a 225°C durante 1,75 minutos y se retiraron despues las capas de ePTFE sacrificial. Se retiro cada construccion de cubierta estructural del mandril y se corto a una longitud de 6,0 cm.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de dexametasona que contema 0,40 g/g de agua desionizada, 0,56 g/g de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,03 g/g de dexametasona (Pharmacia & Upjohn Co, Bridgewater, Nueva Jersey), poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando durante la noche a temperatura ambiente. Esta formulacion de recubrimiento se refiere en la presente memoria como Formulacion Dex-ACD.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de paclitaxel que contema 0,62 g/g de agua desionizada, 0,37 g/g de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 1,41 mg/g de paclitaxel (LC Laboratories, Woburn, Ma), poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando durante la noche a temperatura ambiente. Esta formulacion de recubrimiento se refiere en la presente memoria como Formulacion Ptx-ACD.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de paclitaxel que contema 0,73 g/g de metanol, 0,22 g/g de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 58,58 mg/g de paclitaxel (LC Laboratories, Woburn, Ma), poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando durante la noche a temperatura ambiente. Esta formulacion de recubrimiento se refiere en la presente memoria como Formulacion Ptx-MCD.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de paclitaxel que contema 0,75 g/g de metanol, 0,19 g/g de salicilato de sodio (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 59,29 mg/g de paclitaxel (LC Laboratories, Woburn, MA), poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando durante la noche a temperatura ambiente. Esta formulacion de recubrimiento se refiere en la presente memoria como Formulacion Ptx-MNS.

Se deslizo cada cubierta estructural por separado (preparada como se describio anteriormente) sobre un mandril que se roto con posterioridad. Al tiempo que rotaban las cubiertas, se aplicaban 100 pl de una de las formulaciones Dex-ACD, Ptx-ACD, Ptx-MCD o Ptx-MNS a una seccion media de 40 mm de longitud de la cubierta estructural segun el esquema mostrado en la Tabla 3. Se seco despues cada cubierta recubierta en un horno a aproximadamente 75°C durante 20 minutos.

Se obtuvo una pelfcula de ePTFE con las siguientes caractensticas. Anchura (paralela a la direccion de la maquina): 10 cm. Resistencia a la traccion de la matriz, direccion de la maquina: 7 kg/cm2 (101,087 psi). Densidad: 0,415 g/cc. La longitud de las fibrillas media estimada tfpica para este material de pelfcula es 32 pm, a la que se llega por examen de una fotomicrograffa de barrido electronico del material.

Esta pelfcula de ePTFE se uso para preparar doce envolturas externas como sigue. Para cada envoltura, se creo un tubo de pelfcula enrollando de manera longitudinal dos capas de la pelfcula caracterizada anteriormente sobre un mandril de 2,5 mm de diametro con la direccion de la maquina de la pelfcula paralela al eje longitudinal del mandril. Se sobreenvolvio esta pelfcula con aproximadamente 1 capa de una ePTFE sacrificial. Se calento el mandril cubierto de pelfcula en un horno fijado a 380°C durante 6 minutos y despues se retiro la capa de ePTFE sacrificial. Se retiro esta construccion de envoltura del mandril y se corto a una longitud de 6,0 cm.

Se modifico cada una de las doce envolturas externas con un recubrimiento hidrofilo usando el metodo esencialmente como se describe en la presente Patente de EE.UU. cedida con la presente 7.020.529, titulada

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"Defibrillalation Electrode Cover". Se sumergieron completamente las envolturas en un bano de alcohol isopropflico al 100% durante 30 segundos, despues se transfirio a un bano que contema alcohol isopropflico al 2% (g/ml) en agua desionizada y se dejo que permaneciera durante 20 minutos. Se enjuagaron despues las envolturas en agua desionizada durante 15 minutos. Cuando se completo el enjuagado, se transfirieron las envolturas a un bano que contema glutaraldehndo al 2% (ml/ml) y acido clorhndrico al 1,0% (ml/ml) en agua desionizada. Las envolturas permanecieron en este bano durante 15 minutos y se transfirieron despues a un enjuagado con agua desionizada durante unos 15 minutos adicionales. Se dejo que todas las envolturas se secaran durante aproximadamente 2 horas.

Se obtuvieron doce cateteres con balon (Bavaria Medizin Technologie, Oberpfaffenhofen, Alemania, modelo # BMT- 035, con dimensiones del balon de 6,0 mm x 40 mm). Se centro una cubierta estructural recubierta (vease la Tabla 3, a continuacion) sobre cada balon alineando los extremos distal y proximal del recubrimiento del farmaco con las bandas del marcador del balon. Se aplico imprimacion de Loctite 7701 (Henkel AG & Co. KgaA, Dusseldorf, Alemania) al extremo de la capa estructural recubierta y el cateter circundante. Los extremos de la capa estructural recubierta se unieron despues fijamente al cateter con balon usando aproximadamente cinco capas de una anchura de aproximadamente 6,4 mm de pelfcula de refuerzo de ePTFE. Las capas de pelfcula de refuerzo se enrollaron de manera circunferencial alrededor de los extremos de la cubierta al tiempo que se aplicaba Loctite 4981 a la pelfcula.

