RU2679887C2

RU2679887C2 - Способ получения материалов для высокогидрофильного покрытия гемосовместимых мембран

Info

Publication number: RU2679887C2
Application number: RU2015153514A
Authority: RU
Inventors: Юрий Владимирович Тарасов; Екатерина Андреевна Борисова
Priority date: 2015-12-14
Filing date: 2015-12-14
Publication date: 2019-02-14
Also published as: RU2015153514A3; RU2015153514A

Abstract

Изобретение относится к медицине. Описанвысокогидрофильный материалпокрытия для гемостатической мембраны для мониторинга глюкозы крови, полученный способом, который осуществляют путем взаимодействия в присутствии катализатора безводного низкомолекулярного полиэтиленгликоля с молекулярной массой 326 Да и меньше и четырехзамещенного силана типа АГМ-9 (гамма-аминопропилтриэтоксисилана) в качестве сшивающего агента в щелочной среде, с использованием безводного диоксана в качестве растворителя исходных продуктов. Реакцию проводят при температуре от 70 до 105°С, в течение от 5 до 14 часов, при скорости вращения мешалки от 100 до 1200 оборотов в минуту. Прекращают реакцию переэтерификации при прекращении отгона спирта или увеличения концентрации спирта в диоксан спиртовом отгоне, собирающемся в колбе-уловителе. Мембраны не склонны к биообрастанию при контактировании с кровью. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил.

Description

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к медицинской технике, а более точно – к способу получения материалов для высокогидрофильного покрытия гемосовместимых мембран.

Предшествующий уровень техники

По данным IDF (International Diabetes Federation) число больных сахарным диабетом среди взрослого населения к 2030 г. составит 439 млн человек. В Российской Федерации по данным Федерального центра Государственного регистра сахарного диабета на 01.01.2010 г. зарегистрировано 3137182 больных, из них сахарным диабетом 1 типа болеют 268497 человек. В случае длительного неудовлетворительного лечения сахарный диабет приводит к развитию поздних сосудистых осложнений, являющих причиной инвалидности и смерти, а также к слепоте, потери функций почек и нижних конечностей. На основании проведенных международных эпидемиологических исследований основной причиной развития и прогрессирования поздних осложнений является высокая концентрация глюкозы в крови. При этом поддержание концентрации глюкозы в крови на уровне близком к нормальным значениям достоверно снижает риск развития поздних осложнений.

Для поддержания нормальной концентрации глюкозы в крови в настоящее время используют инвазивные методы эпизодического и непрерывного мониторинга концентрации глюкозы: самоконтроль с помощью глюкометра и непрерывный мониторинг с помощью подкожных сенсоров. Однако имеются существенные ограничения, не позволяющие большинству пациентов длительно поддерживать целевые показатели концентрации глюкозы в крови, в частности:

низкая точность глюкометров и одноразовых тест-полосок, погрешность составляет около 20%;

необходимость частой калибровки приборов;

влияние внешних факторов, например, интенсивность кровотока в данном участке кожи, насыщенность крови кислородом, прием медикаментов, ошибки при введении сенсора под кожу;

высокая стоимость оборудования и расходных материалов, не покрываемая по программе обязательного медицинского страхования;

пациенту должен уметь интерпретировать полученные результаты, анализировать графики, оценивать скорость изменения графиков, искать закономерности ежедневных колебаний концентрации глюкозы в крови;

самоконтроль концентрации глюкозы связан с необходимостью ежедневных многократных проколов пальцев для забора крови для непрерывного мониторинга или установки под кожу сенсора каждые шесть суток.

Сущность изобретения

В основу настоящего изобретения поставлена задача создания способа получения материалов для высокогидрофильного покрытия гемосовместимых мембран, которые не склонны к биообрастанию при контактировании с кровью, не обладают гемолитическим потенциалом, не влияют на свертываемость крови, сохраняют скорость фильтрации исходных подложек по глюкозе, благодаря чему могут быть использованы для сенсоров, внедренных в организм пациента и осуществляющих непрерывный мониторинг глюкозы крови.

Краткое описание чертежей

В дальнейшем изобретение поясняется описанием предпочтительных вариантов воплощения со ссылками на сопровождающий чертеж, на котором:

Фиг.1 изображает схему устройства для получения материала для высокогидрофильного покрытия, согласно изобретению.

Описание предпочтительного варианта воплощения изобретения

Предложен способ получения материала покрытия путем взаимодействия безводного низкомолекулярного полиэтиленгликоля (с молекулярной массой 326 Да и меньше) и сшивающего агента – четырехзамещенного силана типа АГМ-9 (гамма-аминопропилтриэтоксисилана – 3-аминопропилтриэтоксисилан) в щелочной среде, с использованием диоксана в качестве растворителя. Дополнительно в структуру получаемой мембраны может вводиться фармацевтическая субстанция модификатор типа гепарина или гепарина с лецитином.

