JP2017529895A - 生物流体の表皮特性評価のためのデバイス及び関連する方法 - Google Patents

Abstract

生物流体を監視するための皮膚装着又は表皮のデバイス及び方法が開示される。デバイスは、長期間にわたって耐久性のある付着を提供するために、皮膚に機械的及び／又は熱的に適合されている機能的基材を備える。機能的基材は、生物流体生成の速さ、生物流体体積、及び生体指標濃度などの生物学的パラメータを測定及び／又は検出する１つ又は複数のセンサへの、皮膚からの生物流体のマイクロ流体移送を可能にする。デバイス内のセンサは、裸眼又は携帯式電子デバイス（例えば、スマートフォン）で観察可能である比色指示薬を伴った、機械的、電気的、又は化学的であり得る。長時間にわたって個人の健康状態における変化を監視することで、開示されたデバイスは、異常な状態の早期の指示を提供できる。【選択図】図１０

Description

発明の詳細な説明

［関連出願の相互参照］
[0001]本出願は、２０１４年８月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／０３５，８２３号と、２０１５年４月３日に出願された米国仮特許出願第６２／１４２，８７７号との便益及び優先権を主張し、それら仮特許出願の各々は、本明細書によって、参照によりその全体において組み込まれている。

［連邦政府資金による研究開発の記載］
[0002]該当なし

［背景］
[0003]新たなウェアラブルセンサ技術は、連続的な個人の健康／ウェルネスの評価、法医学的検査、患者監視、及び運動認識のための魅力的な解決策を提供する。表皮電子機器における最近の進歩は、長期間の信頼できる健康監視のための皮膚との密接を可能にする物理的な形式で、皮膚装着センサ及び関連する電子機器の種類を提供する。

[0004]このようなデバイスにおける重要な測定モードは、生理学的健康の様々な状況への見識を得るために、体液（例えば、血液、間質液、汗、唾液、及び涙）の分析を伴う可能性がある。大まかにはウェアラブルセンサにおいてであって、特には表皮電子機器において、このような機能は比較的未開拓である。既存のデバイスは、試料の取り扱いのために複雑なマイクロ流体システムを用いるか、又は、試料の回収及び保管のない純粋に濃度に基づいた測定、若しくは、量及び割合に関するパラメータへのアクセスを伴うかである。また、これらのデバイスの皮膚との接触を維持するために典型的に必要とされる機械的な固定具、ストラップ、及び／又はテープは、不快感のない連続した長期の監視に適していない。

［発明の概要］
[0005]生物流体を監視するための、皮膚装着デバイス又は表皮デバイス及び方法が開示される。デバイスは、長期間にわたって耐久性のある付着を提供するために、皮膚に機械的及び／又は熱的に適合されている機能的基材を備える。機能的基材は、生物流体生成の速さ、生物流体体積、及び生体指標濃度などの生物学的パラメータを測定及び／又は検出する１つ又は複数のセンサへの、皮膚からの生物流体のマイクロ流体移送を可能にする。デバイス内のセンサは、裸眼又は携帯式電子デバイス（例えば、スマートフォン）で観察可能である比色指示薬を伴った、機械的、電気的、又は化学的であり得る。長時間にわたって個人の健康状態における変化を監視することで、開示されたデバイスは、異常な状態の早期の指示を提供できる。

[0006]本明細書で開示している表皮デバイスは、温度、圧力、電位、インピーダンス、及び生体指標濃度を監視するために使用され得る。

[0007]開示したデバイスによって検出され得る検体には、限定されることはないが、鉄イオン、銅イオン、クロムイオン、水銀イオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、塩化物イオン、ヒドロニウム、水酸化物、アンモニウム、重炭酸塩、尿素、乳酸、ブドウ糖、クレアチニン、エタノール、ケトン、亜硝酸塩、硝酸塩、尿酸、グルタチオン、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、コレステロール、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、及び糖タンパク質がある。

[0008]

[0009]

[0010]開示されているデバイスは、限定されることはないが、表面ウィッキング、マイクロニードル抽出、リバースイオントフォレシス、及び／又は熱マイクロアブレーションを含む機械的、電気的、及び／又は熱的な機構によって、生物流体を集めて生物流体にアクセスし得る。

[0011]実施形態では、デバイスは、間質液又は血液にアクセスするための少なくとも１つのマイクロニードル又はマイクロニードルの配列を備える。マイクロニードルは、例えば、既知のマイクロマシニング技術を用いて、重合体材料、シリコン、又はガラスから製作され得る。マイクロニードル及びマイクロニードル配列を作って用いるための一部の方法は、例えば、「Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ ａｒｒａｙ Ｆｏｒ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｌｕｉｄ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｓｉｔｕ ａｎａｌｙｓｉｓ」 Ｓｅｎｓｏｒｓ ａｎｄ Ａｃｔｕａｔｏｒｓ Ａ、１１４（２００４）２６７〜２７５に開示されている。実施形態では、マイクロニードル又はマイクロニードル配列は、例えば微小通路開口において、表皮デバイスの表面に配置され得る。

[0012]ある態様では、生物流体を監視するためのデバイスが、皮膚に機械的に適合されており、生物流体のマイクロ流体移送を提供する機能的基材と、機能的基材によって支持されている少なくとも１つのセンサとを備える。

[0013]ある態様では、生物流体を監視するためのデバイスが、皮膚に熱的に適合されており、生物流体のマイクロ流体移送を提供する機能的基材と、機能的基材によって支持されている少なくとも１つのセンサとを備える。

[0014]ある態様では、生物流体を監視するためのデバイスが、実質的に一定の横寸法を各々有している１つ又は複数のマイクロ流体通路を通じた生物流体のマイクロ流体移送を提供する機能的基材と、機能的基材によって支持されている少なくとも１つのセンサとを備える。

[0015]実施形態では、生物流体を監視するためのデバイスが、被験者から間質液又は血液を抽出するための構成要素をさらに備える。例えば、間質液又は血液を抽出するための構成要素は、マイクロニードル構成要素、リバースイオントフォレシス構成要素、及び熱マイクロアブレーション構成要素から選択され得る。

[0016]実施形態では、機能的基材がエラストマ基材である。実施形態では、機能的基材は実質的に無色であり、実質的に透明である。実施形態では、機能的基材は１００ＭＰａ以下の弾性率を有し、任意選択で、一部の実施形態では、１０ＭＰａ以下の弾性率を有する。実施形態では、機能的基材は１０ｋＰａ〜１０ＭＰａの範囲から選択されている弾性率を有し、一部の実施形態では、１００ｋＰａ〜１ＭＰａの範囲から選択されている弾性率を有する。実施形態では、機能的基材は５００μｍ〜２ｍｍの範囲から選択されている厚さを有し、一部の実施形態では、５００μｍ〜１ｍｍの範囲から選択されている厚さを有する。一部の実施形態では、機能的基材は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリウレタン、セルロース紙、セルローススポンジ、ポリウレタンスポンジ、ポリビニルアルコールスポンジ、シリコーンスポンジ、ポリスチレン、ポリイミド、ＳＵ−８、蝋、オレフィン共重合体、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、及びポリカーボネートから成る群から選択される。一部の実施形態では、機能的基材は２．０以上の絶縁定数を有する。一部の実施形態では、機能的基材は２．２０〜２．７５の範囲から選択されている絶縁定数を有する。一部の実施形態では、機能的基材は７００ｍｍ^２以下の横寸法又は直径を有する。一部の実施形態では、機能的基材は生物流体について０．２ｇ／ｈｍ^２以上の透過率を有する。一部の実施形態では、機能的基材は１／℃（ｘ１０^−６）〜３／℃（ｘ１０^−４）の範囲から選択されている熱膨張係数を有する。一部の実施形態では、機能的基材は０．５以上の多孔率を有する。

[0017]一部の実施形態では、マイクロ流体移送は毛管力による自然なマイクロ流体移送である。

[0018]一部の実施形態では、生物流体を監視するためのデバイスが、実質的に一定の横寸法を有している少なくとも１つのマイクロ流体通路を備える。例えば、マイクロ流体通路は、１ｍｍ〜７ｃｍの範囲から選択されている長さを有し、任意選択で一部の実施形態では、１ｃｍ〜５ｃｍの範囲から選択されている長さを有する。一部の実施形態では、マイクロ流体通路が１００μｍ〜１ｍｍの範囲から選択されている幅を有し、任意選択で一部の実施形態では、２００μｍ〜７００μｍの範囲から選択されている幅を有する。

[0019]一部の実施形態では、生物流体は、汗、涙、唾液、歯肉溝滲出液、間質液、血液、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される。

[0020]一部の実施形態では、デバイスのセンサが非ｐＨ比色指示薬である。一部の実施形態では、デバイスのセンサは、電気センサ、化学センサ、生物学的センサ、温度センサ、インピーダンスセンサ、光学センサ、機械センサ、又は磁気センサを備える。一部の実施形態では、デバイスのセンサはＬＣ共振装置である。

[0021]一部の実施形態では、デバイスはアクチュエータをさらに備える。例えば、アクチュエータは、電磁放射、音響エネルギー、電場、磁場、熱、無線周波信号、電圧、化学変化、又は生物学的変化を発生できる。一部の実施形態では、アクチュエータは、加熱器、化学変化若しくは生物学的変化を引き起こすことができる化学薬品を収容している貯留部、電磁放射の発生源、電場の発生源、無線周波エネルギーの発生源、又は音響エネルギーの発生源を備える。

[0022]一部の実施形態では、デバイスは送信機、受信機、又は送受信機をさらに備える。例えば、デバイスは少なくとも１つのコイルをさらに備える。例えば、少なくとも１つのコイルは近距離無線通信コイル（ｎｅａｒ−ｆｉｅｌｄ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｃｏｉｌ）又は誘導コイルであり得る。一部の実施形態では、少なくとも１つのコイルは蛇行配線を備える。

[0023]一部の実施形態では、センサは比色指示薬である。例えば、比色指示薬は機能的基材の空洞内に配置され得る。空洞は、マイクロ流体通路によって、機能的基材の表面における開口に連結され得る。

[0024]一部の実施形態では、比色指示薬は生物流体における検体に応答して色を変える。一部の実施形態では、比色指示薬は、濾過紙、ポリヒドロキシエチルメタクリレートヒドロゲル（ｐＨＥＭＡ）、アガロースゲル、ゾル−ゲル、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されているマトリックス材料に埋め込まれている。一部の実施形態では、比色指示薬はコバルト二塩化物塩を含む。一部の実施形態では、比色指示薬は、グルコース酸化酵素、ペルオキシダーゼ、ヨウ化カリウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されている化学物質を含む。一部の実施形態では、比色指示薬は、乳酸脱水素酵素、ジアフォラーゼ、ホルマザン染料、及びそれらの組み合わせから選択されている化学物質を含む。一部の実施形態では、比色指示薬は、水銀イオン又は鉄イオンと錯形成した２，４，６−トリス（２−ピリジル）−ｓ−トリアジン（ＴＰＴＺ）を含む。一部の実施形態では、比色指示薬は２，２’−ビシンコニン酸を含む。一部の実施形態では、比色指示薬は１，１０−フェナントロリンを含む。一部の実施形態では、比色指示薬は万能ｐＨ指示薬を含む。

[0025]一部の実施形態では、デバイスは皮膚装着センサである。一部の実施形態では、皮膚装着センサは、被験者の前記生物流体を定量的及び／又は定性的に監視する。

[0026]一部の実施形態では、デバイスは、被験者の皮膚の表皮層の弾性率及び厚さの１０００倍以内の弾性率及び厚さを有し、任意選択で一部の実施形態については、被験者の皮膚の表皮層の弾性率及び厚さの１０倍以内の弾性率及び厚さを有し、任意選択で一部の実施形態については、被験者の皮膚の表皮層の弾性率及び厚さの２倍以内の弾性率及び厚さを有する。実施形態では、例えば、デバイスは、境界面における皮膚の平均弾性率の１００倍以下の平均弾性率を有し、任意選択で１０倍以下の平均弾性率を有する。

[0027]実施形態では、デバイスは、３０００ミクロン以下の平均厚さを有し、任意選択で一部の実施形態について、１０００ミクロン以下の平均厚さを有する。実施形態では、デバイスは、１〜３０００ミクロンの範囲にわたって選択されている厚さを有し、任意選択で一部の実施形態について、１〜１０００ミクロンの範囲にわたって選択されている厚さを有する。

[0028]一部の実施形態では、デバイスは、１００ＭＰａ以下の平均弾性率を有し、任意選択で一部の実施形態については、５００ｋＰａ以下の平均弾性率を有し、任意選択で一部の実施形態については、２００ｋＰａ以下の平均弾性率を有し、任意選択で一部の実施形態については、１００ｋＰａ以下の平均弾性率を有する。一部の実施形態では、デバイスは、０．５ｋＰａ〜１００ＭＰａの範囲から選択されている平均弾性率を有し、任意選択で一部の実施形態については、０．５ｋＰａ〜５００ｋＰａの範囲から選択されている平均弾性率を有し、任意選択で一部の実施形態については、１ｋＰａ〜１００ｋＰａの範囲から選択されている平均弾性率を有する。

[0029]一部の実施形態では、デバイスは、１ｎＮｍ以下の正味曲げ剛性を有し、任意選択で一部の実施形態については、１ｍＮｍ以下の正味曲げ剛性を有する。一部の実施形態では、デバイスは、０．１ｎＮｍ〜１Ｎｍの範囲から選択されている正味曲げ剛性を有し、任意選択で一部の実施形態については、０．１ｎＮｍ〜１ｍＮｍの範囲から選択されている正味曲げ剛性を有し、任意選択で一部の実施形態については、０．１ｎＮｍ〜１ｎＮｍの範囲から選択されている正味曲げ剛性を有する。

