KR20050012237A - 혈친화성 코팅을 함유하는 의료기, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

혈친화성 코팅을 함유하는 의료기, 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 혈친화성 표면의 제조를 위한, 당 빌딩 단위 N-아실글루코사민을 포함한 다당체의 용도뿐만 아니라 표면을 헤파린과 헤파란설페이트의 공통적인 생합성 전구체 물질인 것으로 분류되는 이들 다당체로 혈친화적으로 코팅하는 방법에 관한 것이다. 파크릴탁셀을 항증식 활성 물질로서 함유하고 본 발명에 따라 코팅된 의료기, 특히 스텐트가 기술될 뿐만 아니라 이들 스텐트의 재협착의 예방을 위한 용도가 기술된다.

Description

혈친화성 코팅을 함유하는 의료기, 이의 제조 방법 및 용도{Medical products comprising a hemocompatible coating, production and use thereof}
인체에서 혈액은 상처가 난 경우에만 천연 혈관 내부가 아닌 다른 표면과 접촉한다. 궁극적으로, 혈액이 외래 표면과 접촉하게 되면, 혈액 응고 시스템이 항상 활성화되어 출혈을 감소시키고 생명에 위협이 되는 혈액 손실을 방지한다. 이식체 또한 대표적인 외래 표면이 된다는 사실로 인해, 혈액과 영구적으로 접촉하는 이식체를 제공받은 모든 환자는 약물과의 혈액 접촉을 지속시키기 위해 치료를 받는다. 즉, 혈액 응고를 억제하는 항응고제를 투여받는데 그 결과로 상당한 부작용을 감수해야 한다.
소위 스텐트라고 하는 혈관 지지체가 사용되면서 혈액 보유 혈관에서 위험 인자중 하나로서 상기된 혈전증 위험이 또한 발생한다. 예를 들면, 특히 관상 동맥의 동맥경화 변화로 인한 혈관 협착 및 폐쇄의 경우, 혈관벽의 확장을 위해 스텐트를 사용한다. 이것은 혈관에 석회 단편을 고정함으로써 혈관의 안쪽 공간의 표면을 부드럽게하여 혈관내 혈액의 유동성을 촉진한다. 추가로, 스텐트는 확장된 혈관 부분의 수축하는 복원력에 대하여 내성을 나타낸다. 가장 흔히 사용되는 재료는 의료용 스테인레스강이다.
스텐트 혈전증은 초기 혈전증으로 심장 전극도자 실험실에 있는 환자중 1% 미만으로 발생하거나 입원중 회복기에 있는 환자중 2% 내지 5%에서 발생한다. 환자중 약 5%의 경우는 수술로 인한 혈관 손상이 동맥 폐쇄때문에 일어나며 혈관 확장에 의해 위동맥류를 일으킬 수 있는 가능성 또한 존재한다. 추가로, 항응고제로서 헤파린의 계속된 투여는 출혈의 위험을 증가시킨다.
추가로 아주 흔히 발생하는 합병증은 혈관이 재폐쇄되는 재협착(또는 재협착증)이다. 비록 스텐트가 혈관의 폐쇄 재생 위험성을 감소시켜 주기는 하나, 지금까지는 재협착을 완전하게 차단할 수 있는 것이 아닌 것으로 알려져 있다. 스텐트의 이식 후 발생하는 재협착 발생율은 30% 이하이며, 이것이 환자가 병원을 주기적으로 찾아야하는 주된 원인중 하나이다.
재협착증의 정확한 개념은 전문적 문헌에 설명되어 있지 않다. 재협착에 대해 대체로 이용되는 형태적 정의는 성공적인 PAT (경피적 혈관성형술) 후 혈관 직경이 정상적인 혈관의 직경보다 50% 미만으로 줄어드는 것이다. 이는 경험상 정한 수치이긴 하나 혈류역학 관련성과 이의 임상병리와의 관계가 대규모의 과학적인 기초에 근거한 것이 아니다. 실전에서 환자의 임상적 악화는 흔히 종전에 치료받은 혈관 부위의 재협착의 징후로 관찰된다.
스텐트의 이식시 발생한 혈관 손상은 염증 반응을 유발하며, 이러한 반응들 은 최소 7일간의 치유 과정에서 중요한 역할을 한다. 여기서 동시발생하는 과정들은 평활근 세포의 증식 증가를 개시하고 이와 함께 급속한 재협착, 즉 비조절된 성장으로 인한 혈관의 폐쇄 재생을 유도하는 성장 인자들의 방출과 연관된 것들에 포함된다. 스텐트가 혈관의 조직내로 자라서 완전하게 평활근에 둘러싸이는 2주후 조차도 반흔화가 (신생혈관내막 과형성증) 또한 나타날 수 있으며 스텐트 표면을 덮을뿐만 아니라 스텐트의 전체 내부 공간을 폐쇄시킬 수 있다.
헤파린으로 스텐트를 코팅하여 재협착의 문제를 해결하려는 시도가 있었으나 허사였다 (J. Whorle et al., European Heart Journal (2001) 22, 1808-1816). 헤파린은 단지 첫번째 언급된 원인만을 항응고제로서 다루고 있고 게다가 그의 전체적인 효과가 용액 상태에서만 발휘될 수 있다. 한편, 이러한 첫번째 문제는 항응고제의 투여에 의해 약물적으로 거의 완전하게 피할 수 있다. 추가적인 문제는 오늘날 스텐트상의 국부적인 평활근 세포의 성장을 억제함으로써 해결하고자 하는 시도가 있다. 이것은 예를 들면 방사성 스텐트 또는 약물학적 활성제를 함유하는 스텐트에 의해 수행된다.
결론적으로, 외래 표면으로서 탐색되지 않고 혈액과 접촉하는 경우 응고 시스템을 활성화시키지 않으며 혈액 응고를 유도하지 않으면서, 재협착 자극 과정의 중요한 인자를 제거하는 비혈전형성성, 혈친화성 재질이 필요하다. 지지체는 염증 반응을 억제해야 하거나 세포 분열을 수반하는 치유 과정을 조절해야 하는 활성제가 반드시 첨가되어야 한다.
이 분야에서 그러한 방식으로 재협착을 감소시키거나 완전하게 제거할 수 있는 스텐트를 제조해야 하는데 있어서 해결해야 할 과제는 많다. 다른 실현 가능성이 많은 연구를 통해 시험되고 있다. 가장 흔한 구성 유형은 스텐트에 적절한 매트릭스, 보통 생체안정성 중합체를 코팅하는 것으로 이루어진다. 매트릭스는 일시적으로 조절된 단계를 통해 방출되어 염증 반응과 과다한 세포 분열을 억제하는 증식억제제 또는 소염제를 포함한다.
US-A-5 891 108은 예로서 중공형태로 성형된 스텐트를 제시하는데 이 스텐 트는 내부에 제약학적 활성 물질을 포함하고 있고 이들 물질은 스텐트에서 여러개의 출구를 통하여 방출될 수 있다. EP-A-1 127 582는 활성 물질의 제공에 적당한 표면위에 0.1 ㎜ 내지 1 ㎜의 깊이와 7 ㎜ 내지 15 ㎜의 길이의 도랑을 판 스텐트를 제시한다. 이러한 활성 물질 저장소는 중공 형태의 스텐트에 있는 출구와 유사하게, 함유된 약제학적 활성 물질을 정확히 고농도로 비교적 긴 기간 동안에 방출하며, 이는 평활근 세포가 스텐트를 더이상 애워쌀 수 없거나 단지 상당히 더디게 애워쌀 수 있다는 사실을 제공한다. 결과적으로 스텐트는 혈액에 보다 장시간 노출되며, 이것은 다시 혈전증에 의하여 증가된 혈관 폐쇄를 유도한다(Liistro F., Colombo A., Late acute thrombosis after paclitaxel eluting stent implantation. Heart (2001) 86 262-4).
이러한 문제의 한가지 해결 방법은 생체적합성 물질의 포스포릴콜린 코팅(WO 0101957)에 의하여 제시될 수 있다. 즉, 적혈구 세포 멤브레인의 성분인 포스포릴콜린이 스텐트 위에 코팅된 비생체분해성 중합체 층의 구성요소로서 비혈전형성 표면을 형성한다. 상기 분자량에 의존하여 이러한 활성제는 중합체 함유 포스포릴콜린 층에 의해 흡수되거나 표면에 흡착된다.
본 발명의 목적은 혈친화적으로 코팅된 의료기, 혈친화성 코팅 방법 및 혈친화적으로 코팅된 의료기, 특히 스텐트를 부작용, 예를 들면 재협착을 방지하거나 감소시키는데 사용하기 위한 용도를 제공하는데 있다.
특히, 본 발명의 목적은 한편으로 특정 물질 및 이의 배합물의 보조에 의해 이식 후 처음 수일 및 수주내에 세포 반응을 억제하고, 다른 한편으로 활성 물질의 영향이 감소하면서 장기간에 사용으로 합병증을 유발할 수도 있는 존재하는 외래 표면에 대한 반응이 일어나지 않도록 보장하는 비혈전형성성 및/또는 불활성적 및/또는 생체친화적 표면을 제공함으로써 스텐트의 연속적이고 조절된 내부성장을 가능하게 하는 스텐트를 제공하는데 있다.
혈액쪽에 위치하는 혈관 부분에 천연적인 비혈전형성 상태의 거의 완벽한 자극을 일으키고자 하는 시도들은 많이 있다. EP-B-0 333 730에는 비혈전형성성 내피 세포 표면에 다당류(HSI)의 후퇴, 흡착 및/또는 수식과 고정에 의한 혈친화성 기질을 생성하는 방법이 기술되어 있다. 생물학적 또는 인공적 표면상에 특이적 내피 세포 표면 프로테오헤파레인 설페이트 HSI를 고정하는 것은 코팅된 표면이 영구적인 혈액 접촉에 친화적이고 적합한 혈액을 공급받는 결과를 제공한다. 한편 단점은 HSI의 제조 공정이 내피 세포의 배양을 전제로 하고 그에 따라 내피 세포의 배양은 시간이 걸리고 상당한 비용을 치렀을때만 보다 많은 양의 배양된 내피 세포를 얻을 수 있기때문에 이 공정의 경제적 적합성에 상당한 제약을 초래한다는 것이다.
본 발명은 결정된 다당체와 파클리탁셀의 표면 코팅 특성을 보여주는 의료기를 제공함으로써 상기 목적을 해결한다. 파클리탁셀 대신 심바스타틴, 2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산 및 상응하는 나트륨 염, 마크로사이클릭 서브옥사이드(MCS) 및 이의 유도체, 티르포스틴, D24851, 티모신a-1, 인터루신-1β 억제제, 활성화 단백질 C(aPC), MSH, 푸마르산 및 푸마르산 에스테르, PETN(펜타에리쓰리톨 테트라니트레이트), PI88, 데르미시딘, 바카틴 및 이의 유도체, 도세탁셀 및 파클리탁셀의 추가 유도체, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 트라피딜, α- 및 β-에스트라디올, 시롤리무스, 콜치신 및 멜라닌색소생성세포 자극 호르몬(α-MSH)과 같은 결정된 다른 소염제뿐만 아니라 염증치료약물 항염증약물 또는 파클리탁셀과의 이들 약물의 배합물이 사용될 수 있다. 이들 혈친화성 표면의 제조 방법은 청구항 20-31에 기술되어 있다. 바람직한 양태는 종속항, 실시예 및 도면에서 찾아 볼 수 있다.
본 발명의 대상은 하기 화학식(1)의 화합물중 하나 이상을 포함하는 혈친화성 층으로 표면을 적어도 부분적으로 코팅한 의료기이다:
화학식(1)
상기식에서,
n은 4 내지 1050사이의 정수이고;
Y는 잔기 -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COC4H9, -COC5H11, -COCH(CH3)2, -COCH2CH(CH3)2, -COCH(CH3)C2H5, -COC(CH3)3, -CH2COO, -C2H4COO-, -C3H6COO-또는 -C4H8COO-이다.
