CN106793954B - 用于生物流体的表皮表征的设备和相关方法 - Google Patents

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Abstract

公开了用于监控生物流体的皮肤安装的器件或表皮器件以及方法。所述器件包括一个机械匹配和/或热匹配到皮肤以提供持久粘附以供长期穿戴的功能衬底。该功能衬底允许生物流体从皮肤到测量和/或检测生物参数(诸如，生物流体产生速率、生物流体体积和生物标记浓度)的一个或多个传感器的微流体运输。所述器件内的传感器可以是机械的、电子的或化学的，其中比色指示器是通过裸眼可观察的或用便携式电子器件(例如，智能手机)可观察的。通过监控个体的健康状态随时间的改变，所公开的器件可以提供异常状况的早期指示。

Description

用于生物流体的表皮表征的设备和相关方法
相关申请的交叉引用
本申请要求享有2014年8月11日提交的第62/035,823号美国临时专利申请和2015年4月3日提交的第62/142,877号美国临时专利申请的权益和优先权，每个所述美国临时专利申请以整体引用的方式纳入本文。
关于联邦政府赞助研究或开发的声明
不适用。
背景技术
新兴的可穿戴的传感器技术为连续的个人健康/保健评估、法医检查、患者监控以及运动识别提供有吸引力的解决方案。表皮电子器件中的最新进展通过实现与皮肤紧密接触以供长期、可靠的健康监控的物理样式提供许多种类的皮肤安装的传感器和相关联的电子器件。
在这样的器件中，一个重要测量模式可能涉及体液(例如，血液、间质流体、汗液、唾液和泪液)的分析，以增加对生理健康的各个方面的深入了解。通常在可穿戴的传感器且尤其是表皮电子器件中，这样的功能相对而言未被探索。现有的器件或是使用复杂的用于样品处理的微流体系统，或是单纯涉及基于浓度的测量而没有样品收集和存储或对与数量和速率相关的参数的访问。另外，维持这些器件与皮肤的接触通常需要的机械固定装置、系带(strap)和/或胶带(tape)不是非常适合于连续的、长期监控且没有不舒适。
发明内容
公开了用于监控生物流体的皮肤安装的器件或表皮器件以及方法。所述器件包括一个机械(mechanically)匹配和/或热(thermally)匹配到皮肤以提供持久粘附以供长期穿戴的功能衬底。该功能衬底允许生物流体从皮肤到测量和/或检测生物参数(诸如，生物流体产生速率、生物流体体积和生物标记浓度)的一个或多个传感器的微流体运输。所述器件内的传感器可以是机械的、电子的或化学的，其中比色指示器是通过裸眼可观察的或用便携式电子器件(例如，智能手机)可观察的。通过监控个体的健康状态随时间的改变，所公开的器件可以提供异常状况的早期指示。
本文中所公开的表皮器件可以用来监控参数，诸如，温度、压力、电势、阻抗和生物标记浓度。
可以通过所公开的器件检测的分析物包括但不限制于铁离子、铜离子、铬离子、汞离子、钠离子、钾离子、钙离子、氯离子、水合氢离子、氢氧化物、铵、碳酸氢盐、尿素、乳酸盐、葡萄糖、肌酸酐、乙醇、酮、亚硝酸盐、硝酸盐、尿酸、谷胱甘肽、血尿素氮(BUN)、人血清白蛋白(HSA)、高灵敏度C-反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素6(IL-6)、胆固醇、脑尿钠肽(BNP)和糖蛋白。
表1.生物流体的实施例以及它们的相应采样方法
Figure BDA0001266926690000021
表2.用于定量比色检测的潜在生物标记
Figure BDA0001266926690000022
所公开的器件可以通过机械机制、电机制和/或热机制(包括但不限制于表面芯吸、微针提取、反向离子电渗和/或热微磨损)来使生物流体流通和访问生物流体。
在一个实施方案中，一个器件包括至少一个微针或一个微针阵列，用于访问间质流体或血液。微针可以例如是使用已知的微加工技术由聚合物材料、硅或玻璃制造的。公开了一些用于制作和使用微针和微针阵列的方法，例如，在E.V.Mukerjee中，“Microneedlearray for transdermal biological fluid extraction and in situ analysis”，Sensors and Actuators A,114(2004)267-275。在一个实施方案中，一个微针或微针阵列可以被布置在一个表皮器件的一个表面处，例如，在微通道开口处。
一方面，一种用于监控生物流体的器件包括：一个功能衬底，其被机械匹配到皮肤；其中该功能衬底提供该生物流体的微流体运输；以及至少一个传感器，其由该功能衬底支撑。
一方面，一种用于监控生物流体的器件包括：一个功能衬底，其被热匹配到皮肤；其中该功能衬底提供该生物流体的微流体运输；以及至少一个传感器，其由该功能衬底支撑。
一方面，一种用于监控生物流体的器件包括：一个功能衬底，其提供该生物流体穿过一个或多个微流体通道的微流体运输，所述一个或多个微流体通道的每个具有大体上均匀的侧向尺寸；以及至少一个传感器，其由该功能衬底支撑。
在一个实施方案中，一种用于监控生物流体的器件还包括一个用于从受试者提取间质流体或血液的部件。例如，该用于提取间质流体或血液的部件可以选自微针部件、反向离子电渗(reverse iontophoresis)部件和热微磨损(microabrasion)部件。
在一个实施方案中，功能衬底是弹性体衬底。在一个实施方案中，该功能衬底是大体上无色的且大体上透明的。在一个实施方案中，该功能衬底具有小于或等于100MPa且可选地在一些实施方案中小于或等于10MPa的模量。在一个实施方案中，该功能衬底具有选自10kPa到10MPa的范围且在一些实施方案中选自100kPa到1MPa的范围的模量。在一个实施方案中，该功能衬底具有选自500μm到2mm的范围且在一些实施方案中选自500μm到1mm的范围的厚度。在一些实施方案中，该功能衬底选自由聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚氨酯、纤维素纸、纤维素海绵、聚氨酯海绵、聚乙烯醇海绵、硅树脂海绵、聚苯乙烯、聚酰亚胺、SU-8、蜡状物、烯烃共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和聚碳酸酯组成的组。在一些实施方案中，该功能衬底具有大于或等于2.0的电介质常数。在一些实施方案中，该功能衬底具有选自2.20到2.75的范围的电介质常数。在一些实施方案中，该功能衬底具有小于或等于700mm2的侧向尺寸或直径。在一些实施方案中，该功能衬底对于该生物流体具有大于或等于0.2g/h m2的渗透性。在一些实施方案中，该功能衬底具有选自1/℃(×10-6)到3/℃(×10-4)的范围的热膨胀系数。在一些实施方案中，该功能衬底具有大于或等于0.5的孔隙率。
在一些实施方案中，微流体运输是经由毛细作用力的自发微流体运输。
在一些实施方案中，一种用于监控生物流体的器件包括具有大体上均匀的侧向尺寸的至少一个微流体通道。例如，该微流体通道可以具有选自1mm到7cm的范围且可选地在一些实施方案中选自1cm到5cm的范围的长度。在一些实施方案中，微流体通道具有选自100μm到1mm的范围且可选地在一些实施方案中选自200μm到700μm的范围的宽度。