Despues se puso una envoltura externa sobre la cubierta estructural recubierta (ahora unida a un cateter con balon) con sus extremos alineados. Se aplico imprimacion de Loctite 7701 (Henkel AG & Co. KgaA, Dusseldorf, Alemania) al extremo de la envoltura externa y el cateter circundante. Los extremos de la envoltura externa se unieron despues fijamente al cateter con balon usando aproximadamente cinco capas de una anchura de aproximadamente 6,4 mm de pelfcula de refuerzo de ePTFE. Las capas de pelfcula de refuerzo se enrollaron de manera circunferencial alrededor de los extremos de la envoltura externa al tiempo que se aplicaba Loctite 4981 a la pelfcula.

Cada cateter con balon se empleo en una arteria femoral porcina como se describe a continuacion.

Previamente a la cirugfa, se uso angiograffa de cada sitio de tratamiento para obtener mediciones del diametro y longitud del vaso y determinar la presion de inflamiento del balon apropiada requerida para sobredimensionamiento de aproximadamente 20-30%. Se guio cada cateter con balon al sitio de tratamiento y se inflo durante 60 segundos y con posterioridad, se desinflo y se retiro del animal. El animal permanecio con vida bajo anestesia durante al menos 1 hora con flujo sangumeo al sitio de tratamiento.

Despues de este periodo de tiempo, se sometio cada animal a eutanasia. Despues, se expuso el segmento del vaso arterial tratado, unido a un dispositivo de retencion longitudinal y se extirpo. Tambien se recogio una arteria lejana, no tratada, (la arteria carotida) para valorar el potencial suministro sistemico de farmaco a un sitio remoto.

Se retiro tejido adiposo de la adventicia de cada segmento arterial recogido. Despues, se cortaron cuidadosamente secciones transversales radiales (100 ± 50 mg) de cada arteria tratada y de control. Se observo la masa de cada seccion y su localizacion a lo largo de la longitud de tratamiento. Tambien se recogieron secciones distal y proximal del vaso para las areas de tratamiento.

Se analizaron arterias tratadas con dispositivos que conteman paclitaxel (vease la Tabla 3) para concentracion de paclitaxel por LC/MS-MS. Se analizaron arterias tratadas con dispositivos que conteman dexametasona para concentracion de dexametasona por LC/MS-MS. Para cada arteria tratada, Se calcularon las concentraciones medias de farmaco en los segmentos proximal, tratado, distal y remoto como la concentracion promedio de farmaco de todas las secciones en el segmento indicado (Tabla 3). Despues se calcularon las medias del tratamiento (Figura 21) promediando las medias de los segmentos con n=3 arterias para cada grupo de tratamiento.

Tabla 3: Resumen de concentraciones de farmaco (ng de farmaco por g de tejido) en segmentos arteriales proximales a, en el sitio de tratamiento, distales a, o remotos de tejido tratado por empleo de cateter con balon.

Dexametasona promedio por segmento (ng de farmaco/g de tejido)

Cubierta estructural/dispositi vo DI: Formulacion de recubrimiento sobre cateteres con balon Arteria Proximal Tratamient o Distal Remoto

1.498-166-19: Formulacion Dex-ACD 1 69 280 131 0

1.498-166-25: 2 81 1.408 168 23

1.498-166-26: 3 322 711 94 49

Paclitaxel promedio por segmento (ng de farmaco/g de tejido)

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DEB 356: Formulacion Ptx-ACD 4 48 355 0 0

DEB 358: 5 37 327 49 0

DEB 353: 6 13 456 15 0

DEB 502: Formulacion Ptx-MCD 7 178 4.905 273 0

DEB506: 8 325 5.800 107 0

DEB 504: 9 451 8.080 227 0

DEB496: Formulacion Ptx-MNS 10 2.256 48.750 3.121 0

DEB 494: 11 286 3.680 211 0

DEB 495: 12 1.446 31.750 1.968 0

Como se muestra en la Tabla 3 y la Figura 21, el empleo de cada cateter con balon suministro farmaco con exito al sitio de tratamiento con mmimo suministro de farmaco a sitios de tejido vascular adyacente (proximal o distal) o remoto.

Ejemplo 19: Formulaciones alternativas.

Este Ejemplo representa el suministro in vivo de farmaco usando cateteres con balon de elucion de farmaco de la presente invencion que usan formulaciones de agente terapeutico diferentes de las del Ejemplo 18.

Se construyen cateteres con balon de elucion de farmaco y se emplean in vivo como se describe en el Ejemplo 18, anterior. Sin embargo, las siguientes formulaciones de farmaco pueden ser sustituidas por las descritas en el Ejemplo 18.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de 17p-estradiol que contema 0,62 g/g de agua destilada, 0,37 g/g de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 1,41 mg/g de 17p-estradiol (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando durante la noche a temperatura ambiente.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de 17p-estradiol que contema 0,73 g/g de metanol, 0,22 g/g de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 50,0 mg/g de 17p-estradiol (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando durante la noche a temperatura ambiente.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de 17p-estradiol que contema 0,75 g/g de metanol, 0,19 g/g de salicilato de sodio (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 50,0 mg/g de 17p-estradiol (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando durante la noche a temperatura ambiente.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de dicumarol que contema 0,62 g/g de agua destilada, 0,37 g/g de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,40 mg/g de dicumarol (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando durante la noche a temperatura ambiente.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de dicumarol que contema 0,73 g/g de metanol, 0,22 g/g de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,40 mg/g de dicumarol (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando durante la noche a temperatura ambiente.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de dicumarol que contema 0,75 g/g de metanol, 0,19 g/g de salicilato de sodio (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,40 mg/g de dicumarol (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando durante la noche a temperatura ambiente.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de rapamicina que contema 0,62 g/g de agua destilada, 0,37 g/g de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,40 mg/g de rapamicina (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando durante la noche a temperatura ambiente.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de rapamicina que contema 0,73 g/g de metanol, 0,22 g/g de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,40 mg/g de rapamicina (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando durante la noche a temperatura ambiente.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de rapamicina que contema 0,75 g/g de metanol, 0,19 g/g de salicilato de sodio (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,40 mg/g de rapamicina (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando durante la noche a temperatura