또한, 화학식(1)의 화합물의 어떠한 염도 사용가능하다. 혈친화성 층은 바람직하게는 비혈친화성 의료기의 표면상에 직접 가하거나 다른 생체안정성 및/또는 생체분해성 층상에 침착시킬 수 있다. 또한, 추가적인 생체안정성 및/또는 생체분해성 및/또는 혈친화성 층을 혈친화성 층상에 적층할 수 있다. 이에 더하여, 활성물질 파클리탁셀은 혈친화성 층 또는 둘 이상의 혈친화성 층 각각 위에, 안에 및/또는 아래에 존재한다. 활성물질 (파클리탁셀)은 자체의 활성물질 층을 혈친화성 층 상에 또는 아래에 형성할 수 있고/있거나, 생체안정성, 생체분해성 및/또는 혈친화성 층중 하나 이상에 혼입할 수 있다. 바람직하게는, Y가 아래와 같은 그룹중의 하나인 화학식(1)의 화합물을 사용한다: -CHO, -COCH3, -COC2H5또는 -COC3H7. 또한, 바람직한 그룹은 -CHO, -COCH3또는 -COC2H5이고, 특히 바람직한 것은 그룹 -COCH3이다.
화학식(1)의 화합물은 단지 소량의 유리 아미노 그룹을 함유한다. 닌히드린반응으로 유리 아미노 그룹은 시험의 감도에 의해 더 이상 검출될 수 없다는 사실로 인해, 모든 -NH-Y 그룹중 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만, 특히 바람직하게는 0.5% 미만이 유리 아미노 그룹으로 존재한다는 것을 내포할 수 있다. 즉, Y가 수소인 -NH-Y 그룹은 이렇게 낮은 퍼센트로 존재한다.
화학식(1)의 다당체는 카르복실레이트 그룹과 아미노 그룹을 함유하기 때문에, 이 화학식은 상응하는 다당체의 알카리 뿐만 아니라 알카리토금속 염을 포함한다. 나트륨 염, 칼륨 염, 리튬 염과 같은 알카리 금속 염 또는 마그네슘 염 또는 칼슘 염과 같은 알카리토금속 염이 언급될 수 있다. 또한, 암모니아, 일급, 이급, 삼급 및 사급 아민, 피리딘 및 피리딘 유도체로, 암모늄 염, 바람직하게는 알킬암모늄 염 및 피리디늄 염이 형성될 수 있다. 다당체와 염을 형성하는 염기가운데 NaOH, KOH, LiOH, CaCO3, Fe(OH)3, NH4OH, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드 및 유사한 화합물과 같은 무기 및 유기 염기가 포함된다.
화학식(1)의 다당체는 2 kD 내지 15 kD, 바람직하게는 4 kD 내지 13 kD, 더욱 바람직하게는 6 kD 내지 12 kD, 특히 바람직하게는 8 kD 내지 11 kD의 분자량을 갖는다. 변수 n은 4 내지 1050 사이의 정수이다. 바람직한 n은 9 내지 400의 정수, 더욱 바람직하게는 14 내지 260의 정수, 특히 바람직하게는 19 내지 210의 정수이다.
화학식(1)은 이당체를 보여준다. 이것은 사용되는 다당체의 기본 구조로 이해되어야 하며 기본 구조의 n개가 연속된 다당체를 형성한다. 2개 당 분자로 구성된 이 기본 구조는 화학식(1)이 짝수의 당 분자로 된 다당체만을 포함하는 것으로 해석되어서는 안된다. 화학식(1)은 또한 홀수의 당 빌딩 단위로 된 다당체를 포함한다. 다당체의 말단 그룹은 하이드록실 그룹이다.
특히 바람직한 것은 의료기의 표면 바로 위에 화학식(1)의 화합물로 이루어진 혈친화성 층과 이 위에 파클리탁셀(paclitaxel) 층을 함유하는 의료기이다. 파클리탁셀 층은 조금씩 나누어서 혈친화성 층내로 분산되거나 전부 혈친화성 층에 혼입될 수 있다.
또한, 하나 이상의 생체안정성 층이 혈친화성 층아래에 존재하는 것도 바람직하다. 또한, 하나 이상의 혈친화성 층이 생체안정성 및/또는 생체분해성 층위에 전체적으로 및/또는 부분적으로 코팅될 수 있다. 바람직한 것은 바깥쪽으로 생체분해성 또는 혈친화성 층이 위치하는 것이다.
추가로 바람직한 양태는 혈친화성 층 아래에 또는 생체안정성과 혈친화성 층사이에 파클리탁셀 층을 함유하는 것인데, 이에 따라 파클리탁셀은 혈친화성 층을 통해 서서히 방출된다. 파클리탁셀은 혈친화성 층 및/또는 생체안정성 및/또는 생체분해성 층 안에 및/또는 위에 공유적으로 및/또는 접착적으로 결합될 수 있으며, 바람직한 것은 접착 결합이다.
생체분해성 층을 위한 생체분해성 물질로서 다음의 것이 사용될 수 있다:
폴리발레롤락톤, 폴리-ε-데카락톤, 폴리락톤산, 폴리글리콜산, 폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴릭락티드와 폴리글리콜라이드의 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리하이드록시부탄산, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트,폴리하이드록시부티레이트-코-발레레이트, 폴리(1,4-디옥산-2,3-디온), 폴리(1,3-디옥산-2-온), 폴리-파라-디옥사논, 폴리말레익 안하이드라이드와 같은 폴리안하이드라이드, 폴리하이드록시메타크릴레이트, 피브린, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리카프롤락톤디메틸아크릴레이트, 폴리-b-말레산, 폴리카프로락톤부틸아크릴레이트, 올리고카프로락톤디올과 올리고디옥사논디올로 부터 형성되는 것과 같은 멀티블록 폴리머, PEG와 폴리(부틸렌테레프탈레이트)와 같은 폴리에테르 에스테르 멀티블록 폴리머, 폴리피보토락톤, 폴리글리콜산 트리메틸카르보네이트, 폴리카프로락톤-글리콜라이드, 폴리(g-에틸글루타메이트), 폴리(DTH-이미노카보네이트), 폴리(DTE-코-DT-카보네이트), 폴리(비스페놀-A-이미노카보네이트), 폴리오르토에스테르, 폴리클리콜산 트리메틸-카르보네이트, 폴리트리메틸카르보네이트, 폴리이미노카르보네이트, 폴리(N-비닐)피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리에스테르아미드, 글리콜화된 폴리에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리포스파젠, 폴리[(p-카르복시페녹시)프로판], 폴리하이드록시펜탄산, 폴리안하이드라이드, 폴리에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드, 소프트 폴리우레탄, 골격에 아미노산 잔기를 가지고 있는 폴리우레탄, 폴리에틸렌옥사이드와 같은 폴리에테르 에스테르, 폴리알켄옥살레이트, 폴리오르토에스테르 및 이들의 공중합체, 지질, 카라지난, 피브리노겐, 전분, 콜라겐, 단백질-기본 폴리머, 폴리아미노산, 합성 폴리아미노산, 제인, 변형된 제인, 폴리하이드록시알카노에이트, 페트산, 에틴산, 변형된 및 변형되지 않은 피브린 및 카세인, 카르복시메틸설페이트, 알부민, 히알루론산, 키톤산 및 이의 유도체, 헤파란설페이트 및 이의 유도체, 헤파린, 콘드로이틴설페이트, 덱스트란, b-시클로덱스트린, PEG와 폴리프로필렌글리콜의 공중합체, 검 아라빅, 구아르, 젤라틴, 콜라젠, 콜라젠-N-하이드록시석신이미드, 지질, 인지질, 상기 언급된 물질의 변형체 및 공중합체 및/또는 혼합물.
생체안정성 층을 위한 생체안정성 물질로서 사용될 수 있는 것은 다음과 같다: 폴리아크릴산, 폴리메틸메타크릴레이트로서 폴리아크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 폴리에테르아미드, 폴리에틸렌아민, 폴리이미드, 폴리카르보네이트, 폴리카르보에탄, 폴리비닐케톤, 폴리비닐할로게나이드, 폴리비닐리덴할로게나이드, 폴리비닐에테르, 폴리이소부틸렌, 폴리비닐아로메이트, 폴리비닐에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시메틸렌, 폴리테트라메틸렌옥사이드, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리에테르우레탄, 실리콘-폴리에테르우레탄, 실리콘-폴리우레탄, 실리콘-폴리카르보네이트-우레탄, 폴리올레핀 탄성체, 폴리이소부틸렌, EPDM 검, 플루오로실리콘, 카르복시메틸키토산, 폴리아릴에테르에테르케톤, 폴리에테르에테르케톤, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리발레레이트, 카르복시메틸셀룰로즈, 셀룰로즈, 레이욘, 레이욘트리아세테이트, 셀룰로즈니트레이트, 셀룰로즈아세테이트, 하이드록시에틸셀룰로즈, 셀룰로즈부티레이트, 셀룰로즈아세테이트부티레이트, 에틸비닐아세테이트 공중합체, 폴리설폰, 에폭시 수지, ABS 수지, EPDM 검, 폴리실록산으로서 실리콘, 폴리디메틸실록산, 폴리비닐할로겐 및 공중합체, 셀룰로즈에테르, 셀룰로즈트리아세테이트, 키토산 및 이들 물질의 공중합체 및/또는 혼합물.
본원에 기술된 혈친화성 표면을 갖는 의료기는 어떠한 것도 제공할 수 있다.특히, 단기간 또는 장기간 혈액 또는 혈액 산물과 접촉하는데 적합한 것을 제공할 수 있다. 이러한 의료기는 예로써 보철, 기관, 혈관, 동맥, 심장 밸브, 튜브, 기관 대체용부품, 이식체, 섬유체, 중공 섬유체, 스텐트, 중공 바늘, 주사기, 막, 주석처리용품(tinned goods), 혈액 용기, 적정계측판, 맥박조정기, 흡수용 매질, 크로마토그래피 매질, 크로마토그래피 컬럼, 투석기, 연결 부품, 센서, 밸브, 원심분리 챔버, 복열기, 내시경, 필터, 펌프 챔버를 들 수 있다. 본 발명은 특히 스텐트에 관한 것이다.
화학식(1)의 다당체는 헤파린 및/또는 헤파란설페이트로부터 생성될 수 있다. 이들 재료는 구조적으로 아주 유사한 화합물이다. 헤파란설페이트는 포유동물의 유형에 따라 분자량, 아세틸화 정도 및 설페이트화 정도에서 상당한 차이가 있다. 간에서 유래된 헤파란설페이트는 예를 들면 약 50%의 아세틸화 계수를 나타내는 반면, 내피 세포로부터 유래된 글리코칼릭스의 헤파란설페이트는 약 90% 이상의 아세틸화 계수를 나타낼 수 있다. 헤파린은 약 5% 이하의 아주 소량의 아세틸화만을 보여준다. 간으로부터의 헤파란설페이트와 헤파린의 설페이트화 계수는 이당체 단위당 2이하이고, 내피세포로부터의 헤파란설페이트는 0에 가까우며, 다른 세포 유형으로부터의 헤파란설페이트는 이당류 단위당 0 내지 2이다.
화학식(1)의 화합물은 특징적으로 이당체 단위당 설페이트 그룹의 양이 0.05 미만으로 나타난다. 또한, 이들 화합물에서 유리 아미노 그룹의 양은 모든 -NH-Y 그룹을 기준으로 1% 미만이다.