在一些实施方案中，该生物流体选自由汗液、泪液、唾液、龈沟液、间质流体、血液以及其组合物组成的组。
在一些实施方案中，该器件的一个传感器是非pH比色指示器(colorimetricindicator)。在一些实施方案中，该器件的该传感器可以包括电传感器、化学传感器、生物传感器、温度传感器、阻抗传感器、光学传感器、机械传感器或磁性传感器。在一些实施方案中，该器件的该传感器是LC共振器。
在一些实施方案中，该器件还包括一个致动器。例如，该致动器可以生成电磁辐射、声学能量、电场、磁场、热量、RF信号、电压、化学变化或生物学改变。在一些实施方案中，该致动器包括加热器、含有能够导致化学变化或生物改变的化学剂的储器、电磁辐射源、电场源、RF能量源或声学能量源。
在一些实施方案中，该器件还包括一个发射器、接收器或收发器。在一些实施方案中，该器件还包括至少一个线圈。例如，该至少一个线圈可以是一个近场通信线圈或一个感应线圈。在一些实施方案中，该至少一个线圈包括一个蛇形迹线。
在一些实施方案中，该传感器是一个比色指示器。例如，该比色指示器可以被布置在该功能衬底的一个腔内。该腔可以通过一个微流体通道连接到该功能衬底的一个表面处的一个开口。
在一些实施方案中，该比色指示器响应于该生物流体中的分析物而改变颜色。在一些实施方案中，该比色指示器被嵌入选自由滤纸、聚甲基丙烯酸羟乙酯水凝胶(pHEMA)、琼脂糖凝胶、溶胶-凝胶以及其组合物组成的组的基体(matrix)材料内。在一些实施方案中，该比色指示器包括二氯化钴盐。在一些实施方案中，该比色指示器包括选自由葡萄糖氧化酶、过氧化物酶、碘化钾以及其组合物组成的组的化学品。在一些实施方案中，该比色指示器包括选自乳酸脱氢酶、心肌黄酶、甲瓒染料以及其组合物的化学品。在一些实施方案中，该比色指示器包括与汞离子或铁离子复合的2,4,6-三羟甲基氨基甲烷(2-吡啶基)均三嗪(TPTZ)。在一些实施方案中，该比色指示器包括2,2’-二辛可宁酸。在一些实施方案中，该比色指示器包括1,10-邻二氮杂菲。在一些实施方案中，该比色指示器包括通用pH指示器。
在一些实施方案中，该器件是皮肤安装的传感器。在一些实施方案中，该皮肤安装的传感器定量地和/或定性地监控受试者的生物流体。
在一些实施方案中，该器件具有的模量和厚度在受试者的皮肤的表皮层的模量和厚度的1000倍内，可选地对于一些实施方案在受试者的皮肤的表皮层的模量和厚度的10倍内，且可选地对于一些实施方案在受试者的皮肤的表皮层的模量和厚度的2倍内。在一个实施方案中，例如，该器件具有的平均模量等于或小于100倍的且可选地小于或等于10倍的界面处的皮肤的平均模量。
在一个实施方案中，例如，该器件具有的平均厚度小于或等于3000微米且可选地对于一些实施方案小于或等于1000微米。在一个实施方案中，例如，该器件具有的平均厚度是在1微米到3000微米的范围上选择的，可选地对于一些应用是在1微米到1000微米的范围上选择的。
在一些实施方案中，该器件具有的平均模量小于或等于100MPa，可选地对于一些实施方案小于或等于500kPa，可选地对于一些实施方案小于或等于200kPa，且可选地对于一些实施方案小于或等于100kPa。在一些实施方案中，该器件具有的平均模量选自0.5kPa到100MPa的范围，可选地对于一些实施方案0.5kPa到500kPa的范围，且可选地对于一些实施方案1kPa到100kPa的范围。
在一些实施方案中，该器件具有的净抗弯刚度小于或等于1mN m，可选地对于一些实施方案小于或等于1nN m。在一些实施方案中，该器件具有的净抗弯刚度选自0.1nN m到1N m的范围，可选地对于一些实施方案选自0.1nN m到1mN m的范围，且可选地对于一些实施方案选自0.1nN m到1nN m的范围。
在一些实施方案中，该器件具有的覆盖区(footprint)选自10mm2到2000cm2的范围，且可选地选自300mm2到2000cm2的范围。
一方面，一种制作用于监控生物流体的器件的方法包括：提供一个机械匹配到皮肤的功能衬底；其中该功能衬底提供该生物流体的微流体运输；以及提供由该功能衬底支撑的至少一个传感器。
一方面，一种制作用于监控生物流体的器件的方法包括：提供一个热匹配到皮肤的功能衬底；其中该功能衬底提供该生物流体的微流体运输；以及提供由该功能衬底支撑的至少一个传感器。
一方面，一种制作用于监控生物流体的器件的方法包括：提供一个功能衬底，该功能衬底提供该生物流体穿过一个或多个微流体通道的微流体运输，所述一个或多个微流体通道中的每个具有大体上均匀的侧向尺寸；以及提供由该功能衬底支撑的至少一个传感器。
一方面，一种用于监控生物流体的方法包括：提供一个包括机械匹配到皮肤的功能衬底的器件；其中该功能衬底提供该生物流体的微流体运输；以及由该功能衬底支撑的至少一个传感器；将该器件施加到受试者的皮肤；以及从所述至少一个传感器获得数据；其中所述数据提供关于该受试者的该生物流体的定量信息和/或定性信息。
一方面，一种用于监控生物流体的方法包括：提供一个包括热匹配到皮肤的功能衬底的器件；其中该功能衬底提供该生物流体的微流体运输；以及由该功能衬底支撑的至少一个传感器；将该器件施加到受试者的皮肤；以及从所述至少一个传感器获得数据；其中所述数据提供关于该受试者的该生物流体的定量信息和/或定性信息。
一方面，一种用于监控生物流体的方法包括：提供一个功能衬底，所述功能衬底提供该生物流体穿过一个或多个微流体通道的微流体运输，所述一个或多个微流体通道中的每个具有大体上均匀的侧向尺寸；以及由该功能衬底支撑的至少一个传感器；将该器件施加到受试者的皮肤；以及从所述至少一个传感器获得数据；其中所述数据提供关于该受试者的该生物流体的定量信息和/或定性信息。
附图说明
图1.(a)设计成用于感测来自皮肤表面的汗液的无源无线电容性传感器的示意性例示。(b)纵向变形状态的器件的图片和(c)横向变形状态的器件的图片以及(d)在手指之间褶皱的器件的图片。(e)未变形配置、(f)单向拉伸配置以及(g)双向拉伸配置的安装在皮肤上的器件的图片。
图2.(a)在涂覆有薄硅树脂膜的PUR衬底上的传感器的扫描电子显微照片；以黄色着色的区域代表叉指式金电极。(b)在志愿者的臂上用于体内测试的汗液传感器和参考传感器的图片。(c)在初级线圈下面的汗液传感器的图片。插入到该传感器内的注射器针通过注射器泵递送受控量的缓冲溶液。(d)示出了在引入0.6mL缓冲溶液之后该传感器的响应(共振频率，f0)作为时间的函数(被标注为1)的代表性数据。初始响应(被标注为2)对应于该溶液到多孔衬底内的芯吸，以在f0下产生稳定的总体偏移(被标注为3)。因为该溶液在接下来的几个小时内蒸发，所以f0近似恢复到初始值。插图示出了在主框中指示的三个时间点处通过该初级线圈测量的相位差。(e、f)对两名志愿者测试的结果，与使用紧挨着所述传感器放置的类似的多孔衬底(不具有检测线圈)评价的重量改变比较。示出了f0和由f0校准的传感器的重量，连同与参考衬底的重量的比较。(g)在从0到27％的双向应变下传感器的相位响应。(h)相位响应作为氯化钠的浓度(从0到4.5g/L)的函数。(i)在0.6mL缓冲溶液的受控注射期间CP衬底上的汗液传感器的f0的改变作为时间的函数。
