KR20170041291A - 생체 유체의 상피 묘사를 위한 장치 및 관련 방법 - Google Patents

생체 유체의 상피 묘사를 위한 장치 및 관련 방법 Download PDF

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존 에이. 로저
아연 고
대식 강
유하오 리우
셴 후앙
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Abstract

생체 유체를 모니터링 하기위한 피부-부착 또는 상피의 장치 및 방법이 개시되어 있다. 장치는 피부에 기계적 및/또는 열로 접촉하여 장기 착용을 위한 내구성있는 접착력을 제공하는 기능성 기판을 포함한다. 기능성 기판은 피부에서부터 하나 이상의 센서까지 생체 유체 생성 속도, 생체 유체 부피 및 바이오 마커 농도와 같은 생물학적 파라미터를 측정 및/또는 탐지하는 생체 유체의 미세 유체 전달을 허용한다. 장치 내부의 센서는 육안 또는 휴대용 전자기기(예: 스마트폰)에서 볼 수 있는 표색 지표로서 기계, 전기 또는 화학 물질일 수 있다. 개시된 장치는 시간 흐름에 따라 개인의 건강 상태의 변화를 모니터링 함으로써, 비정상 상태의 조기 예측이 가능하도록 한다.

Description

생체 유체의 상피 묘사를 위한 장치 및 관련 방법{DEVICES AND RELATED METHODS FOR EPIDERMAL CHARACTERIZATION OF BIOFLUIDS}
상호참조
본 출원은 2014년 8월 11일자로 출원된 미국 가출원 제 62/035,823호 및 2015년 4월 3일자로 출원된 미국 가출원 제 62/142,877호의 이익 및 우선권을 청구하며, 그 전문이 본 공개에 참고로 포함된다.
연방 후원 연구 또는 개발에 대한 진술
해당사항 없음
새로운 웨어러블(wearable) 센서 기술은 지속적인 개인 건강/건강 평가, 법의학 검사, 환자 모니터링 및 동작 인식을 위한 매력적인 해결책을 제공한다. 최근 상피 전자 장치의 발전은 장기적이고 안정적인 건강 상태의 모니터링을 위해 피부와의 긴밀한 접촉을 가능하게 하는 물리적 형태의 피부-부착 센서 및 관련 전자 장치의 등급들을 제공한다.
이러한 장치들의 중요한 측정 모드는 체액(예: 혈액, 간질액, 땀, 타액 및 눈물)의 분석을 포함하여 생리적 건강의 다양한 측면에 대한 통찰력을 얻을 수 있다. 웨어러블 센서, 특히 상피 전자 장치에서의 이러한 기능은 상대적으로 아직 미개척 분야이다. 기존 장치는 시료의 처리를 위해 복잡한 미세 유체 시스템을 사용하거나 시료의 수집 및 저장 또는 수량 및 속도와 관련된 파라미터(매개 변수)에 대한 접근 없이, 오로지 농도 기반의 측정만을 수반한다. 또한, 피부와의 접촉을 유지하기 위해 일반적으로 필요한 기계 설비, 스트랩 및/또는 테이프는 불편함 없는 지속적, 장기적 모니터링에 도움이 되지 않는다.
발명의 요약
생체 유체(biofluids)를 모니터링 하기 위한 피부-부착 또는 상피의 장치 및 방법이 개시되어있다. 상기 장치는 피부에 기계적으로 및/또는 열로 접촉되어 장기간 마모에 대해 내구성 있는 접착력을 제공하는 기능성 기판을 포함한다. 기능성 기판은 피부에서부터 생체 유체 생성 속도, 생체 유체 부피(양) 및 바이오 마커 농도 등과 같은 생물학적 파라미터를 측정 및/또는 탐지하는 하나 이상의 센서로 생체 유체의 미세 유체 전달을 허용한다. 장치 내의 센서는 육안 또는 휴대용 전자 장치(예: 스마트폰)로 볼 수 있는 표색 지표를 가진 기계적, 전기적, 화학적 장치일 수 있다. 개시된 장치는 시간 경과에 따른 개인의 건강 상태의 변화를 모니터링 함으로써 정상 상태의 조기 징후를 제공할 수 있다.
본 명세서에 공개된 상피 장치는 온도, 압력, 전위, 임피던스 및 바이오 마커 농도 등과 같은 파라미터를 모니터링하는데 사용될 수 있다. 개시된 장치에 의해 검출될 수 있는 분석물은 철 이온, 구리 이온, 크롬 이온, 수은 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 염화 이온, 하이드로늄, 수산화물, 암모늄, 중탄산염, 요소, 젖산, 포도당(글루코오스), 크레아틴, 에탄올, 케톤, 아질산염, 질산염, 요산, 글루타티온, 혈액 유레아 질소(BUN), 인간 혈청 알부민(HSA), 고감도 C- 반응성 단백질(hs-CRP), 인터루킨-6(IL-6), 콜레스테롤, 뇌 나트륨 이뇨펩티드(BNP) 및 당 단백질을 포함하나, 여기에 제한되는 것은 아니다.
생체 유체의 예시 및 이들 각각의 수집방법
생물학적 유체 수집방법
타액 비침윤적
땀
치은열구액(gingival crevicular fluid))
눈물
간질액 미세바늘
혈액 역 이온도입법, 열 연마
정량적 표색 탐지를 위한 잠재적 바이오 마커
표색 탐지 시약 분석물 바이오 마커
색소원 철 이온, 구리 이온, 염화물 이온, pH(H + 및 OH-), 중탄산염
효소반응 우레아, 젖산, 포도당, 크레아티닌, 에탄올, 케톤, 아질산염/질산염, 요산, 글루타티온, 혈액 요소 질소(BUN)
면역분석 인간혈청알부민(HSA), 고감도C-반응성단백질(hs-CRP), 인터루킨-6(IL-6), 콜레스테롤, 뇌나트륨이뇨펩티드(BNP), 당단백질
개시된 장치는 표면 위킹(surface wicking), 미세 바늘 추출, 역 이온 도입법(reverse iontophoresis) 및/또는 열 미세연마(thermal microablasion)를 포함하나 이에 제한되지 않는 기계적, 전기적 및/또는 열 메커니즘에 의해 생체 유체를 동원하거나 또한 접근할 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 장치는 간질액 또는 혈액에 접근하기 위한 적어도 하나의 미세 바늘 또는 미세 바늘의 어레이(array)를 포함한다. 미세 바늘은 예를 들어, 공지된 마이크로 머시닝(micromachining) 기술을 사용하여 중합체 물질, 실리콘 또는 유리로 제조될 수 있다. 미세 바늘 및 미세 바늘 어레이를 제조하고 사용하기 위한 방법은 예를 들면, E. V. Mukerjee의 "Microneedle array for transdermal biological fluid extraction and in situ analysis"(Sensors and Actuators A, 114 (2004) 267-275)에 공개되어 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 미세 바늘 또는 미세 바늘 어레이는 상피 장치의 표면, 예를 들어, 마이크로 채널(microchannel)의 개구에 배치될 수 있다.
일측면에 있어서, 생체 유체를 모니터링 하기 위한 장치는 피부에 기계적으로 접촉된 기능성 기판; 상기 기능성 기판은 상기 생체 유체의 미세 유체 전달을 제공하고; 및 상기 기능성 기판에 의해 지지되는 적어도 하나의 센서를 포함한다.
일측면에 있어서, 생체 유체를 모니터링 하기 위한 장치는 피부와 열로 접촉되는 기능성 기판; 상기 기능성 기판은 상기 생체 유체의 미세 유체 전달을 제공하고; 및 상기 기능성 기판에 의해 지지되는 적어도 하나의 센서를 포함한다.
일측면에 있어서, 생체 유체를 모니터링 하기 위한 장치는 각각 실질적으로 균일한 측면치수를 갖는 하나 이상의 미세 유체 채널을 통해 생체의 미세 유체 전달을 제공하는 기능성 기판; 및 상기 기능성 기판에 의해 지지되는 적어도 하나의 센서를 포함한다.
일 실시예에서, 생체 유체를 모니터링 하기 위한 장치는 개체로부터 간질액 또는 혈액을 추출하기 위한 구성을 더 포함한다. 예를 들면, 간질액 또는 혈액을 추출하기 위한 성분은 미세 바늘 구성, 역 이온도입법 구성 및 열 미세 연마 구성 중에서 선택될 수 있다.
일 실시예에서, 기능성 기판은 탄성 중합체 기판이다. 일 실시예에서, 기능성 기판은 실질적으로 무색이며 실질적으로 투명하다. 일 실시예에서, 기능성 기판은 100 MPa와 동일하거나 그 미만, 일부 실시예에서는 임의로, 10 MPa와 동일하거나 그 미만인 탄성계수를 갖는다. 일 실시예에서, 기능성 기판은 10 kPa 내지 10 MPa의 범위로부터 선택되고, 일부 실시예에서는 100 kPa 내지 1 MPa의 범위로부터 선택되는 탄성계수를 갖는다. 일 실시예에서, 기능성 기판은 500 ㎛ 내지 2 ㎜의 범위로부터 선택되고, 일부 실시예에서는 500 ㎛ 내지 1 ㎜의 범위로부터 선택되는 두께를 갖는다. 일부 실시예에서, 기능성 기판은 폴리디메틸실록산(PDMS), 폴리우레탄, 셀룰로오스지, 셀룰로오스 스폰지, 폴리우레탄 스폰지, 폴리비닐알콜 스폰지, 실리콘 스폰지, 폴리스티렌, 폴리이미드, SU-8, 왁스, 올레핀공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 및 폴리카보네이트로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, 기능성 기판은 2.0과 동일하거나 초과의 유전 상수(dielectric constant)를 갖는다. 일부 실시예에서, 기능성 기판은 2.20 내지 2.75의 범위로부터 선택된 유전 상수를 갖는다. 일부 실시예에서, 기능성 기판은 700 mm2와 동일하거나 그 미만의 측면치수 또는 직경을 갖는다. 일부 실시예에서, 기능성 기판이 생체 유체에 대해 0.2 g/h ㎡와 동일하거나 초과의 투과성을 갖는다. 일부 실시예에서, 기능성 기판은 1/℃ (×10-6) 내지 3/℃(×10-4)의 범위로부터 선택되는 열팽창 계수를 갖는다. 일부 실시예에서, 기능성 기판은 0.5 와 동일하거나 초과의 다공성을 갖는다.
일부 실시예에서, 미세 유체 전달은 모세관 힘을 통한 자발적인 미세 유체 전달이다.
일부 실시예에서, 생체 유체를 모니터링 하기 위한 장치는 실질적으로 균일 한 측면치수를 갖는 하나 이상의 미세 유체 채널을 포함한다. 예를 들어, 미세 유체 채널은 1 mm 내지 7 cm의 범위로부터 선택되고, 일부 실시예에서 임의로 1 cm 내지 5 cm의 범위로부터 선택되는 길이를 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 미세 유체 채널은 100 ㎛ 내지 1 ㎜의 범위로부터 선택되고, 일부 실시예에서는 임의로 200 ㎛ 내지 700 ㎛의 범위 내에서 선택되는 폭을 가질 수 있다.
일부 실시예에서, 생체 유체는 땀, 눈물, 타액, 치은열구액(gingival crevicular fluid), 간질액, 혈액 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 장치의 센서는 비-PH 표색 지표(non-pH colorimetric indicator)이다. 일부 실시예에서, 장치의 센서는 전기 센서, 화학 센서, 생물학적 센서, 온도 센서, 임피던스 센서, 광학 센서, 기계적 센서 또는 자기 센서를 포함 할 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 장치의 센서는 LC 공진기이다.
일부 실시예에서, 상기 장치는 작동기를 추가적으로 포함한다. 예를 들어, 작동기는 전자기 방사선, 음향 에너지, 전기장, 자기장, 열, RF 신호, 전압, 화학적 변화 또는 생물학적 변화를 발생시킬 수 있다. 일부 실시예에서, 작동기는 히터, 화학적 변화 또는 생물학적 변화를 일으킬 수 있는 화학적 제제를 포함하는 저장소(reservoirs), 전자기 방사원, 전기장, RF 에너지원 또는 음향 에너지원을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 장치는 송신기, 수신기 또는 송수신기를 추가적으로 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 장치는 적어도 하나의 코일을 더 포함한다. 예를 들어, 적어도 하나의 코일은 근거리 통신 코일 또는 유도성 코일일 수 있다. 일부 실시예에서, 적어도 하나의 코일은 구불구불한 자취를 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 센서는 표색 지표(colorimetric indicator)이다. 예를 들어, 표색 지표는 기능성 기판의 구멍(cavity) 내에 배치될 수 있다. 상기 구멍은 미세 유체 채널에 의해 상기 기능성 기판의 표면에서 개구(opening)와 연결될 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 표색 지표는 생체 유체 내의 분석물에 반응하여 색을 변화시킨다. 일부 실시예에서, 표색 지표는 여과지, 폴리하이드록시 에틸메타크릴레이트 하이드로겔(pHEMA), 아가로오스겔, 졸-겔 및 이의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 매트릭스 재료에 매립된다. 일부 실시예에서, 표색 지표는 이염화코발트염을 포함한다. 일부 실시예에서, 표색 지표는 글루코오스 옥시다제, 퍼옥시다제, 요오드화칼륨 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학 물질을 포함한다. 일부 실시예에서, 표색 지표는 락테이트 디하이드로게나아제, 디아포라제, 포르마잔 염료 및 이의 조합으로부터 선택되는 화학 물질을 포함한다. 일부 실시예에서, 표색 지표는 수은 이온 또는 철 이온과 착화된 2,4,6-트리스(2-피리딜)-s-트리아진(TPTZ)을 포함한다. 일부 실시예에서, 표색 지표는 2,2'-바이신코닉 산을 포함한다. 일부 실시예에서, 표색 지표는 1,10-페난트롤린을 포함한다. 일부 실시예에서, 표색 지표는 보편적 pH 지시약을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 장치는 피부-부착 센서이다. 일부 실시예에서, 피부-부착 센서는 개체의 생체 유체를 정량적 및/또는 정성적으로 모니터링 한다.
일부 실시예에서, 상기 장치는 개체 피부의 상피층 탄성계수 및 두께의 1000의 계수, 일부 실시예에서는 임의로, 개체 피부의 상피층 탄성계수 및 두께의 10의 계수, 일부 실시예에서는 임의로, 개체 피부의 상피층 탄성계수 및 두께의 2의 계수 이내의 탄성계수 및 두께를 갖는다.
일 실시예에서, 예를 들면, 장치는 접점(interface)에서 100배 이하의 평균 탄성계수 및 임의로, 10배 이하의 평균 탄성계수를 갖는다.
일 실시예에서, 예를 들어, 상기 장치는 3000 미크론(micron)과 동일하거나 미만의 평균 두께, 일부 실시예에서는 임의로, 1000 미크론 이하의 평균 두께를 갖는다. 일 실시예에서, 예를 들면 상기 장치는 1 내지 3000 미크론 범위로부터 선택되는 평균 두께를 가지며, 특정 용도에 대해, 임의로 1 내지 1000 미크론 범위로부터 선택된다.
일부 실시예에서 상기 장치는 100 MPa과 동일하거나 미만, 일부 실시예에서는 임의로 500 kPa과 동일하거나 미만, 일부 실시예에서는 임의로 200 KPa과 동일하거나 미만, 일부 실시예에서는 임의로 100 KPa과 동일하거나 미만의 평균 탄성계수를 갖는다. 일부 실시예에서, 상기 장치는 0.5 kPa 내지 100 MPa의 범위, 일부 실시예에서는 임의로, 0.5 kPa 내지 500 kPa, 일부 실시예에서는 임의로, 1 kPa 내지 100 kPa의 범위로부터 선택된 평균 탄성계수를 갖는다.