하기 그림은 헤파린의 전형적인 형태로서, 설페이트 그룹의 랜덤 방향을 갖고 이당체 단위당 2의 설페이트화 계수를 갖는 헤파린 또는 헤파란설페이트의 사당체 단위를 보여준다:
모든 헤파란설페이트는 헤파린과 생합성시 공통 서열을 갖는다. 무엇보다도, 크실로즈-함유 결합 영역을 갖는 핵심 단백질이 형성된다. 이것은 크실로즈와 이에 연결된 두개의 갈락토즈 잔기로 구성된다. 두개의 갈락토즈 단위의 마지막에 글루쿠론산과 갈락토사민(galactosamine)이 교대로 적절한 쇄 길이가 형성될때까지 연결된다. 마지막으로, 모든 헤파란설페이트 및 헤파린의 그러한 공통적인 다당류 전구체의 몇 단계 효소적 수식은 설포트란스퍼라제 및 에피머라제의 수단에 의한 것이며, 이들 효소는 여러가지 전환과정을 통해 여러 스펙트럼의 상이한 헤파란설페이트와 궁극적인 헤파린을 형성한다.
헤파린은 D-글루코사민과 D-글루쿠론산 또는 L-이두론산의 교잡(alterate) 연결체로서, L-이두론산의 양은 75% 이하이다. D-글루코사민과 D-글루쿠론산은 β-1,4-글리코시드 방식으로, L-이두론산은 이당체에 α-1,4-글리코시딕 결합으로 연결되어 헤파린 아단위를 형성한다. 이들 아단위는 다시 서로 β-1,4-글리코시딕 방식으로 연결되어 헤파린을 형성한다. 설포닐 그룹의 위치는 다양하다. 평균적으로한개의 사당체 단위는 4 내지 5개의 황산 그룹(group)을 함유한다. 헤파리틴설페이트로도 명명되는 헤파란설페이트는 간에서 유래한 헤파란설페이트를 제외하고 헤파린보다 N- 및 O-결합된 설포닐 그룹을 적게 함유하며 반대로 N-아세틸 그룹은 더 많이 함유한다. L-이두론산의 양은 헤파린에 비해 적다.
도 1로부터 명백한 바와 같이, 화학식(1)의 화합물 (예컨대, 예로서 도 1b)은 내피세포의 천연 헤파란설페이트와 구조적으로 유사하나 내피세포 헤파란 설페이트의 사용으로 처음에 언급된 단점을 해소한다.
시판되는 헤파린 제제에서 약 3번째 분자마다 발견될 수 있는 특정한 오당체 단위가 항혈전활성을 담당한다. 다른 항혈전활성의 헤파린 제제가 특정한 분리 기술에 의해 생성할 수 있다. 고도로 활성적인, 예를 들면 안티트롬빈-III-친화성크로마토그래피에 의해 수득된 제제(고친화성 헤파린)에서 그러한 활성 서열이 모든 헤파린 분자에서 발견되는 한편, 무친화성 제제의 경우 특징적인 오당체 서열이 존재하지 않고 이에 따라 응고억제 활성이 검출될 수 없다. 이러한 오당체와의 상호작용을 통해, 응고 핵심 인자 트롬빈의 억제제인 안티트롬빈 III의 활성이 필수적으로 지수적이다 (결합 친화성은 2x103배까지 증가한다)[Stiekema J.C.J.; Clin Nephrology 26, Suppl. Nr 1, S3-S8, 1986].
헤파린의 아미노 그룹은 대부분 N-설페이트화 또는 N-아세틸화되어 있다. 가장 중요한 O-설페이트화 위치는 이두론산에서 C2일뿐만 아니라 글루코사민에서 C6 및 C3이다. 혈장 응고에서 오당체의 활성의 경우 기본적으로 C6상의 설페이트 그룹이 담당하고, 다른 작용그룹은 적은 비율로 담당한다.
헤파린 또는 헤파란설페이트로 코팅된 의료이식체의 표면은 코팅에 의해 단지 제한적으로 혈친화성이고 그런 상태로 남는다. 인공적인 표면상에 부가되는 헤파린 또는 헤파란설페이트는 언급된 오당체 단위의 입체장애로 인해 안티트롬빈 III과의 한정된 상호작용과 관련된 항혈전 활성을 상당히 부분적으로 상실시킨다. 이들 다가음이온성 물질의 고정화로 인해, 헤파린화된 표면상에 혈장 단백질의 강력한 흡착이 한편으로는 헤파란설페이트와 별도로 헤파린의 응고 억제 효과를 제거하고 다른 한편으로는 흡착하여 그럼으로써 3차 구조가 변하는 혈장 단백질(예, 알부민, 피브리노겐, 트롬빈) 및 이에 흡착한 혈소판에 의해 특정 응고 과정을 초기화하는 모든 경우에서 관찰된다.
따라서, 상관관계는 한편으로 고정화에 의한 안티트롬빈 III과 오당체 단위의 한정된 상호작용사이에 존재하고 다른 한편으로 의료 이식체의 헤파린 층 대 헤파란설페이트 층상에 혈장 단백질의 침전이 일어나며, 이것은 코팅의 항혈전 특성을 상실케하고 심지어 반대로 변할 수도 있는데, 그 이유는 수초 동안에 일어나는 혈장 단백질 흡착이 항응고 표면의 손실을 유도하고 흡착한 혈장 단백질이 자체의 삼차 구조를 바꿈으로써 표면의 항혈전형성성이 반대로 변하고 혈전형성성 표면이 발생하기 때문이다. 놀랍게도, 화학식(1)의 화합물은 헤파린 대 헤파란설페이트의 구조적 차이에도 불구하고 헤파린의 혈친화성 특성을 여전히 보여준다는 것을 검출할 수 있으며, 추가로 화합물의 고정화 후 응고 과정의 활성화에서 처음 단계로 대표되는 혈장 단백질의 응혈이 드러날 정도로 관찰할 수 없었다. 본 발명에 따른 화합물 혈친화성 특성은 이들 인공적인 표면에 고정된 후에도 여전히 남는다.
추가로, 헤파린과 헤파란설페이트의 설페이트 그룹(group)은 항트롬빈 III과의 상호작용에 필요하며 그럼으로써 헤파린과 헤파란설페이트의 항응고 효과를 제공하는 것으로 가정된다. 본 발명의 화합물은 설페이트 그룹이 이당체 단위당 0.2 이하 설페이트 그룹의 적은 양으로까지 제거되는 거의 완전한 탈설페이트화로 인해 활성적인 응고 억제성, 즉 항응고성이 아니다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물은 다당체의 처음 거의 완전한 탈설페이트화 및 이어서 거의 완전한 N-아실화에 의해 헤파린 또는 헤파란설페이트로부터 생성될 수 있다. 용어 "거의 완전한 탈설페이트화"는 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 특히 바람직하게는 98% 이상의 탈설페이트화 정도를 가리킨다. 탈설페이트화 계수는 유리 아미노 그룹을 가리키는 소위 닌히드린 시험에 따라 결정할 수 있다. 탈설페이트화는 DMMB(디메틸메틸렌 블루)를 이용하여 색깔 반응이 수득되지 않는 방식으로 일어난다. 이 색깔 시험은 설페이트화된 다당류의 표시에 적합하나 검출 한계는 문헌에 알려져 있지 않다. 탈설페이트화는 예를 들면 용매 혼합물에서 피리디늄 염의 열분해에 의해 수행될 수 있다. 특히, DMSO, 1,4-디옥산과 메탄올의 혼합물이 적합한 것으로 입증되었다.
헤파란설페이트뿐만 아니라 헤파린은 전체 가수분해를 통해 탈설페이트화되고 후속으로 재아실화되었다. 그런후 이당체 단위당 설페이트 그룹의 수(S/D)는13C-NMR에 의해 결정되었다. 하기 표 1은 헤파린 및 탈설페이트화되고 재아세틸화된헤파린(Ac-헤파린)의 예에 대한 그들 결과를 보여준다.
표 1:13C-NMR 측정에 의해 결정된 헤파린 및 Ac-헤파린 예의 이당체 단위당 작용 그룹 분포
2-S 6-S 3-S NS N-Ac NH2 S/D
헤파린 0.63 0.88 0.05 0.90 0.08 0.02 2.47
Ac-헤파린 0.03 0 0 0 1.00 - 0.03
2-S, 3-S, 6-S: 각각 2, 3, 6 위치의 설페이트 그룹
NS: 아미노 그룹상의 설페이트 그룹
N-Ac: 아미노 그룹상의 아세틸 그룹
NH2: 유리 아미노 그룹
S/D: 이당체 단위당 설페이트 그룹.
헤파린에서 약 2.5 설페이트 그룹/이당체 단위와 비교하여 Ac-헤파린에서 약 0.03 설페이트 그룹/이당체 단위(S/D)의 설페이트 함량이 재생적으로 수득되었다.
상기된 바와 같이, 헤파린과 헤파란설페이트의 설페이트 함량 차이는 안티트롬빈 III에 대한 반대 활성과 이들 화합물의 응고 효과에 상당한 영향을 미친다. 이들 화합물은 이량체 단위당 설페이트 그룹의 함량이 0.2 미만, 바람직하게는 0.07 미만, 더욱 바람직하게는 0.05 미만, 특히 바람직하게는 0.03 미만이다.
활성적인 응고 억제 작용 기전을 담당하는 헤파린의 설페이트 그룹을 제거함으로써, 표면 정련을 위해 적합한 혈친화성, 응고 불활성 올리고당과 다당체를 얻는다. 이러한 것들은 한편으로 응고 과정에 활성을 나타내지 않고 다른 한편으로외래 표면으로서 응고계에 의해 검출되지 않는다. 따라서, 이러한 코팅은 혈액의 응고 활성 성분에 대한 혈친화성과 지속성의 천연 그대로의 최고 표준을 성공적으로 모방한다. 실시예 3 및 4는 그러한 표면을 예시하며, 이들 표면은 본 발명의 화합물로 코팅되고, 특히 공유적으로 코팅되어, 지속적이고 비혈전형성성이며 혈친화성 코팅을 제공한다. 이것은 Ac-헤파린의 예에 의해 명백히 증명된다.
거의 완전하게 N-아실화된은 94% 이상, 바람직하게는 97% 이상, 특히 바람직하게는 98% 이상의 N-아실화 정도를 가리킨다. 아실화는 유리 아미노 그룹의 검출을 위한 니히드린 반응으로 색깔 반응이 더 이상 수득되지 않는 방식으로 실행된다. 아실화제로서 바람직하게 사용되는 것은 카르복실산 클로라이드, -브로마이드 또는 안하이드라이드이다. 아세트산 안하이드라이드, 프로피온산 안하이드라이드, 부티르산 안하이드라이드, 아세트산 클로라이드, 프로피온산 클로라이드 또는 부티르산 클로라이드가 예를 들면 본 발명의 화합물을 합성하는데 적합하다. 아실화제로서 특히 적합한 것은 카르복실산 안하이드라이드이다.
특히 카르복실산 안하이드라이드를 위한 용매로서 탈이온수가 특히 보조용매와 함께 사용되며, 보조용매는 10 내지 30 용량%의 양으로 첨가된다. 보조용매로서 적합한 것은 메탄올, 에탄올, DMSO, DMF, 아세톤, 디옥산, THF, 에틸 아세테이트 및 기타 극성 용매이다. 카르복실산 할로게나이드를 사용하는 경우, 바람직하게는 DMSO 또는 DMF와 같은 극성 무수 용매가 사용된다.
본 발명에 따른 화학식의 화합물은 당 분자 절반에 카르복실레이트 그룹을, 나머지 절반에 N-아실 그룹을 포함한다.
본 발명은 천연 및/또는 인공적인 표면의 코팅, 특히 혈친화성 코팅을 위한 화학식(1)의 화합물뿐만 아니라 이들 화합물의 염의 용도에 관한 것이다. "혈친화성"과 관련하여 본 발명에 따른 화합물의 특징은 혈액 응고계의 화합물 또는 혈소판과 상호작용하지 않고 그럼으로써 혈액 응고 과정을 개시하지 않는 것을 의미한다.