图3.(a)基于不同多孔衬底的无线汗液传感器。(b)为了促进传感器和衬底之间的化学粘合而涂覆有薄硅树脂层的衬底的SEM图像。(c)与沉浸在水中相关联的不同衬底材料的重量增加。(d)衬底材料的孔隙率。(e)衬底材料的条带在被部分地沉浸到具有红色染料的水中时的图像。(f)衬底材料的水渗透性。
图4.(a)例示了基于透明度随水吸收而系统增加的简单比色检测方案的图像。(b)对于与(a)中例示的传感器类似的传感器，RGB强度的比率作为水吸收的函数。(c)对应于一个传感器和由于水吸收而造成的它的膨胀的图像和矢量图。(d)一个掺杂有pH指示器的传感器的一系列图片，每个图片是在不同pH值的吸收水的情况下收集的。(e)在不同的pH值下RGB通道的吸光度。(f)在不同的铜浓度下RGB通道的吸光度。(g)在不同的铁浓度下RGB通道的吸光度。
图5.(a)同轴电缆探针在与注射有0.6mL缓冲溶液的CP衬底和PUR衬底上的传感器接触时的电容值。(b)在从25℃到45℃的温度下汗液传感器的稳定性。(c)硅树脂衬底上的汗液传感器的f0响应于0.6mL缓冲溶液的注射的时间变化。(d)在3小时的延长周期内在干燥状态下传感器输出的漂移和稳定性。
图6.(a)在0到27％的应变下通过两个垂直的拉伸器双向拉伸传感器。(b)该传感器的表面面积响应于水吸收的膨胀。
图7.(a)多孔材料的SEM图像，示出PUR和硅树脂敷料的孔是均匀的以及RCS、PVAS和CP的孔是无定形的。(b)通过将多孔材料的条带部分地沉浸到用红色颜色染色的水内执行的接触角测量，并且记录在两种材料的界面处的角。
图8.(a)当游离铜浓度从0改变到1mg/L时传感器中的颜色改变，(b)当铁浓度从0改变到0.8mg/L时传感器中的颜色改变。
图9.(a)-(g)无线汗液传感器的制造过程。
图10.包括一个近场通信线圈的比色传感器的分解视图。
图11.粘附到受试者的皮肤的图10的器件的照片。
图12.制造方法和在皮肤上的粘附测试。
图13.使用注射器以12μL/hr的速率供给人造汗液的人造汗液孔测试。
图14.使用用于自监控和早期诊断的汗液传感器对各种生物标记的比色检测。
图15.例示了可以用来确定出汗体积和出汗速率的反应剂的颜色改变的吸收频谱。
图16.例示了可以用来确定汗液pH的反应剂的颜色改变的吸收频谱和图例，汗液pH可以与钠浓度相关联，向使用者指示与水化合的恰当时间。
图17.例示了可以用来确定汗液中的葡萄糖浓度的反应剂的颜色改变的吸收频谱和图例，汗液中的葡萄糖浓度可以与血液葡萄糖浓度相关联。
图18.例示了可以用来确定汗液中的乳酸盐浓度的反应剂的颜色改变的吸收频谱和图例，汗液中的乳酸盐浓度可以提供休克、低氧和/或运动不耐受的指示。
图19.纳入比色生物标记指示器的汗液传感器提供可以通过裸眼观察的和/或通过检测器件(诸如，智能手机)无线地观察的定性数据和定量数据。
图20.(A)与无线通信电子器件合并的提供出汗体积和出汗速率以及汗液中的生物标记浓度的信息的表皮微流体汗液传感器的示意性例示。(B)柔性的且可拉伸的表皮微流体的制造过程。(C)在各种机械应力下安装在皮肤上的制造的汗液传感器的图片。
图21.(A)指示用于汗液分析的信息检测方案的所制造的表皮汗液传感器的图片。(B)装配的体外人造汗液孔系统。(C)施加在人造孔隔膜(membrane)上的汗液传感器的光学图像。(D)人造孔隔膜的扫描电子显微镜(SEM)图像。插图示出了单个孔的放大图像。(E)当模拟出汗事件5小时时人造汗液孔系统上的汗液补片的代表性图像。在微流体系统内连续地流动的汗液连同相应地颜色改变。
图22.汗液中的关键生物标记的分析比色检测和相应的紫外-可见频谱。(A)无水氯化钴(II)(蓝色)和六水合氯化钴(II)(淡粉色)的频谱。在频谱中呈现的颜色对应于用裸眼观察的颜色。(B)滤纸所得到的颜色改变的光学图像作为各种pH值和分析物浓度的函数。(C)用在pH 5.0-8.5的范围内的各种缓冲溶液的通用pH化验的频谱。(D-F)汗液中的生物标记的频谱作为分析物的浓度的函数:葡萄糖(D)、乳酸盐(E)和氯化物(F)。每个频谱呈现的颜色对应于在纸基比色结果上展现的颜色，所述颜色被呈现在图像(B)中。插图指示与光学图像(B)中的浓度对应的相应的分析物的校准曲线。所有频谱是在室温下确定的。
图23.(A)与近场通信电子器件合并的制造的汗液传感器的图像。(B)经由智能手机进行无线通信的展示图片。RGB信息是使用安卓图像分析应用确定的。
图24.(A)与无线通信电子器件和粘合剂层合并的、提供关于出汗体积和出汗速率以及汗液中的生物标记的浓度的信息的表皮微流体汗液传感器的示意性例示。(B)施加到表皮微流体汗液传感器的图像处理标记的示意性例示。
图25.水损失作为出口通道(A)宽度和(B)长度的函数的图形表示。
图26.通道内部的背压的图形表示，示出较短的出口通道和较大的通道宽度产生较低的背压。
图27.(A)由于压力而变形的微流体通道的横截面的示意性例示。(B)表皮微流体汗液传感器的截面的俯视透视图的示意性例示，示出了微流体通道的宽度。(C)示出为由于压力造成的体积改变的变形的图形表示。
图28.(A)使用测力计(Mark-10，Copiague，NY)的用于90°剥离粘附属性测试(标准ISO 29862:2007)的实验装置。(B)用测力计粘附在皮肤上的保持器件的图像和(C)在90°角下剥离器件的图像(C)。(D)当使器件以300mm/min的速率移位时的力测量，由灰色区域指示发生剥离的面积。确定的平均剥离力是5.7N。
图29.肌酸酐的比色测定。(A)在多种肌酸酐浓度(即，15-1000μM)下的紫外-可见频谱和(B)基于此频谱构建的校准。每个频谱呈现的颜色对应于作为肌酸酐浓度的函数在纸基比色检测储器上展现的颜色，所述颜色被呈现在光学图像(C)中。
图30.乙醇的比色测定。(A)在多种乙醇浓度(即，0.04％-7.89％(w/v))下的紫外-可见频谱，以及(B)基于此频谱构建的校准。每个频谱呈现的颜色对应于作为乙醇浓度的函数在纸基比色检测储器上展现的颜色，所述颜色被呈现在光学图像(C)中。
图31.(A)-(D)多种微流体汗液传感器设计。
图32.多种类型的环状通道设计和相应地计算出的通道属性。
具体实施方式
总之，本文中所使用的术语和短语具有它们的领域公认的含义，可以通过参考标准文本、杂志参考文献和本领域技术人员知晓的背景找到这些术语和短语。提供了以下定义以澄清它们在本发明的背景下的特定用途。
“功能衬底”指用于器件的衬底部件，其除了为布置在衬底上或内的部件提供机械支撑外，还具有至少一个功能和目的。在一个实施方案中，功能衬底具有至少一个皮肤相关的功能或目的。在一个实施方案中，本器件和方法的功能衬底展现微流体功能，诸如，提供体液穿过衬底的运输或在衬底内的运输，例如，经由自发毛细管作用或经由有源致动方式(例如，泵等)。在一个实施方案中，功能衬底具有机械功能，例如，提供用于在与组织(诸如，皮肤)的界面处建立共形接触的物理属性和机械属性。在一个实施方案中，功能衬底具有热功能，例如，提供足够小的热负荷或热质量，以避免干扰生理参数(诸如，生物流体的成分和量)的测量和/或表征。在一个实施方案中，本器件和方法的功能衬底是生物可兼容的或生物惰性的。在一个实施方案中，功能衬底可以促进功能衬底和受试者的皮肤的机械匹配、热匹配、化学匹配和/或电匹配，使得功能衬底和皮肤的机械属性、热属性、化学属性和/或电属性在彼此的20％，或15％，或10％，或5％内。