일부 실시예에서, 상기 장치는 1 mN m와 동일하거나 미만, 일부 실시예에서 임의로, 1 nN m와 동일하거나 미만의 그물 휨강성(net bending stiffness)을 갖는다. 일부 실시예에서, 상기 장치는 0.1 nN m 내지 1 N m의 범위, 일부 실시예에서 0.1 nN m 내지 1 mN m의 범위로부터 선택되며, 일부 실시예에서 임의로 0.1 nN m 내지 1 nN m의 범위로부터 선택된 그물 휨강성을 갖는다.
일부 실시예에서, 상기 장치는 10 mm2 내지 2000 cm2의 범위로부터 선택되고, 임의로 300 mm2 내지 2000 cm2 범위로부터 선택된 공간(footprint)을 갖는다.
일측면에 있어서, 생체 유체를 모니터링 하기 위한 장치를 제조하는 방법은 하기를 포함한다: 피부에 기계적으로 접촉된 기능성 기판을 제공하는 단계; 상기 기능성 기판은 상기 생체 유체의 미세 유체 전달을 제공하고; 및 상기 기능성 기판에 의해 지지되는 적어도 하나의 센서를 제공하는 단계.
일측면에 있어서, 생체 유체를 모니터링 하기 위한 장치를 제조하는 방법은 하기를 포함한다: 피부에 열로 접촉되는 기능성 기판을 제공하는 단계; 상기 기능성 기판은 상기 생체 유체의 미세 유체 전달을 제공하며; 및 상기 기능성 기판에 의해 지지되는 적어도 하나의 센서를 제공하는 단계.
일측면에 있어서, 생체 유체를 모니터링 하기 위한 장치를 제조하는 방법은 하기를 포함한다: 실질적으로 균일한 측면치수를 각각 갖는 하나 이상의 미세 유체 채널을 통해 생체 유체의 미세 유체 전달을 제공하는 기능성 기판을 제공하는 단계; 및 상기 기능성 기판에 의해 지지되는 적어도 하나의 센서를 제공하는 단계.
일측면에 있어서, 생체 유체를 모니터링 하기 위한 방법은 하기를 포함한다:피부에 기계적으로 접촉된 기능성 기판을 포함하는 장치를 제공하는 단계; 상기 기능성 기판은 상기 생체 유체의 미세 유체 전달 및 상기 기능성 기판에 의해 지지되는 적어도 하나의 센서를 포함하며; 상기 장치를 개체의 피부에 적용하는 단계; 및 상기 센서로부터 데이터를 획득하는 단계; 상기 데이터는 개체의 생체 유체에 대한 정량적 및/또는 정성적 데이터를 제공함.
일측면에 있어서, 생체 유체를 모니터링 하기 위한 방법은 하기를 포함한다:피부에 열로 접촉되는 기능성 기판을 포함하는 장치를 제공하는 단계; 상기 기능성 기판은 상기 생체 유체의 미세 유체 전달 및 상기 기능성 기판에 의해 지지되는 적어도 하나의 센서를 포함하며; 상기 장치를 개체의 피부에 적용하는 단계; 및 상기 센서로부터 데이터를 획득하는 단계; 상기 데이터는 개체의 생체 유체에 대한 정량적 및/또는 정성적 데이터를 제공함.
일측면에 있어서, 생체 유체를 모니터링 하기 위한 방법은 하기를 포함한다:실질적으로 균일한 측면치수를 각각 갖는 하나 이상의 미세 유체 채널을 통해 생체 유체의 미세 유체 전달을 제공하는 기능성 기판 및 상기 기능성 기판에 의해 지지되는 적어도 하나의 센서를 포함하는 장치를 제공하는 단계; 상기 장치를 개체의 피부에 적용하는 단계; 및 상기 센서로부터 데이터를 획득하는 단계; 상기 데이터는 개체의 생체 유체에 대한 정량적 및/또는 정성적 데이터를 제공함.
도 1. (a) 피부 표면에서 땀을 감지하도록 설계된 수동 무선 용량성 센서의 개략도. (b) 길이 방향과 (c) 위도 변형 상태 및 (d) 손가락 사이의 구겨진 장치의 사진. (e) 미변형, (f) 일축 신장 및 (g) 이축으로 신장된 형태의 피부 장착 장치의 그림.
도 2. (a) 얇은 실리콘 필름으로 코팅된 PUR 기판 상의 센서의 전자 현미경 사진 스캐닝; 황색으로 표시된 영역은 깍지형(interdigitated) 금 전극을 나타낸다. (b) 생체 검사 자원자의 팔 위에 있는 땀 센서와 기준 센서(reference sensor)의 그림. (c) 1차 코일 아래의 땀 센서 그림. 센서에 삽입된 주사기 바늘은 주사기 펌프를 통해 조절된 양의 완충 용액을 전달한다. (d) 0.6 mL의 완충 용액(1로 표시) 도입 후 시간 함수로서 센서 반응(공진 주파수, f0)을 나타내는 대표 데이터. 초기 반응(2로 표시)은 용액의 다공성 기판으로의 위킹(wicking)에 해당하며, f0에서 안정적인 전체 시프트(shift)(3으로 표시)를 산출한다. 몇 시간에 걸쳐 용액이 증발함에 따라 f0는 대략적으로 초기값을 회복한다. 삽입된 그림은 주 프레임에 표시된 세 시점에서 1차 코일에 의해 측정된 위상차를 보여준다. (e, f) 두 명의 지원자를 통해 센서 옆에 위치한 유사한 다공성 기판(감지 코일 없음)을 사용하여 평가한 무게 변화의 비교 결과. 기준 기판의 무게와 비교하여 f0 및 f0에서 보정된 센서의 중량이 모두 표시된다. (g) 0 내지 27%의 이축 변형률 하에서 센서의 위상 반응(Phase response). (h) 0 내지 4.5 g/L의 염화나트륨 농도에 따른 위상 반응. (ⅰ) 0.6 mL의 완충 용액을 조절 주입하는 동안 시간 함수로서 CP 기판 상의 땀 센서의 f0 변화.
도 3. (a) 다른 다공성 기판을 기반으로 한 무선 땀 센서. (b) 센서와 기판 사이의 화학 결합을 촉진하는 얇은 실리콘 층으로 코팅된 기판의 SEM 이미지. (c) 침수와 연관된 다른 기판 물질의 중량 증가. (d) 기판 재료의 다공성. (e) 적색 염료와 함께 부분적으로 물에 담궜을 때의 기판 재료의 단편 이미지. (f) 기판 재료의 수분 투과성.
도 4. (a) 물 흡수에 따른 투명도의 체계적 증가에 기반한 단순 표색 탐지(colorimetric detection) 체계를 보여주는 이미지. (b) 물 흡수의 함수로서 (a)에서 설명한 것과 같은 센서에 대한 RGB 강도의 비율. (c) 센서에 해당하는 영상 및 벡터 다이어그-램과 물 흡수로 인한 확장. (d) pH 지시약이 첨가된 센서의 일련의 사진. 각각 다른 pH 값에서 흡수된 물로 수행됨. (e) 다른 pH 값에서 RGB 채널의 흡광도. (f) 상이한 구리 농도에서 RGB 채널의 흡광도. (g) 다른 철 농도에서 RGB 채널의 흡광도.
도 5. (a) 0.6 mL의 완충 용액이 주입된 CP 및 PUR 기판의 센서와 접촉했을 때의 동축 케이블 프로브 용량값. (b) 25 내지 45℃의 온도에서의 땀 센서 안정성. (c) 0.6 mL의 완충 용액 주입에 따른 실리콘 기판 상 땀 센서에 대한 f0의 시간 변화. (d) 3시간 이상의 건조한 상태에서 센서 출력의 드리프트(drift)와 안정성.
도 6. (a) 센서는 2개의 수직 인장 장치에 의해 0 내지 27%의 변형으로 2 축으로 당겨진다. (b) 물 흡수에 대한 센서의 표면 확장.
도 7. (a) PUR 및 실리콘 드레싱의 구멍이 균일하고 RCS, PVAS 및 CP의 구멍이 무정형임을 보여주는 다공성 재료의 SEM 이미지. (b) 다공성 재료의 단편을 부분적으로 붉게 염색된 물에 담그고 두 재료의 접점에서의 각도를 기록함으로써 수행된 접촉각의 측정.
도 8. (a) 유리(fredd) 구리 농도가 0에서 1 mg/L로 변할 때의 센서의 색 변화. (b) 철 농도가 0에서 0.8 mg/L로 변할 때의 센서의 색 변화.
도 9. (a) - (g) 무선 땀 센서의 제작 공정.
도 10. 근거리 통신 코일을 포함하는 표색 센서(colorimetric sensor)의 분해도.
도 11. 개체의 피부에 부착되어 있는 도 10의 장치의 사진.
도 12. 피부 상 제조 방법 및 접착력 시험.
도 13. 12 ㎕/hr의 속도로 인공 땀을 공급하기 위해 주사기를 이용한 인공 땀의 구멍 테스트.
도 14. 자가 모니터링 및 조기 진단을 위해 땀 센서를 사용한 다양한 바이오 마커의 표색(Colorimetric) 탐지.
도 15. 땀의 양과 속도를 결정하는 데 사용될 수 있는 반응물의 색 변화를 보여주는 흡광도 스펙트럼.
도 16. 나트륨 농도와 관련되어 사용자에게 수화(hydrate)에 필요한 적절한 시간을 알려주는 땀 pH를 결정하는 데 사용될 수 있는 반응물의 색 변화를 나타내는 흡광도 스펙트럼 및 범례.
도 17. 혈당 농도와 관련되어 땀의 포도당 농도를 측정하는 데 사용될 수 있는 반응물의 색 변화를 나타내는 흡광도 스펙트럼 및 범례.
도 18. 쇼크, 저산소증 및/또는 운동 불내증의 징후를 제공하는 땀의 젖산 농도를 측정하는 데 사용할 수 있는 반응물의 색 변화를 나타내는 흡광도 스펙트럼 및 범례.
도 19. 표색 바이오 마커 지표를 포함하는 땀 센서는 육안으로 관찰되거나 스마트폰과 같은 검출 장치에 의해 무선으로 관찰되는 정성적 및 정량적 데이터를 제공한다.
도 20. (A) 무선 통신 전자장치와 결합된 땀에서의 바이오 마커의 농도뿐만 아니라 땀의 양 및 속도에 대한 데이터를 제공하는 상피 미세 유체 땀 센서의 도식 그림. (B) 유연하고 신축성 있는 상피 미세 유체의 제조 공정. (C) 다양한 기계적 응력 아래, 피부에 부착된 제조된 땀 센서의 그림.
도 21. (A) 땀 분석을 위한 유용한 탐지 방법을 나타내는 제조된 상피 땀 센서의 그림. (B) 생체 외 인공 땀 구멍 시스템의 설치. (C) 인공 구멍 막에 적용된 땀 센서의 광학 이미지. (D) 인공 구멍 막의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지. 삽입된 그림은 단일 구멍의 확대 이미지를 보여준다. (E) 5시간 동안 발한 현상을 재현한 인공 땀 구멍 시스템 상의 땀 패치 이미지. 땀은 색 변화와 함께 미세 유체 시스템에서 지속적으로 흘려졌다.
도 22. 땀에서의 중요한 바이오 마커의 분석적 표색 탐지 및 각각의 UV-가시 스펙트럼. (A) 무수(청색) 및 헥사하이드레이트(hexahydrate)(담홍색) 코발트(II) 염화물의 스펙트럼. 스펙트럼에서 나타난 색은 육안으로 관찰된 색에 해당한다. (B) 다양한 pH 값 및 분석물 농도의 함수로서 여과지의 색 변화 결과의 광학 이미지. (C) pH 5.0 내지 8.5의 범위의 다양한 완충 용액에서의 범용 pH 분석의 스펙트럼. (D-F) 분석물 농도 함수에 따른 땀의 바이오 마커 스펙트럼 : 포도당(D), 젖산염(E) 및 염화물(F). 각 스펙트럼에서 나타난 색은 (B)이미지에 표시된 종이 기반 표색 결과에 나타나는 색상에 해당한다. 삽입된 그림은 (B)광학 이미지의 농도에 해당하는 각 분석물의 교정 곡선을 나타낸다. 모든 스펙트럼은 실온에서 측정하였다.
도 23. (A) 근접 통신 전자 장치와 결합된 제조된 땀 센서의 이미지. (B) 스마트폰을 통한 무선 통신의 도식화된 사진. RGB 데이터는 안드로이드 이미지 분석 응용 프로그램을 사용하여 결정되었다.
도 24. (A) 무선 통신 전자 장치 및 부착층과 결합된 땀에서의 바이오 마커의 농도뿐만 아니라 땀의 양 및 속도에 대한 데이터를 제공하는 상피 미세 유체 땀 센서의 도식화된 그림. (B) 상피 미세 유체 땀 센서에 적용된 이미지 프로세스 마커의 개략도.
도 25. 배출구 채널의 폭(A) 및 길이(B)의 함수로서 수분 손실의 그래픽 그림.
도 26. 짧은 출구 채널 및 큰 채널 폭이 낮은 배압(back pressures)을 생성함을 보여주는 채널 내부의 배압 그래픽 그림.
도 27. (A) 압력에 의해 변형된 미세 유체 채널 단면의 개략도. (B) 미세 유체 채널의 폭을 보여주는 상피 미세 유체 땀 센서 단면의 상부 투시도의 개략도. (C) 압력에 의한 부피 변화로 나타나는 변형의 그래픽 그림.
도 28. (A) 힘 측정기(Mark-10, Copiague, NY)를 사용한 90°박리 접착성 시험(표준 ISO 29862 : 2007)을 위한 실험장치 설정. 힘 측정기와 함께 피부에 부착된 장치 이미지(B) 및 (C) 90°의 각도에서 박리되는 장치. (D) 박리가 발생하는 표시된 회색 영역에서 300 mm/min의 속도로 장치를 변위시키는 동안의 힘 측정. 측정된 평균 박리힘(peeling force)은 5.7 N이다
도 29. 크레아틴의 표색 측정(colorimetric determination). (A) 다양한 크레아틴 농도(15 내지 1000 μM)를 갖는 UV-가시 스펙트럼 및 (B) 상기 스펙트럼에 기초하여 구성된 측정(calibration). 각 스펙트럼에 대해 나타난 색상은 광학 이미지(C)로 표시되는 크레아틴 농도의 함수로서 종이 기반의 표색 탐지 모음에서 나타난 색상에 해당한다.
도 30. 에탄올의 표색 측정. (A) 다양한 에탄올 농도(0.04 내지 7.89% (w/v))를 갖는 UV-가시 스펙트럼 및 (B) 상기 스펙트럼에 기초하여 구성된 측정(calibration). 각 스펙트럼에 대해 나타난 색상은 광학 이미지로 표시되는 에탄올 농도의 함수로서 종이 기반의 표색 탐지 모음에서 나타난 색상에 해당한다.
도 31. (A)-(D) 다양한 미세 유체 땀 센서 디자인.
도 32. 다양한 형태의 고리형 채널 디자인 및 각각 계산된 채널의 특성들.
일반적으로, 본 명세서에서 사용되는 용어 및 어구는 당업자에게 공지된 표준 텍스트, 저널 참조 및 내용을 참조하여 발견될 수 있는 당업계에서 인지된 의미를 갖는다. 다음의 정의는 본 발명의 문맥상 특정 용도를 명확히 하기 위해 제공된다.