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ambiente.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de everolimus que contema 0,62 g/g de agua destilada, 0,37 g/g de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,20 mg/g de everolimus (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando durante la noche a temperature ambiente.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de everolimus que contema 0,73 g/g de metanol, 0,22 g/g de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,20 mg/g de everolimus (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando durante la noche a temperatura ambiente.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de everolimus que contema 0,75 g/g de metanol, 0,19 g/g de salicilato de sodio (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,20 mg/g de everolimus (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando durante la noche a temperatura ambiente.

Ejemplo 20: Cambios microestructurales.

El siguiente ejemplo muestra los cambios microestructurales que tuvieron lugar en la expansion de balones de elucion de farmaco de la presente invencion.

Se preparo un balon de elucion de farmaco como se describe en el Ejemplo 18 pero la cubierta estructural no estaba recubierta con una formulacion que contema un agente terapeutico. La Figura 3C es una electromicrograffa de barrido (a aumento de x500) de la pelfcula que comprendfa la envoltura externa montada sobre este balon como ensamblaje y previamente a inflamiento. Se observara que la microestructura esta en un primer estado con una microestructura cerrada. El balon se expandio con posterioridad a su diametro nominal (6,0 mm) y la electromicrograffa de barrido de la pelfcula que comprendfa la envoltura externa a dicho estado expandido se muestra en la Figura 3D. Como es evidente, un segundo estado resulta de la expansion, es decir, una pelfcula con una microestructura mas abierta.

Ejemplo 21: Suministro de farmaco in vivo de varias formulaciones de recubrimiento de paclitaxel.

Se construyeron catorce cateteres con balon de elucion de farmaco y se emplearon in vivo como se describe a continuacion.

Se prepararon ocho cubiertas estructurales como sigue (vease la Tabla 5 para los DI de la cubierta estructural). Para cada cubierta estructural, se fabrico un tubo de pelfcula de una pelfcula de ePTFE embebida de elastomero como se describe en la Publicacion de Patente de Ee.UU. en tramitacion con la presente, cedida con la presente, 20080125710, titulada INFLATABLE IMBIBED POLYMER DEVICES. Se enrollaron longitudinalmente siete capas de la pelfcula, 20 cm de ancho, en un mandril de acero inoxidable de 1,9 mm con la direccion de la maquina de la pelfcula paralela al eje longitudinal del mandril. Se sobreenvolvio este tubo de pelfcula con aproximadamente 2 capas de una pelfcula de ePTFE sacrificial para evitar que el tubo se arrugara en las etapas posteriores. Se cocio el mandril en un horno fijado a 225°C durante 1,75 minutos y se retiraron despues las capas de ePTFE sacrificial. Se retiro cada construccion de cubierta estructural del mandril y se corto a una longitud de 6,0 cm.

Se prepararon seis cubiertas estructurales como sigue (vease la Tabla 5 para los DI de la cubierta estructural). Para cada cubierta estructural, se fabrico un tubo de pelfcula de una pelfcula de ePTFE embebida de elastomero como se describe en la Publicacion de Patente de EE.UU. en tramitacion con la presente, cedida con la presente, 200801257, titulada INFLATABLE IMBIBED POLYMER DEVICES. Se enrollaron longitudinalmente cinco capas de la pelfcula, 20 cm de ancho, sobre un mandril de acero inoxidable de 1,7 mm con la direccion de la maquina de la pelfcula paralela al eje longitudinal del mandril. Se sobreenvolvio este tubo de pelfcula con aproximadamente 2 capas de una pelfcula de ePTFE sacrificial para evitar que el tubo se arrugara en las etapas posteriores. Se cocio el mandril en un horno fijado a 225°C durante 1,75 minutos y se retiraron despues las capas de ePTFE sacrificial. Se retiro cada construccion de cubierta estructural del mandril y se corto a una longitud de 6,0 cm.

Se prepararon las siguientes formulaciones de recubrimiento de paclitaxel y se resumen en la Tabla 4.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de paclitaxel que contema 0,72 g/g de metanol, 0,21 g/g de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 0,01 g/g de dimetilsulfoxido (DMSO, Sigma- Aldrich, St. Louis, MO) y 58,6 mg/g de paclitaxel (LC Laboratories, Woburn, MA) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando hasta que se disolvieron. Esta formulacion de recubrimiento se definio en la presente memoria como Formulacion Ptx-MCD+.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de paclitaxel que contema 0,70 g/g de metanol, 0,19 g/g de salicilato de sodio (NS, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 0,36 g/g de DMSO y 69,4 mg/g de paclitaxel poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando hasta que se disolvieron. Esta formulacion de recubrimiento se definio en la presente memoria como Formulacion Ptx-MNS4+.