[0030]一部の実施形態では、デバイスは、１０ｍｍ^２〜２０００ｃｍ^２の範囲から選択されている設置面積を有し、任意選択で、３００ｍｍ^２〜２０００ｃｍ^２の範囲から選択されている設置面積を有する。

[0031]ある態様では、生物流体を監視するためのデバイスを作る方法が、皮膚に機械的に適合されており、生物流体のマイクロ流体移送を提供する機能的基材を用意するステップと、機能的基材によって支持されている少なくとも１つのセンサを用意するステップとを含む。

[0032]ある態様では、生物流体を監視するためのデバイスを作る方法が、皮膚に熱的に適合されており、生物流体のマイクロ流体移送を提供する機能的基材を用意するステップと、機能的基材によって支持されている少なくとも１つのセンサを用意するステップとを含む。

[0033]ある態様では、生物流体を監視するためのデバイスを作る方法が、実質的に一定の横寸法を各々有している１つ又は複数のマイクロ流体通路を通じた生物流体のマイクロ流体移送を提供する機能的基材を用意するステップと、機能的基材によって支持されている少なくとも１つのセンサを用意するステップとを含む。

[0034]ある態様では、生物流体を監視するための方法が、皮膚に機械的に適合されており、生物流体のマイクロ流体移送を提供する機能的基材と、前記機能的基材によって支持されている少なくとも１つのセンサとを備えるデバイスを用意するステップと、デバイスを被験者の皮膚に適用するステップと、被験者の生物流体についての定量的及び／又は定性的な情報を提供するデータを、少なくとも１つのセンサから得るステップとを含む。

[0035]ある態様では、生物流体を監視するための方法が、皮膚に熱的に適合されており、生物流体のマイクロ流体移送を提供する機能的基材と、前記機能的基材によって支持されている少なくとも１つのセンサとを備えるデバイスを用意するステップと、デバイスを被験者の皮膚に適用するステップと、被験者の生物流体についての定量的及び／又は定性的な情報を提供するデータを、少なくとも１つのセンサから得るステップとを含む。

[0036]ある態様では、生物流体を監視するための方法が、実質的に一定の横寸法を各々有している１つ又は複数のマイクロ流体通路を通じた生物流体のマイクロ流体移送を提供する機能的基材と、機能的基材によって支持されている少なくとも１つのセンサとを備えるデバイスを用意するステップと、デバイスを被験者の皮膚に適用するステップと、被験者の生物流体についての定量的及び／又は定性的な情報を提供するデータを、少なくとも１つのセンサから得るステップとを含む。

（ａ）皮膚の表面からの汗の感知のために設計されている従動無線容量センサの概略図である。変形の（ｂ）縦方向の状態、及び（ｃ）横方向の状態におけるデバイスの写真、並びに、（ｄ）指の間で潰されているデバイスの写真である。（ｅ）変形されていない構成、（ｆ）一軸において伸長された構成、及び（ｇ）二軸において伸長された構成での、皮膚に装着されているデバイスの写真である。 （ａ）薄いシリコーン膜で被覆されているＰＵＲ基板におけるセンサの走査電子顕微鏡写真であり、黄色で着色された領域が互いと噛み合わされた金の電極を表している。（ｂ）生体内試験のためのボランティアの腕における汗センサ及び基準センサの写真である。（ｃ）一次コイルの下の汗センサの写真である。センサに挿入された注射針が、制御された量の緩衝溶液を、注射器ポンプを通じて送達する。（ｄ）０．６ｍＬの緩衝溶液の導入後の時間の関数としてのセンサの応答（共振周波数、ｆ_０）を示す代表データ（１で標示されている）である。初期の応答（２で標示されている）が、多孔質基材への溶液のウィッキングに対応し、ｆ０における安定した全体の推移（３で標示されている）を生み出す。溶液が次の数時間にわたって蒸発するにつれて、ｆ_０はおおよそ初期の値へと回復する。差し込み図は、主の枠において指示されている３つの時点で一次コイルによって測定された位相差を示している。（ｅ）、（ｆ）センサの隣に置かれた同様の多孔質基材（検出コイルなし）を用いて評価された重量における違いで比較された、２人のボランティアにおける試験の結果である。ｆ_０と、ｆ_０から較正されたセンサの重量との両方が、基準基材の重量との比較と共に示されている。（ｇ）０〜２７％の二軸での歪みにおけるセンサの位相応答である。（ｈ）０〜４．５ｇ／Ｌでの塩化ナトリウムの濃度の関数としての位相応答である。（ｉ）０．６ｍＬの緩衝溶液の制御された注射の間の時間の関数としてのＣＰ基板における汗センサのｆ_０における変化である。 （ａ）異なる多孔質基材の基づく無線汗センサである。（ｂ）センサと基材との間の化学的結合を容易にするためにシリコーンの薄い層で被覆されている基材のＳＥＭ画像である。（ｃ）水に浸すことと関連付けられる異なる基材材料の重量獲得である。（ｄ）基材材料の多孔率である。（ｅ）赤色で染色された水へと部分的に浸されるときの基材材料の帯片の画像である。（ｆ）基材材料の水透過率である。 （ａ）水吸収での透明性の系統的増加に基づいた簡単な比色検出スキームを示す画像である。（ｂ）水吸収の関数としての（ａ）に示したもののようなセンサについてのＲＧＢ強度の比である。（ｃ）水吸収によるセンサ及びその膨張に対応する画像及びベクトル図である。（ｄ）異なるｐＨ値における吸収された水と共に各々回収されたｐＨ指示薬でドープされたセンサの一連の写真である。（ｅ）異なるｐＨ値におけるＲＧＢ通路の吸光度である。（ｆ）異なる銅濃度におけるＲＧＢ通路の吸光度である。（ｇ）異なる鉄濃度におけるＲＧＢ通路の吸光度である。 （ａ）０．６ｍＬの緩衝溶液が注射されたＣＰ基板及びＰＵＲ基板におけるセンサと接触しているときの同軸ケーブルプローブの静電容量の値である。（ｂ）２５〜４５℃の温度における汗センサの安定性である。（ｃ）０．６ｍＬの緩衝溶液の注射に応答してのシリコーン基板における汗センサについてのｆ_０の時間変化である。（ｄ）３時間の引き延ばされた期間にわたる乾燥状態においてのセンサ出力のドリフト及び安定性である。 （ａ）センサが、０〜２７％の歪みにおける２つの直角を成す伸長装置によって二軸において伸長されている。（ｂ）水吸収に応答してのセンサの表面領域の膨張である。 （ａ）ＰＵＲ及びシリコンのドレッシングの細孔が一定であることと、ＲＣＳ、ＰＶＡＳ、及びＣＰの細孔が不定形であることとを示している、多孔質材料のＳＥＭ画像である。（ｂ）赤色で染色された水へと多孔質材料の帯片を部分的に浸し、２つの材料の境界面における角度を記録することで実施された接触角度測定である。 （ａ）遊離銅濃度が０〜１ｍｇ／Ｌで変化するときのセンサにおける色変化である。（ｂ）鉄濃度が０〜０．８ｍｇ／Ｌで変化するときのセンサにおける色変化である。 （ａ）〜（ｇ）無線汗センサのための製作過程である。 近距離無線通信コイルを備えている比色センサの分解図である。 被験者の皮膚に付着された図１０のデバイスの写真である。 製作方法及び皮膚における付着試験である。 １２μＬ／ｈｒの速さで人工汗を供給するために注射器を用いる人工汗細孔試験である。 自己監視及び早期診断のための汗センサを用いる様々な生体指標の比色検出である。 汗の体積及び速さを決定するために用いられ得る反応物の色変化を示す吸光度スペクトルである。 使用者に水和させる適切な時間を指示する、ナトリウム濃度と相互に関連付けされ得る汗ｐＨを決定するために用いられ得る反応物（複数可）の色変化を示す吸光度スペクトル及び凡例である。 血中グルコース濃度と相互に関連付けされ得る汗におけるグルコース濃度を決定するために用いられ得る反応物（複数可）の色変化を示す吸光度スペクトル及び凡例である。 ショック、低酸素症、及び／又は運動不耐性の指示を提供し得る汗における乳酸濃度を決定するために用いられ得る反応物（複数可）の色変化を示す吸光度スペクトル及び凡例である。 裸眼によって観察され得る、及び／又は、スマートフォンなどの検出デバイスによって無線で観察され得る定量的及び定性的なデータを提供する比色生体指標指示薬を組み込んでいる汗センサである。 （Ａ）無線通信電子機器が組み込まれている、汗の体積及び速さの情報のほかに汗における生体指標の濃度を提供する表皮マイクロ流体汗センサの概略図である。（Ｂ）柔軟で伸長可能な表皮マイクロ流体のための製作工程である。（Ｃ）様々な機械的応力の下で皮膚に装着される製作された汗センサの写真である。 （Ａ）汗分析のための情報検出スキームを指示する製作された表皮汗センサの写真である。（Ｂ）生体外人工汗細孔システム設定である。（Ｃ）人工細孔膜に適用される汗センサの光学的画像である。（Ｄ）人工細孔膜の走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）の画像である。差し込み図は単一の細孔の拡大画像を示している。（Ｅ）５時間の発汗を模倣している間の人工汗細孔システムにおける汗パッチの代表的な画像である。したがって、汗は、色変化と共にマイクロ流体システムにおいて連続的に流れている。 汗における重大な生体指標の分析比色検出及びそれぞれの紫外可視スペクトルである。（Ａ）無水（青色）及び六水和物（薄桃色）のコバルト（ＩＩ）塩化物のスペクトルである。スペクトルにおける提示された色は裸眼で観察される色に対応している。（Ｂ）様々なｐＨ値及び検体濃度の関数としての濾過紙の結果生じた色変化の光学的画像である。（Ｃ）ｐＨ５．０〜８．５の範囲における様々な緩衝溶液を伴う普遍的ｐＨ検定のスペクトルである。（Ｄ）〜（Ｆ）検体の濃度、すなわち（Ｄ）グルコース、（Ｅ）乳酸、及び（Ｆ）塩化物の濃度の関数としての汗における生体指標のスペクトル。各々のスペクトルについて提示された色は、紙に基づく比色結果における呈された色に対応し、画像（Ｂ）において提示されている。差し込み図は、光学的画像（Ｂ）における濃度と対応しているそれぞれの検体の較正曲線を指し示している。すべてのスペクトルは室温において決定されている。 （Ａ）近距離無線通信電子機器が組み込まれている製作された汗センサの画像である。（Ｂ）スマートフォンによる無線通信の実演写真である。ＲＧＢ情報は、アンドロイド画像分析アプリケーションを用いて決定されている。 （Ａ）無線通信電子機器及び接着層が組み込まれている、汗の体積及び速さの情報のほかに汗における生体指標の濃度を提供する表皮マイクロ流体汗センサの概略図である。（Ｂ）表皮マイクロ流体汗センサに適用される画像処理マーカの概略図である。 出口通路の（Ａ）幅及び（Ｂ）長さの関数としての水分損失のグラフ表示である。 出口通路の（Ａ）幅及び（Ｂ）長さの関数としての水分損失のグラフ表示である。 より短い出口通路とより大きい通路幅とがより小さい背圧を作り出すことを示している通路の内部の背圧のグラフ描写である。 （Ａ）圧力によって変形されているマイクロ流体通路の断面の概略図である。（Ｂ）マイクロ流体通路の幅を示している表皮マイクロ流体汗センサの断面の上方からの斜視図の概略的な図示である。（Ｃ）圧力による容積変化として示した変形のグラフ描写である。 （Ａ）力計（Ｍａｒｋ−１０、Ｃｏｐｉａｇｕｅ、ＮＹ）を用いた９０°剥離付着特性試験（規格ＩＳＯ２９８６２：２００７）についての実験の設定である。（Ｂ）力計で皮膚に付着されたデバイスを保持している画像、及び、（Ｃ）９０°の角度でデバイスを剥離している画像である。（Ｄ）剥離が起きる灰色領域によって指示されている３００ｍｍ／分の速さでデバイスを動かす間の力測定である。決定された平均剥離力は５．７Ｎである。 クレアチニンの比色決定である。（Ａ）様々なクレアチニン濃度（つまり、１５〜１０００μＭ）での紫外可視スペクトル、及び、（Ｂ）このスペクトルに基づく構築された較正である。各々のスペクトルについて提示された色は、クレアチニン濃度の関数として紙に基づく比色検出貯留部における呈された色に対応し、光学的画像（Ｃ）において提示されている。 エタノールの比色決定である。（Ａ）様々なエタノール濃度（つまり、０．０４〜７．８９％（ｗ／ｖ））での紫外可視スペクトル、及び、（Ｂ）このスペクトルに基づく構築された較正である。各々のスペクトルについて提示された色は、エタノール濃度の関数として紙に基づく比色検出貯留部における呈された色に対応し、光学的画像（Ｃ）において提示されている。 （Ａ）〜（Ｄ）様々なマイクロ流体汗センサ設計である。 様々な種類の輪状通路設計、及び、それぞれについて計算された通路特性である。

［発明の詳細な記載］
[0069]概して、本明細書で使用されている用語及び表現は、それらの技術的に認識されている意味を有し、当業者に知られている一般的な文章、雑誌文献、及び文脈を参照することで見出すことができる。以下の定義は、本発明の文脈におけるそれらの特定の使用を明確にするために提供されている。