在一些实施方案中，机械匹配到组织(诸如，皮肤)的功能衬底提供了一个例如对于建立与组织的表面的共形接触有用的可共形的界面。某些实施方案的器件和方法机械地合并包括软材料(例如，展现柔性和/或可拉伸性，诸如，聚合物材料和或弹性体材料)的功能衬底。在一个实施方案中，机械匹配的衬底具有的模量小于或等于100MPa，且可选地对于一些实施方案，小于或等于10MPa，且可选地对于一些实施方案，小于或等于1MPa。在一个实施方案中，机械匹配的衬底具有的厚度小于或等于0.5mm，且可选地对于一些实施方案，小于或等于1cm，且可选地对于一些实施方案，小于或等于3mm。在一个实施方案中，机械匹配的衬底具有的抗弯刚度小于或等于1nN m，可选地小于或等于0.5nN m。
在一些实施方案中，机械匹配的功能衬底由以下表征：对于皮肤的表皮层，一个或多个机械属性和/或物理属性在相同的参数的规定倍数(诸如，10倍或2倍)内。在一个实施方案中，例如，功能衬底具有的杨氏模量或厚度在与本发明的器件的界面处的组织(诸如，皮肤的表皮层)的杨氏模量或厚度的20倍内，或可选地对于一些应用在10倍内，或可选地对于一些应用在2倍内。在一个实施方案中，机械匹配的功能衬底可以具有等于或低于皮肤的质量或模量的质量或模量。
在一些实施方案中，热匹配到皮肤的功能衬底具有足够小的热质量以至器件的部署不导致组织(诸如，皮肤)上的热载荷，或足够小以免影响生理参数(诸如，生物流体的特性(例如，成分、释放速率等))的测量和/或表征。在一些实施方案中，例如，热匹配到皮肤的功能衬底具有足够低的热质量，使得在皮肤上部署导致的温度增加小于或等于2摄氏度，且可选地对于一些应用，小于或等于1摄氏度，且可选地对于一些应用，小于或等于0.5摄氏度，且可选地对于一些应用，小于或等于0.1摄氏度。在一些实施方案中，例如，热匹配到皮肤的功能衬底具有足够低的热质量，以至于不显著中断来自皮肤的水损失，诸如，避免水损失改变1.2倍或更多倍。因此，该器件大体上不诱发出汗或不显著中断来自皮肤的经皮的水损失。
在一个实施方案中，该功能衬底可以是至少部分地亲水的和/或至少部分地疏水的。
在一个实施方案中，该功能衬底可以具有的模量小于或等于100MPa，或小于或等于50MPa，或小于或等于10MPa，或小于或等于100kPa，或小于或等于80kPa，或小于或等于50kPa。此外，在一些实施方案中，该器件可以具有的厚度小于或等于5mm，或小于或等于2mm，或小于或等于100μm，或小于或等于50μm，且具有的净抗弯刚度小于或等于1nN m，或小于或等于0.5nN m，或小于或等于0.2nN m。例如，该器件可以具有的净抗弯刚度选自0.1nNm到1nN m，或0.2nN m到0.8nN m，或0.3nN m到0.7nN m，或0.4nN m到0.6nN m的范围。
“部件”用来广泛地指代器件的一个个体部分。
“感测”指检测物理属性和/或化学属性的存在、缺乏、量、量级或强度。对于感测有用的器件部件包括但不限制于：电极元件、化学或生物传感器元件、pH传感器、温度传感器、应变传感器、机械传感器、位置传感器、光学传感器和电容传感器。
“致动”指刺激、控制或以其他方式影响结构、材料或器件部件。对于致动有用的器件部件包括但不限制于：电极元件、电磁辐射发射元件、发光二极管、激光器、磁元件、声学元件、压电元件、化学元件、生物元件和加热元件。
术语“直接地和间接地”描述一个部件相对于另一个部件的动作或物理位置。例如，“直接地”作用在另一个部件上或接触另一个部件的部件在没有来自媒介物的介入下实现此动作。相反地，“间接地”作用在另一个部件上或接触另一个部件的部件通过媒介物(例如，第三部件)实现此动作。
“包封(encapsulate)”指一个结构的定向使得它至少部分地、且在一些情况下完全地，被一个或多个其他结构(诸如，衬底、粘合剂层或包封层)包围。“部分地包封”指一个结构的定向，使得它被一个或多个其他结构部分地包围，例如，其中该结构的30％或可选地50％或可选地90％的外表面被一个或多个结构包围。“完全地包封”指一个结构的定向使得它被一个或多个其他结构完全地包围。
“电介质”指非导电材料或绝缘材料。
“聚合物”指由通过共价化学键连接的重复结构单元组成的大分子或一个或多个单体的聚合产物组成的大分子，常常由高分子量表征。术语聚合物包括均聚物，或基本上由单个重复单体亚单位组成的聚合物。术语聚合物还包括共聚物，或基本上由两种或更多种单体亚单位组成的聚合物，如无规共聚物、嵌段共聚物、交替共聚物、多嵌段共聚物、接枝共聚物、锥形共聚物以及其他共聚物。有用的聚合物包括非晶、半非晶、晶体或部分地晶体状态的有机聚合物或无机聚合物。对于某些应用，具有联接的单体链的交联聚合物是特别有用的。在所公开的方法、器件和部件中可使用的聚合物包括但不限制于：塑料、弹性体、热塑性弹性体、弹性塑料、热塑性塑料和丙烯酸酯。示例性聚合物包括但不限制于：缩醛聚合物、生物可降解聚合物、纤维素聚合物、含氟聚合物、尼龙、聚丙烯腈聚合物、聚酰胺-酰亚胺聚合物、聚酰亚胺、聚芳酯、聚苯并咪唑、聚丁烯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚酰亚胺、聚乙烯、聚乙烯共聚物以及改性聚乙烯、聚酮、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基戊烯、聚苯醚和聚苯硫醚、聚邻苯二甲酰胺、聚丙烯、聚氨酯、苯乙烯树脂、砜基树脂、乙烯基树脂、橡胶(包括天然橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚丁二烯橡胶、氯丁橡胶、乙烯-丙烯橡胶、丁基橡胶、丁腈橡胶、硅树脂)、丙烯酸类树脂、尼龙、聚碳酸酯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚烯烃或它们的任意组合物。
“弹性体”指可以被拉伸或变形且返回到其原始形状而没有显著永久性变形的聚合物材料。弹性体通常经历大体上弹性的变形。有用的弹性体包含包括聚合物、共聚物、复合材料或聚合物与共聚物的混合物的那些。弹性体层指包括至少一个弹性体的层。弹性体层也可以包括掺杂物和其他非弹性体材料。有用的弹性体包括但不限制于，热塑性弹性体、苯乙烯材料、烯属材料、聚烯烃、聚氨酯热塑性弹性体、聚酰胺、合成橡胶、PDMS、聚丁二烯、聚异丁烯、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、聚氨酯、聚氯丁二烯和硅树脂。例示性弹性体包括但不限制于，含硅聚合物，诸如，包括聚(二甲基硅氧烷)(即，PDMS和h-PDMS)、聚(甲基硅氧烷)、部分烷基化的聚(甲基硅氧烷)、聚(烷基甲基硅氧烷)和聚(苯基甲基硅氧烷)的聚硅氧烷、硅改性弹性体、热塑性弹性体、苯乙烯材料、烯属材料、聚烯烃、聚氨酯热塑性弹性体、聚酰胺、合成橡胶、聚异丁烯、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、聚氨酯、聚氯丁二烯和硅树脂。在一个实施例中，聚合物是弹性体。
