CN201143321Y

CN201143321Y - 一种血管内涂层支架

Info

Publication number: CN201143321Y
Application number: CNU2007200778386U
Authority: CN
Inventors: 刘建平; 蒋容静; 李晓燕; 曹梅讯
Original assignee: Renji Hospital Shanghai Jiaotong University School of Medicine
Current assignee: Renji Hospital Shanghai Jiaotong University School of Medicine
Priority date: 2007-12-29
Filing date: 2007-12-29
Publication date: 2008-11-05
Anticipated expiration: 2017-12-29

Abstract

本实用新型涉及一种介入治疗医用产品，具体涉及一种新的血管内涂层支架。它包括：支架体和涂层，所述涂层包括在支架体表面上涂覆形成的聚合物底层和在聚合物底层表面上涂覆形成的多层丝素肽层和几丁糖层，其中丝素肽层和几丁糖层交替排列。本实用新型的支架涂层具有与血液更好的相容性，可以降低支架术后心脏血管晚期再狭窄率。

Description

一种血管内涂层支架

技术领域

本实用新型涉及一种介入治疗医用产品，具体涉及一种新的血管内涂层支架，尤其是利用聚合物底层、交替排列的丝素肽层和几丁糖层形成的涂层对金属表面进行改性，使其与血液具有更好的相容性，可以降低支架术后心脏血管晚期再狭窄率。

背景技术

1987年，Sigwart等首次将血管内金属支架用于冠状动脉，收到了意想不到的效果，为治疗血管堵塞性疾病提供了很好的途径。冠状动脉支架是一种由金属不锈钢材料制成的血管内支撑器，它具有良好的可塑性和几何稳定性，可在闭合状态下经导管送至病变部位，然后用气囊扩张等方法将其展开，起到支撑血管的作用。冠状动脉支架植入术由于有效地避免了球囊扩张后血管壁急性闭锁、弹性回缩以及非正常的血管重塑，使初始管腔扩大更为明显，再狭窄(ISR)率明显降低。但由于支架无法避免组织增生，再加之金属本身的血栓源性，使得支架植入后仍有10％-30％再狭窄发生。再狭窄一旦发生，治疗过程比自然的冠状动脉狭窄更加复杂。因此，ISR已经成为制约经皮穿刺冠状动脉成形术发展的主要因素。其中药物涂层支架是目前预防再狭窄方法中最受关注的有效方法之一。

药物涂层支架又称药物洗脱支架，是将药物直接或者通过适当的载体涂布于支架表面，使支架成为一个局部药物释放系统。目前，公知的药物洗脱支架主要是紫杉醇药物洗脱支架和雷帕霉素药物洗脱支架，这两种支架均通过物理包覆法制备。尽管植入药物涂层支架后支架的早期再狭窄率下降，但是在2006年ESC大会的报道中发现：药物涂层支架的晚期血栓形成和再狭窄率比裸支架高。出现上述情况的主要原因是：药物涂层支架上的药物在体内不断释放，而包埋和控制药物释放的聚合物不可降解，促使血管炎症持续发生，从而使得药物涂层支架晚期血栓形成和再狭窄率增高。由此看出，聚合物涂层能否降解以及其生物不相容性在药物涂层支架晚期血栓形成和再狭窄率中起着至关重要的作用。利用可降解并且生物相容性高的聚合物制成的涂层应该可以有效地防止或者降低上述情况的发生。

虽然丝素肽和几丁糖作为纯天然生物高分子材料已有很久的历史。但是在现有技术中未有将丝素肽和几丁糖作为涂层材料用于支架改性方面的任何报道。

实用新型内容

针对以上现有技术的不足，本实用新型的目的是提供一种可以降低支架术后再狭窄发生的新的血管内涂层支架。

本实用新型的血管内涂层支架，包括支架体和涂层，其特征在于，所述涂层包括：

在支架体表面上涂覆形成的聚合物底层；和

在聚合物底层表面上涂覆形成的多层丝素肽层和几丁糖层，其中丝素肽层和几丁糖层交替排列。

本实用新型的有益效果：本实用新型血管内涂层支架具有很好的生物相容性、抗凝、抗血小板功能，并且具有促进血管平滑肌增生以及血管内皮细胞修复。体外降解一个月，仍然保持涂层的交替排列结构，说明其在模拟生理环境中能够保持其稳定性。