[0070]「機能的基材」（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）は、基材の表面又は内部に配置される構成要素（複数可）のための機械的な支持を提供する以外の少なくとも１つの機能又は目的を有するデバイスのための基材構成要素に言及している。実施形態では、機能的基材が少なくとも１つの皮膚に関する機能又は目的を有する。実施形態では、本デバイス及び本方法の機能的基材は、例えば、自然な毛管現象を介して、又は、能動的な作動の様式（例としてポンプなど）を介して、基材を通じた又は基材内での体液の移送を提供することなど、マイクロ流体に関する機能性を呈する。実施形態では、機能的基材は、例えば、皮膚などの組織との境界面において共形の接触を確立するための物理的特性及び機械的特性といった、機械的な機能性を有する。実施形態では、機能的基材は、例えば、生体液の組成及び量などの生理学的パラメータの測定及び／又は特徴との干渉を回避するように十分小さい熱負荷又は熱質量を提供することといった、熱機能性を有する。実施形態では、本デバイス及び本方法の機能的基材は生体適合性及び／又は生体不活性である。実施形態では、機能的基材は、機能的基材及び被験者の皮膚の機械的、熱的、化学的、及び／又は電気的な特性が互いと２０％、１５％、１０％、又は５％以内であるように、機能的基材と皮膚との機械的、熱的、化学的、及び／又は電気的な適合（ｍａｔｃｈｉｎｇ）を容易にし得る。

[0071]一部の実施形態では、皮膚などの組織に機械的に適合される機能的基材は、例えば組織の表面との共形の接触を確立するのに有用である、共形可能な境界面を提供する。特定の実施形態のデバイス及び方法は、例えば、重合体材料及び／又はエラストマ材料などの柔軟性及び／又は伸長性を呈する、柔らかい材料を含む機械的に機能的な基材を組み込む。実施形態では、機械的に適合された基材は、１００ＭＰａ以下の弾性率を有し、任意選択で、一部の実施形態については１０ＭＰａ以下の弾性率を有し、任意選択で、一部の実施形態については１ＭＰａ以下の弾性率を有する。実施形態では、機械的に適合された基材は、０．５ｍｍ以下の厚さを有し、任意選択で、一部の実施形態については１ｃｍ以下の厚さを有し、任意選択で、一部の実施形態では３ｍｍ以下の厚さを有する。実施形態では、機械的に適合された基材は、１ｎＮｍ以下の曲げ剛性を有し、任意選択で、０．５ｎＮｍ以下の曲げ剛性を有する。

[0072]一部の実施形態では、機械的に適合された機能的基材は、１０倍又は２倍など、皮膚の表皮層についての同じパラメータの特定の倍率以内にある１つ又は複数の機械的特性及び／又は物理的特性によって、特徴付けられる。実施形態では、例えば、機能的基材は、本発明のデバイスとの境界面において、皮膚の表皮層などの組織の２０倍以内、又は任意選択で一部の用途については１０倍以内、又は任意選択で一部の用途については２倍以内にあるヤング率又は厚さを有する。実施形態では、機械的に適合された機能的基材は、皮膚の質量又は弾性率以下である質量又は弾性率を有し得る。

[0073]一部の実施形態では、皮膚に熱的に適合される機能的基材は、デバイスの展開が皮膚などの組織に熱負荷をもたらさないだけの小さい熱質量、又は、生体液の特性（例えば、組成、放出の速さなど）などの生理学的パラメータの測定及び／若しくは特性に影響を与えないだけの小さい熱質量を有する。一部の実施形態では、例えば、皮膚に熱的に適合される機能的基材は、皮膚における展開が、摂氏２度以下の温度の増加、任意選択で一部の用途については摂氏１度以下の温度の増加、任意選択で一部の用途については摂氏０．５度以下の温度の増加、及び、任意選択で一部の用途については摂氏０．１度以下の温度の増加をもたらすように、十分に小さい熱質量を有する。一部の実施形態では、例えば、皮膚に熱的に適合される機能的基材は、水分の変化を１．２倍以上で回避するなど、皮膚からの水分損失を大幅に乱さないだけの小さい熱質量を有する。そのため、デバイスは、発汗を大幅に低減しない、又は、皮膚からの経皮性の水分損失を大幅に乱さない。

[0074]実施形態では、機能的基材は、少なくとも部分的に親水性であり得る、及び／又は、少なくとも部分的に疎水性であり得る。

[0075]実施形態では、機能的基材は、１００ＭＰａ以下の弾性率、５０ＭＰａ以下の弾性率、１０ＭＰａ以下の弾性率、１００ｋＰａ以下の弾性率、８０ｋＰａ以下の弾性率、又は５０ｋＰａ以下の弾性率を有し得る。さらに、一部の実施形態では、デバイスは、５ｍｍ以下の厚さ、２ｍｍ以下の厚さ、１００μｍ以下の厚さ、又は５０μｍ以下の厚さと、１ｎＮｍ以下の正味曲げ剛性、０．５ｎＮｍ以下の正味曲げ剛性、又は０．２ｎＮｍ以下の正味曲げ剛性とを有し得る。例えば、デバイスは、０．１〜１ｎＮｍ、０．２〜０．８ｎＮｍ、０．３〜０．７ｎＮｍ、又は０．４〜０．６ｎＮｍの範囲から選択される正味曲げ剛性を有し得る。

[0076]「構成要素」は、デバイスの個別の部分に言及するために幅広く使用されている。

[0077]「感知」は、物理的及び／又は化学的な特性の存在、非存在、量、規模、又は強さを検出することに言及している。感知のための有用なデバイス構成要素には、限定されることはないが、電極要素、化学的又は生物学的なセンサ要素、ｐＨセンサ、温度センサ、歪みセンサ、機械的センサ、位置センサ、光学センサ、及び容量センサがある。

[0078]「作動」は、構造、材料、又はデバイス構成要素に刺激、制御、又は影響を与えることに言及している。作動のための有用なデバイス構成要素には、限定されることはないが、電極要素、電磁放射放出要素、発光ダイオード、レーザー、磁気要素、音響要素、圧電素子、化学的要素、生物学的要素、及び加熱要素がある。

[0079]「直接的及び間接的」という用語は、別の構成要素に対するある構成要素の作用又は物理的位置を表現している。例えば、別の要素に「直接的」に作用又は接触する構成要素は、中間物の介在なくそのようになる。反対に、別の要素に「関節的」に作用又は接触する構成要素は、中間物（例えば、第３の構成要素）を介してそのようになる。

[0080]「封入」は、ある構造が、基材、接着層、又は封入層などの１つ又は複数の構造によって、少なくとも部分的に、一部の場合では完全に包囲されるような、その構造の位置付けに言及している。「部分的な封入」は、ある構造が、例えば、その構造の外面の３０％、任意選択で５０％、又は任意選択で９０％が１つ又は複数の構造によって包囲される、１つ又は複数の他の構造によって部分的に包囲されるような、その構造の位置付けに言及している。「完全な封入」は、ある構造が、１つ又は複数の他の構造によって完全に包囲されるような、その構造の位置付けに言及している。

[0081]「誘電」は、非導電又は絶縁の材料に言及している。

[0082]「重合体」は、共有結合性の化学結合によって連結されている反復構造単位、又は、高分子量によってしばしば特徴付けられる１つ又は複数の単量体の重合生成物から成る高分子に言及している。重合体という用語は、単独重合体、又は、１つの反復単量体サブユニットから本質的に成る重合体を含む。重合体という用語は、共重合体、又は、ランダム共重合体、ブロック共重合体、交互共重合体、セグメント化共重合体、グラフト共重合体、テーパー共重合体、及び他の共重合体などの２つ以上の単量体サブユニットから本質的に成る重合体も含む。有用な重合体は、非結晶質、半非結晶質、結晶質、又は部分的に結晶質の状態にあり得る有機重合体又は無機重合体を含む。結び付けられた単量体を有する架橋重合体は、一部の用途にとって特に有用である。開示されている方法、デバイス、及び構成要素において有用なポリマには、プラスチック、エラストマ、熱可塑性エラストマ、弾性可塑物、熱可塑性物、及びアクリレート類がある。例示の重合体には、限定されることはないが、アセタールポリマ、生分解性ポリマ、セルロースポリマ、フルオロポリマ、ナイロン、ポリアクリロニトリルポリマ、ポリアミドイミドポリマ、ポリイミド、ポリアリーレート、ポリベンゾイミダゾール、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテルイミド、ポリエチレン、ポリエチレン共重合体及び変性ポリエチレン、ポリケトン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメチルペンテン、ポリフェニレン酸化物及びポリフェニレン硫化物、ポリフタルアミド、ポリプロピレン、ポリウレタン、スチレン系樹脂、スルホン系樹脂、ビニル系樹脂、ゴム（天然ゴム、スチレンブタジエン、ポリブタジエン、ネオプレン、エチレンプロピレン、ブチル、ニトリル、シリコーンを含む）、アクリル、ナイロン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、又は、これらの任意の組み合わせがある。

[0083]「エラストマ」は、実質的な永久の変形なしで、伸長又は変形できると共にその元の形へと戻ることができる重合体材料に言及している。エラストマは実質的に弾性の変形を通常受ける。有用なエラストマには、重合体、共重合体、複合材料、又は、重合体と共重合体との混合物がある。エラストマ層は、少なくとも１つのエラストマを含む層に言及している。エラストマ層はドーパント及び他の非エラストマ材料を含んでもよい。有用なエラストマには、限定されることはないが、熱可塑性エラストマ、スチレン材料、オレフィン材料、ポリオレフィン、ポリウレタン熱可塑性エラストマ、ポリアミド、合成ゴム、ＰＤＭＳ、ポリブタジエン、ポリイソブチレン、ポリ（スチレン−ブタジエン−スチレン）、ポリウレタン、ポリクロロプレン、及びシリコーンがある。例示のエラストマには、限定されることはないが、ポリ（ジメチルシロキサン）（つまり、ＰＤＭＳ及びｈ−ＰＤＭＳ）、ポリ（メチルシロキサン）、部分的にアルキル化されたポリ（メチルシロキサン）、ポリ（アルキルメチルシロキサン）、及びポリ（フェニールメチルシロキサン）を含むポリシロキサン、シリコン変性エラストマ、熱可塑性エラストマ、スチレン材料、オレフィン材料、ポリオレフィン、ポリウレタン熱可塑性エラストマ、ポリアミド、合成ゴム、ポリイソブチレン、ポリ（スチレン−ブタジエン−スチレン）、ポリウレタン、ポリクロロプレン、並びにシリコーンなどのシリコン含有重合体がある。実施形態では、重合体はエラストマである。

[0084]「共形可能」は、例えば、浮き彫りの特徴のパターンを有する表面との共形の接触を可能にする輪郭形状といった、任意の所望の輪郭形状をデバイス、材料、又は基材に採用させることができるだけの小さい曲げ剛性を有するデバイス、材料、又は基材に言及している。特定の実施形態では、所望の輪郭形状は皮膚の輪郭形状である。

[0085]「共形の接触」は、デバイスと受入面との間に確立された接触に言及している。一態様では、共形の接触は、表面の全体の形へのデバイスの１つ又は複数の表面（例えば、接触面）の巨視的な適合を伴う。別の態様では、共形の接触は、実質的に空所のない密な接触をもたらす表面へのデバイスの１つ又は複数の表面（例えば、接触面）の巨視的な適合を伴う。実施形態では、共形の接触は、密な接触が達成されるような受入面（複数可）へのデバイスの接触面（複数可）の適合を伴い、その適合において、デバイスの接触面の表面積の２０％未満が受入面と物理的に接触せず、又は任意選択で、デバイスの接触面の表面積の１０％未満が受入面と物理的に接触せず、又は任意選択で、デバイスの接触面の表面積の５％未満が受入面と物理的に接触しない。

[0086]「ヤング率」は、所与の物質についての歪みに対する応力の比に言及している、材料、デバイス、又は層の機械的特性である。ヤング率は数式によって提供され得る。

ここで、Ｅはヤング率であり、Ｌ_０は平衡長さであり、ΔＬは加えられた応力の下での長さ変化であり、Ｆは加えられる力であり、Ａは力が加えられる面積である。ヤング率は、式を介してラメ定数の用語で表されてもよい。

ここで、λ及びμはラメ定数である。大きいヤング率（又は「大きい弾性率」）及び小さいヤング率（又は「小さい弾性率」）は、所与の材料、層、又はデバイスにおけるヤング率の大きさの相対的な記載である。一部の実施形態では、大きいヤング率は、好ましくは一部の用途については約１０倍、より好ましくは他の用途については約１００倍、さらにより好ましくはなおも他の用途については約１０００倍で、小さいヤング率より大きい。実施形態では、小さい弾性率の層は、１００ＭＰａ未満のヤング率、任意選択で１０ＭＰａ未満のヤング率、及び、任意選択で０．１ＭＰａ〜５０ＭＰａの範囲から選択されるヤング率を有する。実施形態では、大きい弾性率の層は、１００ＭＰａ超のヤング率、任意選択で１０ＧＰａ超のヤング率、及び、任意選択で１ＧＰａ〜１００ＧＰａの範囲から選択されるヤング率を有する。実施形態では、本発明のデバイスは、小さいヤング率を有する１つ又は複数の構成要素を有する。実施形態では、本発明のデバイスは、全体で小さいヤング率を有する。

[0087]「小さいヤング率」は、１０ＭＰａ以下、５ＭＰａ以下、又は１ＭＰａ以下のヤング率を有する材料に言及している。

[0088]「曲げ剛性」は、加えられる曲げモーメントに対する材料、デバイス、又は層の抵抗を表現している材料、デバイス、又は層の機械的特性である。概して、曲げ剛性は、材料、デバイス、又は層の弾性率と断面二次モーメントとの積として定義される。不均一な曲げ剛性を有する材料は、任意選択で、材料の全体の層について、「バルク」又は「平均」の曲げ剛性の用語で表現されてもよい。