“可共形的”指如下的器件、材料或衬底，其具有足够低的抗弯刚度以允许该器件、材料或衬底采用任何期望的轮廓，例如，允许与具有浮雕特征图案的表面共形接触的轮廓。在某些实施方案中，期望的轮廓是皮肤的轮廓。
“共形接触”指在器件与接收表面之间建立的接触。在一方面，共形接触涉及器件的一个或多个表面(例如，接触表面)对一个表面的总体形状的宏观适应。在另一方面，共形接触涉及器件的一个或多个表面(例如，接触表面)对一个表面的微观适应，导致大体上无空隙的紧密接触。在一个实施方案中，共形接触涉及器件的接触表面对接收表面的适应，从而实现该紧密接触，例如，其中小于20％的该器件的接触表面的表面面积未物理地接触该接收表面，或可选地小于10％的该器件的接触表面未物理地接触该接收表面，或可选地小于5％的该器件的接触表面未物理地接触该接收表面。
“杨氏模量”是材料、器件或层的机械属性，杨氏模量指对于给定的物质，应力与应变的比。可以由下述表达式提供杨氏模量：
Figure BDA0001266926690000151
其中E是杨氏模量，L0是平衡长度，ΔL是在所施加的应力下的长度改变，F是所施加的力，且A是上面施加了力的面积。也可以根据Lame常数通过下述方程式表达杨氏模量：
Figure BDA0001266926690000152
其中λ和μ是Lame常数。高杨氏模量(或“高模量”)和低杨氏模量(或“低模量”)是给定的材料、层或器件中杨氏模量的量级的相关描述符。在一些实施方案中，高杨氏模量大于低杨氏模量，对于一些应用优选地是大约10倍，对于其他应用更优选地是大约100倍，且对于其他应用甚至更优选地是大约1000倍。在一个实施方案中，低模量层具有小于100MPa的杨氏模量，可选地小于10MPa，且可选地选自0.1MPa至50MPa的范围内的杨氏模量。在一个实施方案中，高模量层具有大于100MPa的杨氏模量，可选地大于10GPa，且可选地选自1GPa至100GPa的范围内的杨氏模量。在一个实施方案中，本发明的器件具有一个或多个具有低杨氏模量的部件。在一个实施方案中，本发明的器件具有总体低杨氏模量。
“低模量”指具有的杨氏模量小于或等于10MPa、小于或等于5MPa或者小于或等于1MPa的材料。
“抗弯刚度”是材料、器件或层的机械属性，描述该材料、器件或层对所施加的弯曲力矩的抵抗。通常，抗弯刚度被定义为材料、器件或层的模量与面积惯性矩的乘积。可选地，可以按照针对整个材料层的“本体”抗弯刚度或“平均”抗弯刚度描述具有非均匀抗弯刚度的材料。
通过以下非限制性实施例可以进一步了解本发明。
实施例1：用于汗液的表皮表征的可拉伸的、无线传感器和功能衬底
此实施例介绍了用于安装在功能弹性体衬底上用于生物流体的表皮分析的超薄的、可拉伸的无线传感器的材料和架构。经由电介质检测和比色法测量汗液的体积和化学属性展示了一些能力。在此，包括具有电容性电极的LC共振器的感应耦合传感器示出了对收集在多微孔衬底中的汗液的系统化响应。询问通过在物理上接近器件所放置的外部线圈发生。衬底允许通过毛细作用力进行的自发的汗液收集，而不需要复杂的微流体处理系统。此外，通过将指示器化合物引入到衬底的深处内，比色测量模式在相同的系统内是可能的，用于感测汗液中的特定成分(OH-、H+、Cu+和Fe2+)。完整的器件提供类似于皮肤的杨氏模量，因此在没有外部固定装置的情况下允许高度有效的且可靠的皮肤集成。实验结果展示具有0.06μL/mm2的精度、具有良好稳定性和低漂移的出汗体积测量。对pH和多种离子浓度的比色响应提供了与汗液分析相关的能力。类似的材料和器件设计可以在监控其他体液中使用。
1.介绍
新兴的可穿戴的传感器技术为连续的、个人健康/保健评估[1,2]、法医检查[3]、患者监控[4,5]以及运动识别[6,7]提供了有吸引力的解决方案。表皮电子器件[8]中的最新进展以实现与皮肤紧密、共形接触的物理形式提供许多种类的皮肤安装的传感器和相关联的电子器件。此接触的软的、无刺激性性质产生一个同时提供生物生理参数(诸如，温度[9]、水合作用[10]、应变[11]和生物电势[12])的高精度、准确测量的界面。这样的表皮传感器是超薄的、可呼吸的且可拉伸的，具有紧密匹配皮肤它本身的机械属性和热属性，以实现对自然过程具有最小约束的有效的皮肤集成。所述结果在长期的、可靠的健康监控中提供独特的能力。
在这样的器件中，一个重要的测量模式可以涉及体液(血液、间质流体、汗液、唾液和泪液)的分析，以增加对生理健康的各个方面的伸入了解[13-16]。通常可穿戴的传感器且尤其是表皮电子器件中，这样的功能相对而言还未被探索。现有的器件或是使用复杂的用于样品处理的微流体系统或是单纯涉及基于浓度的测量而没有样品收集和存储[17-20]，或对与数量和速率相关的参数的访问[21-23]。另外，通常需要维持这些器件与皮肤的接触的机械固定装置、系带和/或胶带本身不是非常适合于连续的、长期的监控且没有不舒适[24]。在下文中，报告了一组在此领域中提供先进的能力的材料和器件架构。关键构思涉及功能软衬底的使用以用作用于微流体收集、分析以及对共集成的电传感器和/或外部摄像机系统呈现的装置。这些衬底的孔自发地填充有从皮肤出现的体液，其中它们诱发衬底中的比色改变并且更改集成电天线结构的无线电频率特性。结果提供对汗液的属性和体积以及它们与身体温度[25]、流体和电解质平衡[26]以及疾病状态[27]中的波动的关系的有价值的见解。器件还消除了对直接皮肤-电极接触的需要，从而使可能由皮肤和某些金属之间的接触导致的刺激最小化[28]，而同时在由运动伪像诱发的最小噪声下实现单个器件的重复使用。传感器利用感应耦合方案，没有片上检测电路但具有可兼容地使用在便携式消费电子器件中越来越多地发现的近场通信系统的某些潜能。整个感测系统提供柔性的且可拉伸的结构，具有接近表皮电子器件的那些形状因素的形状因素。
2.结果和讨论
图1a示出了包括一个感应线圈和一个形成有叉指式电极的平面电容器的典型器件(衬底的表面面积为22×28mm2，且传感器的尺寸为10×15mm2)的图像和示意性例示。所述线圈由四匝呈既提供柔性又提供可拉伸性的似丝蛇形设计的薄铜迹线构成。所述迹线的宽度是140μm，且内匝和外匝的长度分别是4.8mm和9.5mm。所述电极由具有在6.5mm到8.4mm之间的长度的蛇形导线(宽度为50μm)构成，以形成具有600μm的指到指(digit-to-digit)间距的9指宽。多微孔支撑衬底的电介质属性强有力影响结构的电容。