또한, 본 발명은 표면의 혈친화성 코팅을 위한 다당체를 제공한다. 바람직한 것은 상기 언급된 분자량 한계의 범위를 갖는 다당체이다. 사용된 다당체는 이들이 특징적으로 당 빌딩 단위 N-아실글루코사민을 상당량 함유한다는 것이다. 이것은 당 빌딩 단위의 40 내지 60%가 N-아실글루코사민이고 실질적으로 나머지 당 빌딩 단위가 각각의 카르복실 그룹을 함유함을 의미한다. 다당체는 일반적으로 95% 이상, 바람직하게는 98% 이상의 단지 두개의 당 빌딩 단위로 구성되는 반면, 한개의 당 빌딩 단위가 카르복실 그룹을 다른 한개는 N-아실 그룹을 함유한다.
다당체의 한개 당 빌딩 단위는 N-아실글루코사민이고, 바람직하게는 N-아세틸글루코사민이며, 다른 한개의 경우는 우론산 글루쿠론산 및 이두론산이다. 바람직한 것은 실질적으로 당 글루코사민을 모사하는 다당체인 반면, 실질적으로 당 빌딩 단위의 절반은 N-아실 그룹을, 바람직하게는 N-아세틸을 갖고, 글루코사민 빌딩 단위의 나머지 절반은 아미노 그룹에 의해 또는 하나 이상의 메틸레닐 그룹에 의해 직접 결합한 한개의 카르복실 그룹을 갖는다. 아미노 그룹에 결합된 이들 카르복실산 그룹의 경우, 카르복실메틸- 또는 카르복시에틸 그룹이 바람직하다. 또한, 실질적으로 N-아실글루코사민의 절반, 바람직하게는 N-아세틸글루코사민의 절반을 모사하고 나머지 절반은 우론산 글루쿠론산 및 이두론산의 것을 실질적으로 모사하는 다당체가 바람직하다. 특히 바람직한 것은 N-아실글루코사민과 양 우론산중 하나와의 실질적으로 교대 서열을 보여주는 다당체이다.
놀랍게도, 본 발명의 용도에서 특히 탈설페이트화되고 실질적으로 N-아실화된 헤파린이 특히 적합하다. 특히 N-아세틸화된 헤파린이 혈적합성 코팅에 적합하다.
용어 "실질적으로"는 통계적 변수(편차)를 고려한 것이다. 당 빌딩 단위의 실질적인 교대 서열 한개는 일반적으로 두개의 동일한 당 빌딩 단위가 서로 결합되어 있지 않지만 그러한 결함있는 연결을 완전하게 배제하지 않음을 내포한다. "실질적으로 절반"은 거의 50%를 의미하지만 약간의 변수를 허용한다. 그 이유는 특히 생합성된 거대분자의 경우 이상적인 경우가 결코 달성되지 않으며 일부 변수는 항상 고려되어야 하기때문이고, 효소는 완전하게 작용하지 않으며 촉매분해에서 항상 일부 오류가 예상되기때문이다. 천연 헤파린의 경우 N-아세틸글루코사민과 우론산의 상당한 교대 서열이 존재한다.
또한, 표면의 혈친화성 코팅 방법이 기술된다. 특히 직접적인 혈액 접촉을 요구하는 경우가 기술된다. 이들 방법의 경우, 천연 및/또는 인공적인 표면이 제공되며 상기된 다당체가 이 표면상에 고정된다.
이들 표면상에 다당체의 고정은 소수성 상호작용, 반 데르 발스 힘, 정전기적 상호작용, 수소결합, 이온성 상호작용, 다당체의 교차연결 및/또는 표면상에 공유결합에 의해 달성될 수 있다. 바람직한 것은 다당체의 공유 연결(측쇄 결합)이며, 더욱 바람직한 것은 공유적 단일점 연결(측쇄 결합)이며, 특히 바람직한 것은 공유적 말단점 연결(말단 결합)이다.
이하에서 본 발명의 코팅 방법이 기술된다. 의료기의 생물학적 및/또는 인공적인 표면은 다음과 같은 방법을 이용하여 혈친화성 코팅을 처리할 수 있다:
a) 의료기의 표면을 제공하고;
b) 이 표면상에 혈친화성 층으로서 청구항 1에 따른 화학식(1)의 화합물중 하나 이상을 침착시키며; 및/또는
b') 생체안정성 및/또는 생체분해성 층을 의료기 또는 혈친화성 층의 표면상에 침착시킨다.
"침착"은 적어도 표면의 일부를 적절한 화합물로 코팅하는 것을 의미하며, 여기서 화합물은 접한 표면 위 및/또는 안에 위치하고/하거나 고정되거나 어떠한 방법에 의해서든 고착된다.
"실질적으로 나머지 당 빌딩 단위"는 나머지 당 빌당 단위의 93%, 바람직하게는 96%, 특히 바람직하게는 당 빌딩 단위의 나머지 60% - 40%의 98%가 카르복실 그룹을 갖는 것으로 이해되어야 한다.
바람직하게는 비코팅되고/되거나 비혈친화성 표면이 제공된다. "비혈친화성" 표면은 혈액 응고계를 활성화할 수 있고 그에 따라 혈전형성성인 표면을 가리킨다.
추가의 양태는 다음의 단계를 포함한다:
a) 의료기의 표면을 제공하고;
b) 본 발명에 따른 화학식(1)의 다당체중 하나 이상을 침착시키며;
b') 생체안정성 층을 의료기의 표면상에 침착시키고;
d') 본 발명에 따른 화학식(1)의 다당체중 하나 이상의 추가적인 혈친화성 층을 침착시킨다.
마지막에 언급된 양태는 예를 들면 중합체 층의 기계적 손상의 경우 및 이와 함께 혈친화성 외부층의 기계적 손상의 경우 조차 표면 피복이 혈액 친화성의 특징을 상실하지 않음을 보장한다.
"생물학적 또는 인공적" 표면은 인공적 부품이 인공적 의료기에 병합된 것으로서 예로서 인공 심장 밸브를 갖는 돼지 심장을 들 수 있다.
단일 층은 바람직하게는 디핑 또는 분무 방법에 의해 침착된다. 반면에 의료기상의 한쪽 층에 침착하면서 동시에 파클리탁셀을 침착시킬 수 있으며 그런 다음 공유결합되고/되거나 접착된 개개의 층에 실시한다. 이러한 방식으로, 의료기상에 혈친화성 층을 침착시킴과 동시에 활성 물질 파클리탁셀을 침착시키는 것이 가능하다. 생체안정성 또는 생체분해성 층을 위한 물질은 앞서 언급한 바 있다.
그런 다음 처음 생체안정성 및/또는 생체분해성 또는 혈친화성 층상에 추가적인 임의 단계 c)로서 파클리탁셀의 활성 물질 층을 침착시키는 것이 가능하다. 바람직한 양태로서 파클리탁셀은 하부 층에 공유결합된다. 또한, 파클리탁셀은 바람직하게는 디핑 또는 분무 방법에 의해 혈친화성 층 또는 생체안정성 층 위에 및/또는 안에 침착된다.
단계 b) 또는 단계 c) 후에, 하나 이상의 생체분해성 층 및/또는 하나 이상의 생체안정성 층을 혈친화성 층 및/또는 파클리탁셀 층상에 침착시키는 추가의 단계 d)를 수행할 수 있다.
다른 양태로서, 단계 b') 또는 단계 c) 후에 혈친화성 층으로서 화학식(1)의 화합물중 하나 이상을 생체안정성 및/또는 생체분해성 층 및/또는 파클리탁셀 증상에 침착시키는 단계 d')를 실시할 수 있다.
단계 d) 및/또는 d') 후에 파클리탁셀의 침착은 하나 이상의 생체분해성 및/또는 생체안정성 층 또는 혈친화성 층내에 및/또는 상에서 일어날 수 있다. 단일층뿐만 아니라 파클리탁셀은 바람직하게는 디핑 및/또는 분무 방법에 의해 하부 층 상에 및/또는 안에 침착되고/되거나 실행된다.
바람직한 양태로서, 생체안정성 층은 의료기의 표면상에 침착되고 이 생체안정성 층에 혈친화성 층이 바람직하게는 공유 결합되어 적층된다.
바람직하게는, 혈친화성 층은 항혈전 활성을 책임지는 오당체의 분자량 범위에서, 즉 구입가능한 13 kD의 헤파린 표준 분자량까지 다른 설페이트화 계수(설페이트화 정도) 및 아실화 계수(아실화 정도)의 부위선택적으로 합성된 유도체의 천연 헤파린, 헤파란설페이트 및 이의 유도체, 적혈구 글리코칼릭스의 올리고- 및 다당체, 탈설페이트화되고 N-재아세틸화된 헤파린, N-카르복시메틸화되고/되거나 부분적으로 N-아세틸화된 키토산 및/또는 이들 물질의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 대상은 또한 본원에 언급된 방법중 하나에 따라 혈친화적으로 코팅된 의료기이다. 의료기의 경우 스텐트가 바람직하다.
본 발명의 방법에 따라 코팅될 수 있는 통상적인 스텐트는 스테인레스강, 니티놀 또는 다른 금속 및 합금으로 이루어지거나 합성 중합체로 구성된다.
본 발명의 스텐트는 화학식(1)의 화합물로 코팅되며, 바람직하게는 혈친화성 층이 공유결합되어 코팅된다. 제2 층은 이러한 제1 혈친화성 층을 완전하게 또는 불완전하게 덮는다. 이 제2 층은 바람직하게는 파클리탁셀을 모사(conspire)한다. 스텐트의 혈친화성 층은 한편으로 필요한 혈액 친화성을 제공하고 그에 따라 혈전증의 위험 및 비내인성 표면의 침입 및 부재로 인한 염증 반응의 견제를 감소시키고, 스텐트의 전체 표면상에 균일하게 분포되는 것이 바람직한 파클리탁셀은 스텐트 표면이 세포, 특히 평활근 및 내피세포로 덮일때 조절된 방식으로 일어나 그 결과로 혈전증 반응과 염증 반응의 상호작용, 성장 인자의 방출, 회복 과정중에 세포의 증식 및 이동이 신생혈관내막이라고 하는 새롭게 "복구된" 세포층의 형성을 제공하도록 해 준다.
따라서, 하부 층에 공유적으로 및/또는 접착적으로 결합된 및/또는 하나 이상의 층에 공유적으로 및/또는 접착적으로 제공된 파클리탁셀의 용도는 이 활성물질이 연속적으로 및 소량으로 방출되며, 그에 따라 스텐트 표면에 세포의 군집화가 억제되나 혈관강내로 세포의 과도한 군집화 및 내부성장이 예방되도록 보장한다. 이둘의 조합은 본 발명에 따른 스텐트가 혈관벽내로 급속히 성장하고 재협착의 위험과 혈전의 위험 둘다를 감소시키는 능력에 영향을 미친다. 파클리탁셀의 방출은 이식후 1 내지 12 개월, 바람직하게는 1 내지 3 개월의 기간에 걸쳐 이루어진다.
파클리탁셀은 바람직하게는 스텐트 표면 cm2당 0.001-10 mg, 바람직하게는 0.01-5 mg, 특히 바람직하게는 0.1-1.0 mg의 약물학적 활성 농도로 함유된다. 추가적인 활성 물질은 동일하거나 혈친화성 층에 유사한 농도로 함유될 수 있다.
층당 적용되는 중합체의 양은 0.01 mg 내지 3 mg, 바람직하게는 0.20 mg 내지 1 mg, 특히 바람직하게는 0.2 mg 내지 0.5 mg이다. 이와 같이 코팅된 스텐트는 연속적으로 조절된 활성 물질 파클리탁셀을 방출하고 이에 따라 재협착증의 예방 및 감소에 상당히 적합하다.