"기능성 기판"은 기판 상에 또는 기판 내에 배치된 구성들에 대한 기계적 지지를 제공하는 것 이외의 적어도 하나의 기능 또는 목적을 갖는 장치에 대한 기판 구성을 지칭한다. 일 실시예에서, 기능성 기판은 적어도 하나의 피부 관련 기능 또는 목적을 갖는다. 일 실시예에서, 본 장치 및 방법의 기능성 기판은 예를 들면 자발적 모세관 작용 또는 능동 작동 방식(예를 들어, 펌프, 기타) 등 기판을 통해 미세 유체 전달을 제공하는 것과 같은 미세 유체 기능을 제공한다. 일 실시예에서, 기능성 기판은 기계적 기능을 가지며, 예를 들어, 피부와 같은 조직과 접점(interface)에서 등각(conformal) 접촉을 형성하기 위한 물리적 및 기계적 특성을 제공한다. 일 실시예에서, 기능성 기판은 예를 들어 생체 유체의 조성 및 양과 같은 생리학적 파라미터의 측정 및/또는 묘사(characterization)와의 간섭을 피하기에 충분히 작은 열 부하(thermal loading) 또는 질량을 제공하는 열 기능성을 갖는다. 일 실시예에서, 본 발명의 장치 및 방법의 기능성 기판은 생체 적합성 및/또는 생체 내성을 갖는다. 일 실시예에서, 기능성 기판은 기능 기판 및 피부의 기계적, 열, 화학적 및/또는 전기적 접촉을 용이하게 하여, 기능성 기판 및 피부의 기계적, 열, 화학적 및/또는 전기적 특성을 서로 20%, 15%, 10% 또는 5% 이내로 향상시킬 수 있다.
피부와 같은 조직에 기계적으로 접촉된 기능성 기판은 예를 들어, 조직의 표면과 등각 접촉을 형성하는데 유용한 등각 접촉이 가능한 접점을 제공한다. 일부 실시예의 장치 및 방법은 예를 들어 중합체 및/또는 탄성 중합체 재료와 같은 유연성 및/또는 신축성을 갖는 연질 재료를 포함하는 기계적 기능성 기판을 기계적으로 통합한다. 일 실시예에서, 기계적 접촉 표면은 100 MPa과 동일하거나 미만, 일부 실시예에서는 임의로 10 MPa과 동일하거나 미만, 일부 실시예에서는 임의로 1 MPa과 동일하거나 미만의 탄성계수를 갖는다. 일 실시예에서, 기계적으로 접촉되는 기판은 0.5 mm와 동일하거나 미만, 일 실시예에서는 임의로 1 cm와 동일하거나 미만 및 일부 실시예에서는 임의로 3 mm와 동일하거나 미만의 두께를 갖는다. 일 실시예에서, 기계적으로 접촉되는 기판은 1 nN m과 동일하거나 미만, 임의로는 0.5 nN과 동일하거나 미만의 휨강성을 갖는다.
일부 실시예에서, 기계적으로 접촉된 기능성 기판은 10의 계수 또는 2의 계수와 같은 피부 상피층에 대해 동일한 파라미터의 특정 계수 내에 있는 하나 이상의 기계적 성질 및/또는 물리적 성질을 특징으로 한다. 일 실시예에서, 예를 들어, 기능성 기판은 본 발명의 장치와의 접점에서, 조직의 20의 계수 이내 또는 임의로 10의 계수 이내의 일부 적용을 위해, 또는 임의로 피부의 상피층과 같은 조직의 2의 계수 이내에의 적용을 위해 영의(Young's) 탄성계수 또는 두께를 갖는다. 일 실시예에서, 기계적으로 접촉된 기능성 기판은 피부와 같거나 그보다 작은 질량 또는 탄성계수를 가질 수 있다.
일부 실시예에서, 피부에 열로 접촉되는 기능성 기판은 열 질량(thermal mass)이 작아서 장치의 배치가 피부와 같은 조직에 열 부하(load)를 주지 않거나 또는 생물학적 유체의 특성(예: 조성, 방출 속도 등)과 같은 생리학적 파라미터처럼 조직의 측정 및/또는 묘사에 영향을 미치지 않을 만큼 충분히 작다. 일부 실시예에서, 예를 들어, 피부에 열로 접촉되는 기능성 기판은 피부에의 배치가 섭씨 2도와 동일하거나 미만의 온도 증가를 초래할 정도로 충분히 낮은 열 질량을 가지며, 경우에 따라 일부 용도에서 섭씨 1℃와 동일하거나 미만, 임의로 0.5 ℃와 동일하거나 미만 및 임의로 0.1 ℃와 동일하거나 미만의 일부 용도에 대해 임의로 적용될 수 있다. 일부 실시예에서, 예를 들어, 피부에 열로 접촉되는 기능성 기판은 수분 손실 변화를 1.2배 이상 피하는 것과 같이 피부로부터의 수분 손실을 현저히 저해하지 않을 정도의 열 질량을 갖는다. 따라서, 본 장치는 실질적으로 발한(sweating)을 유발하지 않거나, 피부에서 수분 손실을 현저히 억제한다.
한 실시예에서, 기능성 기판은 적어도 부분적으로 친수성 및/또는 적어도 부분적으로 소수성일 수 있다.
일 실시예에서, 기능성 기판은 100 MPa와 동일하거나 미만 또는 50 MPa와 동일하거나 미만, 또는 10 MPa와 동일하거나 미만, 또는 100 kPa와 동일하거나 미만,또는 80 kPa와 동일하거나 미만, 또는 50 kPa와 동일하거나 미만인 탄성계수를 가질 수 있다. 또한, 일부 실시예에서, 본 장치는 5 mm와 동일하거나 미만, 또는 2 mm와 동일하거나 미만, 또는 100 μm와 동일하거나 미만 또는 50 μm와 동일하거나 미만의 두께, 및 1 nN m 이하 또는 0.5 nN m 이하 또는 0.2 nN m 이하의 그물 휨강성(net bending stiffness)를 가질 수 있다. 예를 들어, 장치는 0.1 내지 1 nN m 또는 0.2 내지 0.8 nN m 또는 0.3 내지 0.7 nN m 또는 0.4 내지 0.6 nN m 범위로부터 선택되는 그물 휨강성을 가질 수 있다.
"구성(component)"은 장치의 개별 부분을 나타내기 위해 광범위하게 사용된다.
"감지(sensing)"는 물리적 및/또는 화학적 속성의 존재, 부재, 양, 규모 또는 강도를 감지하는 것을 의미한다. 감지에 유용한 장치 구성으로는 전극 요소, 화학적 또는 생물학적 센서 요소, pH 센서, 온도 센서, 변형 센서, 기계 센서, 위치 센서, 광센서 및 용량성 센서를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"작동(actuating)"이란 구조, 재료 또는 장치 구성을 자극, 제어 또는 달리 영향을 주는 것을 의미한다. 작동을 위한 유용한 장치 구성으로는 전극 요소, 전자기 방사 방출 요소, 발광 다이오드, 레이저, 자기 요소, 음향 요소, 압전 요소, 화학 요소, 생물학적 요소 및 가열 요소를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"직접 및 간접적으로"라는 용어는 한 구성이 다른 구성과 관련하여 취하는 조치 또는 물리적 위치를 나타낸다. 예를 들어, 다른 구성에 "직접적으로" 작용하거나 접촉하는 구성은 중개자의 개입없이 기능한다. 반대로, "간접적으로" 다른 구성에 작용하거나 접촉하는 구성은 중개자(예를 들어, 제 3 구성)를 통해 기능한다.
"캡슐화(encapsulate)"는 기판, 접촉층 또는 캡슐화 층과 같은 하나 이상의 다른 구조체에 의해 적어도 부분적으로 그리고 어떤 경우에는 완전히 둘러싸인 한 구조의 배향을 의미한다. "부분적으로 캡슐화된"은 하나 이상의 구조체에 의해 부분적으로 둘러싸인 한 구조체의 배향을 지칭하며, 예를 들어, 구조체의 외부 표면의 30%, 임의로 50%, 또는 임의로 90%가 하나 이상의 구조물에 의해 둘러싸여 있다. "완전히 캡슐화된"은 하나 이상의 구조체에 의해 완전히 둘러싸인 한 구조체의 방향을 나타낸다.
"유전체(dielectric)"는 비전도성 또는 절연성 물질을 의미한다.
"중합체"는 종종 공유 결합 화학 결합 또는 하나 이상의 단량체의 중합 생성물에 의해 연결된 반복 구조 단위로 구성되는 거대 분자를 지칭하며, 종종 고분자량을 특징으로 한다. 용어, 중합체는 단일 중합체, 또는 단일 반복 단량체 소단위로 본질적으로 구성된 중합체를 포함한다. 중합체라는 용어는 또한 무작위, 블록, 교체, 분절화, 접목화, 테이퍼드화(tapered) 및 기타 공중 합체와 같은 2종 이상의 단량체 서브 유닛(subunit)으로 본질적으로 구성된 공중합체 또는 중합체를 포함한다. 유용한 중합체는 비결정성, 반무정형성, 결정성 또는 부분 결정성 상태일 수 있는 유기 중합체 또는 무기 중합체를 포함한다. 연결된 단량체 사슬을 갖는 가교 결합된 중합체는 일부 용도에 특히 유용하다. 개시된 방법, 장치 및 구성에 사용 가능한 중합체는
플라스틱, 엘라스토머, 열가소성 엘라스토머, 엘라스토머, 열가소성 물질 및 아크릴레이트를 포함한다. 폴리머의 예로써 아세탈 중합체, 생분해성 중합체, 셀룰로오스 중합체, 플루오로 중합체, 나일론, 폴리아크릴로니트릴 중합체, 폴리아미드 -이미드 중합체, 폴리이미드, 폴리아릴레이트, 폴리벤즈이미다졸, 폴리부틸렌, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르이미드, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 공중합체및 변형된 폴리에틸렌, 폴리케톤, 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리메틸펜텐, 폴리 페닐렌옥사이드, 폴리페닐렌설파이드, 폴리프탈아미드, 폴리프로필렌, 폴리우레탄,스티렌계 수지, 술폰계 수지, 비닐계 수지, 고무(천연 고무, 스티렌-부타디엔, 폴리부타디엔, 네오프렌, 에틸렌-프로필렌, 부틸, 니트릴, 실리콘),아크릴, 나일론, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리올레핀 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"탄성 중합체(elastomer)"는 실질적으로 영구 변형되지 않고 원래의 형상으로 신장되거나 변형될 수 있는 고분자 재료를 의미한다. 탄성 중합체는 일반적으로 실질적으로 탄성 변형을 겪는다. 유용한 탄성 중합체는 중합체, 공중합체, 복합 재료 또는 중합체와 공중합체의 혼합물을 포함하는 것을 포함한다. 탄성 중합체 층은 적어도 하나의 탄성 중합체를 포함하는 층을 지칭한다. 또한, 탄성 중합체 층은 도펀트(dopants) 및 다른 비-중합체 물질을 포함할 수 있다. 유용한 탄성 중합체는 열가소성 탄성 중합체, 스티렌계 물질, 올레핀계 물질, 폴리올레핀, 폴리 우레탄 열가소성 탄성 중합체, 폴리아미드, 합성 고무, PDMS, 폴리부타디엔, 폴리이소부틸렌, 폴리(스티렌-부타디엔-스티렌), 폴리 레탄, 폴리클로로프렌 및 실리콘을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 탄성 중합체의 예로써, 폴리(디메틸실록산) (즉, PDMS 및 h-PDMS), 폴리(메틸실록산), 부분적으로 알킬화된 폴리(메틸실록산), 폴리(알킬메틸실록산), 폴리(페닐메틸실록산), 실리콘 변성 엘라스토머, 열가소성 엘라스토머, 스티렌계 재료, 올레핀계 재료, 폴리올레핀, 폴리우레탄 열가소성 엘라스토머, 폴리아미드, 합성 고무, 폴리이소부틸렌, 폴리(스티렌-부타디엔-스티렌), 폴리우레탄, 폴리클로로프렌 및 실리콘 등을 포함할 수 있으며, 폴리실록산과 같이 폴리머를 포함하는 실리콘에 제한되지는 않는다. 일 실시예에서, 중합체는 탄성 중합체이다.
"적합한(conformable)"은 장치, 재료 또는 기판이 임의의 원하는 윤곽 프로파일(contour profile), 예를 들어, 패턴을 갖는 표면과 등각 접촉을 허용하는 윤곽 프로파일을 채택할 수 있을 정도로 충분히 낮은 휨강성을 갖는 장치, 재료 또는 기판을 지칭한다. 특정 실시예에서, 원하는 윤곽 프로파일은 피부의 윤곽 프로파일이다.
"등각 접촉"은 장치와 수신 표면 사이에 설정된 접촉을 의미한다. 일측면에 있어서, 등각 접촉은 표면의 전체 형상에 대한 장치의 하나 이상의 표면(예를 들어, 접촉 표면)의 거시적 적응(macroscopic adaptation)을 포함한다. 일측면에 있어서, 등각 접촉은 장치의 하나 이상의 표면(예를 들어, 접촉 표면)에 현미경을 적용하여 실질적으로 공극(voids)이 없는 밀착 접촉을 수반한다. 일 실시예에서, 등각 접촉은 장치의 접촉 표면(들)을 수용 표면(s)에 적용하여 밀착 접촉이 되도록 하는 것을 포함하며, 예를 들면 장치의 접촉면의 표면적의 20% 미만이 수용 표면과 물리적으로 접촉하지 않거나, 임의로 장치의 접촉면의 10% 미만이 수용 표면과 물리적으로 접촉하지 않거나, 또는, 임의로 장치 접촉면의 5% 미만이 물리적으로 수용 표면과 접촉하지 않는다.
"영의 탄성계수(Young's modulus)"는 주어진 물질에 대한 힘 대 변형률의 비율을 나타내는 재료, 장치 또는 층의 기계적 특성이다. 영의 탄성계수는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pat00001
. (I)
여기서 E는 영의 탄성계수, L0는 평형 길이, ΔL은 적용 응력 하에서 길이 변화, F는 적용된 힘, A는 힘이 가해지는 영역이다. 영의 탄성계수는 다음 방정식을 통해 Lame 상수로 표현 될 수도 있다:
Figure pat00002
. (II)
여기서 λ와 μ는 Lame 상수이다. 높은 영의(High Young's) 탄성계수(또는 "높은 탄성계수")와 낮은 영(Low Young's)의 탄성계수(또는 "낮은 탄성계수")는 주어진 재료, 층 또는 장치에서 영의 탄성계수의 크기에 대한 상대적인 기술어(구)이다. 일부 실시예에서, 높은 영의 탄성계수는 낮은 영의 탄성계수보다 크며, 바람직하게는 일부 용도에서는 약 10배, 다른 용도에서는 약 100배, 더 바람직하게는 다른 응용 분야에서는 약 1000배 정도 더 크다. 일 실시예에서, 낮은 탄성계수 층은 100 MPa 미만, 임의에서 10 MPa 미만의 영의 탄성계수 및 임의에서 0.1 MPa 내지 50 MPa 범위로부터 선택된 영의 탄성계수를 갖는다. 일 실시예에서, 높은 탄성계수 층은 100 MPa 초과, 선택적으로 10 GPa 초과, 및 임의로 1 GPa 내지 100 GPa 범위로부터 선택된 영의 탄성계수를 갖는다. 일 실시예에서, 본 발명의 장치는 낮은 영의 탄성계수를 갖는 하나 이상의 성분을 갖는다. 일 실시예에서, 본 발명의 장치는 전체적으로 낮은 영의 탄성계수를 갖는다.
"낮은 탄성계수"는 영의 탄성 계수가 10 MPa 이하, 5 MPa 이하 또는 1 MPa 이하인 재료를 말한다.
"휨강성(Bending stiffness)"은 작용하는 굽힘 힘에 대한 재료, 장치 또는 층의 내성을 나타내는 재료, 장치 또는 층의 기계적 특성이다. 일반적으로 휨강성은 재료, 장치 또는 층의 탄성 계수와 면적 관성 힘(moment)의 곱으로 정의된다. 불균일한 휨강성을 갖는 재료는 재료의 전체 층에 대한 "대용량(bulk)" 또는 "평균" 휨강성의 관점에서 선택적으로 나타낼 수 있다.
본 발명은 하기의 제한없는 실시예에 의해 더욱 이해될 수 있다.
