CN114796811A

CN114796811A - 一种药涂球囊、药物球囊系统及其制备方法

Info

Publication number: CN114796811A
Application number: CN202210383264.4A
Authority: CN
Inventors: 陈姗姗; 王磊; 张炳春
Original assignee: Institute of Metal Research of CAS; First Affiliated Hospital of Dalian Medical University
Current assignee: Institute of Metal Research of CAS; First Affiliated Hospital of Dalian Medical University
Priority date: 2022-04-13
Filing date: 2022-04-13
Publication date: 2022-07-29

Abstract

本发明涉及医疗器械领域，具体为一种用于治疗冠脉、脑血管、外周血管等腔体狭窄，以及支架植入后再狭窄的药涂球囊，其特征在于，在球囊表面制备由载药纳米微球组成的载药涂层，所述载药纳米微球是由药物、赋形剂和缓释材料组成，尺寸在10‑1000nm，通过静电喷涂技术实现各种物质在微球中的分布。该球囊具有涂层结构稳定、防涂层脱落的特征。利用静电纺丝设备，可以实现一步在球囊上制备具有载药纳米微球的涂层；制备所得到的药涂球囊具有药物快速交换、药物起效快、输送/变形过程中药物损失少的特点。

Description

一种药涂球囊、药物球囊系统及其制备方法

技术领域

本发明属于医疗器械领域，涉及一种用于治疗血管等腔体狭窄的药涂球囊类医疗器械，具体为一种药涂球囊、药物球囊系统及其制备方法，具有涂层快速贴壁、持久释放和药物利用率高的特征。

背景技术

药物涂层球囊(DCB)是一种在DES的基础上，为了减少金属平台材料和药物涂层长时间留存在血管壁而研发的，主要目的是通过球囊把药物传递到血管壁上，所传递的药物可以抑制平滑肌细胞的增长，从而起到降低支架再狭窄的作用。DCB可以抑制冠脉血管的内膜增长，避免分支血流由于支架挤压斑块移位而阻塞，并且在术后可以大大减少双联抗血小板药物的作用时间，减少抗血小板药物带来的副作用。

DCB一般由Y型连接器、轴杆、球囊等部分组成。轴杆分为单腔管和双腔管，轴杆表面具有润滑涂层。球囊表面涂有药物涂层，该药物涂层一般由治疗剂和赋形剂组成，目前市面上常见的DCB涂层的治疗剂为紫杉醇和雷帕霉素，所使用的赋形剂一般为碘普罗胺、尿素、高分子聚合物以及专用赋形剂等。

DCB的概念一经提出，在大量动物实验的验证下，许多公司开始生产出不同药物涂层的DCB。目前市场上比较常见的为紫杉醇DCB和雷帕霉素DCB。

紫杉醇(Paclitaxel)是现阶段DCB选择涂层最多的药物。紫杉醇具有脂溶性高，能够快速的转移至局部组织，其通过抑制平滑肌细胞微管的亚单位，进而起到抑制平滑肌细胞的分裂、迁移、增殖的作用，所以目前紫杉醇DCB可以用于治疗ISR等相关疾病。相关实验数据表明，在局部组织内紫杉醇的含量达到1～3μg/mm²时，就足够抑制平滑肌细胞的复制与增殖，超过这一范围，就有可能增加细胞毒性。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有药物快速交换、药物起效快、输送/变形过程中药物损失少等特点的药涂球囊、药物球囊系统及其制备方法，在球囊表面制备一种具有微球结构的药物涂层，涂层的载体为类细胞膜结构的磷脂，在球囊表面引入具有快速交换、药物起效快的涂层，并采用外套管保护技术，解决了现有药涂球囊药物利用率低、药物脱载率高等问题。

本发明技术方案如下：

一种药涂球囊(纳米载药微球涂层球囊)，其特征在于，在球囊表面制备由载药纳米微球组成的载药涂层，所述载药纳米微球是由药物、赋形剂和缓释材料组成，尺寸在10-1000nm，通过静电喷涂技术实现各种物质在微球中的分布。本发明通过无数个纳米微球的堆积形成载药涂层，这种纳米微球结构涂层更有利于球囊扩张时，涂层向血管壁的贴附。

作为优选的技术方案：

所述载药纳米微球尺寸为200-400nm。

所述药物选用紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物；赋形剂选择卵磷脂；缓释材料选择聚乳酸-羟基乙酸共聚物。