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Se preparo una formulacion de recubrimiento de paclitaxel que contema 0,74 g/g de etanol (EMD, Rockland, Ma), 0,07 g/g de agua, 20,0 mg/g de paclitaxel, 0,07 g/g de HPpCD, 3,2 mg/g de DMSO y 0,10 g/g de poloxamero-188 (Lutrol F68, Mutchler Inc, Harrington Park, NJ) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando hasta que se disolvieron. Esta formulacion de recubrimiento se definio en la presente memoria como Formulacion Ptx- Pol/CD/DMSO-30.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de paclitaxel que contema 0,72 g/g de etanol (EMD, Rockland, Ma), 0,04 g/g de agua, 30,5 mg/g de paclitaxel, 0,05 g/g de HPpCD, 18,9 mg/g de DMSO y 0,14 g/g de poloxamero-188 poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando hasta que se disolvieron. Esta formulacion de recubrimiento se definio en la presente memoria como Formulacion Ptx- Pol/CD/DMSO-40.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de paclitaxel que contema 0,76 g/g de metanol, 39,6 mg/g de paclitaxel, 0,20 g/g de HYAMINE®-1622 (Producto# 53.751, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando hasta que se disolvieron. Esta formulacion de recubrimiento se definio en la presente memoria como Formulacion Ptx- HYA.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de paclitaxel que contema 0,87 g/g de metanol, 43,5 mg/g de paclitaxel, 0,08 g/g de poloxamero-188 y 0,02 g/g de polietilenglicol (PEG, Mp=3.350 Da, Producto# 166.978, The Dow Chemical Company, Pittsburg, CA) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando hasta que se disolvieron. Esta formulacion de recubrimiento se definio en la presente memoria como Formulacion Ptx-PoPEG.

Cuando se completo la agitacion, todas las formulaciones de recubrimiento fueron disoluciones claras sin ninguna precipitacion visible.

Tabla 4: Formulaciones de recubrimiento de Paclitaxel examinadas en el Ejemplo 21.

Formulacion: Formulaciones de recubrimiento de Paclitaxel (g de componente por g total)

Metanol: Etanol Agua Paclitaxel HPpCD NS DMSO Poloxamero HYAMINE PEG

Ptx-MCD+: 0,7214 - - 0,0586 0,2100 - 0,0100 - - -

Ptx-MNS4+: 0,7030 - - 0,0694 - 0,1918 0,0359 - - -

Ptx- Pol/CD/DMSO- 30: - 0,7428 0,0687 0,0200 0,0659 - 0,0032 0,0995 - -

Ptx- Pol/CD/DMSO- 40: - 0,7173 0,0442 0,0305 0,0490 - 0,0189 0,1400 - -

Ptx- HYA: 0,7610 - - 0,0396 - - - - 0,1994 -

Ptx- PoPEG: 0,8716 - - 0,0435 - - - 0,0849 - 0,0241

Se deslizo cada cubierta estructural por separado (preparada como se describio anteriormente) sobre un mandril que se roto con posterioridad. Al tiempo que rotaban las cubiertas, se aplicaron 100 pl de una de las formulaciones de paclitaxel descritas anteriormente (y en la Tabla 4) a una seccion media de 40 mm de longitud de la cubierta estructural segun el esquema mostrado en la Tabla 5. Se seco despues cada cubierta recubierta en un horno a aproximadamente 75°C durante 20 minutos.

Se obtuvo una cinta de pelfcula de ePTFE con las siguientes caractensticas. Anchura (paralela a la direccion de la maquina): 10 cm. Resistencia a la traccion de la matriz, direccion de la maquina: 6.440 kg/cm2 (92.000 psi). Resistencia a la traccion de la matriz, direccion transversal: 600 kg/cm2 (570 psi). Densidad: 0,52 g/cc. Longitud media de fibrilla: 30 pm, a la que se llega por examen de una fotomicrograffa de barrido electronico del material.

Esta cinta de pelfcula de ePTFE se uso para preparar catorce envolturas externas como sigue. Para cada envoltura, se creo un tubo de pelfcula enrollando longitudinalmente dos capas de la cinta de pelfcula caracterizada anteriormente sobre un mandril de 2,5 mm de diametro con la direccion de la maquina de la pelfcula paralela al eje longitudinal del mandril. Se sobreenvolvio esta pelfcula con aproximadamente 1 capa de un ePTFE sacrificial. Se cocio el mandril recubierto de pelfcula en un horno fijado a 380°C durante 6 minutos y despues se retiro la capa de

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ePTFE sacrificial. Se retiro esta construccion de envoltura del mandril y se corto a una longitud de 6,0 cm de longitud.

Se modifico cada una de las catorce envolturas externas con un recubrimiento hidrofilo usando el siguiente metodo. Se sumergieron completamente las envolturas en un bano de alcohol isoprc^lico al 100% durante 30 segundos, despues se transfirio a un bano que contema alcohol polivimlico al 2% (g/ml) en agua desionizada (DI) y se dejo que permaneciera durante 20 minutos. Se enjuagaron despues las envolturas en agua DI durante 15 minutos. Cuando se completo el enjuagado, se transfirieron las envolturas a un bano que contema glutaraldehndo al 2% (ml/ml) y acido clorhndrico al 1% (ml/ml) en agua DI. Las envolturas permanecieron en este bano durante 15 minutos y se transfirieron despues para un enjuague con agua DI durante unos 15 minutos adicionales. Se dejo que todas las envolturas se secaran en el aire ambiental durante aproximadamente 2 horas.