혈친화성 코팅을 갖는 이들 스텐트는 스텐트를 제공하고 바람직하게는 공유적으로 화학식(1)의 혈친화성 층 하나를 침착시킴으로써 형성된다. 혈친화성 층은 활성 물질의 방출 후에 그럼에 따라 활성 물질의 영향이 소멸된 후 이식체의 표면을 영구적으로 차폐시킨다.
본 발명에 따른 스텐트의 바람직한 양태는 두개 이상의 층으로 이루어진 코팅을 보여준다. 그럼으로써 제1 층에 침착되는 이 층을 제2 층으로 명명한다. 두개 층의 디자인에 따라 제1 층은 혈친화성 층을 모사하고, 이 층은 파클리탁셀로 이루어진 제2 층에 의해 공유 결합 및/또는 접착에 의해 실질적으로 완전하게 피복된다.
파클리탁셀 층은 서서히 용해되며, 그에 따라 활성 물질이 용해 과정의 속도에 따라 방출된다. 제1 혈친화성 층은 활성 물질이 제거되는 정도로 스텐트의 필요한 혈액 혼화성을 보장한다. 활성 물질의 방출에 의해 세포의 흡착은 특정 기간 동안만 상당히 감소하며 목적하는 조절된 흡착이 가능한데, 외층은 이미 넓게 분해되어있다. 마지막으로, 혈친화성 층은 비혈전형성성 표면으로 남으며 외래 표면을 생명에 위협을 주는 반응이 더 이상 일어나지 않을 수 있는 방식으로 차폐시킨다.
이와 같은 스텐트는 다음과 같은 방법에 따라 스텐트를 혈친화성 코팅하여 생성할 수 있다:
a. 스텐트를 제공하고
b. 바람직하게는 공유결합된 혈친화성 층을 침착시키며
c. 혈친화성 층을 디핑 또는 분무 방법에 의해 항증식성 활성 물질 파클리탁셀로 실질적으로 완전하게 피복시킨다.
본 발명의 스텐트는 급성 혈전의 문제와 스텐트 이식 후 신생내막 과형성증의 문제 모두를 해결한다. 또한, 본 발명의 스텐트는 하나 이상의 항증식성, 면역억제제성 활성 물질의 연속적인 방출을 위한 코팅이기 때문에 특히 적합하다. 본 발명의 코팅된 스텐트는 목적하는 바에 따라 연속적으로 활성 물질을 필요한 양만큼 방출하는 능력이 있기 때문에 재협착의 위험을 거의 완전하게 방지한다.
상기된 방법에 따라 상기된 다당체의 혈친화성 층으로 코팅한 천연 및/또는 인공적인 표면은 재협착의 예방을 위해 항증식성 활성 물질, 바람직하게는 파클리탁셀과 배합한 스텐트의 형태로, 혈관 및 혈액과 직접적으로 접촉하는 이식체 및/또는 기관 대체물로서 특히 적합하다.
본 발명에 따라 코팅된 의료기는 직접적이고 영구적인 혈액 접촉을 위해서 특히 적합할뿐만 아니라 놀랍게도 유사하게 코팅된 표면상에 단백질의 흡착을 감소키거나 심지어 예방하는 특징을 보여준다. 혈액과 접촉하는 외래 표면상에 혈장 단백질의 흡착은 혈액계의 인식 및 이행 작용에 관한 추가적인 경과를 위한 필수적인 최초의 단계이다.
이것은 예를 들면 체액으로부터의 시험관내 진단을 위해 중요하다. 따라서, 본 발명에 따른 코팅의 침착은 예를 들면 일반적으로 민감한 시험 반응에 장애를 미치고 분석 결과의 오류를 유도할 수 있는 미세역가 평판 또는 진단 검출 방법에 사용되는 다른 지지 매개체상에 단백질의 비특이적 흡착을 예방하거나 적어도 감소시킨다.
흡착 매질 또는 크로마토그래피 매질상에 본 발명에 따른 코팅을 사용함으로써 단백질의 비특이적 흡착이 또한 예방되거나 감소되며, 그럼으로써 보다 양호한 분리를 달성할 수 있고 보다 높은 순도의 산물을 생성할 수 있다.
본 발명은 의료기의 혈친화성 표면을 제조하는데 사용하기 위한 당 빌딩 블록 N-아실글루코사민을 함유한 다당체(또는 폴리사카라이드)의 용도, 상기 다당체로 의료기의 표면을 혈친화성적으로 코팅하는 방법 및 이러한 혈친화성 표면을 갖는 의료기에 관한 것이다.
도 1은 헤파린의 전형적인 경우(도 1a)로서 이당체당 2의 설페이트화 계수 및 설페이트 그룹의 통계적 분포를 갖는 헤파린 또는 헤파란설페이트의 사당체 단위를 보여준다. 구조적 유사성을 비교하기 위해 도 1b는 본원에 기술된 화학식의 화합물을 예를 보여준다.
도 2는 혈소판 손실(PLT-손실)에 미치는 PVC-관 확장된, 표면 변형된 스테인레스 강 관상 스텐트의 영향을 보여준다. 비코팅된 스테인레스강 관상 스텐트는 참조로 측정되었다. 0 값으로서 스테인레스 강 관상 스텐트없이 PVC-관의 경우에 혈소판 손실의 수준이 설정되었다. 그럼으로써, SH1은 헤파린 공유결합적으로 코팅된 스텐이며, SH2는 콘드로이틴설페이트 코팅된 스텐트이고, SH3은 적혈구 글리코칼릭스로부터 유래된 다당체로 코팅된 스텐트이며, SH4는 Ac-헤파린 공유결합적으로 코팅된 스테인레스 강 관상 스텐트이다.
도 3은 완전하게 탈설페이트화되고 N-재아세틸화된 헤파린 (Ac-헤파린) 공유결합적으로 코팅된 스텐트 및 적혈구 글리코칼릭스의 올리고당 및 다당체 코팅된 스텐트의 재협착율을 비코팅된 스텐트 및 폴리아크릴산 (PAS) 코팅된 스텐트와 돼지에 이식 후 4주 지나서 비교한 것이다.
도 4는 정량적인 관성 조형사진: Ac-헤파린 코팅된 스텐트를 갖는 스텐트 함유 혈관 단편을 통한 횡단면의 이미지 (a) 및 비교로서 비코팅된 스텐트의 상응하는 이미지 (b)이다. 동물 실험(돼지)에서 4주 후 형성된 신생내막의 두께에서 명백한 차이가 관찰되었다.
도 5는 스텐트(지지 매체없이)로부터의 파클리탁셀의 용출 플롯이다.
실시예 1
탈설페이트화되고 재아세틸화된 헤파린의 합성:
100 ml 앰버라이트 IR-122 양이온 교환 수지를 전환된 H+-형태로 400 ml 3M HCl과 함께 2 cm 직경의 컬럼에 가하고 용출액에 클로라이드가 없고 pH가 중성일때까지 증류수로 세정하였다. 1 g 나트륨-헤파린을 10 ml 물에 용해시키고 양이온 교환 컬럼상에 가한 다음, 400 ml 물로 용출하였다. 용출물을 0.7 g 피리딘이 함유된 용기에 적가한 후 피리딘으로 적정하여 pH 6을 만들고 동결건조시켰다.
0.9 g 헤파린-피리디늄-염을 환류 콘덴서(응축기)가 장착되고 DMSO/1,4-디옥산/메탄올(v/v/v)의 6/3/1 혼합물 90 ml가 함유된 둥근 플라스크에 가한 다음, 90℃로 24시간 가열하였다. 이어서, 823 mg 피리디늄 클로라이드를 가하고 90℃로 추가로 70시간 가열하였다. 이후, 100 ml 물로 희석하고 묽은 수산화나트륨으로 적정하여 pH 9를 만들었다. 탈설페이트화된 헤파린을 물에 대하여 투석하고 동결건조시켰다.
100 mg의 탈설페이트화된 헤파린을 10 ml의 물에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 1.5 ml 메탄올로 교반하에 가했다. 이 용액에 OH--형태의 4 ml 도웩스 1x4 음이온 교환 수지를 가한 후 150 μl의 아세트산 무수물을 가하고 4℃에서 2시간 교반하였다. 이어서, 수지를 여과하여 제거하고 용액을 물에 대해 투석한 다음 동결건조시켰다.
실시예 2
탈설페이트화된 N-프로피오닐화된 헤파린의 합성:
100 ml 앰버라이트 IR-122 양이온 교환 수지를 전환된 H+-형태로 400 ml 3M HCl과 함께 2 cm 직경의 컬럼에 가하고 용출액에 클로라이드가 없고 pH가 중성일때까지 증류수로 세정하였다. 1 g 나트륨-헤파린을 10 ml 물에 용해시키고 양이온 교환 컬럼상에 가한 다음, 400 ml 물로 용출하였다. 용출물을 0.7 g 피리딘이 함유된 용기에 적가한 후 피리딘으로 적정하여 pH 6을 만들고 동결건조시켰다.
0.9 g 헤파린-피리디늄-염을 환류 콘덴서가 장착되고 DMSO/1,4-디옥산/메탄올(v/v/v)의 6/3/1 혼합물 90 ml가 함유된 둥근 플라스크에 가한 다음, 90℃로 24시간 가열하였다. 이어서, 823 mg 피리디늄 클로라이드를 가하고 90℃로 추가로 70시간 가열하였다. 이후, 100 ml 물로 희석하고 묽은 수산화나트륨으로 적정하여 pH 9를 만들었다. 탈설페이트화된 헤파린을 물에 대하여 투석하고 동결건조시켰다.
100 mg의 탈설페이트화된 헤파린을 10 ml의 물에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 1.5 ml 메탄올로 교반하에 가했다. 이 용액에 OH--형태의 4 ml 도웩스 1x4 음이온 교환 수지를 가한 후 192 μl의 프로피온산 무수물을 가하고 4℃에서 2시간 교반하였다. 이어서, 수지를 여과하여 제거하고 용액을 물에 대해 투석한 다음 동결건조시켰다.
실시예 3
ISO 10933-4 에 의한 화학식(1)의 화합물의 혈친화성 측정(시험관내 측정):
화학식(1)의 화합물의 혈친화성을 측정하기 위해 셀룰로즈 막, 실리콘 튜브 및 스테인레스 강 스텐트에 화학식(1)의 화합물을 공유적으로 코팅하고 헤파린뿐만 아니라 단일시험 사용된 비코팅된 재질 표면에서 행한 상응하는 것에 대하여 시험하였다.
3.1 탈설페이트화되고 재아세틸화된 헤파린 (Ac-헤파린)으로 코팅된 셀룰로즈 막(큐프로판)
시트레이트화된 전혈 및 Ac-헤파린- 및/또는 헤파린-코팅된 큐프로판 막사이의 응고적인 생리적 상호작용의 검사를 위해 Sakariassen-변형된 Baumgartner-챔버의 개방 관류 시스템을 사용한다 [Sakariassen K.S. et al.; J. Lab. Clin. Med. 102: 522-535 (1983)]. 챔버는 4개의 빌딩 부품과 원추형 꼭지 및 연결된 이음쇠로구성되어 있고 폴리메틸메타크릴레이트로 제조되었으며, 두개의 변형된 막의 평형 조사가 가능함으로써 매 가동시 통계적 범위가 포함된다. 이 챔버의 구조는 준라미나 환류 조건을 허용한다.