[0089]本発明は、以下の非限定的な例によってさらに理解され得る。

[0090]実施例１：汗の表皮特性のための伸長可能な無線センサ及び機能的基材
[0091]この実施例は、生物流体の表皮分析のための機能的なエラストマ基材に搭載する超薄型の伸長可能な無線センサのための材料及び構造を紹介する。誘電検出及び比色分析による汗の体積及び化学的特性の測定は、ある能力を実証している。ここで、容量性電極を伴うＬＣ共振装置を備える誘導的に結合されたセンサが、微小孔性の基材で回収される汗に応答する。問合せが、デバイスに物理的に近接して置かれた外部コイルを通じて生じる。基板は、複雑なマイクロ流体取り扱いシステムの必要なく、毛管力を通じた自然な汗の回収を可能にする。さらに、比色測定モードが、汗における特定の成分（ＯＨ⁻、Ｈ^＋、Ｃｕ^＋、及びＦｅ^２＋）を感知するために、基材の奥へと指標化合物を導入することによって、同じシステムで可能である。完全なデバイスは、皮膚と同様であるヤング率を提供し、そのため、外部の固定具なしで、非常に効果的で信頼できる皮膚との一体化を可能にする。実験結果は、良好な安定性及び小さいドリフトを伴って、０．０６μＬ／ｍｍ^２の精度で汗の体積測定を実証している。ｐＨへの比色応答と様々なイオンの濃度とは、汗の分析に関連する能力を提供する。同様の材料及びデバイス設計が、他の体液を監視するときに使用されてもよい。

[0092]１．概説
[0093]新たなウェアラブルセンサ技術は、連続的な個人の健康／ウェルネスの評価^{［１、２］}、法医学的検査^［３］、患者監視^{［４、５］}、及び運動認識^{［６、７］}のための魅力的な解決策を提供する。表皮電子機器^［８］における最近の進歩は、皮膚との密な共形の接触を可能にする物理的な形式で、皮膚装着センサ及び関連する電子機器の種類を提供する。この接触の柔らかくて刺激のない性質は、温度^［９］、水和^［１０］、歪み^［１１］、及び生体電位^［１２］などの生物学的生理パラメータの高精度で正確な測定を同時に提供する境界面を生み出す。このような表皮センサは、自然な過程への最小限の制約で効果的な皮膚との一体化を可能にするために、皮膚自体の密に適合する機械的特性及び熱的特性を伴って、超薄型で呼吸可能で伸長可能である。その結果、長期間の信頼できる健康監視において優れた能力を提供する。

[0094]このようなデバイスにおける重要な測定モードは、生理学的健康の様々な状況への見識を得るために、体液（例えば、血液、間質液、汗、唾液、及び涙）の分析を伴う可能性がある^{［１３−１６］}。大まかにはウェアラブルセンサにおいてであって、特には表皮電子機器において、このような機能は比較的未開拓である。既存のデバイスは、試料の取り扱いのために複雑なマイクロ流体システムを用いるか^{［１７−２０］}、又は、試料の回収及び保管のない純粋に濃度に基づいた測定、若しくは、量及び割合に関するパラメータへのアクセスを伴うかである^{［２１−２３］}。また、これらのデバイスの皮膚との接触を維持するために典型的に必要とされる機械的な固定具、ストラップ、及び／又はテープは、不快感のない連続した長期の監視に適していない^［２４］。以下において、この分野において最新の能力を提供する材料とデバイス構造とのセットが報告されている。鍵となる考え方には、マイクロ流体の回収、分析、及び、一緒に組み込まれた電子センサ及び／又は外部のカメラシステムへの提示のための手段として機能するために、機能的な柔らかい基材の使用が含まれる。これらの基材の細孔は、皮膚から出てくる体液で自然に満たされ、基材において比色変化を引き起こし、組み込まれた電気アンテナ構造の無線周波数特性を変化させる。結果は、汗の特性及び体積、それらの体温における変動との関係^［２５］、流体と電解質とのバランス^［２６］、並びに病状^［２７］への貴重な見識を提供する。デバイスは、皮膚と電極との直接的な接触の必要性も排除することで、皮膚と特定の金属との間の接触によって引き起こされ得る刺激を最小限とし、一方で同時に、モーションアーチファクトによって誘発されるノイズが最小限である単一のデバイスの繰り返しの使用を可能にする。センサは、オンチップ検出回路を伴わないが、携帯式の消費者電子デバイスに益々見出されている近距離無線通信システムを用いる互換性に向けた何らかの潜在力を伴う誘導結合スキームを活用する。感知システム全体が、表皮電子機器の機構に近付く形状因子を伴って、柔軟で伸長可能な機構を提供する。

[0095]２．結果及び考察
[0096]図１ａは、誘導コイルと、互いに嵌まり合う電極で形成されている平面コンデンサとを備える典型的なデバイス（基材の表面積については２２×２８ｍｍ^２であり、センサの寸法については１０×１５ｍｍ^２である）の画像及び概略的な図を示している。コイルは、柔軟性と伸長性との両方を提供するフィラメントの蛇行設計での薄い銅の配線の４つの転向から成っている。配線の幅は１４０μｍであり、内側及び外側の転向はそれぞれ４．８ｍｍ及び９．５ｍｍの長さである。電極は、６００μｍの指部と指部との間隔で９つの指部を形成するために、６．５〜８．４ｍｍの間の長さを有する蛇行配線（幅が５０μｍ）から成る。微小孔性の支持基材の誘電特性は、構造の静電容量に強く影響を与える。

[0097]この方法では、汗センサは、基材の小孔が生物流体（例えば、汗）で満たされるにつれて、基材の誘電特性の変化の容量検出を可能にする。外部の一次コイルは、センサ内に電流を誘導する時間変動電磁場を発生する。したがって、センサのインピーダンスは基材内の汗の量によって決定され、このインピーダンスは、デバイスに近接して置かれた一次コイルのインピーダンスに影響を与える。センサの共振周波数（ｆ_０）は、一次コイルの位相周波数スペクトルにおける位相ディップ（又は、センサが下にあるときとないときとでの一次コイルの位相の減算から得られる位相差Δθにおけるピーク）の周波数から決定できる^{［２９〜３２］}。ここで試験された測定周波数において（１００〜２００ＭＨｚ）、自由水分子はδ緩和の影響の下にある^［３３］。機能的な重合体基材の応答は、誘導された電荷からの寄与を伴うだけである。水分子の移動及び誘電された電荷の力学は、外部の電磁場に応答するのに十分な早さである。結果として、基材及び汗の組み合わされた誘電特性は、幅広い範囲の周波数にわたって普遍の誘電応答を呈する。ここでの目的については、基材の誘電特性における周波数依存は無視できる。

[0098]センサは、皮膚の機械的特性と同様の機械的特性（弾性係数≒８０ｋＰａ）を提供する^［３４］。基材の厚さ（１ｍｍ）は、基材の横寸法及び多孔率と共に、基材が捕獲できる流体の量を定める。デバイスは、軸方向の伸長（図１ｂ及び図１ｃ）と、他のより複雑な変形の状態（図１ｄ）とにおいて、堅牢で弾性的な挙動を呈する。市販のスプレー式包帯の薄い層を接着剤として用いてセンサを皮膚に取り付けることで（図１ｅ）、皮膚の相当の伸長及び圧縮に耐えることができる可逆の皮膚／センサ結合を、層間剥離を防止するだけの機械的強度を伴ってもたらす（図１ｆ及び図１ｇ）。

[0099]生体外の実験は、約４０分間にわたる注射器ポンプでの基材への０．６ｍＬの緩衝溶液（リン酸緩衝生理食塩水、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ、ＵＳＡ）のゆっくりとした導入を伴う（図２ｄ）。デバイスに近接して置かれた一次コイル（図２ｃ）の位相ピークの偏移によって測定されるようなセンサの共振周波数（ｆ_０）は、基材における緩衝溶液内容物の増加と共に低下する。この応答は、基材の細孔における緩衝溶液での空気の置き換えのため、誘電率における増加を反映し、基材との近接と関連付けられる互いに嵌まり合う電極の容量における増加をもたらす。典型的な多孔ポリウレタン（ＰＵＲ）（ＰＵＲ誘電率＝７^［３５］、空気で０．９３の多孔率におけるＰＵＲ基材誘電率＝１．４２）について（図２ａ）、ｆ_０は１９５．３ＭＨｚから１４３．３ＭＨｚへと偏移する（図２ｄ）。室温における空気でのセンサの乾燥によって、最終的には約６時間の期間にわたって元の値へと、ｆ_０の回復をもたらし、基材に残り得る残留塩に相対的に無反応な可逆の応答を指示する。

[0100]ヒトの被験者での実施の評価は、セルロース紙（ＣＰ）におけるセンサの使用と、２人のボランティアの腕に取り付けられたシリコーン基材との使用を伴う。センサに近接して置かれた同様の大きさを持つ同じ材料から作られた基準基材は、精度を決定すること、及び、較正された応答を確立することのための手段を提供する（図２ｂ）。監視は、２時間の期間にわたって５分ごとに、センサのｆ_０の値と基準基材の重量とを測定することを含む。結果は、応答が任意の２つの測定された重量で較正され得るように、ｆ_０が基準センサの重量に反比例することを示している。較正された結果は、感知領域にわたる０．４ｍＬ及び０．２ｍＬの汗に対応して、基準基材において０．４（図２ｅ）及び０．２ｇ（図２ｆ）の重量変化に厳密に従っている。

[0101]皮膚の変形、又は、汗の吸収によって引き起こされるデバイスの膨張と関連付けられる寸法変化は、ｆ_０における変化をもたらすと考えることができる。歪みが誘発する影響は、デバイスを二軸において伸長することと、変形の様々な状態においてｆ_０を測定することとによって調べることができる（図６ａ）。結果は、２７％の二軸における歪みについて（図２ｇ）、水の吸収（図６ｂ）によって引き起こされる歪みと同程度である約０．９ＭＨｚだけの変化を示している。二軸における伸長の下でのｆ_０の少量の変化は、センサコイルの対称的な設計と、互いに嵌まり合う電極の長さ及び間隔における変化の相互の補償とに起因し得る。温度の影響も小さい。特に、データは、温度が２５℃から４５℃へと変化されるとき、ｆ_０が１９９．２５ＭＨｚから１９６．６３Ｈｚへと偏移することを示している（図５ｂ）。最後に、汗の塩分濃度及びイオン含有量は、伝導度と誘電率との両方において変化をもたらし得るが、塩化ナトリウム（０〜４．５ｇ／Ｌ）の様々な濃度を有する緩衝溶液での実験では、ｆ_０の小さな変化だけが明らかとなっている（約０．６ＭＨｚ；図２ｈ）。

[0102]センサは、優れた再現性を呈し、繰り返しの使用に適している。ＣＰ及びシリコーン基材におけるセンサを用いた複数回（つまり、５回）の測定が、実演としての役割を果たす。各々の測定の間、水に浸してから加熱板で乾燥することでデバイスを再生する。ｆ_０における変化は、０．６ｍＬの緩衝溶液の注射を伴う実験について再現可能である（図２ｉ及び図５（ｃ））。ｆ_０における平均変化は、ＣＰにおけるセンサについて１．１ＭＨｚの標準偏差で５８．３ＭＨｚであり、シリコーンについての対応する値は、それぞれ６０．１ＭＨｚ及び３．６ＭＨｚである。ｆ_０における変化は、これらの２つの基材についての化学的性質、微小構造、及び細孔形状における違いのために予期され得るように、一時的に異なるパターンとなる。３時間にわたる測定は、ｆ_０においてドリフトがないことを示している（図５（ｄ））。騒音レベルは０．７ＭＨｚ未満であり、このパラメータは、２２×２８ｍｍ^２の表面領域にわたる０．６ｍＬの緩衝溶液についての５８．３〜６０．１ＭＨｚのｆ_０の平均変化と共に、約０．０６ｍＬ／ｍｍ^２の測定精度を示唆している。

[0103]コイル構造は、様々な種類の機能的基材に搭載され得る。実演された例は、再生されたセルローススポンジ（ＲＣＳ）、ポリウレタンスポンジ（ＰＵＲ）、ポリビニルアルコールスポンジ（ＰＶＡＳ）、セルロース紙（ＣＰ）、及びシリコーンスポンジである（図３ａ）。熱線デバイスで切断（ＰＵＲ、シリコーン）又は剃刀での切断（他）によって、適切な横寸法と厚さとを生み出す。正確に制御された厚さ（約１０μｍ；図３ｂ）を伴う回転塗布されたシリコーン膜は、これらの機能的基材の各々とセンサとの間の強力な結合を、表面の化学的機能化を通じて可能にする一方、センサと汗との間の直接的な接触を防止する。水吸収における相対的な特性も、以下に記載しているように、検討するのに重要でもある。

[0104]水に浸した後の様々な細孔材料の重量における百分率の獲得は、流体を保持する能力を定め、結果は約２３００％（ＲＣＳ）、約１２００％（ＰＵＲ）、約７５０％（ＰＶＡＳ）、約３５０％（ＣＰ）、及び約１５００％（シリコーン）である（図３ｃ）。これらのデータは、測定された体積変化と共に、多孔率のレベル、すなわち、０．９７（ＲＣＳ）、０．９３（ＰＵＲ）、０．９０（ＰＶＡＳ）、０．８３（ＣＰ）、及び０．９５（シリコーン）を生み出す（図３ｄ）。水の透過率は、ダルシーの法則^［３６］とハーゲンポアズイユの式^［３７］とを組み合わせることで、毛管水吸収速さから決定できる。基材の帯片（幅３ｍｍ及び長さ２８ｍｍ）が、赤色の染色を含む水へと部分的に浸される（水面下３ｍｍ）。カメラは、時間の関数として、吸収された水の高さにおける変化の測定を可能にする（図３ｅ）。ＣＰ材料が最速の吸収の速さ（約６秒で完全に満たす）を呈し、ＲＣＳが続く（約２５秒）。ＰＵＲは、１３０秒において８．３ｍｍの高さの増加で、最も小さい速さを示している。これらの速さは、細孔の大きさ及び相互連結性の度合いと、接触角度とに強く依存する。接触角度は光学的に決定でき（図７（ｂ））、細孔の大きさ及び相互連結性の度合いは、走査電子顕微鏡法によって（図７（ａ））、又は、長期間の時間において吸収された水の高さの計算及び測定によって、得ることができる（支持情報における詳細）。５つの基材の透過率は、２．４μｍ^２（ＲＣＳ）、０．３μｍ^２（ＰＵＲ）、０．４μｍ^２（ＰＶＡＳ）、８．７μｍ^２（ＣＰ）、及び８．６μｍ^２（シリコーン）である。