本实用新型血管内涂层支架上的涂层，利用层层静电自组装的方法形成，其与血液具有更好的相容性，可以降低支架术后心脏血管晚期再狭窄率。

本实用新型血管内涂层支架的涂层分布均匀，无开裂、剥落现象；涂层在37℃血液中保持原形态结构；在支架扩张后保持原形态结构；而且本实用新型的涂层同时为活性成分，因而能防止并发症的发生或治疗局部的病变、损伤。

本实用新型血管内涂层支架涂层中的丝素肽是从蚕丝中提取的天然高分子纤维蛋白，含量约占蚕丝的70-80％，含有18种氨基酸，其中甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸约占总组成的80％以上。丝素肽与其他天然高分子相比有明显的优越性，研究表明丝素肽具有良好的生物相容性、无毒、无污染、无刺激、可生物降解，而且丝素肽具有良好的机械性能和理化性质，如良好的柔韧性和抗拉伸强度、透气透湿性等。此外，丝素肽还有良好的促进上皮细胞生长作用。

本实用新型血管内涂层支架涂层中的几丁糖是由蟹壳提纯的高分子化合物几丁质(chitin)，经脱N-乙酰基再深加工后制成的一种聚氨基葡萄糖，是一种具有良好生物相容性、生物可降解性及生物学活性的高分子多糖类物质，具有广谱抑菌、促进上皮细胞增长、抑制平滑肌增生、抗动脉粥样硬化等作用。几丁糖具有选择性促进上皮细胞、内皮细胞生长而抑制成纤维细胞生长的生物特性，有利于支架植入后血管内皮细胞的修复并且通过抑制平滑肌细胞增生而防止血管再狭窄。

本实用新型血管内涂层支架涂层中的聚乙烯亚胺(PEI)又称聚氮杂环丙烷，是经过酸催化氮丙啶单体聚合，水溶性高分子聚合物，无色或淡黄色黏稠状液体，可以形成线型或分枝状的聚合物结构，有较高的阳性电荷。PEI的分子量的范围变化很大，本实验所用的聚乙烯亚胺为从Fluka公司购买。分子量6×10⁵-1×10⁶左右。聚乙烯亚胺在金属、玻璃及单晶硅等固体表面具有很好的吸附性，实验已经发现其粘结性强、稳定性高，支链型(B.PEIjPEI)能与水任意比混溶，含有高密度的胺基，并能与羧酸、酰氯或酸酐等物质发生酰胺化反应。因此，可利用这一性质在PEI表面上制备稳定、有序的涂层，以获得能为微型机械等装置提供有机超薄涂层发挥其他物质的生物活性。

丝素肽作为涂层的最外层，显示出很好的抗凝血活性，而且丝素肽涂层带负电荷，与溶液中的各种蛋白成分相互排斥，可以减少血栓形成。

附图说明

图1为本实用新型血管内涂层支架以放大断面图的方式显示的具有涂层的支架体。

图2为一种本实用新型血管内涂层支架的收缩状态。

图3为图2所示的血管内涂层支架的扩张状态。

附图标记说明：

1、本实用新型血管内涂层支架

2、多层丝素肽层和几丁糖层

3、支架体

4、聚合物底层

具体实施方式

以下参照附图及具体实施例对本实用新型做进一步的详细说明，但并不是用以限制本实用新型。

图1为本实用新型血管内涂层支架以放大断面图的方式显示的具有涂层的支架体。可以看出：

本实用新型的血管内涂层支架，包括支架体和涂层，所述涂层包括：

在支架体表面上涂覆形成的聚合物底层；和

图2为一种本实用新型血管内涂层支架的收缩状态。当然，根据临床的实际需要，还可以是其他形状。图3为图2所示的血管内涂层支架的扩张状态。可以看出：

本实用新型血管内涂层支架的支架体是由一个或者多个细丝相连而构成的管状件。每个细丝具有可扩张的Z型锯齿或正弦波结构。各细丝通过轴向连接件，将相邻部件的波峰和波谷连接。上述结构可以使得支架从收缩状态扩张到扩张状态，而支架的长度不变或有少许改变。同时，相邻管状件的峰谷之间相对较少的连接使得支架可以弯曲。此特性对于支架被导入血管部位特别重要。