Получаемое покрытие не обладает гемолетическим потенциалом: при инкубации крови с образцами в течение 30 минут – 24 часов гемолиз эритроцитов в пробах отсутствовал (гемолиз эритроцитов в опытных и контрольных пробах в первые 8 часов инкубации не превысил величину в 1,7%, а через 24 часа - не превысил величину в 4,1%)

Покрытие не влияет на время свертываемости крови: в пробах, в которые были помещены образцы, а также в контрольной пробе (цельная нестабилизированная кровь человека) время свертывания крови было сопоставимым и колебалось от 668±34 до 711±34 с.

Покрытие не ухудшает скорость фильтрации глюкозы: скорость фильтрации подложек после нанесения покрытия во всех случаях не изменялась.

Реактор содержит трехгорлую колбу 1 (Фиг.1) объемом 200мл, в которой установлен термометр 3 и вертикальная мешалка 4. Колба 1 установлена в масляном термостате 6 и соединена через холодильник 6 с хлоркальциевой трубкой с колбой-приемником 2.

Методика синтеза

Вариант 1

В трехгорлую колбу, снабженную термометром, мешалкой и прямым холодильником с хлоркалациевой трубкой, загружали 3-аминопропилтриэтоксисилан, безводный полиэтиленгликоль (ПЭГ) с молекулярной массой 326 Да и меньше и безводный диоксан.

Нагревали реакционную смесь до 90°С и вводили 1,25% cилоксанолят тетраметиламмония. Реакцию проводили в течение 10 часов до полного прекращения отгонки спирта.

Вариант 2

В трехгорлую колбу, снабженную термометром, мешалкой и прямым холодильником с хлоркалациевой трубкой загружали тетраэтоксисилан, безводный ПЭГ с молекулярной массой 326Да и меньше и безводный диоксан.

Нагревали реакционную смесь до 90°С и вводили 1.25% ТМАС. Реакцию проводили в течение 10 часов до полного прекращения отгонки спирта.

Для получения материала высокогидрофильного покрытия для гемосовместимых мембран проводят следующие этапы.

Этап 1: проводят реакцию переэтерефикации, для чего:

- используют безводный низкомолекулярный полиэтиленгликоль (с молекулярной массой 326 Да и меньше) в количестве от 10 до 150 г; - в качестве сшивающего агента используют четырехзамещенные силаны типа: тетраэтоксисилана, гаммааминопропилтриэтоксисилана от 20 до 300 г;

- в качестве растворителя используют: диоксан безводный не менее 100 г;

- в качестве катализатора используют: силоксанолят тетраметиламония от 1 до 2,75%;

- реакцию проводят в установленной в масляном термостате трехгорлой колбе, снабженной термометром, мешалкой и прямым холодильником с хлоркалациевой трубкой,

- реакцию проводят при температуре от 70 до 105°С, в течение от 5 до 14 часов, перемешивая со скоростью от 100 до 1200 оборотов в минуту, до прекращения отгона спирта;

- степень протекания реакции определяют, анализируя спиртовой отгон из колбы приемника, с помощью метода газожидкостной хроматографии.

Этап 2: полученным продуктом реакции пропитывают подложку из пористого полипропилена, или лавсана, или пористых силиконов, для чего выдерживают подложку в герметичной емкости в течение от 2 до 10 часов при комнатной температуре. Подложку могут обрабатывать продуктом реакции посредством продавливания продукта реакции через подложку под давлением, не вызывающим деструкцию подложки, но достаточным для продавливания.

Этап 3: полученную мембрану очищают от остатков растворителя и катализатора путем сушки в осушителе с возможностью прецизионного измерения массы, при температуре от 60 до 110°С, под вакуумом от 90 до 105 Па, сушку ведут до прекращения потери массы.

Этап 4: мембрану помещают в раствор гепарина кальция с молекулярной массой от 5000 до 25000 Да, или смеси растворов гепарина кальция и лецитина кальциевой соли. Мембрану размещают в емкости с раствором так, чтобы она была полностью покрыта раствором, но не касалась дна и стенок емкости, в которой производиться выдерживание. Мембрану выдерживают в растворе гепарина кальция в течение 3-7 часов, при этом постепенно на протяжении всего времени выдерживания добавляя к раствору кальция гепарина слабый 0,5-2% раствор серной кислоты, раствор добавляют до прекращения выпадения осадка кальция сульфата.