Se obtuvieron catorce cateteres con balon de Bavaria Medizin Technologie (BMT, Oberpfaffenhofen, Alemania, modelo # BMT-035, con dimensiones del balon de 6,0 mm x 40 mm o 5,0 mm x 40 mm) o Creagh Medical, LTD (Galway, Irlanda, modelo # PN00084-540L, con dimensiones del balon de 5,0 mm x 40 mm) (vease la Tabla 5).

Se centro una cubierta estructural recubierta (de la Tabla 5) sobre cada balon alineando los extremos distal y proximal del recubrimiento del farmaco con las bandas del marcador del balon. Se aplico imprimacion de Loctite 7701 (Henkel AG & Co. KgaA, Dusseldorf, Alemania) al extremo de la capa estructural recubierta y el cateter circundante. Los extremos de la capa estructural recubierta se unieron despues fijamente al cateter con balon usando aproximadamente cinco capas de una anchura de aproximadamente 6,4 mm de pelfcula de refuerzo de ePTFE. Las capas de pelfcula de refuerzo se enrollaron de manera circunferencial alrededor de los extremos de la cubierta al tiempo que se aplicaba Loctite 4981 a la pelfcula.

Previamente a la cirugfa, se uso angiograffa de cada sitio de tratamiento para obtener mediciones del diametro y longitud del vaso y determinar la presion de inflamiento del balon apropiada requerida para aproximadamente 2030% de sobredimensionamiento. Se guio cada cateter con balon al sitio de tratamiento y se inflo durante 60 segundos y con posterioridad, se desinflo y se retiro del animal. El animal permanecio con vida durante 1 hora o 24 horas con flujo sangumeo al sitio de tratamiento.

Se retiro tejido adiposo de la adventicia de cada segmento arterial recogido. Despues, se cortaron cuidadosamente secciones transversales radiales (100 ± 50 mg) de cada arteria tratada y de control. Se observo la masa de cada seccion y su localizacion a lo largo de la longitud de tratamiento. Tambien se recogieron secciones distal y proximal del vaso a las areas de tratamiento.

Se analizaron las secciones del vaso para concentracion de paclitaxel por LC/MS-MS. Para cada arteria tratada, se calcularon las concentraciones medias de farmaco en los segmentos proximal, tratado, distal y remoto como la concentracion promedio de farmaco de todas las secciones en el segmento indicado (Tabla 5). Despues se calcularon las medias de tratamiento promediando las medias de los segmentos con n=2 arterias para cada grupo de tratamiento de 24 h (Figura 22) y n=3 arterias para cada grupo de tratamiento de 1 h (Figura 23).

Como se muestra en la Tabla 5 y las Figuras 22 y 23, el empleo de cada cateter con balon suministro con exito paclitaxel al sitio de tratamiento con mmimo suministro de farmaco a sitios de tejido vascular adyacentes o remotos.

Tabla 5: Sumario de concentraciones de Paclitaxel (ng de farmaco por g de tejido) en segmentos arteriales proximales a, en el sitio de tratamiento, distales a, o remotos de tejido tratado por empleo de cateter con balon a 1 h o 24 h post-empleo.

Cubierta estructural/ Dispositivo DI: Formulacion de recubrimiento Fabricante Tiempo Paclitaxel promedio por segmento (ng de farmaco/g de tejido)

DI: # capas de pelfcula, diametro Balon, Diametro (Post Empleo) Arteria Proximal Tratamiento Distal Remoto

: interno

DEB585: Ptx-MNS4+ BMT, 5 mm CO O _| CM 41 97 83 0

DEB588: 1204- R 61 320 18

DEB532: Ptx-MCD+ BMT, 6 mm 1201- R 9 581 18 0

DEB531: 7 capas, diametro 1,9 mm (no inflado) 24 h O _| CM 14 1.218 44 0

DEB597: Ptx- Pol/CD/DMSO- 1203- R 269 264 81 0

DEB601: 40 BMT, 5 mm O _| CM 33 254 63 0

DEB529: Ptx- Pol/CD/DMSO- 1219- R 111 695 120 0

DEB530: 30 1219- L 65 988 92 0

DEB746: 1239- R 482 75.790 15.746 0

DEB747: Ptx-PoPEG CD ^ _| CM 2.424 5.120 567 0

DEB745: 5 capas, diametro 1,7 mm (no inflado) Creagh, 5 1h 1241- R 340 11.500 705 0

DEB736: mm CD CO _| CM 12.726 949.000 14.367 0

DEB738: Ptx-HYA CD 3* 24.830 891.500 16.300 0

DEB737: ^ _| CM 5.538 351.500 12.800 0

5 Ejemplo 22: Formulaciones de recubrimiento de Paclitaxel.

Se prepararon las siguientes formulaciones de recubrimiento de paclitaxel (y se resumen en la Tabla 6) como se describe a continuacion.

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Se preparo una formulacion de recubrimiento de paclitaxel que contema 0,87 g/g de metanol, 44,4 mg/g de paclitaxel, 0,09 g/g de poloxamero-188 poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando hasta que se disolvieron. Esta formulacion de recubrimiento se define en la presente memoria como Formulacion Ptx- POLO.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de paclitaxel que contema 0,86 g/g de metanol, 41,7 mg/g de paclitaxel y 0,10 g/g de Vitamina B3 (Niacinamida, Grado USP, Spectrum Chemicals & Laboratory Products, New Brunswick, NJ) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando hasta que se disolvieron. Esta formulacion de recubrimiento se define en la presente memoria como Formulacion Ptx- VB.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de paclitaxel que contema 0,82 g/g de metanol, 39,5 mg/g de paclitaxel, 0,04 g/g de Vitamina E (a-Tocoferol, Producto# T3251, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,10 g/g de Vitamina B3, poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando hasta que se disolvieron. Esta formulacion de recubrimiento se define en la presente memoria como Formulacion Ptx- VBE.