[0105]誘電応答に加えて、水の吸収は、屈折率整合効果（ｉｎｄｅｘ ｍａｔｃｈｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ）による透明性と、膨張による全体寸法との両方を変える（図４ａ及び図４ｃ）。これらの効果は、先に記載した電気データを補償するために、追加の測定パラメータとして使用され得る。光学的挙動は、センサを一時的なタトゥーパターンで皮膚の領域に置くことによって、明らかにされ得る。全部で０．６ｍＬまでの緩衝溶液の連続的な導入は、透明性のレベルの増加をもたらす。図４ａにおける画像の選択された領域が、異なる場所におけるＲＧＢ（赤色、緑色、及び青色）強さを得るために使用され得る。その結果のデータ（図４ｂ）は、含水量がセンサ及び皮膚におけるＲＧＢ強さの割合に反比例であることを示している。水は、横寸法における変化も引き起こす。これらの変化は、デバイスにおける不透明の点（Ｃｒ、シャドーマスクを通じた電子ビーム蒸着による）の配列の変位を光学的に追跡することによって測定され得る（図４ｃ）。結果は、０．２ｍＬの緩衝溶液の導入に対する大きな変位の応答を示しているが（約２．３ｍｍの点の変位）、追加の０．４ｍＬについての応答は小さくなっている（約０．５ｍｍの点の変位）。それにもかかわらず、皮膚における装着と関連付けられる機械的な制約によって制限され得るこれらの動きは、汗の損失を測定するときにいくらかの有用性を有する。

[0106]基材は、化学物質又は固定化された生体分子によって、光学的な観点から、より高度に機能的とされ得る。結果生じる汗との相互作用は、電気的な誘電測定又は単なる比色の検出を通じて評価され得る。例えば、比色指示薬でドープされたシリコーン基材は、ｐＨ値（図４ｄ）などの関連する生物物理学的／化学的なパラメータ、遊離銅濃度（図８（ａ））、及び鉄濃度（図８（ｂ））に感度を与える。ｐＨ検出を実演するために、４〜９のｐＨ値を持つ標準的な緩衝溶液が、いくつかの異なるｐＨ指示薬（ブロモチモールブルー、メチルレッド、メチルイエロー、チモールブルー、及びフェノールフタレイン）の混合物で染色されている基材へと導入される。これらの化学物質は、緩衝溶液における遊離ＯＨ基及び／又は陽子と可逆的に反応し、吸収スペクトルにおける変化をもたらす。したがって、基材はｐＨ値を明らかにする一連の色変化を受ける（図４ｄ）。また、生理学的濃度（０．８〜１ｍｇ／Ｌ）における銅（図８（ａ））及び鉄（図８（ｂ））を伴う緩衝溶液も、同様の比色スキームを用いて検出できる。画像化ら抽出された個々の色（赤色、緑色、及び青色）の強さが、検体の濃度における変化を決定する（図４ｅ、図４ｆ、及び図４ｇ）。この種類の方策は、ここで導入されている無線スキームの種類との組み合わせで使用されるとき、可能な有用性を有する。例えば、携帯電話などの近距離無線通信^［３８］が可能とされたデバイスは、同時の比色測定のために、デジタル画像獲得能力も提供する。

[0107]３．結論
[0108]ここで提示されている結果は、材料及び設計の方策を、機能的基材において一体化している柔軟で伸長可能な無線センサに提供する。皮膚に密接に装着された実演されたデバイスは、非侵襲性で無線による汗の損失の定量化と、汗の組成の比色検出とを可能にする。同様の方策は、汗だけでなく他の体液と関連付けられる重要なパラメータをある範囲で監視するためのセンサを開発するために使用できる。

[0109]４．実験部分
[0110]デバイスを製作するために、最初に、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ、厚さ２０μｍ）の層がスライドガラスに回転塗布される（図９（ａ））。ＰＤＭＳを１２０℃で１０分間にわたって硬化し、ＰＤＭＳの表面を反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）で５分間にわたって処理する（酸素２０ｓｃｃｍ、圧力３００ｍＴｏｒｒ、出力１５０Ｗ）ことで、上部にポリイミドの層（ＰＩ；厚さ１μｍ）の共形の回転塗布を可能にする。電子ビーム（ｅビーム）によって蒸着されたクロム（５ｎｍ）及び金（２００ｎｍ）の二重層が、蛇行の互いに嵌まり合う電極を形成するためにフォトリソグラフィでパターン化される（図９（ｂ））。追加の回転塗布ＰＩ（１μｍ）の層は、電極パターンの表面を電気的に絶縁し、一方、ＰＩ層における選択的な領域が、電極と、ｅビームで蒸着された銅の層（６μｍ）をパターン化することで形成された蛇行コイルとの間の電気接触のために、ＲＩＥによってエッチングされる（図９（ｃ））。全体のパターンが別の回転塗布されたＰＩ層（１μｍ）によって封止される。パターン化されたＲＩＥは、水溶性テープ（Ａｑｕａｓｏｌ ＡＳＷＴ−２、Ａｑｕａｓｏｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎｏｒｔｈ Ｔｏｎａｗａｎｄａ、ＮＹ、ＵＳＡ）の使用によって目標基材の表面に放出できる開放されたメッシュ配置を生み出す。機能的基材を準備するために、硬化していないシリコーンの層（厚さ１０μｍ）が、セロハンテープによってスライドガラスに縁において固定された水溶性テープに回転塗布される。１５０℃で１分間にわたってシリコーンを予備硬化することで、液体前駆体を粘着性の柔らかい固体へと変性する（図９（ｅ））。シリコーン膜にある基材に弱い圧力を掛けることで、部分的に硬化された膜を、表面における細孔構造と架橋させることができる。次に、シリコーン及び基材は、堅牢な結合を達成するために、１２０℃で完全に硬化される（図９（ｆ））。結果生じた構造は、ガラスから取り外され、水溶性テープを除去するために水で洗い流される。センサの露出された後側へのＴｉ／ＳｉＯ２（５／６０ｎｍ）の蒸着は、紫外線オゾン活性の後、機能的基材へのＰＤＭＳ膜への化学的結合を容易にする。水溶性テープを溶解することで、優れたレベルの機械的な伸長性及び柔軟性を伴う一体化されたデバイスを生み出す（図９（ｇ）及び図１ｂ）。機能的基材は、比色指示薬に浸されてから、デバイスを乾燥するために、加熱板において１００℃で焼かれる。

[0111]５つの親水性細孔基材が、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＢ００３セルロース紙（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ、ＵＳＡ），Ｓｃｏｔｃｈ−Ｂｒｉｔｅ再生セルローススポンジ（３Ｍ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ、ＵＳＡ）、ポリビニルアルコールスポンジ（Ｐｅｒｆｅｃｔ＆Ｇｌｏｒｙ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｔａｉｐｅｉ）、Ｋｅｎｄａｌｌ親水性ポリウレタン発泡包帯（Ｃｏｖｉｄｉｅｎ Ｉｎｃ．、Ｍａｎｓ−ｆｅｌｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）、及びＭｅｐｉｌｅｘシリコーン発泡包帯（Ｍｏｌｎｌｙｃｋｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ ＡＢ、Ｓｗｅｄｅｎ）を含む汗吸収材料として機能する。比色検出については、万能ｐＨ指示薬（ｐＨ２〜１０）（Ｒｉｃｃａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＴＸ、ＵＳＡ）が、良好に定められたｐＨを伴う緩衝溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ、ＵＳＡ）への応答を生み出す。比色の銅イオン及び鉄イオンの検出は、銅色ディスク試験キット（ＣＵ−６、Ｈａｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌｏｖｅｌａｎｄ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ、ＵＳＡ）及び鉄色ディスク試験キット（ＩＲ−８、Ｈａｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌｏｖｅｌａｎｄ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ、ＵＳＡ）によって可能とされ、一方、銅及び鉄の標準的な原液（Ｈａｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌｏｖｅｌａｎｄ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ、ＵＳＡ）が、異なる鉄濃度を達成するために希釈される。

[0112]センサが皮膚で一体にされ得る。一時的に、スプレー包帯（Ｎｅｘｃａｒｅ Ｎｏ Ｓｔｉｎｇ Ｌｉｑｕｉｄ Ｂａｎｄａｇｅ Ｓｐｒａｙ、３Ｍ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ、ＵＳＡ）が、対応する皮膚領域に最初に適用される。溶剤の蒸発によって、皮膚からの経皮性の水分損失に大きく影響しない粘着性で水透過性の膜をもたらし、汗センサを皮膚に固定するのに十分な付着を提供する。次に、センサは、数秒間にわたる連続した圧力で皮膚に適用される。結合は可逆性であるが、大きな発汗及びせん断力を許容するだけの強さがある。

[0113]センサの電気応答は、１ＭＨｚ〜１．８ＧＨｚの周波数範囲を持つＨＰ ４２９１Ａインピーダンス分析機（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて評価される。分析機は、汗センサと相当に異なる共振周波数を有する一回転手巻きされた一次コイルに連結している。コイルは、測定の間、汗センサから２ｍｍ離して置かれている。しかしながら、コイルと汗センサとの間の距離における小さい変化は、結果への影響が無視できるため、許容できる。ｘｙｚの機械的な台及び回転プラットフォームは、汗センサに対する一次コイルの位置及び配向の手作業による調節を可能にする。一次コイルは、汗センサにおいて交流電圧を誘導する時間変動電磁場を提供する。センサの基材内の汗内容物の変化は、汗センサの静電容量とｆ_０とにおいて変化をもたらす。注射器ポンプ（ＫＤ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．、Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）が、生体外での実験の間に緩衝溶液をセンサに送達するために使用される。ＣＰ基材及びシリコーン細孔材料を伴う汗センサが、同じ材料及び大きさの基準基材が汗センサに近接して置かれた状態で、生体での試験において２時間にわたって２人のボランティアの腕に装着される。第１の時間に、ボランティアは汗を発生させるために連続して運動し、続いて第２の時間に休むために止める。測定の間、汗センサは皮膚に留まっているが、基準センサは、その重量を正確な秤を用いて記録するために５分ごとに剥がされ、その後に同じ位置に再び取り付けられる。

[0114]吸光度は、ＩｍａｇｅＪ^［３９］を用いて実験画像における選択された領域のＲＧＢ（赤色、緑色、青色）値にアクセスすることで、デジタル画像から推量される。平均ＲＧＢ値は、「測定ＲＧＢ」と呼ばれるプラグインを伴うＩｍａｇｅＪによって引かれる矩形フレーム内に取り囲まれる複数の画素から決定される。したがって、透過率（Ｉ_ｎ／Ｉ_{ｂｌａｎｋ}）の負の対数として定義される吸光度（Ａ）は、以下の公式を用いて計算される。
Ａ＝−ｌｏｇ（Ｉ_ｎ／Ｉ_{ｂｌａｎｋ}） （１）
ここで、Ｉ_ｎは機能的基材についてのＲ値、Ｇ値、又はＢ値を表し、Ｉ_{ｂｌａｎｋ}は背景についてのＲ値、Ｇ値、又はＢ値を表し、両方とも実験画像から得られる。

[0115]参考文献
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[0135]支持情報
[0136]１．重量獲得、多孔率、及び透過率の決定のための方法
[0137]基材の百分率重量獲得（Ｗ％）は、乾燥状態（Ｗ_ｄｒｙ）と水飽和状態（Ｗ_ｓａｔ）とにおいて材料の重量を測定することで得ることができる。したがって、Ｗ％は次のように表すことができる。

[0138]材料の多孔率（φ）は、媒体の全体積（Ｖ_ｂｕｌｋ）に対する細孔の体積（Ｖ_{ｐｏｒｅｓ}）によって決定され、したがって次のように定義される。

ここで、ρ_{ｗａｔｅｒ}及びρ_ｂｕｌｋはそれぞれ水及び基材材料の密度である。

[0139]基材の水透過率を得るために、細孔材料における水の流れを表現しているダルシー法則^［１］が用いられ得る。水を多孔材料において流させる圧力勾配（ｖＰ）は、次のように表現され得る。

ここで、ｑは、時間あたりの長さの単位で、単位面積当たりの排出を表している体積平均速度（又は、流速）である。因子Ｋは材料の透過率であり、μは水の粘度である。ｖＰの決定は、良好に制御された圧力の２つの室を含む実験手順を典型的には伴う。代替の方法は、細孔材料を毛管の束として考えることによってｖＰを決定するために、ハーゲンポアズイユの式^［２］を用いる。結果として、圧力勾配は次のようにさらに表すことができる。

ここで、ΔＰは圧力損失Ｌであり、Ｌは管の長さであり、μは動的粘度であり、Ｑは体積流量（単位時間あたりに管の表面を通過する流体の体積）であり、Ｒは毛管の半径である。式（３）と式（４）とを組み合わせることで、以下のようになる。