실시예 1 : 땀의 상피 묘사를 위한 신축성 있는 무선 센서 및 기능성 기판
이 예에서는 유체의 상피 분석을 위한 기능성 고분자 기판에 장착되는 초박형의 신축성있는 무선 센서용 소재 및 구조를 소개한다. 유전체(dielectric) 탐지 및 표색 분석을 통한 땀의 양 및 화학적 성질의 측정은 몇 가지 기능을 보여준다. 여기에서, 용량성 전극을 갖는 LC 공진기를 포함하는 유도 결합형 센서는 미세 다공성 기판에 수집된 땀에 대한 체계적인 반응을 나타낸다. 장치에 물리적으로 가까이 배치된 외부 코일을 통해 질문(Interrogation)이 발생한다. 상기 기판은 모세관 힘을 통한 자발적인 땀의 수집을 허용하며, 복잡한 미세 유체 처리 시스템을 필요로 하지 않는다. 또한, 땀에서 특정 성분(OH-, H+, Cu+ 및 Fe2 +)을 감지하기 위해 지표 화합물을 기판의 깊이에 도입함으로써 동일한 시스템에서 표색의 측정 모드가 가능하다. 완성된 장치는 피부와 유사한 영의 계수를 제공하여 외부의 고정 없이 매우 효과적이고 신뢰할 수 있는 (피부)통합을 가능하게 한다. 실험 결과는 안정성 및 낮은 이동(drift)으로 0.06 μL/mm2의 정확도로 땀의 양 측정을 입증한다. pH와 다양한 이온의 농도에 대한 표색 반응은 땀의 분석과 관련된 기능을 제공한다. 유사한 재료 및 장치의 디자인을 다른 체액의 모니터링에 사용할 수도 있다.
서론
신규한 웨어러블 센서 기술은 지속적 개인 건강/건강 평가[1, 2] 법의학 검사[3], 환자 모니터링[4, 5] 및 동작 인식[6, 7]을 위한 매력적인 해결책을 제시한다. 상피 전자 장치[8]의 최근 발전은 피부에 친밀하고 등각(conformal) 접촉을 가능하게 하는 물리적 형태의 피부-부착 센서 및 관련 전자 기기의 단계를 제공한다.상기 접촉부의 부드럽고 자극적이지 않은 특성은 온도[9], 수화[10], 변형[11] 및 생체 전위(biopotential)[12]와 같은 생물 생리학적 파라미터의 정밀하고, 정확한 측정을 동시에 제공하는 접점을 생성한다. 이러한 상피 센서는 피부 자체에 밀착되는 기계적 및 열 특성을 지닌 초박막으로써, 통기성 및 신축성이 있어 최소한의 제약으로 자연스럽게 효과적인 (피부)통합을 가능하게 한다. 결과는 장기적이고 안정적인 상태 모니터링에서 고유한 기능을 제공한다.
상기 장치의 중요한 측정 모드는 체액(혈액, 간질액, 땀, 타액 및 눈물)의 분석을 포함하여 생리적 건강의 다양한 측면에 대한 통찰력을 얻을 수 있게 한다[13-16]. 웨어러블 센서, 일반적으로 상피 전자 장치에서의 이러한 기능은 상대적으로 미개척 분야이다. 기존의 장비는 시료 채취[17-20]를 위해 복잡한 미세 유체 시스템을 사용하거나 시료 채취 및 저장 없이 순수하게 농도 기반의 측정을 하거나 수량 및 속도와 관련된 매개 변수를 고려한다[21-23]. 또한, 일반적으로 피부와의 접촉을 유지하기 위해 필요한 기계 설비, 끈 또는/및 테이프는 불편하므로 지속적이고 장기적인 모니터링에 도움이 되지 않는다[24]. 다음은 이 분야의 고급 기능을 제공하는 재료 및 장치 구조의 집합이다. 핵심 개념은 전자 유체 센서 및/또는 외부 카메라 시스템에 통합된 미세 유체 수집, 분석 및 프리젠테이션을 위한 수단으로 기능성 소프트(soft) 기판을 사용하는 것이다. 상기 기판의 구멍은 피부에서 나오는 체액으로 자발적으로 채워져 기판에서 표색 변화를 유도하고 집적된 전기 안테나 구조의 무선 주파수 특성을 변경한다. 이 결과는 땀의 성질과 양(부피), 체온[25], 체액 및 전해질 균형[26], 질병 상태[27]의 변동에 대한 귀중한 통찰력을 제공한다. 상기 장치는 직접적인 피부-전극 접촉의 필요성을 제거하여 피부와 특정 금속 사이의 접촉[28]으로 야기될 수 있는 자극을 최소화하는 동시에 운동으로 인한 잡음을 최소화하여 단일 장치의 반복적인 사용을 가능하게 한다. 센서는 온칩(on-chip) 탐지 회로는 없으나, 휴대형 소비자 전자 기기에서 점점 더 많이 사용되는 근접 통신 시스템을 사용하여 호환성을 위한 잠재성을 높인 유도 결합 방식을 이용한다. 전체 감지 시스템은 상판 전자 장치에 접근하는 폼 팩터(form factor)와 함께, 유연하고 신축성 있는 기계를 제공한다.
2. 결과 및 토의
도 1a는 유도성 코일과 깍지형(interdigitated) 전극을 구비한 평면 커패시터(planar capacitor)를 포함하는 일반적인 장치(기판 표면적 22 x 28 mm2 및 센서 치수 10 x 15 mm2)의 이미지 및 개략도를 보여준다. 코일은 유연성과 신축성을 모두 제공하는 필라멘트식 구불구불한 디자인의 얇은 구리 자취(trace)의 4면으로 구성된다. 자취의 폭은 140 μm이고, 내부 및 외부 회전의 길이는 각각 4.8 및 9.5 mm이다. 전극은 600 μm의 디짓(digit)과 디짓 사이의 간격을 갖는 9 디짓을 형성하는, 길이가 6.5에서 8.4 mm 사이인 구불구불한 와이어(폭 50 μm)로 구성된다. 기판을 지지하는 미소공성(microporous)의 유전(dielectric)특성은 구조물의 전기용량(capacitance)에 크게 영향을 미친다.
이러한 방식으로, 땀 센서는 기공이 생체 유체(예: 땀)로 채워짐에 따라 기판의 유전 특성의 변화를 용량성 탐지가 가능하도록 한다. 외부 1차 코일은 센서 내에 전류 흐름을 유도하는, 시간에 따라 변하는 전자기장을 생성한다. 센서의 임피던스는 기판 내의 땀의 양에 의해 결정된다. 이 임피던스는 장치 근처에 배치된 1차 코일의 임피던스에 영향을 미친다. 센서의 공진 주파수(f0)는 1차 코일의 위상-주파수 스펙트럼에서 페이즈 딥(phase dip)(또는, 센서가 있는 경우와 없는 경우의 1차 코일의 위상 차감(subtraction of the phase)에서 얻은 위상차 Δθ의 피크)의 주파수로부터 결정할 수 있다[29-32]. 여기에서 조사된 측정 주파수(100 ~ 200 MHz)에서 유리 물(free water) 분자는 δ 완화의 영향을 받는다[33]. 기능성 고분자 기판의 반응은 유도된 전하에 의한 기여만을 포함한다. 유도된 전하의 물 분자 및 동역학의 움직임은 외부 전자기장에 반응하기에 충분히 빠르다. 결과적으로, 기판 및 땀의 결합된 유전적 특성은 넓은 범위의 주파수에 대해 불변의 유전적 반응을 보여준다(도 5a). 현재의 목적을 위해, 기판의 유전적 특성의 주파수 의존성은 무시될 수도 있다.
상기 센서는 피부와 비슷한 기계적 성질(탄성 계수, 약 80 kPa)을 제공한다[34]. 기판의 두께(1 mm)와 그 측면 치수 및 다공성은 포획할 수 있는 유체의 양을 결정한다. 장치는 축 방향 신장(도 1b 및 1c) 및 기타 복잡한 변형 모드(도 1d)에서 견고하고 탄력적인 거동을 나타낸다. 상업용 스프레이를 붕대의 얇은 층에 접착제로 사용하여 센서를 피부에 부착하는(도 1e)것은 충분한 기계적 강도로 피부의 상당한 확장 및 압축을 견딜 수 있게 하여 박리를 방지하는 가역적 피부/센서 결합을 만든다(도 1f 및 1g).
체외 실험은 약 40분 동안 주사기 펌프로 0.6 mL의 완충 용액(phosphate buffered saline, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO, USA)을 서서히 주입하는 것을 포함한다(도 2d). 센서(f0)의 공진 주파수는 장치(도 2c)에 근접 배치 된 1차 코일의 위상 피크의 이동에 의해 측정되며, 기판의 완충 용액 함량이 증가함에 따라 감소한다. 이 반응은 기판의 기공 내의 공기를 완충 용액으로 대체함으로써 유전율(permittivity)의 증가를 반영하여 기판에 근접한 깍지형 전극의 전기용량을 증가시킨다. 전형적인 다공성 폴리우레탄(공기 중 0.93 다공성에서, PUR 유전율 = 7, PUR 기판 유전율 = 1.42)(도 2a)[35]에 있어, 이 실험에서 f0는 195.3에서 143.3 MHz로 이동한다(도 2d). 실온에서 공기 중 센서를 건조시키면 약 6시간에 걸쳐 원래 값(195.3MHz)으로 f0가 회복되며, 이는 기판에 남아있을 수 있는 잔류 염에 상대적으로 둔감해지는 반응을 나타낸다.
사람을 대상으로 한 성능의 평가에는 두 명의 지원자의 팔에 부착된 셀룰로오스 종이(CP) 및 실리콘 기판에 센서를 사용하는 것이 포함된다. 유사한 크기 및 동일한 재료로 만들어진 기준(reference) 기판은 정확도를 결정하고 보정된 반응을 확립하는 수단을 제공한다(도 2b). 모니터링은 5분마다 센서의 f0 값 및 기준 기판의 무게를 2시간 동안 측정하는 것을 포함한다. 결과는 f0가 기준 센서(reference sensor)의 무게와 반비례한다는 것을 나타내므로 반응은 두 개의 측정된 무게로 보정될 수 있다. 보정된 결과는 감지 영역에서의 0.4 및 0.2 mL의 땀에 해당하는, 기준 기판에서의 0.4(도 2e) 및 0.2 g(도 2f)의 중량 변화와 밀접한 관련이 있다.
땀 흡수에 의한 피부의 변형이나 장치의 팽창(swelling)과 관련된 치수의 변화는 f0의 변화로 이어질 수 있다. 변형의 유발 효과는 장치를 이축으로 늘리거나 다양한 변형 상태에서 f0를 측정하여 검사될 수 있다(도 6a). 결과는 물 흡수에 의한 것(도 6b)과 비교할 수 있는 27%의 이축 변형률(도 2g)에 대해 단지 0.9 MHz의 변화를 보여준다. 이축 신장하에서 f0의 완만한 변화는 센서 코일의 대칭적 디자인뿐만 아니라, 깍지형 전극의 길이와 간격의 변화에 대한 상호적 보상에 기인한다. 온도의 영향 또한 적다. 특히, 온도가 25에서 45℃로 변경되면 f0가 199.25 MHz에서 196.63 MHz로 이동하는 데이터가 나타난다(도 5b). 최종적으로 땀의 염분 및 이온의 함량이 전도도와 유전율을 모두를 변화시킬 수 있지만 다양한 농도의 염화나트륨(0 - 4.5 g/L)을 포함한 완충 용액을 사용한 실험은 f0(약 0.6 MHz; 도 2h)에서 작은 변화만을 보여준다.
센서는 우수한 반복성을 나타내며 반복적 사용에 적합하다. CP 및 실리콘 기판 상의 센서를 사용하여 수 회(즉, 5회)의 측정이 가능하다. 각 측정 사이마다 물에 담근 뒤, 핫 플레이트에서 건조하는 것은 장치를 재생시킨다. f0의 변화는 0.6 mL 완충 용액 주입과 관련된 실험에서 반복이 가능하다(도 2i 및 5c). f0의 평균 변화는 58.3 MHz이며 CP의 센서의 표준 편차는 1.1 MHz이다. 실리콘에 해당하는 값은 각각 60.1 MHz 및 3.6 MHz이다. f0의 변화는 이러한 두 기판에 대해 화학적, 미세 구조 및 구멍 구조의 차이로 인해 예상되는 것 같이, 다양한 시간적 패턴(temporal patterns)을 겪는다. 3시간 동안의 측정은 f0에 드리프트(drift)가 없음을 보여준다(도 5(d)). 소음 수준은 0.7 MHz 이하이다; 이 파라미터는 22 x 28 mm2의 표면적에 대해 0.6 mL 완충액에 대한 58.3 내지 60.1 MHz의 f0 평균 변화와 함께, 약 0.06 mL/mm2의 측정 정확도를 시사한다. 코일의 구조는 다양한 유형의 기능성 기판 상에 장착될 수 있다. 입증된 예로는 재생 셀룰로오스 스폰지(RCS), 폴리우레탄 스폰지(PUR), 폴리비닐알콜 스폰지(PVAS), 셀룰로오스 종이(CP) 및 실리콘 스폰지(도 3a)가 있다. 핫-와이어(hot-wire) 장치(PUR, 실리콘) 또는 면도날(기타)로 절단하면 적절한 측면치수 및 두께가 형성된다. 정확하게 제어된 두께(약 10 μm, 도 3b)로 스핀-코팅(spin-coated)된 실리콘 필름은 센서와 땀 사이의 직접적인 접촉을 방지하면서 표면 화학적 기능화를 통해 이러한 기능성 기판과 센서 사이의 강력한 결합을 가능하게 한다. 다음에 설명된 것처럼 물 흡수의 상대적인 특성도 고려하는 것이 중요하다.
다양한 다공성 재료를 물에 담근 후의 중량 백분율의 증가 정도는 유체를 보유할 수 있는 능력을 의미한다. 결과는 약 2300%(RCS), 약 1200%(PUR), 약 750%(PVAS), 약 350%(CP) 및 약 1500%(실리콘)(도 3c)이다. 상기 데이터는 측정된 부피의 변화와 함께, 다공성 수준을 산출한다(도 3d): 0.97(RCS), 0.93(PUR), 0.90(PVAS), 0.83(CP) 및 0.95(실리콘). 수분 투과율은 달시(Darcy)의 법칙[36]과 하겐-푸아죄유(Hagen-Poiseuille) 방정식[37]을 조합하여 모세관 물 흡수율로부터 결정될 수 있다. 기판의 단편(폭 3mm, 길이 28mm)을 적색 염료의 물에 부분적으로(3mm 침수) 담근다. 카메라는 시간의 함수로서 흡수된 물의 높이의 변화를 측정할 수 있다(도 3e). CP 소재는 가장 빠른 흡수 속도(약 6초 내에 완전히 참)를 나타내며 RCS(약 25초)가 그 다음의 속도를 보여주었다. PUR는 130초 이상, 8.3 mm 높이 증가와 함께 최소 속도를 나타냈다. 이러한 속도는 구멍의 크기, 상호 연결성 및 접촉각에 크게 의존한다. 후자는 광학적으로 결정될 수 있다(도 7b); 전자는 주사형 전자 현미경(도 7a) 또는 장시간 동안 흡수된 물의 높이를 계산 및 측정하여 얻을 수 있다(데이터를 뒷받침하는 세부 사항). 5개의 기판의 투과율은 2.4(RCS), 0.3(PUR), 0.4(PVAS), 8.7(CP) 및 8.6(실리콘) μm2이다(도 3f).