Tabla 6: Formulaciones de recubrimiento de Paclitaxel examinadas en el Ejemplo 22.

Formulacion: Formulaciones de recubrimiento de Paclitaxel (g componente por g total)

Metanol: Paclitaxel Vitamina E Vitamina B3 Poloxamero

Ptx-POLO: 0,8676 0,0444 - - 0,0880

Ptx-VBE: 0,8204 0,0395 0,0399 0,1002 -

Ptx-VB: 0,8550 0,0417 - 0,1033 -

Se prepararon cubiertas estructurales por los metodos descritos en el Ejemplo 21 y como se detalla en la Tabla 7. Se deslizo cada cubierta estructural por separado sobre un mandril que se roto con posterioridad. Al tiempo que rotaban las cubiertas, se aplicaron 100 pl de una de las formulaciones de paclitaxel descritas en la Tabla 6 a una seccion media de 40 mm de longitud de la cubierta estructural. Se seco despues cada cubierta recubierta en un horno fijado a 75°C durante 20 minutos.

Siguiendo los metodos del Ejemplo 21, cada cubierta estructural recubierta se uso en la construccion de un balon de elucion de farmaco. En resumen, se prepararon envolturas externas como se describe en el Ejemplo 21. Cada envoltura externa se modifico con un recubrimiento hidrofilo usando los metodos descritos en el Ejemplo 21.

Los cateteres con balon se obtuvieron de Bavaria Medizin Technologie (BMT, Oberpfaffenhofen, Alemania, modelo # BMT-035, con dimensiones del balon de 6,0 mm x 40 mm o 5,0 mm x 40 mm) o Creagh Medical, LTD (Galway, Irlanda, modelo # PN00084-540L, con dimensiones del balon de 5,0 mm x 40 mm).

Se unio despues una cubierta estructural recubierta a un cateter con balon usando los metodos descritos en el Ejemplo 21. Despues se puso una envoltura externa sobre la cubierta estructural recubierta (ahora unida a un cateter con balon) con sus extremos alineados. La envoltura externa se unio al cateter con balon por los metodos del Ejemplo 21.

Tabla 7: Construccion de balones de elucion de farmaco usando formulaciones examinadas en el Ejemplo 22.

Cubierta estructural/ Dispositivo, DI: Formulacion de recubrimiento Fabricante del balon, Diametro

DI: # capas de pelfcula, diametro interno

DEB629

DEB630: 7 capas, 1,9 mm de diametro (no inflado) Ptx-VB BMT, 5 mm

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DI: # capas de pelfcula, diametro interno

DEB642: Ptx-VBE BMT, 5 mm

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DEB641

DEB727: 5 capas, 1,7 mm de diametro (no inflado) Ptx- POLO Creagh, 5 mm

DEB728

DEB729

Ejemplo 23: Formulaciones alternativas.

Las siguientes formulaciones de farmaco pueden ser sustituidas por las descritas en el Ejemplo 21.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de rapamicina que contema 0,76 g/g de metanol, 39,6 mg/g de rapamicina (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 0,20 g/g de HYAMINE®-1622 (Producto# 53751, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados impermeable al aire y agitando durante la noche.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de rapamicina que contema 0,87 g/g de metanol, 43,5 mg/g de rapamicina (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 0,08 g/g de poloxamero-188 y 0,02 g/g de polietilenglicol (PEG, Mp=3.350 Da, Producto# 166978, The Dow Chemical Company, Pittsburg, CA) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados impermeable al aire y agitando durante la noche.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de everolimus que contema 0,76 g/g de metanol, 39,6 mg/g de everolimus (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,20 g/g de HYAMINE®-1622 poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados impermeable al aire y agitando durante la noche.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de everolimus que contema 0,87 g/g de metanol, 43,5 mg/g de everolimus (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 0,08 g/g de poloxamero-188 y 0,02 g/g de polietilenglicol (PEG, Mp=3.350 Da, Producto# 166978, The Dow Chemical Company, Pittsburg, CA) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados impermeable al aire y agitando durante la noche.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de dicumarol que contema 0,76 g/g de metanol, 39,6 mg/g de dicumarol (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 0,20 g/g de HYAMINE®-1622 (Producto# 53751, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados impermeable al aire y agitando durante la noche.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de dicumarol que contema 0,87 g/g de metanol, 43,5 mg/g de dicumarol (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 0,08 g/g de poloxamero-188 y 0,02 g/g de polietilenglicol (PEG, Mp=3.350 Da, Producto# 166978, The Dow Chemical Company, Pittsburg, CA) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados impermeable al aire y agitando durante la noche.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de zotarolimus que contema 0,76 g/g de metanol, 39,6 mg/g de zotarolimus (LC Laboratories, Woburn, MA), 0,20 g/g de HYAMINE®-1622 (Producto# 53751, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados impermeable al aire y agitando durante la noche.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de zotarolimus que contema 0,87 g/g de metanol, 43,5 mg/g de zotarolimus (LC Laboratories, Woburn, MA), 0,08 g/g de poloxamero-188 y 0,02 g/g de polietilenglicol (PEG, Mp=3.350 Da, Producto# 166978, The Dow Chemical Company, Pittsburg, CA) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados impermeable al aire y agitando durante la noche.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de docetaxel que contema 0,76 g/g de metanol, 39,6 mg/g de docetaxel (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,20 g/g de Hyamine-1622 (Producto# 53751, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados impermeable al aire y