[0140]ここで、Ｑ／πＲ^２は、流れの間隙速度を表しており、ｑは流れの表面速度を表している。結果として、Ｑ／πＲ^２とｑとの間の比は、材料の多孔率

と等しい。したがって、式（５）は次のようにさらに簡略化できる。

[0141]毛管内の流れの線形運動の平衡は、次のように表すことができる。

ここで、これらの項は、左から右へと、毛管圧力の項、静水圧の項、粘性圧力損失の項、及び慣性の項にそれぞれ言及している。式（７）では、δは水の表面張力であり、ｈは時間ｔにおける毛管における水の高さであり、θは、毛管と水との境界面における接触角度である。図７（ａ）におけるＲＣＳ、ＰＶＡＳ、及びＣＰなど、細孔材料が一定のＲを有さない可能性があるため（特に、不定形の細孔を伴う細孔材料について）、式（７）におけるＲをより一般的な項Ｒ_ｓで置き換えることが可能であり、このＲ_ｓは、細孔材料の静的な半径を表しており、静的な場合における平衡高さ（ｈ^ｅｑ）（ｔが無限大に達する場合の細孔材料における吸収された水の高さ）から得ることができる。静的な半径Ｒ_ｓは次式から計算できる。

[0142]結果として、式（７）は次のようにさらに表すことができる。

慣性の影響と重力の影響とが無視できる流れの状態^{［３、４］}を考慮することで、式（８）は次のように簡素化できる。

[0143]この常微分方程式を初期条件ｈ（０）＝０解くことで、Ｌｕｃａｓ−Ｗａｓｈｂｕｒｎの式をもたらす^［４］。

[0144]式（６）によれば、式（１２）はさらに次のように表すことができる。

[0145]結果として、誘電率（Ｋ）は以下の式を用いて決定できる。

ここで、個々の材料のｈ、ｔ、φ、及びＲ_ｓは、表３にまとめられているように、すべて実験的に決定できる。

[0146]

[0147]２．重量獲得、多孔率、及び透過率の決定のための実験
[0148]Ｒ_ｓはｈ_ｅｑの測定から決定でき、その測定では、細孔材料の５０ｃｍの帯片が水に部分的に浸され（水におおよそ１ｃｍの帯片）、一日浸した後の帯片における水の高さが測定される。ＰＵＲ及びシリコーンはより一定の細孔の大きさを有するため（図７（ａ））、それらのＲ_ｓは、それらのＳＥＭ画像における１０個の細孔の半径を測定し、平均値を取ることで決定することもできる。接触角度θは、水の境界面及び細孔材料においてカメラで撮られた画像の分析を通じて測定され得る（図７（ｂ））。ｈとｔとの間の関係は、水吸収の過程を通じて撮られるビデオを用いて得ることができる。

[0149]参考文献
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[0154]実施例２：表皮マイクロ流体汗パッチ
[0155]この実施例は、少なくとも１つのマイクロ流体通路と、パッチの空洞内に配置される複数の比色指示薬とを組み込んでいる表皮マイクロ流体汗パッチを開示している。パッチは、任意選択で近距離無線通信コイルを含む。

[0156]表４は、汗監視に関連するパラメータの濃度及び化学種を示している。
[0157]

[0158]図１０は、近距離無線通信コイルを備えている比色センサの分解図を示している。図１１は、被験者の皮膚に付着された図１０のデバイスの写真である。

[0159]図１２は、汗パッチ及び皮膚における付着試験のための製作方法を示している。

[0160]図１３は、１２μＬ／ｈｒの速さで人工汗を供給するために注射器を用いる人工汗細孔試験を示している。

[0161]図１４は、自己監視及び早期診断のための様々な生体指標の比色検出を組み込んでいる汗パッチを示している。例えば、図１５は、汗の体積及び速さを決定するために用いられ得る反応物の色変化を示す吸光度スペクトルを示している。図１６は、使用者に水和させる適切な時間を指示する、ナトリウム濃度と相互に関連付けされ得る汗ｐＨを決定するために用いられ得る反応物（複数可）の色変化を示す吸光度スペクトル及び凡例を示している。図１７は、血中グルコース濃度と相互に関連付けされ得る汗におけるグルコース濃度を決定するために用いられ得る反応物（複数可）の色変化を示す吸光度スペクトル及び凡例を示している。図１８は、ショック、低酸素症、及び／又は運動不耐性の指示を提供し得る汗における乳酸濃度を決定するために用いられ得る反応物（複数可）の色変化を示す吸光度スペクトル及び凡例を示している。

[0162]図１９に示しているように、比色生体指標指示薬を組み込んでいる汗センサが、裸眼によって観察され得る、及び／又は、スマートフォンなどの検出デバイスによって無線で観察され得る定量的及び定性的なデータを提供する。

[0163]実施例３：汗パッチ
[0164]概要
[0165]ここで提供されるのは、非常に快適で伸縮可能である個人用健康管理監視システムとしての日常の着用のための表皮マイクロ流体汗パッチである。パッチは、汗の速さ、汗の体積、及び生体指標濃度の非侵襲性な決定を可能にすることで、臨床的に信頼できる情報を提供する。この技術は、目視によって、又は、携帯電子デバイス（例えば、スマートフォン）を用いて、デバイス内の指示薬の色変化を追跡することで、個人の健康状態を監視するための自己診断システムに関する。長時間にわたる変化又は傾向を監視することで、開示されたデバイスは、異常な状態の早期の指示を提供できる。

[0166]開示されている汗センサは、汗の体積及び速さの検出と共に、様々な定性的比色検定による汗における生体指標（例えば、ｐＨ、乳酸、塩化物、クレアチニン、及びエタノール）の濃度の検出を可能にする。実施形態では、比色指示薬がポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）基材に組み込まれるが、これは、ＰＤＭＳが、コンタクトレンズ及び医療デバイスを含む幅広い医療用途に認可されているシリコンに基づく有機重合体なためである。

[0167]表皮マイクロ流体
[0168]汗監視のためのマイクロ流体分析デバイスが、ポンプ、弁、又は流体検出機なしで、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）内の２Ｄ（２次元）通路システムに基づいて開発されている。ＰＤＭＳの化学的特性及び物理的特性は、ＰＤＭＳを表皮用途に適したものにしている。例えば、ＰＤＭＳは、光学的に透明で、弾性があり、毒性がなく、ほとんど試薬に対して化学的に不活性であり、小さい表面エネルギーを有している^１。製作された表皮汗パッチは、４つの個別の定性的比色検出貯留部と、輪状の外側円の蛇行流体通路とから成っている（図２１Ａ）。生体指標検出貯留部の各々は４μＬを保持し、一方、輪状水検出通路は２４μＬを収容する。デバイスの下部に位置付けられた試料入口（０．５ｃｍ^２）は、約５０個の汗腺を網羅できるため、人については１２μＬ／ｈｏｕｒの平均の汗の速さに基づいて計算するとおおよそ６時間にわたって、汗をデバイスへと導入し、検出貯留部を満たし、外側円通路を通じて汗を流すことができる。液体の水には不透過であるが気体には透過であるＰＤＭＳの海面の透過率のため、汗パッチの水分損失は抑制されている（センサの耐用期間の間の全体積の３％）。デバイスは、３０：１（ｖ／ｖ）の基剤：硬化剤から成るＰＤＭＳで構成された、直径が３ｃｍで厚さが５００μｍのものであり、１４５ｋＰａの弾性率をもたらす。デバイスの質量は約９７０ｍｇである。

[0169]表皮マイクロ流体汗センサは、柔らかいリソグラフィを用いて製作されている。概略的な説明及び製作の過程が図２０に示されている。マスタデバイスが、３００μｍの深さの通路を有するリバースイメージを生成するために、フォトリソグラフィ及び浸漬エッチングによってシリコンウェーハから準備されている。レプリカを作るために、ＰＤＭＳの３０：１（ｖ／ｖ）の基剤：硬化剤の混合物が、ポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）の薄い層で被覆されたマスタにわたって注がれ、７０℃で１時間にわたって硬化される。ＰＤＭＳが完全に硬化されると、レプリカがマスタから取り外される。準備されたレプリカは、次に、表面シラノール群を活性化してシロキサン結合を形成するために、１分間にわたって酸素プラズマ結合によってＰＤＭＳで封止される。最後に、製作されたマイクロ流体デバイスは、酸素プラズマ結合によって市販の医療包帯（つまり、テガダーム（Ｔｅｇｅｄｅｒｍ）（登録商標））に取り付けられ、皮膚表面に適用される。この表皮マイクロ流体汗監視デバイスは、皮膚の相当の引っ張り、圧縮、及び捩じりに耐えることができる一方で、十分な付着を維持できる（図２０Ｃ）。

[0170]生体指標の定性的比色検出
[0171]比色決定は、定性的な分析における診断のためにとって大きな利点を持っている。この汗センサでは、４つの比色分析が、様々な医療状態を自己診断及び監視することができる重要な生体指標のために導入されている。各々の検出貯留部は、（１）水（汗の体積及び速さの評価のため）、（２）ｐＨ、（３）グルコース、（４）乳酸、及び（５）塩化物濃度の決定のための異なる検体を表している。

[0172]熱調節及び脱水が汗の速さ及び体積に大きく関連付けられ、連続しての監視は、個人の健康状態を評価すること、並びに、電解質のバランス及び水分補給に関連する情報を提供することのための極めて重要なツールである。汗センサにおける輪状通路は、ポリヒドロキシエチルメタクリレートヒドロゲル（ｐＨＥＭＡ）マトリックスに含まれているコバルト（ＩＩ）塩化物（つまり、ＣｏＣｌ_２）で被覆されている。汗が通路に導入されるにつれて、青色とされた無水コバルト（ＩＩ）塩化物が水と反応し、六水和物コバルト塩化物（つまり、ＣｏＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ）へと変化し、薄い紫色を提示する（図２２Ａ）。特定の時間の期間の間における通路内の色変化の距離を決定することで、汗の速さ及び量が評価できる。

[0173]物理的な汗の分析だけでなく、汗における生体指標の化学的な分析も不可欠である。一部の実施形態では、定性的比色検定が、汗センサの中間に個々に位置付けられた紙に基づいた貯留部で実演される。濾過紙が、いくつかの材料（例えば、ヒドロゲル、ゾル−ゲル、及びアガロースゲル）の中でもマトリックス材料として選択されるが、これは、親水性セルロース繊維が生物流体を素早い吸収速度でウィッキングすると共に、検定試薬のための固体の支持を提供し、色変化に関して明確なコントラストを可能にするためである^２。４つの重要な生体指標検出貯留部、すなわち、ｐＨ、グルコース、乳酸、及び塩化物の検出貯留部から成る比色汗センサが開発された。

[0174]汗のｐＨ値は、汗の速さ及びナトリウムイオン濃度と比例関係を呈することが知られている。使用者にとって適切な水和時間の指示薬として、汗ｐＨが、幅広い範囲のｐＨ値を網羅する様々なｐＨ染料（例えば、ブロモチモールブルー、メチルレッド、及びフェノールフタレイン）から成る万能ｐＨ指示薬を用いて決定される。汗が貯留器に導入される間、ｐＨ指示薬は、ヘンダーソンハッセルバルヒの式に基づく指示薬の弱酸とその共役塩基の形態との割合に基づいて色を変化させる。色変化は、図２２Ｂに示したような、医学的に信頼できる範囲（つまり、ｐＨ４．０〜７．０）での緩衝溶液の様々なｐＨ値と、図２２Ｃに提示したそれぞれのスペクトルとに従って観察される。

[0175]汗におけるグルコース濃度は、健康状態を監視するための最も重要な生体指標のうちの１つであり、特に糖尿病の治療を向上するために重要な役割を演じる。このデバイスでは、グルコースは、測定の選択性を支配している酵素反応に基づいて検出される。物理的に固定化されたグルコース酸化酵素は、グルコースの酸化と関連付けられる過酸化水素と酸素の低減とを作り出し、次に、ヨウ化物は酸化されてペルオキシダーゼによってヨウ素となり、ヨウ素は紙に基づく貯留部にも含まれる^３。そのため、色変化が、ヨウ化物の色である黄色から、ヨウ素の色である茶色へと観察され、グルコースの濃度を指し示す^３。グルコース濃度を示している色変化は図２２Ｂに提示されており、それぞれのスペクトルは図２２Ｄに提示されている。したがって、このデバイスは、日常に基づく完全に非侵襲性な手法で発汗のグルコース濃度を相互に関連付けることで^４、糖尿病患者だけでなく、前糖尿病及び健康な人にも、異常な血中グルコース濃度の警告をすることができる。

[0176]汗の乳酸濃度は、運動不耐性、組織低酸素状態、圧迫虚血、さらには病的状態（例えば、癌、糖尿病、及び乳酸アシドーシス）の指標である^５。乳酸は、嫌気性エネルギー代謝によってエクリン汗腺から生成され、そのため、発汗における乳酸濃度は、特には運動選手及び軍人にとって、厳しい運動に耐える個人の能力を決定するのに、及び／又は、生命維持装置につながれている重度の身体的活動を決定するのに、優れた尺度である^６。乳酸脱水素酵素及びジアフォラーゼによる乳酸と共同因子のＮＡＤ^＋との間の酵素反応は、発色試薬（つまり、ホルマザン染料）の色変化を可能にし、橙色となる。図２２Ｂ及び図２２Ｅに示しているように、検出貯留部内での色変化は、１．５〜１００ｍＭの医学的に関連のある範囲内の乳酸の濃度に関して観察される。

[0177]代表的な汗試験は、発汗における塩化物イオン濃度の決定に依存する。これらの試験は、汗腺に不全の塩化物通路があるときに排せつされる塩化物含有量が増加するため、嚢胞性線維症（ＣＦ）を診断できる^７。また、塩化物のレベルは、水和の指標になると考えられる。したがって、汗における塩化物のレベルは、２，４，６−トリス（２−ピリジル）−ｓ−トリアジン（ＴＰＴＺ）でＨｇ^２＋とＦｅ^２＋との間の競合的結合による比色検出を用いて決定される。塩化物イオンの存在において、鉄イオンはＴＰＴＺと結合することを好むが、Ｈｇ^２＋はＨｇＣｌ_２として加わり、これは透明から青色への色変化をもたらし、それぞれの金属イオンと結合する。定性的な比色結果は図２２Ｂ及び図２２Ｆに示されている。