유전체 반응뿐만 아니라 물의 흡수는 인덱스 매칭 효과(index matching effect)로 인한 투명성 및 팽창으로 인한 전체의 치수를 변화시킨다(도 4a 및 4c).이러한 효과는 앞서 설명한 전기적 데이터를 보완하는 추가적인 측정 파라미터로 사용될 수 있다. 임시의 문신 패턴이 있는 피부 부위에 센서를 배치함으로써, 시각적(광학적)인 행동을 설명할 수 있다. 최대 0.6 mL의 완충액을 연속적으로 주입하면 투명성이 증가한다. 도 4a의 이미지 중 선택된 영역을 사용하여 서로 다른 위치에서 RGB(적색, 녹색 및 청색)의 강도를 얻을 수 있다. 결과 데이터(도 4b)는 물의 함량이 센서 및 피부의 RGB 강도의 비율에 반비례함을 나타낸다. 물은 또한 측면치수의 변화를 유도한다. 이러한 변화는 장치의 불투명한 점(dots)(Cr, 셰도우 마스크를 통한 전자빔 증발에 의한)의 변위를 광학적으로 추적하여 측정할 수 있다(도 4c). 결과는 0.2 mL의 완충 용액(약 2.3 mm 점 변위)도입에 대한 큰 변위 반응을 나타내지만 추가적인 0.4 mL(약 0.5 mm 점 변위)에 대한 반응이 감소함을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 피부에 장착하는 것과 관련된 기계적 제약으로 인해 제한될 수 있는 이러한 움직임은 땀 손실을 측정하는 데 유용성을 가질 수 있다.
기판은 화합물 또는 고정된 생체 분자의 도입에 의해 광학적 관점에서 더 향상된 기능성을 나타낼 수 있다. 전기적 유전체 측정 또는 단순히 표색 탐지를 통해 땀과의 상호 작용을 평가할 수 있다. 예를 들어, 표색지표가 추가된 실리콘 기판은 pH 값(도 4d), 유리 구리 농도(도 8a) 및 철 농도(도 8b)와 같은, 관련된 생물 물리학적/화학적 파라미터에 대한 감도를 제공한다. pH 탐지를 입증하기 위해 pH 값이 4 내지 9인 표준 완충액을 여러 가지 pH 지시약(브로모티몰 블루, 메틸 레드, 메틸 옐로우, 티몰 블루 및 페놀프탈레인)의 혼합물로 염색된 기판에 도입한다. 이러한 화합물은 완충 용액에서 자유 OH 기 및/또는 양성자와 가역적으로 반응하여 흡수 스펙트럼을 변화시킨다. 따라서, 기판은 pH 값을 나타내는 일련의 색 변화를 나타낸다(도 4d). 또한, 생리학적 농도(0.8 내지 1 mg/L)의 구리(도 8a)및 철(도 8b)을 포함한 완충 용액도 유사한 표색 도식(colorimetric schemes)을 사용하여 탐지할 수 있다. 이미지에서 추출된 개별 색상(적색, 녹색 및 파란색)의 강도는 분석물 농도의 변화를 결정한다(도 4e, 4f 및 4g). 이러한 유형의 전략은 여기에 설명된 종류의 무선 체계와 함께 사용될 때, 잠재적 유용성을 갖고 있다. 예를 들어, 휴대 전화와 같은 근거리 통신 가능 장치[38]는 또한, 동시적인 표색 측정을 위해 디지털 이미지 캡처 기능을 제공한다.
3. 결론
본 명세서에서 얻은 결과는 기능성 기판에 유연하고 신축성이 있는 무선 센서를 포함하기 위한 재료 및 설계 전략을 제공한다. 피부에 밀착 접촉된 입증된 장치가 땀 성분의 표색 탐지뿐만 아니라, 땀 손실에 대한 비-침습적 무선 측정을 가능하게 한다. 땀뿐만 아니라 다른 체액과 관련된 주요 파라미터의 범위를 모니터링하기위한 센서를 개발하는 데에도 유사한 전략을 사용할 수 있다.
4. 실험적 방법
장치의 제작을 위해 폴리디메틸실록산(PDMS, 20 μm 두께)층을 유리 슬라이드 위에 먼저 스핀-코팅(spin-coated)했다(도 9a). PDMS를 120℃에서 10분 동안 경화 처리하고 반응성 이온 식각(RIE)으로 표면을 5 분(20 sccm O2, 300 mTorr 압력, 150 W 출력)동안 처리하면 폴리이미드(PI; 1 μm 두께) 층의 등각 스핀-코팅이 형성된다. 전자빔(ebeam) 증발에 의해 증착된 크롬(5 nm) 및 금(200 nm)의 이중층을 포토 리소그래피 방식으로 패터닝하여 구불구불한 모양의 깍지형 전극을 형성한다(도 9b). 추가적으로 스핀-코팅된 PI(1 μm) 층은 전극 패턴의 표면을 전기적으로 절연 시키며, PI층 상의 선택적 영역은 전자빔이 증착된 구리(6 ㎛)의 층을 패터닝함으로써 형성된 전극과 구불구불한 코일 사이의 전기적 접촉을 위해 RIE에 의해 에칭된다(도 9c). 전체 패턴은 다른 스핀 코팅 PI 층(1 μm)에 의해 캡슐화된다. 패턴화된 RIE는 수용성 테이프(Aquasol ASWT-2, Aquasol Corporation, North Tonawanda, NY, USA)의 사용에 의해 타겟 기판의 표면 상으로 방출될 수 있는 개방 메시(open mesh) 레이아웃(layout)을 형성한다.
기능성 기판을 준비하기 위해, 경화 처리되지 않은 실리콘(두께 10 ㎛)의 층이 스카치 테이프로 유리 슬라이드의 가장자리에 고정된 수용성 테이프 상에 스핀-코팅된다. 150℃에서 1분간 실리콘을 경화 처리하면 액체의 전구체가 끈적끈적하고 부드러운 고체로 변한다(도 9e). 기판을 부드러운 압력으로 실리콘 필름 위에 놓으면 부분적으로 경화된 필름이 표면의 다공성 구조와 가교 결합된다. 그 다음 실리콘과 기판을 120℃에서 완전히 경화시켜 견고한 결합을 형성한다(도 9f). 생성된 구조물을 유리로부터 제거하고, 물로 세정하여 수용성 테이프를 제거한다. 센서의 노출된 뒷면에 Ti/SiO2 (5/60 nm)를 증착하면 UV 오존 활성화 후 기능성 기판 상 PDMS 필름의 화학 결합이 촉진된다. 수용성 테이프를 용해하면 우수한 수준의 기계적 신축성 및 유연성을 갖춘 통합 장치가 형성된다(도 9g 및 도 1b). 기능성 기판을 표색 지표들에 담근 후 100℃에서 핫 플레이트로 가열하여 건조시킨다.
5개의 친수성 다공성 기판은 왓맨(Whatman) GB003 셀룰로오스지(GE Healthcare Life Sciences, Pittsburgh, PA, USA), 스카치 브라이트 재활용 셀룰로오스 스폰지(3M Cooperation, St. Paul, MN, USA), 폴리비닐알코올 스폰지(Perfect & Glory Enterprise Co., Ltd., Taipei) Kendall 친수성 폴리우레탄폼 드레싱(Covidien Inc., Mans-feld, MA, USA) 및 메필렉스(Mepilex) 실리콘폼 드레싱(Molnlycke Health Care AB, Sweden)을 포함하는 땀 흡수 물질로 작용한다. 표색 탐지를 위해, 보편적인 pH 지시약(pH 2 내지 10)(Ricca Chemical, Arlington, TX, USA)은 표준 pH의 완충용액(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Mo, USA)에 대한 반응을 나타낸다. 다른 이온 농도를 얻기 위해 구리 및 철의 표준 원액 용액(Hach Company, Loveland, Colorado, USA)을 희석하였을 때, 구리색 디스크 테스트 키트(CU-6, Hach Company, Loveland, Colorado, USA) 및 철색 디스크 테스트 키트(IR-8, Hach Company, Loveland, Colorado, USA)를 사용하여 표색 구리 및 철 이온의 탐지가 가능하다. 센서는 피부에 결합될 수 있다. 간단히 말해서, 스프레이 붕대(Nexcare No Sting Liquid Bandage Spray, 3M Cooperation, St. Paul, MN, USA)를 해당 피부의 부위에 먼저 도포한다. 용매의 증발은 피부로부터의 수분 손실에 크게 영향을 미치지 않는 끈적끈적한 수분 투과성 필름을 생성하고 땀 센서를 피부에 고정시키기에 충분한 접착력을 제공한다. 그런 다음 센서를 몇 초간 지속적인 압력으로 피부에 가한다. 결합은 떨어질 수도 있으나, 땀을 흘리고 전단 응력(shear forces)을 수용하기에는 충분히 강하다.
센서의 전기적 반응은 1 MHz 내지 1.8 GHz의 주파수 범위를 갖는 HP 4291A 임피던스 분석기(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)를 사용하여 평가된다. 분석기는 공진 주파수가 땀 센서와 크게 다른, 1회전 손 감기(one-turn hand-wound) 구리 1차 코일에 연결된다. 코일은 측정 중, 땀 센서로부터 2 mm 떨어진 곳에 배치된다. 그러나 코일과 땀 센서 사이의 거리에 작은 변화는 허용 가능하며 결과에 미치는 영향은 무시할 수 있다. xyz 기계식 스테이지(stage) 및 회전 플랫폼은 땀 센서에 대한 1차 코일의 위치와 방향을 수동으로 조정할 수 있다. 1차 코일은 땀 센서에 교류 전압을 유도하는, 시간에 따라 변하는 전자기장을 생성한다. 센서의 기판 내부의 땀의 변화는 땀 센서의 전기 용량 및 f0의 변화를 초래한다. 체외 실험 시, 센서에 완충 용액을 전달하기 위해 주사기 펌프(KD Scientific Inc., Holliston, MA, USA)를 사용한다. CP 기판과 실리콘 다공성 재료가 포함된 땀 센서는 생체 내 검사를 위해 2시간 동안 2 명의 지원자의 팔에 장착되며, 동일한 재료및 크기의 기준 기판은 땀 센서(도 2b)와 매우 가깝게 배치된다. 자원 봉사자는 처음 1시간 동안 땀을 흘리기 위해 지속적으로 운동을 하고, 두 번째 시간 동안 휴식을 취한다. 측정 중에는 땀 센서가 피부에 남아있는 반면, 기준 센서는 매 5분마다 벗겨내어 정확한 밸런스를 사용하여 질량을 기록하고, 이후 동일한 위치에 다시 부착된다. 흡광도 값은 Image J[39]를 사용하여 실험 이미지에서 선택된 영역의 RGB(빨강, 초록, 파랑) 값을 액세스하여 디지털 이미지로부터 측정되었다. 평균 RGB 값은 "Measure RGB"라는 플러그인과 함께 Image J에서 그린 직사각형 프레임 내에 포함된 여러 픽셀들 중에서 결정된다. 투과율(ln/lblank)의 음의 로그로 정의된 흡광도(A)는 다음 공식을 사용하여 계산된다:
Figure pat00003
(1)
여기서 In은 기능성 기판의 R, G 또는 B 값을 나타내고 Iblank는 실험 이미지에서 얻은 배경의 R, G 또는 B 값을 나타낸다.
참고문헌
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추가데이터
1. 질량 증가, 다공성 및 투과성의 측정방법
기판의 질량 증가율(W%)은 건조(Wdry) 및 물-포화(Wsat) 상태에서 재료의 질량을 측정하여 얻을 수 있다. 따라서 W%는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pat00004
. (1)
재료의 다공성(φ)은 매체(medium)의 총 부피(Vbulk)에 대한 구멍의 부피(Vpores)에 의해 결정되며, 상기는 다음에 의해 정의된다:
Figure pat00005
. (2)
여기서 ρwater와 ρbulk는 각각 물과 기판의 밀도이다.
기판의 수분 투과율을 얻으려면, 다공성 재료의 수류를 설명하는 달시(Darcy)의 법칙[1]을 사용할 수 있다. 다공성 재료에 물이 흐르도록 하는 압력경도(pressure gradient)(ρP)는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure pat00006
. (3)
여기서 q는 단위 면적당 배출량을 나타내는 체적(부피) 평균 속도(또는 플럭스(flux))이며 시간당 길이 단위이다. 인자 K는 물의 투과성이고, μ는 물의 점도이다. ▽P의 결정은 일반적으로 잘 제어 된 압력을 갖는 두 개의 챔버(chamber)를 포함하는 실험 장치를 포함한다. 다른 방법은 다공성 재료를 모세관의 묶음으로 고려하여 하겐-푸아죄유(Hagen-Poiseuille) 방정식[2]을 사용하여 ▽P를 결정한다. 결과적으로, 압력경도는 다음과 같이 더 표현 될 수 있다:
Figure pat00007
. (4)
여기서 ▽P는 압력 손실, L은 파이프의 길이, μ는 동적 점도, Q는 체적(부피) 유량(단위 시간당 파이프의 표면을 통과하는 유체의 양), R은 모세관의 반경이다. 상기 식(3) 및 식(4)를 결합하면 다음과 같다:
Figure pat00008
. (5)
여기서, Q/πR2는 유동의 간질 속도(interstitial velocity)를 나타내며, q는 유동의 공탑 속도(superficial velocity)를 나타낸다. 결과적으로 Q/πR2와 q 사이의 비율은 재료의 다공성(φ=Q/πR2/q)과 동일하다. 따라서, 상기 식(5)는 다음과 같이 정리될 수 있다:
Figure pat00009
. (6)
모세관 내의 유동의 선형 운동량 균형은 다음과 같이 표현될 수 있다:
Figure pat00010
. (7)
왼쪽에서 오른쪽으로의 용어는 각각 모세관 압력, 정수압, 점성 압력 손실 및 관성(inertia)을 나타낸다. 상기 식(7)에서 σ는 물의 표면 장력, h는 시간 t에서 모세관에서 물의 높이, θ는 모세관과 물의 접점에서의 접촉각이다. 다공성 물질은 도 7(a)의 RCS, PVAS 및 CP에서와 같은 균일한 R(특히, 무정형 구멍을 가진 다공성 재료의 경우)을 가질 수 없기 때문에, 식(7)의 R을, 다공성 재료의 정적 반경(static radius)을 나타내고 정적 상태의 평형 높이(heq)(t가 ∞에 이르렀을 때 다공성 재료에서 흡수된 물의 높이)로부터 얻을 수 있는 더욱 일반적인 용어인 Rs로 대체할 수 있다. 정적 반경 Rs는 다음으로부터 계산될 수 있다:
. (8)
결과적으로, 상기 식(7)은 중력의 영향뿐만 아니라 관성의 영향이 무시될 수 있는 유동성 체제(flow regime)를 고려하여[3, 4], 다음과 같이 더 표현될 수 있다:
Figure pat00012
. (9)
따라서, 상기 식 (8)은 다음과 같이 단순화될 수 있다:
Figure pat00013
. (10)
또는:
Figure pat00014
. (11)
상기 상미분 방정식(ordinary differential equation)을 초기 조건 h(0)=0으로 풀면 루카스-워시번(Lucas-Washburn) 방정식[4]을 얻을 수 있다:
Figure pat00015
. (12)
상기 식(6)에 따르면, 상기 식(12)는 다음과 같이 더 표현될 수 있다:
Figure pat00016
. (13)
그 결과, 유전율(K)이 다음 식을 통해 결정될 수 있다:
Figure pat00017
. (14)
하기의 표 3에 요약된 것처럼, 개별 재료의 h, t, φ 및 R은 모두 실험을 통해 결정될 수 있다.