载药纳米微球中，卵磷脂的质量浓度为5％～20％，且各材料的质量比为卵磷脂：药物＝5:1～1:5；(卵磷脂+药物)：聚乳酸-羟基乙酸共聚物＝20:1～1:1。

药涂球囊的载药剂量为1-2μg/cm。

本发明还提供了所述药涂球囊的制备方法，其特征在于，采用静电喷涂技术，将具有一定粘度的药物-赋形剂-缓释材料溶液直接喷涂在球囊的囊体表面。

微球尺寸，载药量是通过调整喷涂液浓度和喷涂参数(包括电压、推料速率、接收距离、喷涂时间等)来控制的，具体制备步骤如下：

第一步：溶液的配制

将卵磷脂、药物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物一并溶解于二氯甲烷中，得到澄清透明的溶液；

第二步：载药纳米微球涂层的制备

将压握成型的球囊直接放置在静电纺丝设备中，利用静电纺丝设备在球囊表面喷涂药物涂层，其中静电纺丝设备的加工参数为：喷涂液浓度(即卵磷脂+药物+聚乳酸-羟基乙酸共聚物在二氯甲烷中的质量浓度)范围2％-20％、电压15-30kV、推料速率0.005-0.01mm/s、温度25℃、湿度30％、距接受板的距离为20-30cm，参数恒定；喷涂时间范围按照载药量要求设定。

最优加工参数为：电压20kV、推料速率0.0065mm/s、温度25℃、湿度30％、距接受板的距离为20cm，金属针头的型号为22G(内径0.41mm；外径0.71mm)，参数恒定。

一种含有所述药涂球囊的系统，其特征在于，包括药涂球囊和护套，所述护套将球囊完全包裹。将带有护套的药涂球囊送入外层导管鞘中，即可完成药涂球囊系统的装配。采用护套和外鞘将药涂球囊携载其中，可有效降低球囊表面涂层的损伤，脱落。其中，护套采用聚四氟乙烯材质，外鞘采用FEP材质硬质导管。

为了使药涂球囊具有快速交换、长效释放、提高药物利用率的特点，本发明从涂层结构设计、涂层物质组成、涂层制备方法以及球囊系统装配设备几个角度入手，进行全方位设计。制备的载药涂层具有良好组织亲和性的纳米微球结构，且该涂层除了可以快速交换贴壁，还同时具备缓释药物的作用。

另外，药涂球囊在制备、输送过程中的脱落问题，也是制约其临床应用并可能带来并发症的关键问题，已有研究显示，只有10％左右的药物被成功输送并释放在血管壁上。本发明设计了一种新型带有护套的输送系统，从药涂球囊的系统装配到系统输送全链条降低药物涂层发生脱落的可能。

经本发明的全新设计，所制备的药涂球囊可以同时具备快速交换、长效释放、提高药物利用率等特点。

本发明的特点及有益效果在于：

1.采用静电喷涂技术，在球囊表面实现一步制备具有快速交换、长效释放特性的载药纳米微球涂层。既赋予了药物涂层的多功能性，同时也简化了涂层的制备流程，可以大大提高生产效率。

2.采用新型带有护套的输送系统，可以有效降低药涂球囊装配成型过程、药涂球囊系统向血管内狭窄部位输送过程中的药物损失，从而提高药物利用率。本发明所述药涂球囊的载药剂量仅为1-2μg/cm，远低于现有药涂球囊产品所含药物的剂量。

3.本发明同时从药物载体物质种类、涂层微观结构、药涂球囊系统结构以及装配工艺等几个维度进行创新设计，同时赋予这一药涂球囊以多功能、高效等特点。

附图说明

图1药涂球囊的制备工艺图。

图2药物涂层的涂层效果图。

图3药涂球囊结构示意图(左侧为球囊截面示意图)。

图4带护套药涂球囊结构示意图。

图5球囊表面的接触角及表面润湿性示意图。

图6不同制备条件下球囊表面的极性力分量、色散力分量，以及表面张力。

附图标记：1、载药微球，2、护套。

具体实施方式

在具体实施过程中，图1展示了本发明中药涂球囊的制备途径及形态效果。本发明将静电喷涂技术应用于纳米载药微球涂层的制备，从而实现一步制备纳米载药微球涂层。药物载体则采用类细胞膜结构的磷脂，可以实现药涂球囊与血管壁接触时快速被血管壁组织捕获、吸收。纳米载药微球中还添加了可降解聚合物缓释材料，起到微球被血管壁捕获后有效药物缓慢释放的作用。配套的球囊输送系统则采用护套对带有药物涂层的球囊进行保护，防止或降低纳米载药微球涂层脱落的可能性。