以此方式，汗液传感器实现该衬底的电介质属性的改变的电容性检测，因为衬底的孔填充有生物流体(例如，汗液)。外部初级线圈生成诱发该传感器内的电流流动的时变电磁场。该传感器的阻抗然后通过该衬底内的汗液的量来确定；此阻抗影响接近器件放置的初级线圈的阻抗。该传感器的共振频率(f0)可以从初级线圈的相位-频率频谱中相位暂降(phase dip)(或从下面有传感器的初级线圈的相位和下面没有传感器的初级线圈的相位的相减获得的相位差Δθ的峰值)的频率确定[29-32]。在在此检查的测量频率(100到200MHz)下，自由水分子在δ宽松的影响下[33]。功能聚合物衬底的响应仅涉及来自感应电荷的贡献。水分子的移动以及感应电荷的动力学足够快速地响应于外部电磁场。因此，衬底和汗液的结合电介质属性在宽范围的频率上展现不变的电介质响应(图5(a))。出于本目的，衬底的电介质属性中的频率依赖性可以被忽略。
所述传感器提供与皮肤的机械属性类似的机械属性(弹性模量≈80kPa)。[34]衬底的厚度(1mm)连同它的侧向尺寸以及孔隙率限定它可以捕获的流体的量。所述器件在轴向拉伸(图1b和图1c)和其他更复杂的变形模式下(图1d)展现鲁棒的、弹性行为。使用薄层的商业喷涂绷带作为粘合剂将所述传感器附接到皮肤上(图1e)导致可以承受皮肤的显著延伸和压缩、具有足够的机械强度以防止分层(图1f和图1g)的可逆皮肤/传感器粘合。
体外实验涉及在≈40分钟的过程内用注射器泵将0.6mL缓冲溶液(磷酸盐缓冲盐水，Sigma-Aldrich Corporation,St.Louis,Mo,USA)缓慢地引入到衬底上(图2d)。所述传感器的共振频率(f0)，如通过接近器件放置的初级线圈(图2c)的相位峰值的偏移测量的，随着衬底中缓冲溶液含量增加而减少。此响应反映由于在衬底的孔中空气被替换成缓冲溶液产生的介电常数增加，导致与它们与衬底的接近度相关联的叉指式电极的电容增加。对于典型的多孔聚氨酯(PUR)(在空气中在0.93的孔隙率下，PUR介电常数＝7[35]，PUR衬底介电常数＝1.42)(图2a)，在此实验中，f0从195.3MHz偏移到143.3MHz(图2d)。所述传感器在空气中在室温下的干燥导致f0的恢复，最后在≈6小时的周期内恢复到原始值(195.3MHz)，指示具有对可能保持在衬底内的剩余的盐的相对不敏感性的可逆响应。
用人受试者的性能评估涉及传感器在附接到两名志愿者的臂的纤维素纸(CP)和硅树脂衬底上的使用。紧密接近所述传感器放置的具有类似大小的由相同材料制成的参考衬底提供用于确定准确度和建立校准响应的装置(图2b)。监控包括在2小时的周期内每5分钟测量所述传感器的f0的值和参考衬底的重量。结果指示f0与参考传感器的重量成反比例，使得可以用任何两个测量重量校准该响应。校准结果精确遵循参考衬底中0.4g(图2e)和0.2g(图2f)的重量改变，对应于感测面积上0.4mL和0.2mL的汗液。
与由汗液吸收导致的皮肤变形或器件膨胀相关联的尺寸改变可设想地可以导致f0的改变。可以通过双轴拉伸器件并且在多种变形状态下测量f0来检查应变诱发效应(图6(a))。结果示出对于27％的双轴应变，仅≈0.9MHz的改变(图2g)，其与由吸收水导致的双轴应变(图6(b))相当。在双轴拉伸下f0的适度改变可以归因于传感器线圈的对称设计以及叉指式电极的长度和间距的改变的相互补偿。温度的影响也是小的。尤其，数据指示(图5b)，当温度从25℃改变到45℃时，f0从199.25MHz偏移到196.63MHz。最终，尽管汗液的盐度和离子含量可以导致电导率和介电常数二者的改变，用具有多种氯化钠浓度(0到4.5g/L)的缓冲溶液的实验仅显示f0的小变化(≈0.6MHz；图2h)。
所述传感器展现极好的可重复性并且适合于重复使用。多个(即，5个)使用CP和硅树脂衬底上的传感器的测量用作展示。在每个测量之间，沉浸在水中之后在一个加热板上干燥来使器件再生。对于涉及注射0.6mL缓冲溶液的实验(图2i和图5(c))，f0的改变是可重复的。对于CP上的传感器，f0的平均改变是58.3MHz，具有1.1MHz的标准偏差；硅树脂的对应的值分别是60.1MHz和3.6MHz。f0的改变经历不同的时间模式，如由于这两种衬底的化学、微观结构、孔几何结构上的差异从而可以是预期的。在3小时内的测量示出f0未漂移(图5(d))。噪声水平是＜0.7MHz；此参数连同在22×28mm2的表面面积上对于0.6mL缓冲溶液的58.3MHz到60.1MHz的f0的平均改变表明≈0.06mL/mm2的测量准确度。
线圈结构可以被安装到多种类型的功能衬底上。展示的实施例包括可回收纤维素海绵(RCS)、聚氨酯海绵(PUR)、聚乙烯醇海绵(PVAS)、纤维素纸(CP)和硅树脂海绵(图3a)。用热线设备切割(PUR、硅树脂)或用剃刀刀片切割(其他)产生适当的侧向尺寸和厚度。具有准确控制的厚度(≈10μm；图3b)的旋涂的硅树脂膜通过表面化学功能化实现这些功能衬底中的每个与所述传感器之间的强粘合，同时防止所述传感器和汗液之间的直接接触。考虑水吸收的相关特性也是重要的，如下文所描述的。
在浸没在水中以后各种多孔材料的重量的百分比增加限定它们保持流体的能力；结果是≈2300％(RCS)、≈1200％(PUR)、≈750％(PVAS)、≈350％(CP)和≈1500(硅树脂)(图3c)。这些数据连同测量的体积改变产生孔隙率水平：0.97(RCS)、0.93(PUR)、0.90(PVAS)、0.83(CP)和0.95(硅树脂)(图3d)。可以通过结合Darcy定律[36]和Hagen-Poiseuille方程式[37]从毛细管水吸收确定水渗透性。衬底的条带(宽度为3mm且长度为28mm)被部分地沉浸到具有红色染料的水内(在水下3mm)。摄像机实现吸收的水的高度的改变作为时间的函数的测量(图3e)。CP材料展现最快速的吸收速率(在≈6s内完全填充)，之后是RCS(≈25s)。PUR示出最小的速率，其中在130s内高度增加8.3mm。这些速率强有力取决于孔大小和互联性程度以及接触角。后者可以以光学方式确定(图7(b))；前者可以通过扫描电子显微镜获得(图7(a))或通过在长时间周期下计算和测量吸收的水的高度获得(细节在辅助信息中)。五个衬底的渗透性是2.4(RCS)、0.3(PUR)、0.4(PVAS)、8.7(CP)、和8.6(硅树脂)μm2(图3f)。
除了电介质响应之外，水的吸收由于折射率匹配效应而改变透明度且由于膨胀而改变总体尺寸(图4a和图4c)。这些效应可以被用作附加的测量参数以补充先前描述的电数据。光学行为可以通过将传感器放置在皮肤的具有临时纹身图案的区域上来例示。缓冲溶液连续引入，直到0.6mL的总量，导致增加的透明度水平。图4a中的图像的选择的区域可以用来获得在不同位置处的RGB(红色、绿色和蓝色)强度。得到的数据(图4b)指示，水含量与传感器和皮肤上的RGB强度的比率成反比。水还诱发侧向尺寸的改变。这些改变可以通过以光学方式追踪器件上的不透明点的阵列(Cr，通过电子束蒸发穿过遮光掩膜)的位移来测量(图4c)。结果指示引入0.2mL缓冲溶液的大位移响应(≈2.3mm点位移)，但是对于附加的0.4mL具有减小的响应(≈0.5mm点位移)。尽管如此，这些运动，其可能受与安装在皮肤上相关联的机械约束限制，可能在测量汗液损失中具有某些效用。