기능성 기판에 사용된 다공성 재료의 파라미터
재료 W% ρbulk (g/cm3) φ h(m) t(s) Rs (m) K
(μm2)
RCS 2296 1.5 0.97 0.025 25 2.52E-5 2.43
PUR 1184 1.2 0.94 0.008 130 1.52E-4 0.33
PVAS 746 1.2 0.9 0.013 130 6.34E-5 0.41
CP 332 1.5 0.83 0.025 6 2.50E-5 8.67
실리콘 1502 1.2 0.95 0.025 70 1.78E-4 8.57
2. 질량 증가, 다공성 및 투과성 측정을 위한 실험
1일간의 침지 후 단편 속 수분의 높이가 측정되는 반면, Rs는 다공성 재료의 50 cm 짜리 단편이 수중에 부분적으로 잠겨있는(수중의 약 1cm 단편) heq 측정으로부터 결정될 수 있다. PUR와 실리콘이 보다 균일한 구멍의 크기를 가지기 때문에 (도 7a), 그들의 Rs는 SEM 이미지에서 10개의 구멍 반지름을 측정하고 평균을 구함으로써 결정할 수 있다. 접촉각 θ는 물과 다공성 재료의 접점에서 카메라로 찍은 이미지를 분석하여 측정할 수 있다(도 7b). h와 t사이의 관계는 수분 흡수 과정에서 캡처된 비디오를 사용하여 얻을 수 있다.
실시예 2 : 상피 미세 유체 땀 패치
이 실시예는 적어도 하나의 미세 유체 채널 및 패치의 구멍들(cavities) 내에 배치된 복수의 표색 지표를 포함하는 상피 미세 유체 땀 패치를 개시한다. 패치에는 선택적으로 근거리 통신 코일이 포함된다.
표 4는 땀 모니터링에 관련된 파라미터 및 화학 종의 농도를 나타낸다.
땀 모니터링에 관련된 파라미터 및 화학 종.
성분 중간농도 범위
땀샘밀도 100 구멍/cm2 50~300 pores/cm2
땀 발생률 50 μL/hour·cm2 12 - 120 μL/hour·cm2
pH 4.0-6.8
포도당 0.17 mM 5.6 μM-2.2 mM
젖산 14 mM 3.7-50 mM
염화물 23 mM 0.02-280 mM
나트륨 이온 31 mM 0.11-390 mM
도 10은 근거리 통신 코일을 포함하는 표색 센서(colorimetric sensor)의 분해도이다.
도 11은 개체의 피부에 부착된 도 10의 장치의 사진이다.
도 12는 땀 패치의 제조 방법 및 피부에 대한 접착력 테스트를 나타낸다.
도 13은 12 ㎕/hr의 속도로 인공 땀을 공급하기 위해 주사기를 사용한 인공 땀의 구멍 테스트를 나타낸다.
도 14는 자가 모니터링 및 조기 진단을 위한, 다양한 바이오 마커의 표색 탐지를 포함하는 땀 패치를 나타낸다. 예를 들어, 도 15는 땀의 양 및 속도를 결정하는데 사용될 수 있는 반응물의 색 변화를 나타내는 흡광도 스펙트럼을 나타낸다. 도 16은 나트륨 농도와 연관된 땀 pH를 결정하는데 사용될 수 있는 반응물의 색 변화를 나타내는 흡광도 스펙트럼 및 범례를 나타내며, 사용자에게 수화에 필요한 적절한 시간을 나타낸다. 도 17은 땀의 포도당 농도를 결정하는데 사용될 수 있는 반응물(들)의 색 변화를 나타내는 흡광도 스펙트럼 및 범례를 나타내며, 이는 혈당 농도와 연관될 수 있다. 도 18은 쇼크, 저산소증 및/또는 운동 불내증의 징후를 제공할 수 있는 땀의 젖산 농도를 결정하는데 사용될 수 있는 반응물의 색 변화를 나타내는 흡광도 스펙트럼 및 범례를 나타낸다.
도 19에서, 표색 바이오 마커 지표를 포함하는 땀 센서는 육안으로 관찰되거나 스마트폰과 같은 탐지 장치에 의해 무선으로 관찰될 수 있는 정성적 및 정량적 데이터를 제공한다.
실시예 3. 땀 패치
개요
본 명세서에서는 높은 적합성과 신축성을 지닌 개인 건강관리 모니터링 시스템으로서 일상 착용을 위한 상피 미세 유체 땀 패치가 제공된다. 상기 패치는 땀의 비율, 땀의 양 및 바이오 마커 농도의 비-침습적인 측정을 가능하도록 하여 임상적으로 신뢰할 수 있는 정보를 제공한다. 이 기술은 육안 또는 휴대용 전자 장치 (예: 스마트폰)를 통해 장치 내에서 표색 지표의 색 변화를 추적하여 개인의 건강 상태를 모니터링하는 자가 진단 시스템과 관련된다. 시간 또는 추세에 따른 변화를 모니터링함으로써, 상기 장치는 비정상 상태의 조기 징후를 알 수 있도록 한다.
개시된 땀 센서는 다양한 양적 표색 분석을 통해 땀(예를 들어, pH, 포도당, 젖산염, 염화물, 크레아틴 및 에탄올) 내의 바이오 마커의 농도뿐만 아니라 땀의 양 및 속도의 탐지가 가능하도록 한다. 일 실시예에서, PDMS는 콘택트렌즈 및 의료 기기를 포함하는 광범위한 의료용으로 승인된 실리콘 기반의 유기 중합체이므로, 표색 지수는 폴리디메틸실록산(PDMS) 기판에 포함된다.
상피 미세 유체
땀 모니터링을 위한 미세 유체 분석 장치는 펌프, 밸브 또는 유체 탐지기가없는 폴리(디메틸실록산)(PDMS) 내의 2D 채널 시스템에 기초하여 개발되었다. PDMS의 화학적 및 물리적 특성은 상피 응용 분야에 적합하다. 예를 들어, PDMS는 광학적으로 투명하고, 고분자 중합체이며, 독성이 없고, 화학적으로 대부분의 시약에 대해 비활성이며, 낮은 표면 에너지를 가지고 있다[1]. 제작된 땀 패치는 4개의 개별적인 정량적 표색 탐지 저장소(reservoirs)와 고리형 외원(orbicular outer-circle) 모양의 구불구불한(serpentine) 유체 채널로 구성되었다(도 21a). 각 바이오 마커 탐지 저장소는 4 μL의 용량을 보유하고, 고리형 수분 감지 채널은 24 μL의 용량을 보유한다. 장치의 바닥에 있는 시료 주입구(0.5 cm2)는 약 50개의 땀샘을 덮을 수 있으므로, 장비에 땀을 주입하고 탐지 저장소를 채워, 인간 평균 땀 발생률인 12 μL/h ㎠을 기반으로 하여 계산된 약 6시간 동안 땀이 외부-원 채널을 통과하여 흐르도록 할 수 있다. 액체성 수분에는 불침투성이지만 가스에는 투과성을 갖는 PDMS의 계면(interfacial) 투과성으로 인해 땀 패치의 수분 손실은 보통 수준이었다(센서 수명 동안 총 부피의 3%). 상기 장치는 직경이 3 cm이고 두께가 500 μm인 30:1(v/v)의 염기를 포함하는 PDMS로 구성된다: 경화제는 145 kPa의 탄성 계수를 나타내며, 장치의 질량은 ~ 970 mg이었다.
상피 미세 유체 땀 센서는 부드러운 리소그래피를 사용하여 제작되었다. 이의 개략도 및 제조 공정이 도 20에 나타나 있다. 포토 리소그래피 (Photolithography) 및 딥-에칭 (dip-etching)에 의해 실리콘 웨이퍼로부터 마스터 장치(master device)를 제조하여 300 ㎛ 깊이의 채널을 갖는 역상(reverse image)을 생성하였다. 복제물을 생산하기 위해 30:1(v/v)의 염기를 포함하는 PDMS의 경화제 혼합물을 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)의 얇은 층으로 코팅한 마스터 위에 부어넣고 70℃에서 1시간 동안 경화시켰다. PDMS가 완전히 경화되면 복제본이 마스터로부터 분리된다. 준비된 복제품은 표면 실란올(silanol) 그룹을 활성화시켜 실록산(siloxane) 결합을 형성하기 위해 1분 동안 산소 플라즈마 결합에 의해 PDMS 막으로 밀봉되었다. 마지막으로, 제조된 미세 유체 장치를 산소 플라즈마 결합을 통해 상업용 의료 드레싱(Tegederm®)에 부착시키고 피부 표면에 부착하였다. 이 상피 미세 유체 땀 모니터링 장치는 충분한 접착력을 유지하면서 상당한 긴장, 압축 및 피부의 비틀림을 견딜 수 있었다(도 20c).
바이오 마커의 정량적 표색 탐지
표색 측정은 정량 분석에서 진단에 큰 이점을 제공한다. 상기 땀 센서에서 4 가지 표색 분석이 자가 진단 및 다양한 의학적 상태를 모니터링 할 수 있도록 중요한 바이오 마커가 도입되었다. 각 탐지 저장소는 (1)물(땀의 양과 속도 평가), (2)pH, (3)포도당, (4)젖산염 및 (5)염화물 농도를 결정하기 위한 각기 다른 분석물을 나타낸다.
열 조절 및 탈수는 땀의 속도와 양과 밀접한 관련이 있으므로, 지속적인 모니터링은 개인의 건강 상태를 평가하고 전해질 균형과 재수화(rehydration)와 관련된 정보를 제공하는데 필수적이다. 땀 센서의 고리형 채널은 폴리하이드록시 에틸메타크릴레이트 하이드로겔(pHEMA) 매트릭스에 포함된 염화 코발트(II)(즉, CoCl2)로 코팅되었다. 땀이 채널 내로 도입됨에 따라, 청색의 무수 염화 코발트(II)는 물과 반응하여 엷은 보라색을 띤 6가의 염화 코발트 염화물(즉, CoCl2·6H2O)로 변한다(도 22a). 특정 기간 동안 채널 내의 색 변화 거리를 측정함으로써 땀 발생률 및 양을 측정할 수 있다.
물리적인 땀의 분석뿐만 아니라 땀에서의 바이오 마커의 화학적 탐지는 필수적이다. 일부 실시예에서, 정량적 표색 분석은 땀 센서의 중간에 개별적으로 위치한 종이 기반의 저장소로서 증명되었다. 친수성 셀룰로오스 섬유가 빠른 흡착 속도로 생체 유체를 흡수할뿐만 아니라, 분석 시약에 대한 고체 지지체를 제공하므로 필터 종이는 다른 물질(예: 하이드로겔, 졸-겔 및 아가로오스겔) 중에서 매트릭스 재료로 선택되었으며, 색 변화에 대한 뚜렷한 대비를 나타내었다[2]. pH, 포도당, 젖산 및 염화물의 4가지 중요한 바이오 마커 탐지 저장조로 구성된 표색 땀 센서가 개발되었다.
땀의 pH 값은 땀과 나트륨 이온 농도와 비례 관계를 나타내는 것으로 알려져 있다. 사용자에 대한 적절한 수화(hydration) 시간의 지표로서, 넓은 pH 범위를 포함하는 다양한 pH 염료(예를 들어, 브로모티몰 블루, 메틸레드 및 페놀프탈레인)로 구성된 보편적 pH 지시약을 사용하여 땀의 pH를 결정하였다. 땀이 저장소에 유입되는 동안 pH 지표는 핸더슨-하셀바흐(Henderson-Hasselbalch) 방정식을 기반으로 pH지시약의 약산 및 그 짝염기 기본 형태의 비율에 따라 색상이 변했습니다. 색 변화는 도 22b에 나타낸 바와 같이 의학적으로 신뢰성 있는 범위(즉, pH 4.0 내지 7.0)의 완충 용액의 다양한 pH 값에 따라 관찰되었고, 각각의 스펙트럼은 도 22C에 나타내었다.
땀의 포도당 농도는 건강 상태를 모니터링 하기위한 가장 중요한 바이오 마커 중 하나이며 특히 당뇨병 치료에 있어 중요한 역할을 한다. 상기 장치에서, 포도당은 측정 선택성을 좌우하는 효소 반응에 기초하여 검출되었다. 물리적으로 고정화된 포도당 산화 효소는 포도당의 산화 및 산소의 환원과 관련하여 과산화수소를 생산하였고, 그 다음으로 요오드화물은 종이 기반의 저장소에 포함된 과산화 효소에 의해 요오드로 산화되었다[3]. 따라서 포도당의 농도를 나타내는 요오드와 요오드의 각 색상인 황색에서 갈색으로의 색 변화가 관찰되었다[3]. 포도당 농도를 나타내는 색상의 변화를 도 22d의 각 스펙트럼뿐만 아니라 도 22b에도 나타내었다. 따라서 당뇨병 환자뿐만 아니라 전 당뇨(prediabetes) 및 건강한 사람의 비정상적인 혈당 농도를 매일 비-침습적(noninvasive)인 방법을 통해 땀샘 혈당 농도를 확인할 수도 있다[4].
땀샘 젖산 농도는 운동 불내증, 조직 저산소증, 압력 허혈뿐만 아니라, 병리학 적 상태(예: 암, 당뇨병 및 젖산 산증)의 지표이다[5].
젖산은 에크린(Eccrine)에서 오는 혐기성 에너지 대사에 의해 생성되므로 땀에서의 젖산 농도는 특히 운동선수 및 군인 및/또는 육체적 활동이 활발한 운동의 유지 능력을 결정하는 좋은 기준이 된다[6]. 락테이트 디하이드로게나아제 및 디아포라제에 의한 젖산과 보조 인자 NAD + 사이의 효소 반응은 발색 시약(즉, 포마잔 염색)의 변색을 허용하여 오렌지색을 형성한다. 도 22b 및 22e에 나타낸 바와 같이, 탐지 저장소 내의 색상 변화는 1.5 내지 100 mM의 의학적 범위로부터 젖산 농도와 관련하여 관찰되었다.
대표적인 땀 테스트는 땀의 염소 이온 농도 측정에 의존한다. 땀샘에 결함이 있는 염화물 채널이 존재하는 경우, 유출된 염화물의 함량이 증가하므로 이 테스트는 낭포성 섬유증(CF)을 진단할 수 있다[7]. 또한, 염화물의 수준은 수화 지수로 평가된다. 따라서, Hg2 + 및 Fe2 +와 2,4,6-트리스(2-피리딜)-s-트리아진(TPTZ)의 경쟁적 결합에 의한 표색 탐지 방식을 사용하여 땀의 염화물 수준을 측정하였다. 염화물 이온의 존재하에서, 철 이온은 TPTZ와 결합하는 반면, Hg2 +는 HgCl2로 관여하여 각각의 금속 이온과 투명한 색에서 청색의 결합으로써 색 변화를 일으킨다. 정량적 인 표색 결과는 도 22b 및 도 22f에 나타내었다.
상기에서 언급한 바이오 마커뿐만 아니라 땀에서의 구리 이온, 철 이온 및 에탄올의 농도도 표색 분석으로 분석할 수 있다. 땀에서 구리 이온은 1,2-bicinchoninate acid(BCA)를 사용하여 측정하였다. BCA를 포함한 구리 복합체는 0내지 1 mg/mL에서 양적 색상 변화를 나타내는 강렬한 보라색을 나타냈다[8]. 이와유사하게, 철 이온은 0 내지 0.8 mg/L 범위의 1,10-페난트롤린으로 형성된 착색 혼합물에 의해 검출되었다[8b]. 또한, 에탄올의 표색 탐지는 알코올 탈수소 효소, 퍼 옥시다아제 및 포르마잔 염료로 구성된 효소의 반응을 사용하여 증명되었다.
종합적으로, 상기 정량적 표색 분석들은 땀 속의 여러 가지 바이오 마커의 사전 진단 정보를 제공한다. 표색 장치와 원격 진료 기술을 결합한 땀 패치는 일상생활에서의 착용을 통해 사용자 친화적 자체 모니터링 시스템을 제공할 수 있다.
원격 진료 기술
스마트폰을 통한 개인별 임상 건강관리를 위해 NFC(near field communication) 전자 장치가 땀 패치에 적용되었다. NFC 통신 장치는 일상생활 중의 큰 변형에서도 무선 통신을 가능케 하는 초저(ultralow) 탄성계수 재료를 사용한 초박형 구조로 제작되었다[9]. NFC 코일은 도 23a에 나타난 바와 같이 땀 패치 상에 포함되었다. 땀의 생체 정보는 저장소의 색상 변화를 보여주는 땀 센서의 이미지를 촬영하여 정량적으로 분석된다(도 23b). 무선 NFC 전자 장치를 사용한 스마트폰과의 통신은 RGB 디지털 컬러의 종류를 기반으로 하여 이미지를 검사하고, 건강 정보(예: 바이오 마커의 농도)로 변환하여 개인의 스마트폰에서 선택적으로 의료계 종사자 또는 의료 기록 데이터베이스로 전송할 수 있다.