agitando durante la noche.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de docetaxel que contema 0,87 g/g de metanol, 43,5 mg/g de docetaxel (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 0,08 g/g de poloxamero-188 y 0,02 g/g de polietilenglicol (PEG, Mp=3.350 Da, Producto# 166978, The Dow Chemical Company, Pittsburg, CA) poniendo cantidades apropiadas de cada 5 componente en un vaso de precipitados impermeable al aire y agitando durante la noche.

Se preparo una formulacion de recubrimiento de docetaxel que contema 0,62 g/g de agua DI, 0,37 g/g de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,40 mg/g de docetaxel (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando durante la noche a temperatura ambiente.

10 Se preparo una formulacion de recubrimiento de docetaxel que contema 0,73 g/g de metanol, 0,22 g/g de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y 0,40 mg/g de docetaxel (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) poniendo cantidades apropiadas de cada componente en un vaso de precipitados y agitando durante la noche a temperatura ambiente.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo medico que comprende:

a. un cateter con balon que tiene un balon;

b. un recubrimiento hidrofilo que comprende un agente terapeutico dispuesto alrededor de dicho balon;

c. una envoltura dispuesta alrededor de dicho recubrimiento, en el que dicha envoltura tiene una microestructura variablemente permeable constituida por nodos interconectados por fibrillas que inicialmente limita la transferencia no deseada de agente terapeutico a dicha envoltura cuando dicha envoltura tiene una microestructura sustancialmente cerrada cuando la envoltura no esta bajo tension;

d. en el que dicho recubrimiento y agente terapeutico estan dispuestos sustancialmente entre la superficie del balon y la envoltura y

e. en el que cuando se expanden dicho balon y envoltura, dicha envoltura tiene una microestructura abierta y permite la transferencia de dicho agente terapeutico a un area externa a dicha envoltura.
2. El dispositivo medico segun la reivindicacion 1, en el que dicha envoltura externa se trata con un agente humectante seleccionado del grupo que consiste en recubrimientos de heparina, alcohol polivimlico, polietilenglicol, polipropilenglicol, dextrano, agarosa, alginato, poliacrilamida, poliglicidol, poli(alcohol vimlico-co-etileno), poli(etilenglicolco-propilenglicol), poli(acetato de vinilo-co-alcohol vimlico), poli(tetrafluoroetileno-co-alcohol vimlico), poli(acrilonitrilo-co-acrilamida), poli(acrilonitrilo-co-acido acnlico-co-acrilamidina), poli(acido acnlico), poli-lisina, polietilenimina, polivinilpirrolidona, poli(metacrilato de hidroxietilo) y polisulfona y sus copolfmeros, solos o en asociacion.
3. El dispositivo medico segun la reivindicacion 2, en el que dicha envoltura se impregna antes de la expansion pero dicha envoltura sustancialmente limita la transferencia de dicho agente terapeutico a un area externa a dicha envoltura en el estado no expandido.
4. El dispositivo medico segun la reivindicacion 1, en el que la dimension de la microestructura de la envoltura limita la transferencia de partfculas fuera de dicha envoltura mayores que aproximadamente 25 micrometros de tamano.
5. El dispositivo medico segun la reivindicacion 1, en el que dicha envoltura se impregna rapidamente durante la expansion y dicha envoltura permite la rapida transferencia de dicho recubrimiento y agente terapeutico.
6. El dispositivo medico segun la reivindicacion 5, en el que los fluidos corporales sustancialmente impregnan la envoltura a medida que dicha envoltura se expande, opcionalmente

en el que se deja que el fluido externo a dicha envoltura fluya por dicha envoltura y se ponga en contacto con dicho agente terapeutico y opcionalmente, ademas

en el que dicho recubrimiento tambien humedece la envoltura cuando dicha envoltura se expande.
7. El dispositivo medico segun la reivindicacion 5, en el que sustancialmente todo de dicha envoltura se humedece cuando se expande completamente dicha envoltura o

en el que dicha humectacion de la envoltura se facilita cuando dicha envoltura esta en contacto con la pared del vaso.
8. El dispositivo medico segun la reivindicacion 1, en el que dicha envoltura comprende al menos un material del grupo que consiste en un fluoropolfmero, poliamidas, poliuretano, poliolefinas, poliesteres, poli(acido glicolico), poli(acido lactico) y carbonato de trimetileno y opcionalmente

en el que dicha envoltura comprende ePTFE.
9. El dispositivo medico segun la reivindicacion 1, en el que:

(a) dichos nodos se alinean longitudinalmente al eje longitudinal de dicho cateter con balon y dichas fibrillas se alinean circunferencialmente a dicho eje, opcionalmente

en el que la distancia entre dichos nodos aumenta a medida que se expande dicha envoltura externa o

(b) en el que dichos nodos se alinean circunferencialmente al eje longitudinal de dicho cateter con balon y dichas fibrillas se alinean longitudinalmente a dicho eje, opcionalmente

en el que dichos nodos aumentan en longitud a medida que se expande dicha envoltura u opcionalmente

en el que la distancia entre dichas fibrillas aumenta a medida que se expande dicha envoltura externa u