[0178]前述の生体指標のみならず、汗における銅イオン、鉄イオン、及びエタノール濃度も比色検定によって検出され得る。汗における微量の銅イオンは、１，２−ビシンコニン酸（ＢＣＡ）を用いて決定される。ＢＣＡとの銅錯体は、０〜１ｍｇ／ｍＬの定性的な色変化を実演する^８。同様に、鉄イオンは、０〜０．８ｍｇ／Ｌの範囲で１，１０−フェナントロリンと形成される着色錯体（ｃｏｌｏｒｅｄ ｃｏｍｐｌｅｘ）によって検出される^８ｂ。また、エタノールの比色検出が、アルコール脱水素、ペルオキシダーゼ、及びホルマザン染料から成る酵素反応を用いて実演されている。

[0179]集合的に、これらの定性的な比色分析は、汗における複数の生体指標の診断前の情報を提供する。比色デバイスを遠隔医療技術と組み合わせることによって、この汗パッチは、使い勝手の良い自己監視システムを日常の着用のために提供できる。

[0180]遠隔医療技術
[0181]スマートフォンでの個人向け臨床健康管理を提供するために、近距離無線通信（ＮＦＣ）電子機器が汗パッチに適用されている。ＮＦＣ通信デバイスは、超低弾性率材料を用いて超薄型構造で製作され、これは、日常の使用における極端な変形の下での無線通信を可能にする^９。ＮＦＣコイルは、図２３Ａに示したような汗パッチに組み込まれている。汗の生物医学的情報は、貯留部の色変化を示す汗センサの画像を撮ることによって定性的に分析される（図２３Ｂ）。スマートフォンと通信するために無線ＮＦＣ電子機器を使用すると、画像をＲＧＢデジタル表色に基づいて調べさせ、健康情報学（例えば、生体指標の濃度）へと変換させ、任意選択で、個人のスマートフォンから医療スタッフ又は医療記録データベースへと送信させることができる。

[0182]参考文献
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[0192]実施例４：追加の汗パッチ
[0193]図２４（Ａ）は、無線通信電子機器と、センサを被験者の表皮に付着するための接着層とが組み込まれている、汗の体積及び速さの情報のほかに汗における生体指標の濃度を提供する表皮マイクロ流体汗センサの概略図を示している。図２４（Ｂ）は、表皮マイクロ流体汗センサに適用される画像処理マーカの概略図を示している。画像処理マーカは、ホワイトバランス及び色補正のためのセンサの上部層に積層又は配置され、センサを様々な光条件の下で機能させることができる。画像処理マーカは、デバイス配向と、通路内の色変化のための境界線とを提供もする。

[0194]図２５は、出口通路の（Ａ）幅及び（Ｂ）長さの関数としての水分損失のグラフ表示を提供している。より小さい通路幅は、概して、より大きい通路幅より水蒸気損失のより遅い速さをもたらすが、通路長さは、水蒸気損失の速さに大幅な影響を与えない。図２６は、より短い出口通路とより大きい通路幅とがより小さい背圧を作り出すことを示している通路の内部の背圧のグラフ描写を提供している。１００μｍの通路幅において、背圧は、調査されたすべての通路長さにとって無視できることになる。以下の式は、通路における理論的な圧力を計算するために使用される。

ここで、ｈ＝３００μｍ、Ｍ＝２９Ｅ−３Ｋｇ／ｍｏｌ、ρ＝１．２Ｋｇ／ｍ^３、μ＝１．８Ｅ−５Ｐａ・ｓ、Ｐ_０＝１Ｅ５Ｐａ、Ｖｉｎ＝１５μＬ／ｈｏｕｒ、Ｒ＝８．３１４Ｊ／（ｍｏｌ・Ｋ）、Ｔ＝３００Ｋである。

[0195]図２７は、（Ａ）圧力によって変形されているマイクロ流体通路の断面の概略図と、（Ｂ）マイクロ流体通路の幅を示している表皮マイクロ流体汗センサの断面の上方からの斜視図と共に、圧力による体積変化として示されている変形のグラフ表示を示している。体積変化は、次式を用いて計算されている。

ここで、２ａ＝１ｍｍ、ｔ＝１００μｍ、Ｅ＝１４５ＫＰａ、及びｖ＝０．５である。１０μｍより大きい出口幅において、圧力に起因する体積変化が回避できる。

[0196]ポンプなしのマイクロ流体を用いて生物流体を取り入れるために、十分な接着力が、流体をマイクロ流体システムへと駆り立てるために必要とされる。開示されたマイクロ流体デバイスは、医療グレードの接着剤（例えば、タガダーム（Ｔａｇａｄｅｒｍ）（登録商標））によって容易にされた表皮への良好な付着を実証している。図２８は、（Ａ）力計（Ｍａｒｋ−１０、Ｃｏｐｉａｇｕｅ、ＮＹ）を用いた９０°剥離付着特性試験（規格ＩＳＯ２９８６２：２００７）についての実験の設定を示している。（Ｂ）保持デバイスが力計で皮膚に付着されており、（Ｃ）デバイスが９０°の角度で剥離される。３００ｍｍ／分の速さでデバイスを動かす間の力測定が（Ｄ）においてグラフで示されており、剥離が起きる部分は灰色の領域によって指示されている。平均剥離力は５．７Ｎに決定されている。したがって、開示されているマイクロ流体汗センサは、１Ｎ〜１０Ｎ、２Ｎ〜８Ｎ、又は３Ｎ〜６Ｎの範囲にある接着力で被験者の表皮と結合され得る。

[0197]図２９は、クレアチニンの比色決定の一例を示している。様々なクレアチニン濃度（つまり、１５〜１０００μＭ）を示す紫外可視スペクトルが（Ａ）に示されており、このスペクトルに基づく構築された較正曲線が（Ｂ）に示されている。各々のスペクトルについて提示された色は、クレアチニン濃度の関数として紙に基づく比色検出貯留部における呈された色に対応し、光学的画像（Ｃ）において提示されている。この比色分析は、クレアチニンアミドヒドロラーゼ、クレアチンアミジノハイドロラーゼ、及びザルコシンオキシダーゼの混合物を用いる酵素反応に基づかれている。この酵素混合物とのクレアチニンの反応は、生体液におけるクレアチニンの濃度に比例する過酸化水素を発生する。過酸化水素濃度は、西洋ワサビペルオキシダーゼによって触媒される反応において、色原体２，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホン酸及び４−アミノ−フェナゾンによって、比色によって決定される。

[0198]図３０は、エタノールの比色決定の一例を示している。エタノールは、ホルマザン染料の存在するときにアルコール脱水素との反応によって検出される。様々なエタノール濃度（つまり、０．０４〜７．８９％（ｗ／ｖ））を示す紫外可視スペクトルが（Ａ）に示されており、このスペクトルに基づく構築された較正曲線が（Ｂ）に示されている。各々のスペクトルについて提示された色は、エタノール濃度の関数として紙に基づく比色検出貯留部における呈された色に対応し、光学的画像（Ｃ）において提示されている。

[0199]図３１は、４つの個別の定性的比色検出貯蔵部を含む様々なマイクロ流体汗センサ設計と、輪状の外側円の流体通路とを示している。一部の実施形態では、単一のマイクロ流体通路が、比色検出貯留部のすべて及び輪状流体通路と流体連通している。他の実施形態では、１つのマイクロ流体通路が流体を被験者の表皮から比色検出貯留部へと移送し、第２のマイクロ流体通路が流体を被験者の表皮から輪状流体通路へと移送する（Ｃ）。別の実施形態では、各々の比色検出貯留部及び輪状マイクロ流体通路が、流体を被験者の表皮から移送するマイクロ流体通路へと独立して連結されてもよい。任意選択で、比色検出貯留部の各々は、蒸気を周囲環境へと逃がすことができる通路への出口を備えてもよい。（Ｄ）に示しているように、出口通路は、周囲環境への出口に近付くにつれて容積を増加するように次第に変化されていることで、出口通路内での背圧を上昇させることなく、より大きな量の蒸気を受け入れることができる。開示されている実施形態のいずれでも、輪状流体通路は円形又は蛇行であってもよく、輪状流体通路は、任意選択で貯留部を含む封止された遠位端、又は、周囲環境への出口を有してもよい。図３２に示しているように、蛇行の輪状流体通路は、円形の輪状流体通路より大きな領域及び通路容積を提供する一方、通路の崩壊を回避するために通路の幅及び高さを制御している。例えば、蛇行の通路は、同一の通路幅を有する円形の通路と比較して最大で５８％の増大した領域を提供できる。輪状通路の増大した領域は時間を拡大し、マイクロ流体汗センサは、交換又は乾燥されることなく被験者を監視するために使用できる。

［参照による組み込み及び変形形態二関する陳述］
[0200]例えば、公開若しくは付与された特許又は均等物を含む特許文献、特許出願公開、及び非特許文献又は他の情報源の資料を含む、この用途を通じたすべての参考文献は、各々の参考文献が本出願における開示と少なくとも部分的に矛盾していない限りにおいて、参照により個別に組み込まれているかのように、本明細書によりそれらの全体において、本明細書において参照により組み込まれている（例えば、部分的に矛盾している参考文献は、参考文献の部分的に矛盾している部分を除いて参照により組み込まれている）。

[0201]本明細書で用いられている用語及び表現は、限定の用語ではなく、説明の用語として使用されており、図示及び記述した特徴のあらゆる均等物又はその均等物の一部分を排除することのこのような用語及び表現の使用における意図はなく、様々な改良が、請求された本発明の範囲内で可能であることが認められる。したがって、本発明は、好ましい実施形態、例示の実施形態、及び任意選択の特徴によって明確に開示されているが、本明細書で開示されている概念の改良及び変形が当業者によってしばしば行われ得ることと、このような改良及び変形が、添付の請求項によって定義されているような本発明の範囲内にあると考えられることとは、理解されるべきである。本明細書で提供されている特定の実施形態は、本発明の有用な実施形態の例であり、本発明が、本記述において説明されている数多くの変形のデバイス、デバイス構成要素、方法、及びステップを用いて実行され得ることは、当業者には明らかである。当業者には明白であるように、本実施形態について有用な方法及びデバイスは、数多くの任意選択の構成、処理要素、及びステップを含み得る。

[0202]一群の置換基が本明細書で開示されるとき、群の要素の任意の異性体、光学異性体、及びジアステレオマーを含むその群及びすべての下位群のすべての個別の要素は、別々に開示される。マーカッシュ形式の群又は他の群形成が本明細書で使用されるとき、群のすべての個別の要素、すべての組み合わせ、及び群の可能な下位の組み合わせは、開示に個別に含まれると意図されている。化合物の具体的な異性体、光学異性体、又はジアステレオマーが、例えば化学式又は化学名で特定されないように、その化合物が本明細書で記載されているとき、その記載は、個別に又は任意の組み合わせで記載されている化合物の各々の異性体及び光学異性体を含むように意図されている。また、他に特定されていない場合、本明細書で開示されている化合物のすべての同位体変化は、本開示によって網羅されるように意図されている。例えば、開示されている分子における任意の１つ又は複数の水素は、重水素又は三重水素で置き換えできることは、理解されるものである。分子の同位体変化は、概して、その分子についての検定で、及び、その分子又はその分子の使用に関する生物学的研究で、標準として有用である。このような同位体変化を作るための方法は、技術的に知られている。化合物の具体的な名前は、当業者が同じ化合物を異なるように命名できることが知られているため、例示であるように意図されている。

[0203]以下の参考文献は、概して、電子デバイスを作るための製作方法、構造、及びシステムに関しており、本出願における開示と矛盾していない限りにおいて、参照により本明細書によって組み込まれている。

[0204]本明細書で例示されている構成要素のすべての形成又は組み合わせが、述べられていない場合、本発明を実施するために用いられ得る。

[0205]例えば、数の範囲、温度の範囲、時間の範囲、又は組成若しくは濃度の範囲といった範囲が明細書において与えられるときはいつでも、すべての中間の範囲及び下位の範囲と共に、与えられた範囲の含まれるすべての個々の値が、本開示に含まれるように意図されている。本明細書において記載に含まれている範囲又は下位の範囲における任意の下位の範囲又は個々の値は、ここでの請求項からは排除され得ることは、理解されるものである。

[0206]本明細書で言及されているすべての特許及び公開は、本発明が関連する技術における当業者の技術の度合いを示している。本明細書で言及された参考文献は、それらの公開又は出願日の時点での技術の状態を指し示すために、本明細書において参照によりその全体において組み込まれており、この情報は、先行技術にある特定の実施形態を排除するために、必要により、本明細書で用いられ得ることが意図されている。例えば、物質の組成が請求されるとき、実施可能な程度の開示が本明細書において言及された参考文献で提供されている化合物を含め、出願者の発明の前に技術的に知られている及び利用可能である化合物が、本明細書における物質の請求の組成に含まれるように意図されていないことは、理解されるべきである。

[0207]本明細書で用いられているように、「備える」は、「含む」、「収容する」、又は「〜によって特徴付けられる」と同意語であり、包括的又はオープンエンドであり、追加の列挙されていない要素又は方法ステップを排除するものではない。本明細書で用いられているように、「〜から成る」は、請求要素において特定されていないあらゆる要素、ステップ、又は成分を排除する。本明細書で用いられているように、「〜から本質的に成る」は、請求項の必要最小限で新規の特性に実質的に影響を与えない材料又はステップを排除しない。本明細書における各々の例において、「備える」、「〜から本質的に成る」、及び「〜から成る」のいずれも、他の２つの用語のいずれかと置き換えられてもよい。適切に本明細書で例示的に記載されている本発明は、本明細書で明確に開示されていない任意の要素及び／又は限定がなくても実施され得る。