참고문헌
1. McDonald, J. C.; Whitesides, G. M., Poly(dimethylsiloxane) as a Material for Fabricating micro fluidic devices. Accounts of Chemical Research 2002, 35 (7), 491-499.
2. Martinez, A. W.; Phillips, S. T.; Whitesides, G. M.; Carrilho, E., Diagnostics for the Developing World: micro fluidic Paper-Based Analytical devices. Analytical Chemistry 2010, 82 (1), 3-10.
3. (a) Martinez, A. W.; Phillips, S. T.; Butte, M. J.; Whitesides, G. M., Patterned Paper as a Platform for Inexpensive, Low-Volume, Portable Bioassays. Angewandte Chemie International Edition 2007, 46 (8), 1318-1320; (b) Martinez, A. W.; Phillips, S. T.; Carrilho, E.; Thomas, S. W.; Sindi, H.; Whitesides, G. M., Simple Telemedicine for Developing Regions: Camera Phones and Paper-Based micro fluidic devices for Real-Time, Off-Site Diagnosis. Analytical Chemistry 2008, 80 (10), 3699-3707.
4. Moyer, J.; Wilson, D.; Finkelshtein, I.; Wong, B.; Potts, R., Correlation Between Sweat Glucose and blood Glucose in Subjects with Diabetes. Diabetes Technology & Therapeutics 2012, 14 (5), 398-402.
5. (a) Polliack, A.; Taylor, R.; Bader, D., Sweat analysis following pressure ischaemia in a group of debilitated subjects. J Rehabil Res Dev 1997, 34 (3), 303-308; (b) Biagi, S.; Ghimenti, S.; Onor, M.; Bramanti, E., Simultaneous determination of lactate and pyruvate in human sweat using reversed-phase high-performance liquid chromatography: a noninvasive approach. Biomedical Chromatography 2012, 26 (11), 1408-1415.
6. Jia, W.; Bandodkar, A. J.; Valdes-Ramirez, G.; Windmiller, J. R.; Yang, Z.; Ramirez, J.; Chan, G.; Wang, J., Electrochemical tattoo biosensors for real-time noninvasive lactate monitoring in human perspiration. Anal Chem 2013, 85 (14), 6553-60.
7. Mishra, A.; Greaves, R.; Massie, J., The Relevance of Sweat Testing for the Diagnosis of Cystic Fibrosis in the Genomic Era. The Clinical biochemist. Reviews / Australian Association of Clinical Biochemists. 2005, 26 (4), 135-153.
8. (a) Brenner, A. J.; Harris, E. D., A quantitative test for copper using bicinchoninic acid. Anal Biochem 1995, 226 (1), 80-4; (b) Huang, X.; Liu, Y. H.; Chen, K. L.; Shin, W. J.; Lu, C. J.; Kong, G. W.; Patnaik, D.; Lee, S. H.; Cortes, J. F.; Rogers, J. A., Stretchable, Wireless Sensors and Functional Substrates for Epidermal Characterization of Sweat. Small 2014, 10 (15), 3083-3090.
9. Kim, J.; Banks, A.; Cheng, H. Y.; Xie, Z. Q.; Xu, S.; Jang, K. I.; Lee, J. W.; Liu, Z. J.; Gutruf, P.; Huang, X.; Wei, P. H.; Liu, F.; Li, K.; Dalal, M.; Ghaffari, R.; Feng, X.; Huang, Y. G.; Gupta, S.; Paik, U.; Rogers, J. A., Epidermal Electronics with Advanced Capabilities in Near-Field Communication. Small 2015, 11 (8), 906-912.
실시예 4. 추가적인 땀 패치
도 24a는 무선 통신 전자 장치와 결합된 땀의 바이오 마커의 농도 및 땀의 양 및 속도에 대한 정보를 제공하는 상피 미세 유체 땀 센서의 개략도 및 개체의 표피에 센서를 부착하기 위한 접착층을 나타낸다. 도 24b는 상피 미세 유체 땀 센서에 적용되는 이미지 프로세스 마커의 개략도를 나타낸다. 이미지 처리 마커는 화이트 밸런스 및 색상 보정을 위해 센서의 최상층에 적층되거나 배치되어 다양한 조명 조건에서도 센서가 작동될 수 있게 한다. 이미지 프로세스 마커는 채널 내에서 색상 변경을 위한 경계 및 장비 성향에 대한 기준(reference)을 제공한다. 도 25는 출구 채널 폭(a) 및 길이(b)의 함수로서 수분 손실의 그래픽 표현을 나타낸다. 작은 채널 폭은 일반적으로 큰 채널 폭보다 수증기의 손실 속도가 낮지만 채널 길이는 수증기 손실 속도에 큰 영향을 미치지 않는다. 도 26은 보다 짧은 출구 채널 및 더 큰 채널 폭이 보다 낮은 배압을 생성하는 것을 나타내는 채널 내부의 배압의 그래픽 표현을 제공한다. 100 μm의 채널 폭에서, 배압은 연구된 모든 채널 길이에 있어서 무시될 수 있다.
다음의 식은 채널의 이론 압력을 계산하는 데 사용되었다:
Figure pat00018
. (15)
여기서, h= 300 ㎛, M= 29E-3 Kg/mol, ø= 1.2 Kg/m3, μ= 1.8E-5 Pa·s, P0 = 1E5 Pa, Vin = 15 μL/시간, R= 8.314 J/(mol·K), T= 300 K.
도 27은 압력에 의한 부피 변화로 나타나는 변형의 그래픽 표현뿐만 아니라, 압력(a)에 기인하여 변형된 미세 유체 채널의 단면 및 마이크로 유체 채널(b)의 폭을 보여주는 상피 미세 유체 땀 센서의 단면의 상부 투시도를 나타낸다. 부피의 변화는 다음의 식을 사용하여 계산되었다:
Figure pat00019
. (16)
여기서, 2a= 1 mm, t= 100 ㎛, E= 145 KPa 및 v= 0.5이다. 10 μm 보다 큰 출구 폭에서, 압력에 의해 유발된 부피의 변화는 피할 수 있다.
펌프가 없는 미세 유체를 사용하여 생체 유체를 수득하기 위해서는 유체를 미세 유체 시스템으로 유도하는데 있어 충분한 접착력이 필요하다. 공개된 미세 유체 장치는 의료용 접착제(예를 들어, Tagaderm®)에 의해 표피에 큰 접착력을 나타낸다. 도 28은 힘 측정기(Mark-10, Copiague, NY)를 사용한 90°박리 접착성 시험(ISO 29862 : 2007 표준)을 위한 실험 구성을 나타낸다(a). 힘 측정기로 피부에 고정 장치를 부착하고(b), 장치를 90°의 각도로 벗겨낸다(c). 장치를 300 mm/min의 속도로 변위시키는 동안의 힘 측정은 (d)에 나타났으며 박리가 발생하는 영역은 회색 영역으로 표시된다. 평균 박리힘은 5.7 N으로 측정되었다. 따라서, 개시된 미세 유체 땀 센서는 1 N 내지 10 N, 또는 2 N 내지 8 N, 또는 3 N 내지 6 N의 범위의 접착력으로 개체의 표피에 부착될 수 있다.
도 29는 크레아틴의 표색 측정의 한 예를 나타낸다. 다양한 크레아틴 농도(15 내지 1000 μM)를 나타내는 UV-VIS 스펙트럼이 (a)에 나타나 있고, 이 스펙트럼에 기초하여 구성된 검량선이 (b)에 나타나 있다. 각 스펙트럼에 대해 나타난 색상은 광학 이미지로 표시되는 크레아틴 농도의 함수로서 종이 기반 표색 탐지 저장소에 나타난 색상에 해당한다(c). 이 표색 분석은 크레아틴 아미도하이드롤라제, 크레아틴 아미디노하이드롤라제 및 사르코신옥시다아제의 혼합물을 사용하는 효소 반응에 기반한다. 크레아틴과 상기 효소 혼합물의 반응은 생물학적 유체에서 크레아틴의 농도에 비례하여 과산화수소를 생성한다. 과산화수소의 농도는 겨자무과산화효소(horseradish peroxidase)효소에 의해 촉매된 반응에서 색소원 2,5-디클로로-2-히드록시벤젠 술폰산(2,5-dichloro-2-hydroxybenzenesulfonic acid) 및 4-아미노-페나존(4-amino-phenazone)에 의해 표색 측정된다.
도 30은 에탄올의 표색 측정의 한 예를 나타낸다. 에탄올은 포르마잔 염료가있는 상태에서 알코올 탈수소 효소와 반응하여 검출된다. 다양한 에탄올 농도(즉, 0.04 내지 7.89%(w/v))를 보여주는 UV-VIS 스펙트럼을 (a)에 표시하고, 이 스펙트럼을 기반으로 구성된 검량선을 (b)에 표시하였다. 각 스펙트럼에 대해 나타난 색상은 광학 이미지로 표시되는 에탄올 농도의 함수로서 종이 기반의 표색 탐지 저장소에 나타난 색상에 해당한다(c).
도 31은 4개의 개별적인 정량적 표색 탐지 저장소와 고리형 외부-원 유체 채널을 포함하는 다양한 미세 유체 땀 센서 디자인을 나타낸다. 일부 실시예에서, 단일 미세 유체 채널은 모든 표색 탐지 저장소 및 고리형 유체 채널과 유체 연결 상태에 있다. 다른 실시예에서, 하나의 미세 유체 채널은 개체의 표피로부터 표색 탐지 저장소로 유체를 수송하고 두 번째 미세 유체 채널은 개체의 표피에서 유체를 고리형의 유체 채널로 수송한다(c). 다른 실시예에서, 각 표색 탐지 저장소와 고리형 미세 유체 채널은 개체의 표피로부터 유체를 수송하는 미세 유체 채널에 독립적으로 연결될 수 있다. 각 표색 탐지 저장소는 수증기가 주변 환경으로 배출될 수 있도록 임의로, 채널로의 출구를 포함할 수 있다. (d)에 나타난 바와 같이, 출구 채널은 주위 환경 쪽 출구에 더 가깝게 부피가 증가하도록 점점 가늘어질 수 있어(tapered), 출구 채널 내의 배압을 증가시키지 않으면서 더 많은 양의 수증기를 보유할 수 있다. 개시된 하나의 실시예에서, 고리형의 유체 채널은 원형 또는 구불구불한 모양일 수 있으며, 고리형의 유체 채널은 밀폐된 말단부를 가지며 임의로 저장소 또는 주위 환경으로의 출구를 포함할 수 있다. 도 32에 나타낸 바와 같이, 구불구불한 고리형 유체 채널은 채널의 붕괴를 방지하기 위해 채널 폭 및 높이를 제어하면서 원형의 고리형 유체 채널보다 더 큰 영역 및 채널 부피를 제공한다. 예를 들어, 구불구불한 채널은 동일한 채널 폭을 갖는 원형 채널과 비교하여 58%까지 증가된 면적을 제공할 수 있다. 고리형 채널의 증가된 영역은 미세 유체 땀 센서가 대체 또는 건조되지 않고 대상을 모니터링하는 데 사용될 수 있는 시간의 양을 증가시킨다.
참고문헌 및 변화에 의한 통합에 관한 진술
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치환기의 그룹이 본 명세서에 개시되는 경우, 그룹 구성의 임의의 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 비롯한 모든 그룹 및 모든 하위 그룹의 개별 구성이 개별적으로 개시됨을 이해할 수 있다. 마쿠시(Markush) 그룹 또는 다른 그룹이 여기에 사용된 경우 그룹의 모든 개별 구성 및 그룹의 가능한 모든 조합 및 하위 조합이 본 명세서에 개별적으로 포함될 것이다. 화합물의 특정 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 화합물이 예를 들어, 화학식 또는 화학 명칭으로 특정되지 않도록 하여 본 명세서에 개시되는 경우, 이는 개별적으로 또는 어떤 조합으로든 화합물 각각의 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 또한, 달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 동위 원소 변이체는 본 발명에 포함되는 것을 의미한다. 예를 들어, 개시된 분자 내의 임의의 하나 이상의 수소가 중수소 또는 삼중 수소로 대체될 수 있음을 이해할 수 있다. 분자의 동위 원소 변이체(isotopic variant)는 일반적으로 분자에 대한 분석 및 분자 또는 그 사용과 관련된 화학적 및 생물학적 연구에서의 표준으로서 유용하다. 이러한 동위 원소 변이체를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 당업자가 동일한 화합물을 다르게 명명할 수 있는 것으로 알려진 화합물의 특정 이름은 예시적인 것으로 의도된다.
다음의 참고 문헌은 일반적으로 전자 장치를 제조하기 위한 제조 방법, 구조 및 시스템에 관한 것이며, 본 명세서에 개시된 내용과 모순되지 않는 정도로 참조로서 포함된다:
Figure pat00020
.
Figure pat00021
본 명세서에서 설명되거나 예시된 모든 제형 또는 성분들의 조합은 달리 언급되지 않는 한, 본 발명을 실시하기 위해 사용될 수 있다.
숫자 범위, 온도 범위, 시간 범위 또는 구성 또는 농도 범위 등과 같이, 사양에 범위가 주어질 때마다 주어진 범위에 포함된 모든 개별 값은 물론, 모든 중간 범위 및 하위 범위가 본 명세서의 내용에 포함되어야 한다. 본 명세서의 설명에 포함된 범위 또는 하위 범위 내의 임의의 하위 범위 또는 개별 값은 본 명세서의 청구 범위로부터 제외될 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서에서 언급된 모든 특허 및 공보는 본 발명이 속하는 당업자의 기술 수준을 나타낸다. 본 명세서에 인용된 참고 문헌은 그들의 공개 또는 출원일 당시의 최신 기술을 나타내기 위해 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되며, 필요하다면 이 정보를 이용하여 선행 기술에 개시되어 있는 특정 실시예를 배제할 수 있다. 예를 들어, 물질의 조성물이 청구되는 경우, 본 명세서에 인용된 문헌으로 제공 가능한 개시된 화합물을 포함하여, 출원인의 발명 이전에 당업계에 공지되어 있고 이용 가능한 화합물이 본 명세서의 청구항의 조성물에 포함되는 것으로 의도하지 않음을 이해할 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "포함하다(comprising)"는 "포함하다(including)", "포함하다(containing)" 또는 "포함하다(characterized by)"와 동의어이며, 포괄적이거나 제한이 없으며 추가로 언급되지 않은 요소 또는 방법의 단계를 배제하지 않는다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "~로 구성된(consisting of)"은 청구항 요소(element)에 특정되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분(ingredient)을 배제한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "본질적으로 구성된(consisting essentially)"는 청구항의 기본적이고 새로운 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 재료 또는 단계를 배제하지 않는다. 본 명세서의 각 실시예에서, "포함하다(comprising)", "본질적으로 구성되다(consisting essentially of)" 및 "~로 구성된(consisting of)"과 같은 용어는 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 여기에 예시적으로 설명된 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 성분 또는 성분들 및/또는 제한 또는 제한들이 없는 경우에 적절하게 실시될 수 있다.