上述支架体可以是球扩张支架或自扩张支架。

上述支架体可以是金属材质或生物可降解材质。

优选的，上述支架体为金属材质。

上述的金属材质可以是316L不锈钢，NiTi合金或其它金属、合金的支架体。

优选的，上述的金属材质为316L不锈钢。

上述的聚合物底层用以提高多层丝素肽层和几丁糖层与支架体的结合力，以稳定支架体上的多层丝素肽层和几丁糖层。

在本实用新型的血管内涂层支架中，优选的，上述的聚合物底层是由带有正电荷的聚合物形成的。

更优选的，上述的聚合物底层是由聚乙烯亚胺形成的。

上述聚合物底层的厚度为10-20纳米。

上述涂层中和聚合物底层相接触的是丝素肽层。

上述涂层的最外层是丝素肽层。

上述涂层的最外层在置入血管后直接和血液相接触；最内层则是聚合物底层。

优选的，上述涂层包括的丝素肽层和几丁糖层共为3-31层。

更优选的，上述涂层包括的丝素肽层和几丁糖层共为9-25层。

最优选的，上述涂层包括的丝素肽层和几丁糖层共为21层。

上述涂层的厚度为0.005-0.5微米。

为了使得本实用新型涂层支架具有更好的治疗效果，上述涂层中可以含有预防和治疗ISR的药物。

上述预防和治疗ISR的药物可以是抗血栓药物(比如肝素、水蛭素等)；还可以是抗组织增生药物，其中包括细胞增长抑制剂(如紫杉醇、丝裂霉素等)，免疫抑制剂(如雷帕霉素、依维莫司、FK506等)。

本实用新型丝素肽和几丁糖均为医用型，均可以在市场上购买得到。本实用新型的丝素肽由中国科学院上海植物生态所提供。几丁糖由浙江省玉环县海洋生物化学有限公司提供，脱乙酰度大于90％。支架体316L不锈钢由张家港先科医疗器械有限公司生产；聚乙烯亚胺由Fluka公司生产，d₄ ²⁰＝1.08，Mr：6×10⁵-1×10⁶，测定：50％水中。

本实用新型的涂层支架，可以用于冠状动脉、脑动脉、颈动脉、肺动脉、肾动脉或其它血管的阻塞以及神经系统的病变。

本实用新型血管内涂层支架的制备方法，包括以下步骤：

(1)在支架体表面上涂覆形成聚合物底层；

(2)在上述聚合物底层表面上交替涂覆形成多层丝素肽层和几丁糖层。

所述涂层包括聚合物底层、多层丝素肽层和几丁糖层。

上述的制备方法中，在支架体表面涂覆聚合物底层时，所使用的溶液为含聚乙烯亚胺的NaCl水溶液，其中聚乙烯亚胺的浓度为5-10mg/ml，浸泡时间为10-60分钟。

上述的制备方法中，在涂覆丝素肽层时，所使用的溶液为含丝素肽的NaCl水溶液，pH5.0-7.0(利用pH调节剂0.1mol/LNaOH溶液或0.1mol/LHCl溶液)，其中丝素肽的浓度为2-5mg/ml，浸泡时间为5-20分钟。

上述的制备方法中，在涂覆几丁糖层时，所使用的溶液为含几丁糖的NaCl水溶液，乙酸调节pH3.0-4.0，其中几丁糖的浓度为2-5mg/ml，浸泡时间为5-20分钟。