从光学角度来看，通过化学品或固定化生物分子的引入，可以使衬底变得功能更强大。可以通过电介质测量或简单地比色检测来评价得到的与汗液的相互作用。例如，掺杂有比色指示器的硅树脂衬底致使对相关的生物物理参数/化学参数的灵敏度，所述参数是诸如pH值(图4d)、游离铜浓度(图8(a))以及铁浓度(图8(b))。为了展示pH检测，将pH值为4到9的标准缓冲溶液引入到用几个不同的pH指示器(溴百里酚蓝、甲基红、甲基黄、百里酚蓝和酚酞)的混合物染色的衬底内。这些化学品与缓冲溶液内的自由-OH基团和/或质子可逆地反应，导致吸收频谱中的改变。因此，该衬底经历一系列的显示pH值(图4d)的颜色改变。此外，具有铜(图8(a))和铁(图8(b))的缓冲溶液在生理浓度(0.8mg/L到1mg/L)下也可以使用类似的比色方案检测。从图像提取的个体颜色(红色、绿色和蓝色)的强度确定分析物浓度的改变(图4e、图4f和图4g)。此种类型的策略当与在此介绍的无线方案种类结合使用时具有潜在效用。例如，近场通信[38]使能的器件(诸如，蜂窝电话)还提供数字图像捕捉能力，用于同时比色测量。
3.结论
在此呈现的结果提供用于将柔性的且可拉伸的无线传感器集成在功能衬底上的材料和设计策略。紧密地安装在皮肤上的展示器件实现汗液损失的非侵入性、无线量化以及汗液成分的比色检测。类似的策略可以用来开发用于监控不仅与汗液相关联而且与其他体液相关联的许多关键参数的传感器。
4.实验部分
为了制造所述器件，首先将聚二甲基硅氧烷(PDMS,20μm厚)层旋涂到一个玻璃载片上(图9(a))。使该PDMS在120℃下固化10分钟并且用反应离子蚀刻(RIE)处理它的表面5分钟(20sccm O2，300毫托压力，150W功率)允许聚酰亚胺(PI；1μm厚)层在顶上的共形旋涂。通过电子束(ebeam)蒸发沉积的铬(5nm)和金(200nm)的双分子层通过光学光刻方法被图案化以形成蛇形的叉指式电极(图9(b))。附加的旋涂PI(1μm)层使电极图案的表面电绝缘，同时通过RIE蚀刻该PI层上的选择性区域获得通过使电子束沉积的铜层(6μm)(图9(c))图案化形成的电极和蛇形线圈之间的电接触。整个图案由另一个旋涂的PI层(1μm)包封。图案化的RIE产生一个开放式网状物布局，能够通过使用水溶性胶带(Aquasol ASWT-2，AquasolCorporation，North Tonawanda，NY，USA)释放到靶标衬底的表面上。为了制备功能衬底，将一个未固化的硅树脂层(10μm厚)旋涂到一个水溶性胶带上，所述水溶性胶带在其边缘上通过Scotch胶带固定到一个玻璃载片。使该硅树脂在150℃下预固化1分钟将液体前体转化成发粘的、软的固体(图9(e))。将用温柔的压力将衬底放置在硅树脂膜上允许部分地固化的膜与表面上的多孔结构交联。然后使硅树脂和衬底在120℃下充分固化以实现鲁棒的粘合(图9(f))。将得到的结构从玻璃移除，并且用水冲洗以移除水溶性胶带。Ti/SiO2(5/60nm)到传感器的暴露的背部上的沉积在UV臭氧活化之后促进到功能衬底上的PDMS膜的化学粘合。使水溶性胶带溶解产生具有极好的机械可拉伸性水平和柔性水平的集成器件(图9(g)和图1b)。可以将功能衬底沉浸到比色指示器内，之后在加热板上在100℃下烘烤以使器件干燥。
五个亲水的多孔衬底用作汗液吸收材料，包括Whatman GB003纤维素纸(GEHealthcare Life Sciences,Pittsburgh,PA,USA)、Scotch-Brite可回收纤维素海绵(3MCooperation,St.Paul,MN,USA)、聚乙烯醇海绵(Perfect&Glory Enterprise Co.,Ltd.,Taipei)、Kendall亲水聚氨酯泡沫敷料(Covidien Inc.,Mans-feld,MA,USA)和Mepilex硅树脂泡沫敷料(
Figure BDA0001266926690000221
Health Care AB,Sweden)。对于比色检测，通用pH指示器(pH2-10)(Ricca Chemical,Arlington,TX,USA)对具有良好限定的pH的缓冲溶液(Sigma-Aldrich Corporation,St.Louis,Mo,USA)产生响应。比色铜和铁离子检测通过铜色盘测试套件(CU-6,Hach Company,Loveland,Colorado,USA)和铁色盘测试套件(IR-8,HachCompany,Loveland,Colorado,USA)使能，同时铜和铁的标准储备溶液被稀释以实现不同的离子浓度。
可以将所述传感器集成到皮肤上。简言之，首先将喷雾绷带(Nexcare No StingLiquid Bandage Spray,3M Cooperation,St.Paul,MN,USA)施加到对应的皮肤区域上。溶剂的蒸发导致发粘的、水可渗透的膜，所述膜不显著影响从皮肤的经皮肤的水损失并且提供足够的粘附以将汗液传感器固定到皮肤上。然后在几秒内用持续的压力将所述传感器施加到皮肤上。粘合是可逆的，但是足够强的以使适应大量排汗和剪切力。
使用具有1MHz到1.8GHz的频率范围的HP 4291A阻抗分析器(AgilentTechnologies,Santa Clara，CA，USA)来评价所述传感器的电响应。该分析器连接到一个单匝手绕的铜初级线圈，该初级线圈的共振频率显著不同于该汗液传感器。该线圈在测量期间被放置成远离该汗液传感器2mm。然而，该线圈和该汗液传感器之间的距离的小变化是可容许的，其对结果具有可忽略的影响。xyz机械台和旋转平台允许该初级线圈相对于该汗液传感器的位置和定向的手动调整。该初级线圈提供在该汗液传感器内感应交流电压的时变电磁场。该传感器的衬底内的汗液含量的改变导致该汗液传感器的电容和其f0的改变。注射器泵(KD Scientific Inc.,Holliston，MA，USA)用来在体外实验期间将缓冲溶液递送到所述传感器。具有CP衬底和硅树脂多孔材料的汗液传感器在体内测试中被安装在两名志愿者的臂上2小时，其中相同材料和大小的参考衬底紧密接近所述汗液传感器放置(图2b)。在第一小时内，志愿者连续地运动以生成汗液，并且然后停止以在第二小时内休息。在该测量期间，所述汗液传感器保持在皮肤上，同时所述参考传感器每5分钟被剥离以使用精确天平记录它们的重量并且然后被重新附接到相同位置。
通过使用imageJ来访问实验图像上的选择区域的RGB(红色、绿色、蓝色)值来从数字图像估计吸光度值[39]。平均RGB值是从包围在通过具有被称为“测量RGB”的插件的ImageJ绘制的矩形框内的多个像素确定的。然后使用以下公式计算被定义为透射比(In/Iblank)的负对数的吸光度(A)：
A＝-log(In/Iblank) (1)
其中In表示用于功能衬底的R值、G值或B值并且Iblank表示用于背景的R值、G值或B值，二者都是从实验图像获得的。
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辅助信息
1.用于确定重量增加、孔隙率以及渗透性的方法
衬底的百分比重量增加(w％)可以是通过测量处于干燥状态的材料的重量(Wdry)和水饱和状态的材料的重量(Wsat)获得的。因此，W％可以被表达为：
Figure BDA0001266926690000251