당업자는 구체적으로 예시된 것들 이외의 출발 물질, 생물학적 물질, 시약, 합성 방법, 정제 방법, 분석 방법, 분석 방법 및 생물학적 방법이 무리한 실험에 의지하지 않고 본 발명의 실시에 사용될 수 있음을 잘 알 것이다. 임의의 이러한 물질 및 방법의 모든 당업계에 공지된 기능적 동등물(equivalents)은 본 발명에 포함되는 것으로 인식된다. 사용된 용어 및 표현은 설명의 용어로서 사용되며, 제한되지 않는다. 그리고 보여지거나 설명되는 특징 또는 그 일부의 동등물을 제외하는 용어 및 표현의 사용에 대한 의도는 없으며, 청구된 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인정된다. 따라서, 본 발명은 바람직한 실시예 및 선택적 특징들에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본 명세서에 개시된 개념들의 수정 및 변형은 당업자에게 의지할 수 있으며, 이러한 변경 및 변형은 첨부된 청구 범위에 의해 제한된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명확하게 다르게 지시하지 않는 한, 복수의 언급(reference)을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 본 발명의 기술 분야 당업자에게 공지된 다수의 상기 세포 및 그 동등물을 포함한다. 또한, 용어 "a"(또는 "an"), "하나 또는 그 이상" 및 "적어도 하나"는 여기서 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "구성하다", "포함하다" 및 "갖다"는 상호 교환적으로 사용될 수 있음에 유의해야 한다. "XX-YY 중 어느 하나의 청구항"(XX 및 YY는 청구 범위 번호를 나타냄)은 다른 형태의 다중 종속항을 제공하기 위한 것이며, 일부 실시예에서는 "청구 범위 XX-YY 중 어느 한 항"과 상호 교환이 가능하다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사한 또는 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시예 또는 시험예에 사용될 수 있지만, 더 바람직한 방법 및 물질이 개시되어 있다.

Claims (78)

  1. 하기를 포함하는 생체 유체 모니터링 장치:
    피부에 기계적으로 접촉되는 기능성 기판;
    상기 기능성 기판은 생체 유체의 미세 유체 전달을 제공; 및
    상기 기능성 기판에 의해 지지되는 적어도 하나의 센서.
  2. 하기를 포함하는 생체 유체 모니터링 장치:
    피부에 열로 접촉되는 기능성 기판;
    상기 기능성 기판은 생체 유체의 미세 유체 전달을 제공; 및
    상기 기능성 기판에 의해 지지되는 적어도 하나의 센서.
  3. 하기를 포함하는 생체 유체 모니터링 장치:
    실질적으로 균일한 측면치수를 각각 갖는 하나 이상의 미세 유체 채널을 통해 생체 유체의 미세 유체 전달을 제공하는 기능성 기판; 및
    상기 기능성 기판에 의해 지지되는 적어도 하나의 센서.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 기판이 탄성 중합체 기판인, 생체 유체 모니터링 장치.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 개체로부터 간질액 또는 혈액을 추출하기 위한 구성을 추가적으로 포함하는, 생체 유체 모니터링 장치.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 간질액 또는 혈액을 추출하기 위한 구성이 미세 바늘 구성, 역 이온도입법(reverse iontophoresis) 구성 및 열 미세연마(thermal microabrasion) 구성으로부터 선택되는, 생체 유체 모니터링 장치.
  7. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 기판이 실질적으로 무색 및 투명한 것인, 생체 유체 모니터링 장치.
  8. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 기판이 100 ㎫와 동일하거나 미만의 탄성계수(modulus)를 갖는, 생체 유체 모니터링 장치.
  9. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 기판이 10 kPa 내지 10 MPa의 범위로부터 선택되는 탄성계수를 갖는, 생체 유체 모니터링 장치.
  10. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 기판이 500 ㎛ 내지 2 ㎜의 범위로부터 선택되는 두께를 갖는, 생체 유체 모니터링 장치.
  11. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 기판이 폴리디메틸실록산(PDMS), 폴리우레탄, 셀룰로오스지, 셀룰로오스 스폰지, 폴리우레탄 스폰지, 폴리비닐알콜 스폰지, 실리콘 스폰지, 폴리스티렌, 폴리이미드, SU-8, 왁스, 올레핀 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 및 폴리카보네이트로 구성된 군으로부터 선택되는, 생체 유체 모니터링 장치.
  12. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 기판이 2.0과 동일하거나 초과의 유전 상수(dielectric constant)를 갖는, 생체 유체 모니터링 장치.
  13. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 기판이 2.20 내지 2.75의 범위로부터 선택되는 유전 상수를 갖는, 생체 유체 모니터링 장치.
  14. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 기판이 700 mm2 와 동일하거나 미만의 측면치수 또는 직경을 갖는, 생체 유체 모니터링 장치.
  15. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 기판이 상기 생체 유체를 위해 0.2 g/h ㎡와 동일하거나 초과의 투과성을 갖는, 생체 유체 모니터링 장치.
  16. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 기판이 1/℃(×10-6) 내지 3/℃(×10-4)의 범위로부터 선택되는 열팽창 계수를 갖는, 생체 유체 모니터링 장치.
  17. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 기판이 0.5와 동일하거나 초과의 다공성을 갖는, 생체 유체 모니터링 장치.
  18. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미세 유체 전달이 모세관 힘을 통한 자발적인 미세 유체 전달인, 생체 유체 모니터링 장치.
  19. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 실질적으로 균일한 측면치수를 갖는 적어도 하나의 미세 유체 채널을 추가적으로 포함하는, 생체 유체 모니터링 장치.
  20. 제 3항 또는 제 19항에 있어서, 상기 미세 유체 채널이 1 mm 내지 7 cm의 범위로부터 선택되는 길이를 갖는, 생체 유체 모니터링 장치.
  21. 제 3항 또는 제 19항에 있어서, 상기 미세 유체 채널이 100 ㎛ 내지 1 ㎜의 범위로부터 선택되는 폭을 갖는, 생체 유체 모니터링 장치.
  22. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체 유체가 땀, 눈물, 타액, 치은열구액(gingival crevicular fluid), 간질액, 혈액 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 생체 유체 모니터링 장치.
  23. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서가 비-pH 표색 지표(non-pH colorimetric indicator)인, 생체 유체 모니터링 장치.
  24. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서가 전기 센서, 화학 센서, 생물학적 센서, 온도 센서, 임피던스 센서, 광학 센서, 기계적 센서 또는 자기 센서를 포함하는, 생체 유체 모니터링 장치.
  25. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서가 LC 공진기인, 생체 유체 모니터링 장치.
  26. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 작동기를 추가적으로 포함하는, 생체 유체 모니터링 장치.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 작동기가 전자기 방사선, 음향 에너지, 전기장, 자기장, 열, RF 신호, 전압, 화학적 변화 또는 생물학적 변화를 발생시키는, 생체 유체 모니터링 장치.
  28. 제 26항에 있어서, 상기 작동기가 히터, 화학적 변화 또는 생물학적 변화를 발생시킬 수 있는 화학적 제제를 포함하는 저장소(reservoirs), 전자기 방사원, 전기장, RF 에너지원 또는 음향 에너지원을 포함하는, 생체 유체 모니터링 장치.
  29. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 송신기, 수신기 또는 송수신기를 추가적으로 포함하는, 생체 유체 모니터링 장치.
  30. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 코일을 추가적으로 포함하는, 생체 유체 모니터링 장치.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코일이 근거리 통신 코일인, 생체 유체 모니터링 장치.
  32. 제 30항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코일이 유도성 코일인, 생체 유체 모니터링 장치.
  33. 제 30항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코일이 구불구불한 자취를 포함하는, 생체 유체 모니터링 장치.
  34. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서가 표색 지표(colorimetric indicator)인, 생체 유체 모니터링 장치.
  35. 제 34항에 있어서, 상기 표색 지표가 상기 기능성 기판의 구멍(cavity) 내에 배치되는, 생체 유체 모니터링 장치.
  36. 제 35항에 있어서, 상기 구멍(cavity)이 미세 유체 채널에 의해 상기 기능성 기판의 표면에서 개구와 연결되는, 생체 유체 모니터링 장치.
  37. 제 34항에 있어서, 상기 표색 지표가 상기 생체 유체 내의 분석물에 반응하여 색이 변화되는, 생체 유체 모니터링 장치.
  38. 제 34항에 있어서, 상기 표색 지표가 여과지, 폴리하이드록시 에틸메타크릴레이트 하이드로겔(pHEMA), 아가로오스겔, 졸-겔 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 매트릭스 재료에 매립되는, 생체 유체 모니터링 장치.
  39. 제 34항에 있어서, 상기 표색 지표가 이염화코발트(cobalt dichloride) 염을 포함하는, 생체 유체 모니터링 장치.
  40. 제 34항에 있어서, 상기 표색 지표가 글루코오스 옥시다제, 퍼옥시다제, 요오드화칼륨 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학 물질을 포함하는, 생체 유체 모니터링 장치.
  41. 제 34항에 있어서, 상기 표색 지표가 락테이트 디하이드로게나아제, 디아포라제, 포르마잔 염료 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 화학 물질을 포함하는, 생체 유체 모니터링 장치.
  42. 제 34항에 있어서, 상기 표색 지표가 수은 또는 철 이온과 착화된 2,4,6-트리스(2- 피리딜)-s-트리아진(TPTZ)을 포함하는, 생체 유체 모니터링 장치.
  43. 제 34항에 있어서, 상기 표색 지표가 2,2'-바이신코닉 산을 포함하는, 생체 유체 모니터링 장치.
  44. 제 34항에 있어서, 상기 표색 지표가 1,10-페난트롤린을 포함하는, 생체 유체 모니터링 장치.
  45. 제 34항에 있어서, 상기 표색 지표가 보편적 pH 지시약을 포함하는, 생체 유체 모니터링 장치.
  46. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 피부-부착 센서 인, 생체 유체 모니터링 장치.
  47. 제 46항에 있어서, 상기 피부-부착 센서가 개체의 상기 생체 유체를 정량적 및/또는 정성적으로 모니터링하는, 생체 유체 모니터링 장치.
  48. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 개체 피부의 상피층 탄성계수 및 두께의 2의 계수 이내의 탄성계수 및 두께를 갖는, 생체 유체 모니터링 장치.
  49. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 500 kPa과 동일하거나 미만의 평균 탄성계수를 갖는, 생체 유체 모니터링 장치.
  50. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 0.5 kPa 내지 100 kPa 범위로부터 선택되는 평균 탄성계수를 갖는, 생체 유체 모니터링 장치.
  51. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 1 nN m와 동일하거나 미만의 그물 휨강성(net bending stiffness)을 갖는, 생체 유체 모니터링 장치.
  52. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 0.1 내지 1 nN m 범위로부터 선택되는 그물 휨강성을 갖는, 생체 유체 모니터링 장치.
  53. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 300 mm2 내지 2000 cm2 범위로부터 선택되는 공간(footprint)을 갖는, 생체 유체 모니터링 장치.
  54. 하기를 포함하는 생체 유체를 모니터링 하기 위한 장치를 제조하는 방법:
    피부에 기계적으로 접촉되는 기능성 기판을 제공하는 단계;
    상기 기능성 기판은 상기 생체 유체의 미세 유체 전달을 제공; 및
    상기 기능성 기판에 의해 지지되는 적어도 하나의 센서를 제공하는 단계.
  55. 하기를 포함하는 생체 유체를 모니터링 하기 위한 장치를 제조하는 방법:
    피부에 열로 접촉되는 기능성 기판을 제공하는 단계;
    상기 기능성 기판은 상기 생체 유체의 미세 유체 전달을 제공; 및
    상기 기능성 기판에 의해 지지되는 적어도 하나의 센서를 제공하는 단계.
  56. 하기를 포함하는 생체 유체를 모니터링 하기 위한 장치를 제조하는 방법:
    실질적으로 균일한 측면치수를 각각 갖는 하나 또는 그 이상의 미세 유체 채널을 통해 상기 생체의 미세 유체 전달을 제공하는 기능성 기판을 제공하는 단계; 및
    상기 기능성 기판에 의해 지지되는 적어도 하나의 센서를 제공하는 단계.
  57. 하기를 포함하는 생체 유체를 모니터링 하기 위한 방법:
    피부에 기계적으로 접촉되는 기능성 기판을 포함하는 장치를 제공하는 단계; 상기 기능성 기판은 상기 생체 유체의 미세 유체 전달 및 상기 기능성 기판에 의해 지지되는 적어도 하나의 센서를 포함;
    상기 장치를 개체의 피부에 적용하는 단계; 및
    상기 적어도 하나의 센서로부터 데이터를 획득하는 단계.
    상기 데이터는 상기 개체의 생체 유체에 관한 정량적 및/또는 정성적 데이터를 제공.
  58. 하기를 포함하는 생체 유체를 모니터링 하기 위한 방법:
    피부에 열로 접촉되는 기능성 기판을 포함하는 장치를 제공하는 단계; 상기 기능성 기판은 상기 생체 유체의 미세 유체 전달 및 상기 기능성 기판에 의해 지지되는 적어도 하나의 센서를 포함;
    상기 장치를 개체의 피부에 적용하는 단계; 및
    상기 센서로부터 데이터를 획득하는 단계.
    상기 데이터는 상기 개체의 생체 유체에 관한 정량적 및/또는 정성적 데이터를 제공.
  59. 하기를 포함하는 생체 유체를 모니터링 하기 위한 방법:
    실질적으로 균일한 측면치수를 각각 갖는 하나 이상의 미세 유체 채널을 통해 상기 생체 유체의 미세 유체 전달을 제공하는 기능성 기판 및 상기 기능성 기판에 의해 지지되는 적어도 하나의 센서를 포함하는 장치를 제공하는 단계;
    상기 장치를 개체의 피부에 적용하는 단계; 및
    상기 센서로부터 데이터를 획득하는 단계.
    상기 데이터는 상기 개체의 생체 유체에 관한 정량적 및/또는 정성적 데이터를 제공.
  60. 제 54항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 기판이 탄성 중합체 기판인, 방법.
  61. 제 54항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 개체로부터 간질액 또는 혈액을 추출하기 위한 구성을 추가적으로 포함하는, 방법.
  62. 제 61항에 있어서, 상기 간질액 또는 혈액을 추출하기 위한 구성이 미세 바늘 구성, 역 이온도입법(reverse iontophoresis) 구성 및 열 미세연마(thermal microabrasion) 구성으로부터 선택되는, 방법.
  63. 제 54항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 기판이 100 MPa 과 동일하거나 미만의 탄성계수를 갖는, 방법.
  64. 제 54항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 기판이 2.0과 동일하거나 초과의 유전 상수를 갖는, 방법.
  65. 제 54항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 기판이 상기 생체 유체를 위해 0.2 g/h ㎡ 와 동일하거나 초과의 투과성을 갖는, 방법.
  66. 제 54항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능성 기판이 1/℃ (×10-6) 내지 3/℃(×10-4)의 범위에서 선택되는 열팽창 계수를 갖는, 방법.
  67. 제 54항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서가 표색 지표인, 방법.
  68. 제 54항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서가 비-pH 표색 지표인, 방법.
  69. 제 54항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서가 전기 센서, 화학 센서, 생물학적 센서, 온도 센서, 광학 센서, 기계적 센서 또는 자기 센서를 포함하는, 방법.
  70. 제 54항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센서가 LC 공진기인, 방법.
  71. 제 54항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 전자기 방사선, 음향 에너지, 전기장, 자기장, 열, RF 신호, 전압, 화학적 변화 또는 생물학적 변화를 발생시키는, 방법.
  72. 제 54항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 송신기 또는 수신기를 추가적으로 포함하는, 방법.
  73. 제 54항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 적어도 하나의 코일을 추가적으로 포함하는, 방법.
  74. 제 73항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코일이 근거리 통신 코일인, 방법.
  75. 제 73항에 있어서, 상기 적어도 하나의 코일이 유도성 코일인, 방법.
  76. 제 54항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 개체 피부의 상피층 탄성계수 및 두께의 2의 계수 이내의 탄성계수 및 두께를 갖는, 방법.
  77. 제 54항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 500 kPa과 동일하거나 미만의 평균 탄성계수를 갖는, 방법.
  78. 제 54항 내지 제 59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 1 nN m과 동일하거나 미만의 그물 휨강성(net bending stiffness)을 갖는, 방법.
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