下面，通过实施例和附图对本发明进一步详细阐述。

实施例1：球囊表面纳米微球涂层制备

第一步：溶液的配制

药品：卵磷脂、紫杉醇、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、二氯甲烷。

卵磷脂的质量浓度为10％，且卵磷脂：紫杉醇：PLGA＝5:5:1(质量比)，上述材料一并溶解于二氯甲烷中，得到澄清透明的溶液。

第二步：静电纺丝设备的加工参数

在已定型的球囊表面喷涂载紫杉醇纳米微球涂层，加工参数：喷涂液浓度10％、电压20kV、推料速度为0.0065mm/s、温度为25℃、湿度为30％、距接受板的距离为20cm，金属针头的型号为22G(内径0.41mm；外径0.71mm)，参数恒定。

在球囊表面制备得到由尺寸在200-400nm的载药纳米微球组成的载药涂层，载药剂量为1-2μg/cm。

对实施例1所制得的球囊进行接触角(水和溴代萘)测量，对比球囊表面不同涂层处理样品的接触角，可以看出，如图5所示，优化设计的载药涂层大幅提高了极性液体水和非极性液体溴代萘在其表面的浸润性。进一步计算各涂层处理球囊样品表面的极性力分量、色散力分量和表面张力(见图6)，研究结果表明，涂层可以有效提高球囊的表面张力，既提高了极性液体在其表面的浸润性，又提高了非极性液体在其表面的浸润性，可以改善药涂球囊输送到病变部位时涂层与组织的浸润性，从而提高药物吸收性能。

实施例2：

第一步：溶液的配制

卵磷脂的质量浓度为10％，且卵磷脂：紫杉醇：PLGA＝5:1:1(质量比)，上述材料一并溶解于二氯甲烷中，得到澄清透明的溶液。

第二步：静电纺丝设备的加工参数

在已定型的球囊表面喷涂载紫杉醇纳米微球涂层，加工参数：喷涂液浓度14％、加工参数为电压25kV、推料速度为0.0095mm/s、温度为25℃、湿度为30％、距接受板的距离为25cm，金属针头的型号为22G(内径0.41mm；外径0.71mm)，参数恒定。

在球囊表面制备得到由尺寸在100-400nm的载药纳米微球组成的载药涂层，载药剂量为1-2μg/cm。

实施例3：球囊定型与装配

利用固定在Tip头上的聚四氟乙烯护套将球囊完全包裹，送入FEP材质的外层导管鞘中，即完成药涂球囊系统的装配。

本发明未尽事宜为公知技术。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种药涂球囊，其特征在于，在球囊表面制备由载药纳米微球组成的载药涂层，所述载药纳米微球是由药物、赋形剂和缓释材料组成，尺寸在10-1000nm，通过静电喷涂技术实现各种物质在微球中的分布。

2.按照权利要求1所述药涂球囊，其特征在于，所述载药纳米微球尺寸为200-400nm。

3.按照权利要求1所述药涂球囊，其特征在于，所述药物选用紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物；赋形剂为卵磷脂；缓释材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。

4.按照权利要求3所述药涂球囊，其特征在于，载药纳米微球中，卵磷脂的质量浓度为5％～20％，且各材料的质量比为卵磷脂：药物＝5:1～1:5；(卵磷脂+药物)：聚乳酸-羟基乙酸共聚物＝20:1～1:1。

5.按照权利要求1～4任一项所述药涂球囊，其特征在于，药涂球囊的载药剂量为1-2μg/cm。

6.一种权利要求1所述药涂球囊的制备方法，其特征在于，采用静电喷涂技术，将具有一定粘度的药物-赋形剂-缓释材料溶液直接喷涂在球囊的囊体表面。

7.按照权利要求6所述药涂球囊的制备方法，其特征在于，具体制备步骤如下：

第一步：溶液的配制

第二步：载药纳米微球涂层的制备

将压握成型的球囊直接放置在静电纺丝设备中，利用静电纺丝设备在球囊表面喷涂药物涂层，其中静电纺丝设备的加工参数为：喷涂液浓度(卵磷脂+药物+聚乳酸-羟基乙酸共聚物在二氯甲烷中的质量浓度)范围2％-20％、电压15-30kV、推料速率0.005-0.01mm/s、温度25℃、湿度30％、距接受板的距离为20-30cm，参数恒定。

8.按照权利要求6所述药涂球囊的制备方法，其特征在于，所述加工参数为：电压20kV、推料速率0.0065mm/s、温度25℃、湿度30％、距接受板的距离为20cm，金属针头的型号为22G，参数恒定。

9.一种含有权利要求1所述药涂球囊的系统，其特征在于，包括药涂球囊和护套，所述护套将球囊完全包裹。

10.按照权利要求9所述药涂球囊的系统，其特征在于，所述护套为聚四氟乙烯材质。