上述的制备方法中，所使用的各NaCl水溶液中NaCl的浓度为0.14mol/L。

上述的制备方法中，在每次浸泡后用生理盐水冲洗表面，并用真空干燥/氮气干燥方法进行干燥。

更具体的，本实用新型的制备方法为：

对支架体进行预处理：将支架体经过乙醇、丙酮、超声等本领域常规方式进行清洗，并干燥。干燥采用真空干燥或者氮气干燥的方式。

在支架体表面上涂覆聚合物底层：将预处理过的支架体浸入聚乙烯亚胺的水溶液(聚乙烯亚胺的浓度为5-10mg/ml，含0.14mol/LNaCl)中浸泡10-60分钟左右，会在支架体的表面形成聚合物底层。形成的聚合物底层带有正电荷。将涂覆有聚合物底层的支架体用少量的生理盐水冲洗，并干燥。

在聚合物底层表面上涂覆丝素肽层：将上述涂覆有聚合物底层的支架体浸入丝素肽的水溶液(丝素肽的浓度为2-5mg/ml，含0.14mol/LNaCl，利用pH调节剂0.1mol/LNaOH溶液或0.1mol/LHCl溶液调节pH5.0-7.0)中浸泡5-20分钟，会在聚合物底层的表面形成丝素肽层。丝素肽的等电点为4.23，在pH5.0-7.0的溶液中带负电荷。所以形成的丝素肽层带有负电荷。将涂覆有丝素肽层的支架体用少量的生理盐水冲洗，并干燥。

在丝素肽层表面上涂覆几丁糖层：将上述涂覆有丝素肽层的支架体3浸入几丁糖的水溶液(几丁糖的浓度为2-5mg/ml，含0.14mol/LNaCl，乙酸调节pH3.0-4.0)中浸泡5-20分钟，会在丝素肽层的表面形成几丁糖层。几丁糖在pH3.0-4.0的溶液中带有正电荷。所以形成的几丁糖层带有正电荷。将涂覆有几丁糖层的支架体3用少量的生理盐水冲洗，并干燥。

按照上述涂覆丝素肽层的方法再次涂覆丝素肽层。

按照上述涂覆几丁糖层的方法再次涂覆几丁糖层。

上述的丝素肽溶液优选的pH为6.0。

上述的几丁糖溶液优选的pH为4.0。

丝素肽和几丁糖在不同pH的水溶液中会带有性质不同的电荷。丝素肽在pH5.0-7.0的水溶液中带负电荷，而几丁糖在pH3.0-4.0的水溶液中带正电荷。这样就可以在支架体的聚合物底层表面通过层层静电自组装的方法形成多层丝素肽层和几丁糖层。

上述的层层静电自组装方法操作简单，条件容易控制，涂层的厚度通过实验条件(如溶液浓度)的变化可以很好控制。丝素肽和几丁糖的生物相容性以及生物活性也被广泛的认识，所以丝素肽和几丁糖通过层层静电自组装形成的涂层有很好的应用前景。

Claims

1、一种血管内涂层支架，包括支架体和涂层，其特征在于，所述涂层包括：

在支架体表面上涂覆形成的聚合物底层；和

2、根据权利要求1所述的血管内涂层支架，其特征在于，所述的聚合物底层为聚乙烯亚胺层。

3、根据权利要求1所述的血管内涂层支架，其特征在于，所述涂层中和聚合物底层相接触的是丝素肽层。

4、根据权利要求1所述的血管内涂层支架，其特征在于，所述涂层的最外层是丝素肽层。

5、根据权利要求1所述的血管内涂层支架，其特征在于，所述涂层包括的丝素肽层和几丁糖层共3-31层。

6、根据权利要求5所述的血管内涂层支架，其特征在于，所述涂层包括的丝素肽层和几丁糖层共9-25层。

7、根据权利要求6所述的血管内涂层支架，其特征在于，所述涂层包括的丝素肽层和几丁糖层共21层。

8、根据权利要求1所述的血管内涂层支架，其特征在于，所述的支架体为金属材质或生物可降解材质。

9、根据权利要求8所述的血管内涂层支架，其特征在于，所述的支架体为316L不锈钢。

10、根据权利要求9所述的血管内涂层支架，其特征在于，所述的支架体是由一个或多个细丝相连而构成的管状件。