[0208]当業者は、具体的に例示されたもの以外の開始材料、生物学的材料、試薬、合成法、精製法、分析法、検定法、及び生物学的方法が、適切でない方法に訴えることなく本発明の実施において用いられ得ることを、理解するものである。任意のこのような材料及び方法のすべての技術的に知られている機能的均等物は、この発明に含まれるように意図されている。用いられている用語及び表現は、限定の用語ではなく、説明の用語として使用されており、図示及び記述した特徴のあらゆる均等物又はその均等物の一部分を排除することのこのような用語及び表現の使用における意図はなく、様々な改良が、請求された本発明の範囲内で可能であることが認められる。したがって、本発明は、好ましい実施形態及び任意選択の特徴によって明確に開示されているが、本明細書で開示されている概念の改良及び変形が当業者によってしばしば行われ得ることと、このような改良及び変形が、添付の請求項によって定義されているような本発明の範囲内にあると考えられることとは、理解されるべきである。

[0209]本明細書及び添付の請求項で用いられているように、単数形「１つ（ａ、ａｎ）」及び「その」は、文脈が明らかに支持していない場合、複数の参照を含むことは、留意されなければならない。したがって、例えば、「１つのセル」への言及は、複数のこのようなセル、及び、当業者に知られているその均等物などを含む。その上、「１つ（ａ、ａｎ）」、「１つ又は複数」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書では相互に置き換え可能に使用できる。「備える」、「含む」、及び「有する」という用語が相互に置き換え可能に使用できることも、留意されるものである。「請求項ＸＸ〜ＹＹのいずれかの〜」（ＸＸ及びＹＹは請求項番号に言及している）という表現は、選択の形式で複数の従属請求項を提供するように意図されており、一部の実施形態では、「請求項ＸＸ〜ＹＹのいずれか一項にあるような〜」という表現と互いに置き換え可能である。

[0210]他に定められていない場合、本明細書で使用されているすべての技術的及び科学的な用語は、本発明が属する技術の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を持つ。本明細書で記載されているものと同様又は同等の任意の方法及び材料は、本発明の実施又は試験において使用され得るが、好ましい方法及び材料が記載されている。

Claims (78)

1. 生物流体を監視するためのデバイスであって、
   皮膚に機械的に適合されており、前記生物流体のマイクロ流体移送を提供する機能的基材と、
   前記機能的基材によって支持されている少なくとも１つのセンサと
   を備えるデバイス。
2. 生物流体を監視するためのデバイスであって、
   皮膚に熱的に適合されており、前記生物流体のマイクロ流体移送を提供する機能的基材と、
   前記機能的基材によって支持されている少なくとも１つのセンサと
   を備えるデバイス。
3. 生物流体を監視するためのデバイスであって、
   実質的に一定の横寸法を各々有している１つ又は複数のマイクロ流体通路を通じた前記生物流体のマイクロ流体移送を提供する機能的基材と、
   前記機能的基材によって支持されている少なくとも１つのセンサと
   を備えるデバイス。
4. 前記機能的基材がエラストマ基材である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
5. 被験者から間質液又は血液を抽出するための構成要素をさらに備える、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
6. 間質液又は血液を抽出するための前記構成要素が、マイクロニードル構成要素、リバースイオントフォレシス構成要素、及び熱マイクロアブレーション構成要素から選択される、請求項５に記載のデバイス。
7. 前記機能的基材が実質的に無色であり、実質的に透明である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
8. 前記機能的基材が１００ＭＰａ以下の弾性率を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
9. 前記機能的基材が１０ｋＰａ〜１０ＭＰａの範囲から選択されている弾性率を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
10. 前記機能的基材が５００μｍ〜２ｍｍの範囲から選択されている厚さを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
11. 前記機能的基材が、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリウレタン、セルロース紙、セルローススポンジ、ポリウレタンスポンジ、ポリビニルアルコールスポンジ、シリコーンスポンジ、ポリスチレン、ポリイミド、ＳＵ−８、蝋、オレフィン共重合体、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、及びポリカーボネートから成る群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
12. 前記機能的基材が２．０以上の絶縁定数を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
13. 前記機能的基材が２．２０〜２．７５の範囲から選択されている絶縁定数を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
14. 前記機能的基材が７００ｍｍ^２以下の横寸法又は直径を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
15. 前記機能的基材が前記生物流体について０．２ｇ／ｈｍ^２以上の透過率を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
16. 前記機能的基材が１／℃（ｘ１０^−６）〜３／℃（ｘ１０^−４）の範囲から選択されている熱膨張係数を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
17. 前記機能的基材が０．５以上の多孔率を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
18. 前記マイクロ流体移送が毛管力による自然なマイクロ流体移送である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
19. 実質的に一定の横寸法を有している少なくとも１つのマイクロ流体通路をさらに備える、請求項１又は２に記載のデバイス。
20. 前記マイクロ流体通路が１ｍｍ〜７ｃｍの範囲から選択されている長さを有する、請求項３及び１９のいずれか一項に記載のデバイス。
21. 前記マイクロ流体通路が１００μｍ〜１ｍｍの範囲から選択されている幅を有する、請求項３及び１９のいずれか一項に記載のデバイス。
22. 前記生物流体が、汗、涙、唾液、歯肉溝滲出液、間質液、血液、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
23. 前記センサが非ｐＨ比色指示薬である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
24. 前記センサが、電気センサ、化学センサ、生物学的センサ、温度センサ、インピーダンスセンサ、光学センサ、機械センサ、又は磁気センサを備える、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
25. 前記センサがＬＣ共振装置である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
26. アクチュエータをさらに備える、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
27. 前記アクチュエータが、電磁放射、音響エネルギー、電場、磁場、熱、無線周波信号、電圧、化学変化、又は生物学的変化を発生する、請求項２６に記載のデバイス。
28. 前記アクチュエータが、加熱器、化学変化若しくは生物学的変化を引き起こすことができる化学薬品を収容している貯留部、電磁放射の発生源、電場の発生源、無線周波エネルギーの発生源、又は音響エネルギーの発生源を備える、請求項２６に記載のデバイス。
29. 送信機、受信機、又は送受信機をさらに備える、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
30. 少なくとも１つのコイルをさらに備える、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
31. 前記少なくとも１つのコイルが近距離無線通信コイルである、請求項３０に記載のデバイス。
32. 前記少なくとも１つのコイルが誘導コイルである、請求項３０に記載のデバイス。
33. 前記少なくとも１つのコイルが蛇行配線を備える、請求項３０に記載のデバイス。
34. 前記センサが比色指示薬である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
35. 前記比色指示薬が前記機能的基材の空洞内に配置される、請求項３４に記載のデバイス。
36. 前記空洞が、マイクロ流体通路によって、前記機能的基材の表面における開口に連結される、請求項３５に記載のデバイス。
37. 前記比色指示薬が前記生物流体における検体に応答して色を変える、請求項３４に記載のデバイス。
38. 前記比色指示薬が、濾過紙、ポリヒドロキシエチルメタクリレートヒドロゲル（ｐＨＥＭＡ）、アガロースゲル、ゾル−ゲル、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されているマトリックス材料に埋め込まれている、請求項３４に記載のデバイス。
39. 前記比色指示薬がコバルト二塩化物塩を含む、請求項３４に記載のデバイス。
40. 前記比色指示薬が、グルコース酸化酵素、ペルオキシダーゼ、ヨウ化カリウム、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されている化学物質を含む、請求項３４に記載のデバイス。
41. 前記比色指示薬が、乳酸脱水素酵素、ジアフォラーゼ、ホルマザン染料、及びそれらの組み合わせから選択されている化学物質を含む、請求項３４に記載のデバイス。
42. 前記比色指示薬が、水銀イオン又は鉄イオンと錯形成した２，４，６−トリス（２−ピリジル）−ｓ−トリアジン（ＴＰＴＺ）を含む、請求項３４に記載のデバイス。
43. 前記比色指示薬が２，２’−ビシンコニン酸を含む、請求項３４に記載のデバイス。
44. 前記比色指示薬が１，１０−フェナントロリンを含む、請求項３４に記載のデバイス。
45. 前記比色指示薬が万能ｐＨ指示薬を含む、請求項３４に記載のデバイス。
46. 前記デバイスが皮膚装着センサである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
47. 前記皮膚装着センサが、被験者の前記生物流体を定量的及び／又は定性的に監視する、請求項４６に記載のデバイス。
48. 前記デバイスが、被験者の皮膚の表皮層の弾性率及び厚さの２倍以内の弾性率及び厚さを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
49. 前記デバイスが５００ｋＰａ以下の平均弾性率を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
50. 前記デバイスが０．５ｋＰａ〜１００ｋＰａの範囲から選択されている平均弾性率を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
51. 前記デバイスが１ｎＮｍ以下の正味曲げ剛性を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
52. 前記デバイスが０．１〜１ｎＮｍの範囲から選択されている正味曲げ剛性を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
53. 前記デバイスが３００ｍｍ^２〜２０００ｃｍ^２の範囲から選択されている設置面積を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
54. 生物流体を監視するためのデバイスを作る方法であって、
    皮膚に機械的に適合されており、前記生物流体のマイクロ流体移送を提供する機能的基材を用意するステップと、
    前記機能的基材によって支持されている少なくとも１つのセンサを用意するステップと
    を含む方法。
55. 生物流体を監視するためのデバイスを作る方法であって、
    皮膚に熱的に適合されており、前記生物流体のマイクロ流体移送を提供する機能的基材を用意するステップと、
    前記機能的基材によって支持されている少なくとも１つのセンサを用意するステップと
    を含む方法。
56. 生物流体を監視するためのデバイスを作る方法であって、
    実質的に一定の横寸法を各々有している１つ又は複数のマイクロ流体通路を通じた前記生物流体のマイクロ流体移送を提供する機能的基材を用意するステップと、
    前記機能的基材によって支持されている少なくとも１つのセンサを用意するステップと
    を含む方法。
57. 生物流体を監視するための方法であって、
    皮膚に機械的に適合されており、前記生物流体のマイクロ流体移送を提供する機能的基材と、前記機能的基材によって支持されている少なくとも１つのセンサとを備えるデバイスを用意するステップと、
    前記デバイスを被験者の皮膚に適用するステップと、
    前記被験者の前記生物流体についての定量的及び／又は定性的な情報を提供するデータを、前記少なくとも１つのセンサから得るステップと
    を含む方法。
58. 生物流体を監視するための方法であって、
    皮膚に熱的に適合されており、前記生物流体のマイクロ流体移送を提供する機能的基材と、前記機能的基材によって支持されている少なくとも１つのセンサとを備えるデバイスを用意するステップと、
    前記デバイスを被験者の皮膚に適用するステップと、
    前記被験者の前記生物流体についての定量的及び／又は定性的な情報を提供するデータを、前記少なくとも１つのセンサから得るステップと
    を含む方法。
59. 生物流体を監視するための方法であって、
    実質的に一定の横寸法を各々有している１つ又は複数のマイクロ流体通路を通じた前記生物流体のマイクロ流体移送を提供する機能的基材と、前記機能的基材によって支持されている少なくとも１つのセンサとを備えるデバイスを用意するステップと、
    前記デバイスを被験者の皮膚に適用するステップと、
    前記被験者の前記生物流体についての定量的及び／又は定性的な情報を提供するデータを、前記少なくとも１つのセンサから得るステップと
    を含む方法。
60. 前記機能的基材がエラストマ基材である、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の方法。
61. 前記デバイスが、被験者から間質液又は血液を抽出するための構成要素をさらに備える、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の方法。
62. 間質液又は血液を抽出するための前記構成要素が、マイクロニードル構成要素、リバースイオントフォレシス構成要素、及び熱マイクロアブレーション構成要素から選択される、請求項６１に記載の方法。
63. 前記機能的基材が１００ＭＰａ以下の弾性率を有する、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の方法。
64. 前記機能的基材が２．０以上の絶縁定数を有する、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の方法。
65. 前記機能的基材が前記生物流体について０．２ｇ／ｈｍ^２以上の透過率を有する、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の方法。
66. 前記機能的基材が１／℃（ｘ１０^−６）〜３／℃（ｘ１０^−４）の範囲から選択されている熱膨張係数を有する、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の方法。
67. 前記センサが比色指示薬である、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の方法。
68. 前記センサが非ｐＨ比色指示薬である、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の方法。
69. 前記センサが、電気センサ、化学センサ、生物学的センサ、温度センサ、光学センサ、機械センサ、又は磁気センサを備える、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の方法。
70. 前記センサがＬＣ共振装置である、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の方法。
71. 前記デバイスが、電磁放射、音響エネルギー、電場、磁場、熱、無線周波信号、電圧、化学変化、又は生物学的変化を発生するアクチュエータをさらに備える、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の方法。
72. 前記デバイスが送信機又は受信機をさらに備える、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の方法。
73. 前記デバイスが少なくとも１つのコイルをさらに備える、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の方法。
74. 前記少なくとも１つのコイルが近距離無線通信コイルである、請求項７３に記載の方法。
75. 前記少なくとも１つのコイルが誘導コイルである、請求項７３に記載の方法。
76. 前記デバイスが、被験者の皮膚の表皮層の弾性率及び厚さの２倍以内の弾性率及び厚さを有する、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の方法。
77. 前記デバイスが５００ｋＰａ以下の平均弾性率を有する、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の方法。
78. 前記デバイスが１ｎＮｍ以下の正味曲げ剛性を有する、請求項５４〜５９のいずれか一項に記載の方法。

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