37℃에서 5분간 관류한 후 막을 추출하고, 인접한 혈소판을 고정한 후 혈소판 점유를 측정한다. 개개의 결과는 100% 혈소판 점유를 갖는 음성 표준치로서 고도로 혈전형성성 내피하 매트릭스와 관련하여 설정된 것이다. 혈소판의 흡착은 외래 물질상에 혈장 단백질 층이 형성되기 전에 이차로 일어난다. 혈장 단백질 피브리노겐은 혈소판 응집의 보조인자로서 작용한다. 혈소판의 그렇게 유도된 활성화는 비트로넥틴, 피브로넥틴 및 폰 빌브랜드-인자와 같은 수 종류의 응집 연관된 혈장 단백질이 혈소판 표면에 결합하는 결과를 낳는다. 이들의 영향에 의해 마지막으로 혈소판의 비가역적인 응집이 일어난다.
혈소판 점유는 기술된 상호작용때문에 혈액의 외래 표면 접촉의 경우 표면의 혈전형성성의 허용된 동력을 제공한다. 이러한 사실로부터 다음의 결론이 도출된다: 혈소판 점유가 관류된 표면에 낮을 수록 검사된 표면의 혈친화성을 더 높다. 검사된 헤파린-코팅된 막과 Ac-헤파린-코팅된 막의 결과는 Ac-헤파린으로의 코팅을 통한 외래 표면의 혈친화성이 뚜렷이 개선된 것을 보여준다. 헤파린-코팅된 막은 45-65% 혈소판 점유를 보여주는 한편, Ac-헤파린-코팅된 표면은 0-5%의 값을 보여준다 (100% 혈소판 점유를 갖는 내피하 매트릭스를 참조).
Ac-헤파린화된 표면상에 혈소판의 흡착은 혈소판 필수적인 혈장 단백질의 활성화에 대하여, 부재로 인해 상당히 어렵게 된다. 이와는 달리, 즉시 초기 혈장 단백질 흡착을 갖는 헤파린-코팅된 표면은 혈소판의 활성화, 침착 및 응집을 위한 최적의 선결조건을 제공하며, 궁극적으로 혈액은 삽입된 외래 표면에 상응하는 방어 기전과 반응한다. Ac-헤파린은 헤파린보다 외래 표면의 혈친화성에 대한 요건을 훨씬 더 우수하게 충족시켜 준다.
혈액 제공된 코팅에 의존하여 표면의 혈전형성성에 대한 직접적인 동력으로서 혈장 단백질 흡착과 혈소판 점유의 상호작용은 이러한 시험관내 시험에 의해 특히 잘 드러난다. 따라서, 항혈전성 표면으로서 공유결합된 헤파린의 이용은 단지 상당히 제한적이거나 전혀 가능하지 않다. 혈액과 고정된 헤파린의 상호작용은 원치않는 효과를 유발한다-헤파린-코팅된 표면은 혈전형성을 유도한다.
명백한 것은 항혈전제로서 헤파린의 현저한 중요성은 공유적으로 고정된 헤파린에 적용되지 않는다. 용해된 형태로서 전신 투여되는 경우, 그의 특성을 완전하게 드러낼 수 있다. 그러나, 헤파린이 공유적으로 고정되지 않는 경우, 항혈전 특성을 단지 단명한다. Ac-헤파린은 탈설페이트화 및 N-재아세틸화로 인해 사실 완전하게 초기 분자의 항혈전 특성을 상실하지만 뚜렷한 비혈전형성 특성을 다시 획득함으로서 다르다. 이러한 특성은 안티트롬빈 III에 대한 수동성 및 응집 초기 과정에 대한 손실 친화성에서 증명되며 공유 결합 후 유지된다.
그럼으로써, Ac-헤파린과 이에 따른 화학식(1)의 화합물은 응집계와 접촉하는 외래 표면의 위장 수단으로 최적이다.
3.2. 실리콘상의 고정
3 mm 내부 직경을 갖는 1 m 길이의 실리콘관을 통해, 에탄올/물 1/1 (v/v)의혼합물 100 ml를 순환운동으로 40℃에서 30분간 펌핑한다. 이어서, 2 ml의 3-(트리에톡실릴)-프로필아민을 첨가하고 순환운동으로 40℃에서 추가로 15시간 동안 펌핑한다. 그런 후 100 ml 에탄올/물 및 100 ml 물로 각각 2시간씩 세척한다.
3 mg의 탈아세틸화되고 재아세틸화된 헤파린(Ac-헤파린)을 4℃에서 30 ml 0.1 M MES-완충액 pH 4.75에 용해시키고 30 mg CME-CDI (N-사이클로헥실-N'-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드메틸-p-톨루엔설포네이트)와 혼합한다. 이 용액은 관을 통해 4℃에서 15시간 동안 순환운동으로 펌핑한다. 그런 후 물, 4M NaCl 용액 및 물로 각각 2시간씩 세정한다.
3.3. 혈소판 수의 측정 (EN30993-4)
내부 직경이 3 mm인 2 m 길이의 실리콘관에 이 형태에 맞게 만들어진 두개의 2 cm 길이 유리관을 넣었다. 이어서, 관을 수축성 원형 관으로 막고 공기의 배제하에 주사기를 통해 0.154 M NaCl 용액을 채웠다. 이렇게 하는 과정에서 한개의 주사기를 사용하여 용액을 채우고 다른 주사기를 사용하여 공기를 제거하였다. 용액은 건강한 시험 대상자의 시트레이트화된 전혈에 대하여 두개의 주사기로 공기의 배제하에 교환하였다. 이어서, 주사기의 오목한 구멍을 이들 위로 유리관을 밀어넣어 막고 관을 투석 펌프내로 꽉 죄었다. 혈액을 10분 동안 150 ml/min의 유속으로 펌핑하였다. 혈액의 혈소판 함량은 코울터 계수기로 관류 전후에 측정하였다. 비코팅된 실리콘 관의 경우 혈소판 손실은 10%였다. 이와 대조적으로 실시예 5.2에 따라 코팅된 실리콘 관에서는 손실이 평균 0%였다 (실험횟수: n=3).
또한 이러한 역동적 시험 시스템에서, Ac-헤파린 코팅된 표면상에서 혈소판의 활성화가 감소되는 것으로 나타난다. 동시에 헤파린의 고정은 사용된 표면의 혈친화성에 미치는 음성적 효과를 달성하는 것으로 기록될 수 있다. 이에 대하여 Ac-헤파린은 이의 수동적 성질에 따라 혈소판과의 접촉에 효과가 없음을 보여준다.
3.4 316 LVM 스테인레스강 관상 스텐트에 대한 전혈 실험
생체적합성 실험과 더불어, 31 mm 길이의 316 LVM 스테인렌스강 스텐트를 Ac-헤파린으로 공유결합적으로 코팅하였다. 2 cm2의 전체 표면 및 약 20 pm/cm2스텐트 표면의 점유 계수의 경우 이러한 스텐트의 하중(charge)은 약 0.35 μg Ac-헤파린이다. 비교하면, 혈전증 예방의 경우 보통 헤파린의 일일 적용율은 대조적으로 20-30 mg이며, 이에 따라 이 값은 적어도 60,000 배에 해당한다.
이들 실험은 설정된 혈액역학적 Chandler 루프-시스템으로 수행하였다 [A. Henseler, B. Oedekoven, C. Andersson, K. Mottaghy; KARDIOTECHNIK 3 (1999)]. 코팅된 및 비코팅된 스텐트를 확장시키고 길이가 600 mm이고 내부 직경이 4 mm인 PVC 관(의료 등급 PVC)에서 시험하였다. 이들 실험의 결과는 실리콘 관에서 논의된 실험의 것을 검증한다. 초기에 스텐트 기인한 관류물내 50% 혈소판 손실은 Ac-헤파린으로 스텐트 표면을 정련하여 80% 이상으로 감소된다.
관 확장되고 표면 변형된 관상 스텐트의 혈소판 손실에 미치는 영향은 45분간의 전혈 관류 동안에 추가의 Chandler 시험에서 평가된다. 이를 위해 일차로 스텐트-유리 PVC 관이 분석되고, 이의 결과는 0 값이다. 빈 관은 단지 3.6%의 표준 편차에서 공여자 혈액에 대하여 27.4%의 평균 혈소판 손실을 보여준다. 이러한 기본 값은 상이한 표면 변형된 스텐트가 PVC 관에서 확장되고 이들에 의해 유발된 혈소판 손실에 대하여 유사한 조건하에서 분석된 것이라는 기초가 되었다. 이 경우에서도 단지 전체 시험 표면의 약 0.84%를 차지하는 스텐트 피복된 표면이 혈소판 함량에 상당하면서 반복적인 효과를 일으키는 것으로 나타난다. 빈 관(기본 값)에 따르면 매끄럽고 화학적으로 표면이 코팅되지 않은 스텐트는 추가적으로 평균 22.7%의 혈소판 손실을 초래한다. 이와 함께 이를 PVC 빈 관과 비교하면 1% 미만의 측정가능한 외래 표면으로 거의 비슷한 혈소판 손실을 초래한다. 직접적인 결과는 비록 이 시험 표면이 단지 전체 표면의 0.84%를 차지한다고 하더라도, 스텐트 재질로 사용된 의료용 스테인레스강 316 LVM이 의료 등급 PVC 표면과 비교하여 약 100배 이상 강력한 혈소판 손상을 유도한다는 것이다.
스테인레스강 관상 스텐트의 분석된 표면 코팅은 거대한 크기의 스텐트 유도된 혈소판 손상을 아주 명확하게 감소시킬 수 있음을 보여준다 (도 2 참조). 가장 효과적인 것으로는 81.5%의 Ac-헤파린이다 (SH4).
만일 혈소판 손실에 미치는 Ac-헤파린-코팅된 스텐트의 영향을 고려한다면, 이때 양호한 일치된 값을 얻는다. 관류물에서의 혈소판 손실 대 제공된 표면에 혈소판의 흡착의 상관관계는 측정치의 신뢰성을 보여준다.
3.4.1 스텐트의 공유결합적 혈친화성 코팅
의료용 스테인레스강 LVM 316의 비확장된 스텐트를 초음파 욕에서 아세톤 및 에탄올로 15분간 탈유시키고 건조기에서 100℃로 건조시켰다. 그런 다음, 이들을 에탄올/물의 혼합물(50/50: (v/v))의 혼합물중의 3-아미노프로필트리에톡시실란의2% 용액중에 5분간 디핑한 다음, 5분간 100℃로 건조시켰다. 그런 후, 스텐트를 탈염수로 밤새 세척하였다.
3 mg의 탈설페이트화되고 재아세틸화된 헤파린을 pH 4.75의 30 ml 0.1M MES-완충액 (2-(N-모르폴리노)에탄설폰산)중에 4℃에서 용해시키고 30 mg의 N-사이클로헥실-N'-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드-메틸-p-톨루엔설포네이트와 혼합하였다. 이 용액중에 10개의 스텐트를 4℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이들을 물, 4M NaCl 용액 및 물로 각각 2시간씩 세척하였다.
3.4.2 코팅된 스텐트의 글루코사민 함량의 HPLC에 의한 결정
가수분해: 코팅된 스텐트를 작은 가수분해 관에 넣고 실온에서 정확히 1분간 3 ml의 3M HCl로 처리한다. 금속 탐침을 제거하고 관을 100℃의 건조기에서 16시간동안 밀폐한 후 배양한다. 이어서, 이들이 냉각되도록 하고, 건조될 때까지 3회 증발시킨 다음, 1 ml의 탈기 및 여과된 물에 침지하고, HPLC에 의해 가수분해된 표준에 대하여 측정한다:
스텐트 샘플 면적 탈설페이트화 +재아세틸화된헤파린 [g/샘플] 면적 [cm2] 탈설페이트화 +재아세틸화된헤파린 [g/cm2] 탈설페이트화 +재아세틸화된헤파린 [pmol/cm2]
1 129.021 2.70647E-07 0.74 3.65739E-07 41.92
2 125.615 2.63502E-07 0.74 3.56084E-07 40.82
3 98.244 1.93072E-07 0.74 2.60908E-07 29.91
4 105.455 2.07243E-07 0.74 2.80058E-07 32.10
5 119.061 2.33982E-07 0.74 3.16192E-07 36.24
6 129.202 2.53911E-07 0.74 3.43124E-07 39.33
7 125.766 2.53957E-07 0.74 3.43185E-07 39.34
실시예 4
코팅된 관상 스텐트의 생체내 검사 (도 5)
4.1. Ac-헤파린으로 코팅된 관상 스텐트의 생체내 검사
Ac-헤파린이 시험관내 실험에서 제공한 혈친화성에 대한 데이터로 인해, 금속 스텐트의 비혈전형성성 코팅으로서 Ac-헤파린 표면의 적합성이 생체내에서 논의되었다 (동물 실험).