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opcionalmente

en el que dichas fibrillas se reorientan a medida que se expande dicha envoltura externa.
10. El dispositivo medico segun la reivindicacion 1, en el que dicho recubrimiento comprende un componente hidrofilo, opcionalmente

en el que dicho componente hidrofilo en dicho recubrimiento eleva el punto de solubilidad de un agente terapeutico hidrofobo de manera que la concentracion de dicho agente terapeutico hidrofobo aumenta al menos 10% por encima de la solubilidad maxima para dicho agente terapeutico en agua DI neta a temperatura ambiente y condiciones atmosfericas estandar u opcionalmente

en el que dicho recubrimiento comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: cloruro de bencetonio, PEG, poloxamero, salicilato de sodio e hidroxipropil-p-ciclodextrina.
11. El dispositivo medico segun la reivindicacion 1, en el que dicho agente terapeutico es un agente hidrofilo o

en el que dicho agente terapeutico es un agente hidrofobo seleccionado del grupo que consiste en farmacos que se unen al dominio de taxano, tales como paclitaxel y rapamicina.
12. El dispositivo medico segun la reivindicacion 1, en el que dicho recubrimiento comprende cloruro de bencetonio y dicho agente terapeutico es un agente hidrofobo, en el que dicho agente hidrofobo es menor que 40% en peso del recubrimiento seco y opcionalmente

en el que dicho agente hidrofobo es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 20% en peso del recubrimiento seco y cloruro de bencetonio es aproximadamente 80% en peso a aproximadamente 90% en peso del recubrimiento seco.
13. El dispositivo medico segun la reivindicacion 1, en el que dicho recubrimiento comprende:

(a) poloxamero-188 y dicho agente terapeutico es un agente hidrofobo, en el que dicho agente hidrofobo es menos del 60% en peso del recubrimiento seco y opcionalmente

en el que dicho agente hidrofobo es aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 40% en peso del recubrimiento seco y dicho poloxamero-188 es aproximadamente 60% en peso a aproximadamente 75% en peso del recubrimiento seco o

(b) poloxamero-188 y PEG y dicho agente terapeutico es un agente hidrofobo, en el que dicho agente hidrofobo es menos del 50% en peso del recubrimiento seco, opcionalmente

en el que dicho agente hidrofobo es menos del 50% en peso del recubrimiento seco y PEG es menos del 30% en peso del recubrimiento seco, opcionalmente, ademas

en el que dicho agente hidrofobo es aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 35% en peso del recubrimiento seco y PEG es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 20 en peso del recubrimiento seco y opcionalmente, ademas

en el que dicho agente hidrofobo es aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 35% en peso, PEG es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 20% en peso y poloxamero-188 es aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 65% en peso del recubrimiento seco.
14. El dispositivo medico segun la reivindicacion 1, en el que:

(a) dicho recubrimiento comprende cloruro de bencetonio y PEG y dicho agente terapeutico es un agente hidrofobo, en el que dicho PEG es menos del 30% en peso del recubrimiento seco y en el que dicho agente hidrofobo es menos del 50% en peso del recubrimiento seco, opcionalmente

en el que dicho PEG es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 20% en peso del recubrimiento seco y en el que dicho agente hidrofobo es aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 35% en peso del recubrimiento seco u opcionalmente

en el que dicho PEG es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 20% en peso del recubrimiento seco, dicho agente hidrofobo es aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 35% en peso del recubrimiento seco y cloruro de bencetonio es aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 65% en peso del recubrimiento seco o

(b) dicho recubrimiento comprende cloruro de bencetonio, poloxamero-188 y dicho agente terapeutico es un agente hidrofobo, en el que poloxamero-188 es menos del 30% en peso y en el que dicho agente hidrofobo es menos del 50% en peso del recubrimiento seco, opcionalmente

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en el que poloxamero-188 es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 20% en peso del recubrimiento seco y en el que dicho agente hidrofobo es aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 35% en peso del recubrimiento seco u opcionalmente

en el que poloxamero-188 es aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 20% en peso, dicho agente hidrofobo es aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 35% en peso y cloruro de bencetonio es aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 65% en peso del recubrimiento seco.
15. El dispositivo medico segun la reivindicacion 1, en el que dicho recubrimiento comprende hidroxipropil-p- ciclodextrina y dicho agente terapeutico es un agente hidrofobo, en el que dicho hidroxipropil-p-ciclodextrina es igual a o menos del 98% en peso del recubrimiento seco, opcionalmente

en el que (a) hidroxipropil-p-ciclodextrina es menos del 80% en peso del recubrimiento seco o

(b) dicho recubrimiento comprende salicilato de sodio y dicho agente terapeutico es un agente hidrofobo, en el que dicho salicilato de sodio es igual a o menos del 80% en peso del recubrimiento seco.
16. El dispositivo medico segun la reivindicacion 1, en el que dicho miembro expandible comprende ademas una capa estructural, opcionalmente

en el que dicha capa estructural comprende dicho recubrimiento y agente terapeutico.
17. El dispositivo medico segun la reivindicacion 1, en el que se transfiere dicho recubrimiento y agente terapeutico por dicha envoltura externa y sobre un tejido diana y opcionalmente

en el que dicho recubrimiento queda sustancialmente adherido al tejido diana despues de desinflamiento del balon.