Этап 5: Мембрану промывают 1-5 л водно-солевого изотонического раствора натрия хлорида, до полного удаления остатков серной кислоты.

В результате на поверхности мембраны образуется покрытие с достаточно большим количеством свободных радикалов, закрепленных прочными силоксановыми связями (полиэтиленгликолей) и неводорастворимой ионной связью (гепарин+гамма-аминопропилтриэтиоксисилан).

Получаемые мембраны не обладают гемолетическим потенциалом: при инкубации крови с образцами в течение 30 минут – 24 часов, гемолиз эритроцитов в пробах отсутствовал (гемолиз эритроцитов в опытных и контрольных пробах в первые 8 часов инкубации не превысил величину в 1,7%, а через 24 часа - не превысил величину в 4,1%).

Покрытие не ухудшает скорость фильтрации глюкозы: скорость фильтрации подложек по глюкозе после нанесения покрытия во всех случаях не изменялась.

Claims

1. Высокогидрофильный материал покрытия для гемосовместимой мембраны для мониторинга глюкозы крови, не обладающей гемолитическим потенциалом и сохраняющей скорость фильтрации исходной подложки по глюкозе, полученный способом, содержащим этапы, на которых

осуществляют взаимодействие безводного низкомолекулярного полиэтиленгликоля с молекулярной массой 326 Да и меньше и четырехзамещенного силана типа АГМ-9 (гамма-аминопропилтриэтоксисилана) в качестве сшивающего агента в щелочной среде, в присутствии катализатора с использованием безводного диоксана в качестве растворителя исходных продуктов;

реакцию проводят при температуре от 70 до 105°С, в течение от 5 до 14 часов, при скорости вращения мешалки от 100 до 1200 оборотов в минуту;

прекращают реакцию переэтерификации при прекращении отгона спирта.

2. Высокогидрофильный материал покрытия по п. 1, в котором в качестве катализатора используют силоксанолят тетраметиламония.

3. Высокогидрофильный материал покрытия по п. 1 или 2, в котором определяют изменение концентрации спирта в продуктах отгона путем периодического анализа спиртового отгона методом газожидкостной хроматографии.

4. Способ изготовления гемосовместимой мембраны для мониторинга глюкозы крови, в котором на подложку из материала, выбранного из группы, состоящей из пористого полипропилена, лавсана, пористых силиконов, наносят покрытие из высокогидрофильного материала по п. 1, путем продавливания указанного высокогидрофильного материала через подложку под давлением, не вызывающим деструкцию материала подложки,

полученную заготовку мембраны очищают от остатков растворителя и катализатора путем сушки в осушителе при температуре от 60 до 110°С, под вакуумом от 90 до 105 Па до прекращения потери массы,

сушку ведут до прекращения отгона растворителя.

5. Способ изготовления гемосовместимой мембраны для мониторинга глюкозы крови, в котором на подложку из материала, выбранного из группы, состоящей из пористого полипропилена, лавсана, пористых силиконов, наносят покрытие из высокогидрофильного материала по п. 1, содержащий этапы, на которых

загружают указанную подложку с нанесенным покрытием из высокогидрофильного материала в герметичную емкость и

выдерживают подложку в герметичной емкости в течение от 2 до 10 часов при комнатной температуре,

затем сушат подложку в осушителе при температуре от 60 до 110°С, под вакуумом от 90 до 105 Па, при одновременном прецизионном измерении массы заготовки мембраны,

6. Способ по п. 5, в котором дополнительно в структуру получаемой мембраны вводят модификатор типа гепарина кальция, для чего готовую мембрану помещают в раствор гепарина кальция с молекулярной массой от 5000 до 25000 Да, причем мембрану размещают в емкости с раствором так, чтобы она была полностью покрыта раствором, но не касалась дна и стенок емкости, в которой производится выдерживание, выдерживают мембрану в растворе гепарина кальция в течение 3-7 часов, при этом постепенно на протяжении всего времени выдерживания добавляют к раствору гепарина кальция слабый 0,5-2% раствор серной кислоты, раствор добавляют до прекращения выпадения осадка кальция сульфата.

7. Способ по п. 5, в котором дополнительно в структуру получаемой мембраны вводят модификатор типа гепарина кальция с лецитином, для чего готовую мембрану помещают в смесь растворов гепарина кальция и лецитина кальциевой соли, причем мембрану размещают в емкости с раствором так, чтобы она была полностью покрыта раствором, но не касалась дна и стенок емкости, в которой производится выдерживание, при этом постепенно на протяжении всего времени выдерживания добавляют к раствору кальция гепарина слабый 0,5-2% раствор серной кислоты, раствор добавляют до прекращения выпадения осадка кальция сульфата.