실험의 목표는 주로 스텐트 유도된 혈관 반응에 미치는 Ac-헤파린 코팅의 영향을 평가하는데 있다. 가능한 혈전 과정의 기록이외에, 신생내막 영역, 혈관관강 및 협착증과 같은 재협착 과정과 연관된 변수가 기록되었다. 시험을 위해 6-9개월된 사육 돼지를 사용하였고 한 마리는 장기간 설정되고 승인된 동물 모델을 위한 스텐트의 유효성을 위한 것이다.
이들 실험에서 예상된 바와 같이, 급성, 아급성 또는 후급성 혈전 과정은 어느 것도 기록되지 않았다. 이것은 Ac-헤파린의 비혈전형성 특성의 증거로 평가될 수 있다.
4주후 동물을 안락사시키고, 스텐트 제공된 관상동맥 절편을 추출하고 조직형태적으로 분석하였다. Ac-헤파린 코팅된 스텐트의 이식 결과로서 가능한 급성 또는 아만성 독성, 알레르기반응 또는 배후 자극의 징후가 완성된 실험 단계동안에, 특히 조직학적 검사에서 관찰되지 않는다. 스텐트 이식 동안에 후속적인 관상-조영학적 데이터 세트가 검증되었으며, 이것은 스텐트 이식에 대한 혈관 반응에 대한 해석을 가능케한다.
비코팅된 대조 스텐트와 Ac-헤파린 코팅된 스텐트사이의 차이는 명백하다. 뚜렷한 신생내막 층의 생성은 비코팅된 대조 스텐트의 경우에서 아주 잘 관찰된다.4주후 조차 주변 조직에 미치는 비코팅된 스텐트 표면의 증식 촉진 효과는 궁극적으로 스텐트 영역에서 혈관 폐쇄의 위험이 발생하는 정도로 일어난다. 대조적으로 Ac-헤파린 코팅된 스텐트의 경우 명백하게 보다 얇은 신생내막 층이 관찰되며, 이는 넓고 자유로운 혈관강의 유지하에 스텐트의 잘 조절된 내부성장을 가리킨다.
세부적인 조직형태적 및 관상 조영학적 데이터는 Ac-헤파린 코팅 (SH4)를 통해 신생내막 과형성증 (재협착)이 비코팅된 대조 스텐트와 비교하여 약 17-20%까지 감소된 것이 일관되게 관찰될 수 있는 것처럼 그러한 결론을 증명한다. 이 결과는 예상치 못한 것이며 동시에 현저한 효과이다. 확실한 것은 혈친화성 특징의 선조건이외에, 신생내막 과형성증을 유도하는 과정에 영향을 주는데, 즉 재협착을 예방하는데 비혈전형성성 표면은 필요하지 않다.
한편으로 Ac-헤파린에 의한 스텐트 표면의 조밀하고 영구적인 점유로 인해 금속 표면과의 직접적인 세포 접촉은 방지된다. 이식체 봉합 조직내로 특정 금속 이온의 누출은 재협착의 한 가지 가능한 이유로서 논의되는 문헌에서와 같이, 항재협착 효능이 직접적인 금속 접촉의 코팅 유발된 예방의 하나로 발견될 수 있었다.
다른 한편으로 그러한 긍정적인 부작용은 설득력이 있다. 그 이유는 혈소판 응집의 부재하에 수동성 비혈전형성성 스텐트 표면상에서, 그 결과로 방출된 성장인자의 증식 효과가 상실될 것이기 때문이다. 따라서, 혈관강 측면에서 시작되는 신생내막 증식의 중대한 자극이 배제된다.
실시예 5
분무 방법에 의해 택솔로 스텐트의 코팅
실시예 1 및 2에서 제조한 비확장된 스텐트를 저울로 달고 회전 및 급여 장치의 회전축에 고정되어 있는 얇은 금속봉 (d = 0.2 mm)에 수평적으로 매달고 28 r/min으로 회전시킨다. 스텐트는 이러한 방식으로 고정하고 스텐트의 내부는 봉과 접촉하지 않는다. 2.2 cm의 급여폭, 4 cm/s의 급여속도 및 스텐트와 분무밸브사이의 6 cm 거리에서 스텐트를 특정 분무액으로 분무한다. 실온에서 약 15분간 건조시킨 후 증기 후드에서 밤새 건조시키고 다시 저울로 잰다.
분무액의 구성: 44 mg 택솔이 6 g 클로로포름중에 용해된 것이다.
스텐트 번호 코팅전 코팅후 코팅 질량
1 0.0194 g 0.0197 g 0.30 mg
실시예 6
PBS-완충액중의 용출 상태의 결정
충분히 작은 플라스크중의 스텐트당 2 ml PBS-완충액을 가하고, 파라-필름으로 봉한 다음, 37℃의 건조기에서 배양한다. 정해진 시간 간격이 종료한 후 매번 과다한 용액을 피펫으로 제거하고 306 nm에서의 UV 흡수를 측정한다.

Claims (35)

  1. 의료기의 표면중 적어도 한 부분이, 하기 화학식(1)의 화합물 및 이들 화합물의 염중 하나 이상을 포함하는 혈친화성 층으로 직접 코팅되거나 하나 이상의 개재된 생체안정성 및/또는 생체분해성 층을 경유하여 코팅되고, 혈친화성 층 위에, 안에 및/또는 아래에 활성 물질 파클리탁셀이 존재하는 의료기:
    상기식에서,
    n은 4 내지 1050사이의 정수이고;
    Y는 잔기 -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COC4H9, -COC5H11, -COCH(CH3)2, -COCH2CH(CH3)2, -COCH(CH3)C2H5, -COC(CH3)3, -CH2COO, -C2H4COO-, -C3H6COO-또는 -C4H8COO-이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 잔기 -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7인 의료기.
  3. 제2항에 있어서, Y가 -COCH3인 의료기.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 혈친화성 층이 의료기의 표면상에 직접 적층되고, 상기 혈친화성 층위로 파클리탁셀뿐만 아니라 이들 활성 물질의 혼합물이 침착되는 의료기.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 혈친화성 층 아래 또는 두개의 혈친화성 층 사이에 하나 이상의 생체안정성 및/또는 생체분해성 층이 존재하는 의료기.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 혈친화성 층 위로 하나 이상의 추가적인 생체안정성 및/또는 생체분해성 층이 완전하게 및/또는 불완전하게 코팅되는 의료기.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 활성 물질 파클리탁셀 층이 생체안정성 및 혈친화성 층사이에 존재하는 의료기.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 파클리탁셀이 혈친화성 층 및/또는 생체안정성 및/또는 생체분해성 층 안에 및/또는 위에 공유 결합되고/되거나 접착되어 있는 의료기.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 생체분해성 층을 위한 생체분해성 물질로서 폴리발레롤락톤, 폴리-ε-데카락톤, 폴리락톤산, 폴리글리콜산, 폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴릭락티드와 폴리글리콜라이드의 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리하이드록시부탄산, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 폴리하이드록시부티레이트-코-발레레이트, 폴리(1,4-디옥산-2,3-디온), 폴리(1,3-디옥산-2-온), 폴리-파라-디옥사논, 폴리말레익 안하이드라이드와 같은 폴리안하이드라이드, 폴리하이드록시메타크릴레이트, 피브린, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리카프롤락톤디메틸아크릴레이트, 폴리-b-말레산, 폴리카프로락톤부틸아크릴레이트, 올리고카프로락톤디올과 올리고디옥사논디올로 부터 형성되는 것과 같은 멀티블록 폴리머, PEG와 폴리(부틸렌테레프탈레이트)와 같은 폴리에테르 에스테르 멀티블록 폴리머, 폴리피보토락톤, 폴리글리콜산 트리메틸카르보네이트, 폴리카프로락톤-글리콜라이드, 폴리(g-에틸글루타메이트), 폴리(DTH-이미노카보네이트), 폴리(DTE-코-DT-카보네이트), 폴리(비스페놀-A-이미노카보네이트), 폴리오르토에스테르, 폴리클리콜산 트리메틸-카르보네이트, 폴리트리메틸카르보네이트, 폴리이미노카르보네이트, 폴리(N-비닐)피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리에스테르아미드, 글리콜화된 폴리에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리포스파젠, 폴리[(p-카르복시페녹시)프로판], 폴리하이드록시펜탄산, 폴리안하이드라이드, 폴리에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드, 소프트 폴리우레탄, 골격에 아미노산 잔기를 가지고 있는 폴리우레탄, 폴리에틸렌옥사이드와 같은 폴리에테르 에스테르, 폴리알켄옥살레이트, 폴리오르토에스테르 및 이들의 공중합체, 지질, 카라지난, 피브리노겐, 전분, 콜라겐, 단백질-기본 폴리머, 폴리아미노산, 합성 폴리아미노산, 제인, 변형된 제인, 폴리하이드록시알카노에이트, 페트산, 에틴산, 변형된 및 변형되지 않은 피브린 및 카세인, 카르복시메틸설페이트, 알부민, 히알루론산, 키톤산 및 이의 유도체, 헤파란설페이트 및 이의 유도체, 헤파린, 콘드로이틴설페이트, 덱스트란, b-시클로덱스트린, PEG와 폴리프로필렌글리콜의 공중합체, 검 아라빅, 구아르, 젤라틴, 콜라젠, 콜라젠-N-하이드록시석신이미드, 지질, 인지질, 상기 언급된 물질의 변형체 및 공중합체 및/또는 혼합물이 사용됨을 특징으로 하는 의료기.
  10. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, 생체안정성 층을 위한 생체안정성 물질로서 폴리아크릴산, 폴리메틸메타크릴레이트로서 폴리아크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 폴리에테르아미드, 폴리에틸렌아민, 폴리이미드, 폴리카르보네이트, 폴리카르보에탄, 폴리비닐케톤, 폴리비닐할로게나이드, 폴리비닐리덴할로게나이드, 폴리비닐에테르, 폴리이소부틸렌, 폴리비닐아로메이트, 폴리비닐에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시메틸렌, 폴리테트라메틸렌옥사이드, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리에테르우레탄, 실리콘-폴리에테르우레탄, 실리콘-폴리우레탄, 실리콘-폴리카르보네이트-우레탄, 폴리올레핀 탄성체, 폴리이소부틸렌,EPDM 검, 플루오로실리콘, 카르복시메틸키토산, 폴리아릴에테르에테르케톤, 폴리에테르에테르케톤, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리발레레이트, 카르복시메틸셀룰로즈, 셀룰로즈, 레이욘, 레이욘트리아세테이트, 셀룰로즈니트레이트, 셀룰로즈아세테이트, 하이드록시에틸셀룰로즈, 셀룰로즈부티레이트, 셀룰로즈아세테이트부티레이트, 에틸비닐아세테이트 공중합체, 폴리설폰, 에폭시 수지, ABS 수지, EPDM 검, 폴리실록산으로서 실리콘, 폴리디메틸실록산, 폴리비닐할로겐 및 공중합체, 셀룰로즈에테르, 셀룰로즈트리아세테이트, 키토산 및 이들 물질의 공중합체 및/또는 혼합물이 사용됨을 특징으로 하는 의료기.
  11. 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 파클리탁셀 대신에 하가 활성 물질중 하나가 사용되는 의료기: 심바스타틴, 2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산 및 상응하는 나트륨 염, 마크로사이클릭 서브옥사이드(MCS) 및 이의 유도체, 활성화 단백질 C(aPC), PETN, 트라피딜, β-에스트라디올뿐만 아니라 이들 활성 물질의 혼합물 또는 이들 활성 물질중 하나와 파클리탁셀의 혼합물.
  12. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 의료기가 보철, 기관, 혈관, 동맥, 심장 밸브, 튜브, 기관 대체용부품, 이식체, 섬유체, 중공 섬유체, 스텐트, 중공 바늘, 주사기, 막, 주석처리용품(tinned goods), 혈액 용기, 적정계측판, 맥박조정기, 흡수용 매질, 크로마토그래피 매질, 크로마토그래피 컬럼, 투석기, 연결 부품, 센서, 밸브, 원심분리 챔버, 복열기, 내시경, 필터 또는 펌프 챔버를 포함함을 특징으로 하는 의료기.
  13. 제12항에 있어서, 의료기가 스텐트임을 특징으로 하는 의료기.
  14. 중합체가 0.01 mg 내지 3 mg/층, 바람직하게는 0.20 mg 내지 1 mg, 특히 바람직하게는 0.2 mg 내지 0.5 mg/층의 양으로 침착되어 있는 제13항에 따른 스텐트.
  15. 활성 물질이 스텐트 표면 cm2당 및 층당 0.001 내지 10 mg의 약제학적 활성 농도로 사용됨을 특징으로 하는 제13항 또는 14항에 따른 스텐트.
  16. 재협착의 예방 또는 감소를 위한 제13항 내지 15항중 어느 한 항에 따른 스텐트의 용도.
  17. 파클리탁셀, 심바스타틴, 2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산 나트륨염, 마크로사이클릭 서브옥사이드(MCS), MCS의 유도체, 활성화된 단백질 C(aPC), PETN, 트라피딜 및/또는 β-에스트라디올의 연속 방출을 위한 제13항 내지 16항중 어느 한 항에 따른 스텐트의 용도.
  18. 혈액과의 직접적인 접촉을 위한 제1항 내지 15항중 어느 한 항에 따른 의료기의 용도.
  19. 의료기의 코팅된 표면상에 단백질의 비특이적 흡착 및/또는 침착의 예방 또는 감소를 위한 제1항 내지 15항중 어느 한 항에 따른 의료기의 용도.
  20. 제18항 또는 19항에 있어서, 의료기의 혈친화적으로 코팅된 표면이 검출 공정을 위한 미세역가 평판 또는 다른 담체 매질의 표면임을 특징으로 하는 용도.
  21. 제18항 또는 19항에 있어서, 의료기의 혈친화성 코팅된 표면이 흡착 매질 또는 크로마토그래피 매질임을 특징으로 하는 용도.
  22. a) 의료기의 표면을 제공하고;
    b) 이 표면상에 제1항에 따른 화학식(1)의 화합물중 하나 이상을 혈친화성 층으로서 침착시키며; 및/또는
    b') 의료기의 표면 또는 혈친화성 층상에 생체안정성 및/또는 생체분해성 층을 참착시키는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 의료기의 생물학적 및/또는 인공적인 표면을 혈친화적으로 코팅하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 혈친화성 층 또는 생체안정성 및/또는 생체분해성 층이 공유결합되고/되거나 접착된 파클리탁셀을 모사(conspire)하는 하나 이상의 생체분해성 및/또는 생체안정 층으로 디핑 또는 분무 방법에 의해 코팅되는 방법.
  24. 제22항 또는 23항에 있어서, 파클리탁셀을 혈친화성 층 또는 생체안정성 및/또는 생체분해성 층 안에 및/또는 위에 침착시키는 단계 c)를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 파클리탁셀이 디핑 또는 분무 방법에 의해 혈친화성 층 또는 생체안정성 및/또는 생체분해성 층 위에 및/또는 안에 제공되고/되거나 침착되고/되거나 공유 및/또는 접착 결합에 의해 혈친화성 층 또는 생체안정성 및/또는 생체분해성 층에 결합되는 방법.
  26. 제22항 내지 25항중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생체분해성 층 및/또는 하나 이상의 생체안정성 및/또는 생체분해성 층을 혈친화성 층 또는 파클리탁셀 층상에 각각 침착시키는 단계 d), 또는 혈친화성 층으로서 제1항에 따른 화학식(1)의 화합물 하나 이상을 생체안정성 및/또는 생체분해성 층 또는 파클리탁셀 층상에 침착시키는 단계 d')를 추가로 포함하는 방법.
  27. 제22항 내지 26항중 어느 한 항에 있어서, 파클리탁셀을 하나 이상의 생체분해성 및/또는 생체안정성 층 또는 혈친화성 층 안에 및/또는 위에 침착시키는 단계 e)를 추가로 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 파클리탁셀이 디핑 또는 분무 방법에 의해 하나 이상의 생체안정성 및/또는 생체분해성 층 또는 혈친화성 층 위에 및/또는 안에 제공되고/되거나 침착되고/되거나 공유 및/또는 접착 결합에 의해 하나 이상의 생체안정성 및/또는 생체분해성 층 또는 혈친화성 층에 결합되는 방법.
  29. 제22항 내지 28항중 어느 한 항에 있어서, 생체안정성 및/또는 생체분해성 층이 의료기의 표면상에 공유결합되고/되거나 접착되고, 혈친화성 층이 생체안정성 및/또는 생체분해성 층에 공유결합되어 이를 완전하게 또는 불완전하게 도포되는 방법.
  30. 제22항 내지 29항중 어느 한 항에 있어서, 혈친화성 층은, 항혈전 활성을 책임지는 오당체의 분자량 범위에서, 즉 구입가능한 13 kD의 헤파린 표준 분자량까지 다른 설페이트화 계수 및 아실화 계수의 부위선택적으로 합성된 유도체의 천연 헤파린, 헤파란설페이트 및 이의 유도체, 적혈구 글리코칼릭스의 올리고- 및 다당체, 탈설페이트화되고 N-재아세틸화된 헤파린, N-카르복시메틸화되고/되거나 부분적으로 N-아세틸화된 키토산 및/또는 이들 물질의 혼합물을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  31. 제22항 내지 제30항중 어느 한 항에 있어서, 생체분해성 층을 위한 생체분해성 물질로서 폴리발레롤락톤, 폴리-ε-데카락톤, 폴리락톤산, 폴리글리콜산, 폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴릭락티드와 폴리글리콜라이드의 공중합체, 폴리-ε-카프로락톤, 폴리하이드록시부탄산, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 폴리하이드록시부티레이트-코-발레레이트, 폴리(1,4-디옥산-2,3-디온), 폴리(1,3-디옥산-2-온), 폴리-파라-디옥사논, 폴리말레익 안하이드라이드와 같은 폴리안하이드라이드, 폴리하이드록시메타크릴레이트, 피브린, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리카프롤락톤디메틸아크릴레이트, 폴리-b-말레산, 폴리카프로락톤부틸아크릴레이트, 올리고카프로락톤디올과 올리고디옥사논디올로 부터 형성되는 것과 같은 멀티블록 폴리머, PEG와 폴리(부틸렌테레프탈레이트)와 같은 폴리에테르 에스테르 멀티블록 폴리머, 폴리피보토락톤, 폴리글리콜산 트리메틸카르보네이트, 폴리카프로락톤-글리콜라이드, 폴리(g-에틸글루타메이트), 폴리(DTH-이미노카보네이트), 폴리(DTE-코-DT-카보네이트), 폴리(비스페놀-A-이미노카보네이트), 폴리오르토에스테르, 폴리클리콜산 트리메틸-카르보네이트, 폴리트리메틸카르보네이트, 폴리이미노카르보네이트, 폴리(N-비닐)피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리에스테르아미드, 글리콜화된 폴리에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리포스파젠, 폴리[(p-카르복시페녹시)프로판], 폴리하이드록시펜탄산, 폴리안하이드라이드, 폴리에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드, 소프트 폴리우레탄, 골격에 아미노산 잔기를 가지고 있는 폴리우레탄, 폴리에틸렌옥사이드와 같은 폴리에테르 에스테르, 폴리알켄옥살레이트, 폴리오르토에스테르 및 이들의 공중합체, 지질, 카라지난, 피브리노겐, 전분, 콜라겐, 단백질-기본 폴리머, 폴리아미노산, 합성 폴리아미노산, 제인, 변형된 제인, 폴리하이드록시알카노에이트, 페트산, 에틴산, 변형된 및 변형되지 않은 피브린 및 카세인, 카르복시메틸설페이트, 알부민, 히알루론산, 키톤산 및 이의 유도체, 헤파란설페이트 및 이의 유도체, 헤파린, 콘드로이틴설페이트, 덱스트란, b-시클로덱스트린, PEG와 폴리프로필렌글리콜의 공중합체, 검 아라빅, 구아르, 젤라틴, 콜라젠, 콜라젠-N-하이드록시석신이미드, 지질, 인지질, 상기 언급된 물질의 변형체 및 공중합체 및/또는 혼합물이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  32. 제22항 내지 제31항중 어느 한 항에 있어서, 생체안정성 층을 위한 생체안정성 물질로서 폴리아크릴산, 폴리메틸메타크릴레이트로서 폴리아크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 폴리에테르아미드, 폴리에틸렌아민, 폴리이미드, 폴리카르보네이트, 폴리카르보에탄, 폴리비닐케톤, 폴리비닐할로게나이드, 폴리비닐리덴할로게나이드, 폴리비닐에테르, 폴리이소부틸렌, 폴리비닐아로메이트, 폴리비닐에스테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시메틸렌, 폴리테트라메틸렌옥사이드, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리우레탄, 폴리에테르우레탄, 실리콘-폴리에테르우레탄, 실리콘-폴리우레탄, 실리콘-폴리카르보네이트-우레탄, 폴리올레핀 탄성체, 폴리이소부틸렌, EPDM 검, 플루오로실리콘, 카르복시메틸키토산, 폴리아릴에테르에테르케톤, 폴리에테르에테르케톤, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리발레레이트, 카르복시메틸셀룰로즈, 셀룰로즈, 레이욘, 레이욘트리아세테이트, 셀룰로즈니트레이트, 셀룰로즈아세테이트, 하이드록시에틸셀룰로즈, 셀룰로즈부티레이트, 셀룰로즈아세테이트부티레이트, 에틸비닐아세테이트 공중합체, 폴리설폰, 에폭시 수지, ABS 수지, EPDM 검, 폴리실록산으로서 실리콘, 폴리디메틸실록산, 폴리비닐할로겐 및 공중합체, 셀룰로즈에테르, 셀룰로즈트리아세테이트, 키토산 및 이들 물질의 공중합체 및/또는 혼합물이 됨을 특징으로 하는 방법.
  33. 제22항 내지 제32항중 어느 한 항에 있어서, 제1항에 따른 화학식(1)의 다당체의 침착이 소수성 상호작용, 반 데르 발스 힘, 정전기적 상호작용, 수소결합, 이온성 상호작용, 교차연결 및/또는 공유결합에 의해 달성될 수 있음을 특징으로 하는 방법.
  34. 제22항 내지 제33항중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질 파클리탁셀 대신에 하기 활성 물질중 하나가 사용되는 방법: 심바스타틴, 2-메틸티아졸리딘-2,4-디카르복실산 나트륨염, 마크로사이클릭 서브옥사이드(MCS), MCS의 유도체, 활성화된 단백질 C(aPC), PETN, 트라피딜, β-에스트라디올뿐만 아니라 이들 활성 물질의 혼합물 또는 이들 활성 물질중 하나와 파클리탁셀의 혼합물.
  35. 제22항 내지 34항중 어느 한 항에 따른 한 가지 방법에 의해 입수가능한 의료기.
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