材料的孔隙率(φ)是通过孔的体积(Vpores)与媒介的总体积(Vbulk)的比确定的，因此，通过以下方程式限定：
Figure BDA0001266926690000252
其中ρwater和ρbulk分别是水的密度和衬底材料的密度。
为了获得衬底的水渗透性，可以使用达西定律[1]，其描绘多孔材料中的水流动。发现导致水在多孔材料中流动的压力梯度
Figure BDA0001266926690000267
可以通过以下方程式描述：
Figure BDA0001266926690000261
其中q是体积平均速度(或流量)，其代表每单位面积的排出量，具有长度/时间的单位。因素K是材料的渗透性且μ是水的粘性。
Figure BDA0001266926690000268
的确定典型地涉及含有两个具有良好控制的压力的室的实验装备。一种替代方法使用Hagen-Poiseuille方程式[2]通过将多孔材料看作毛细管束来确定
Figure BDA0001266926690000269
因此，压力梯度可以被进一步表达为：
Figure BDA0001266926690000262
其中
Figure BDA00012669266900002610
是压力损失，L是管的长度，μ是动态粘度，Q是体积流动速率(每单位时间传递通过管的表面的流体的体积)，R是毛细管的半径。组合方程式(3)和方程式(4)产生：
Figure BDA0001266926690000263
在此，Q/πR2代表流动的间质速度，而q代表流动的表面速度。因此，Q/πR2与q之间的比率等同于材料的孔隙率
Figure BDA0001266926690000264
因此，方程式(5)可以被简化为：
Figure BDA0001266926690000265
一个毛细管内流动的线性动量平衡可以被表达为：
Figure BDA0001266926690000266
其中项从左到右分别指毛细管压力项、液体静压力项、粘性压力损失项和惯性项。在方程式(7)中，σ是水的表面张力，h是在时间t时毛细管中水的高度，且θ是在毛细管和水的界面处的接触角。因为多孔材料可能不具有均匀的R(特别是对于具有无定形孔的多孔材料)，诸如，图7(a)中的RCS、PVAS和CP，所以将方程式(7)中的R替换成更一般的项Rs，其代表多孔材料的静态半径并且其可以是从静态情况下的平衡高度(heq)(当t达到∞时多孔材料内吸收的水的高度)获得的。静态半径Rs可以从以下方程式计算出：
Figure BDA0001266926690000271
因此，通过考虑其中惯性影响以及重力影响可以被忽略的流动状态可以将方程式(7)进一步表达为：
Figure BDA0001266926690000272
因此，方程式(8)可以被简化成：
Figure BDA0001266926690000273
或
Figure BDA0001266926690000274
在初始条件h(0)＝0的条件下解此常微分方程式导致Lucas-Washburn方程式[4]。
Figure BDA0001266926690000275
根据方程式(6)，方程式(12)可以被进一步表达为：
Figure BDA0001266926690000276
因此，然后可以使用以下方程式来确定介电常数(K)：
Figure BDA0001266926690000281
其中个体材料的h、t、φ和Rs全都可以用实验方法确定，如表3中所总结的。
表3：用于功能衬底的多孔材料的参数
Figure BDA0001266926690000282
2.用于确定重量增加、孔隙率和渗透性的实验
Rs可以是从heq测量确定的，其中50cm的多孔材料条带被部分地沉浸到水内(近似1cm的条带在水内)，同时测量在一天沉浸之后条带中水的高度。因为PUR和硅树脂具有更均匀的孔大小(图7(a))，所以它们的Rs也可以是通过测量它们的SEM图像中10个孔的半径并且取平均数来确定的。接触角θ可以是通过分析由摄像机在水和多孔材料的界面上拍摄的图像测量到的(图7(b))。h和t之间的关系可以是在整个水吸收过程期间捕捉的视频获得的。
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实施例2：表皮微流体汗液补片
此实施例公开了一种表皮微流体汗液补片，该补片纳入布置在该补片的腔内的多个比色指示器和至少一个微流体通道。该补片可选地包括一个近场通信线圈。
表4示出了与汗液监控相关的参数浓度和化学品种类。
表4：与汗液监控相关的参数和化学品种类
Figure BDA0001266926690000291
图10示出了包括一个近场通信线圈的比色传感器的分解视图。图11是粘附到受试者的皮肤的图10的器件的照片。
图12例示了用于汗液补片的制造方法和在皮肤上的粘附测试。
图13例示了使用注射器以12μL/hr的速率供给人造汗液的人造汗液孔测试。
图14示出了用于自监控和早期诊断的纳入多种生物标记的比色检测的汗液补片。例如，图15示出了一个例示可以用来确定出汗体积和出汗速率的反应剂的颜色改变的吸收频谱。图16示出了一个例示可以用来确定汗液pH的反应剂的颜色改变的吸收频谱和图例，汗液pH可能与钠浓度相关联，向使用者指示与水化合的恰当时间。图17示出了一个例示可以用来确定汗液中的葡萄糖浓度的反应剂的颜色改变的吸收频谱和图例，汗液中的葡萄糖浓度可能与血液葡萄糖浓度相关联。图18示出了一个例示可以用来确定汗液中的乳酸盐浓度的反应剂的颜色改变的吸收频谱和图例，汗液中的乳酸盐浓度可以提供休克、低氧和/或运动不耐受的指示。
如图19中示出的，纳入比色生物标记指示器的汗液传感器提供可以通过裸眼观察的和/或通过检测器件(诸如，智能手机)无线地观察的定性和定量数据。
实施例3：汗液补片
概述
本文中提供的是作为高度可共形的且可拉伸的作为个人健康护理监控系统的以供日常穿戴的表皮微流体汗液补片。所述补片允许出汗速率、出汗体积和生物标记浓度的非侵入性确定，从而提供临床上可靠的信息。此技术涉及用于通过借助于裸眼或用便携式电子器件(例如，智能手机)追踪器件内的指示器的颜色改变来监控个人的健康状态的自诊断系统。通过监控随时间的改变或趋势，所公开的器件可以提供异常状况的早期指示。
所公开的汗液传感器经由多种定量比色化验实现出汗体积和出汗速率以及汗液中的生物标记(例如，pH、葡萄糖、乳酸盐、氯化物、肌酸酐和乙醇)的浓度的测量。在一个实施方案中，比色指示器被纳入到聚二甲基硅氧烷(PDMS)衬底内，因为PDMS是被认可用于宽范围的医疗应用的硅基有机聚合物，所述医疗应用包括隐形眼镜和医疗器材。
表皮微流体
用于汗液监控的微流体分析器件是基于聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)内的不具有泵、阀或流体检测器的二维通道系统开发的。PDMS的化学特性和物理特性使它适合于表皮应用。例如，PDMS是光学透明的、弹性体的、无毒的、对于大多数试剂化学惰性的且拥有低表面能量1。制造的表皮汗液补片由四个个体定量比色检测储器和一个环状外圈蛇形流体通道组成(图21A)。每个生物标记检测储器包含4μL，同时环状水检测通道含有24μL。位于器件的底部处的样品入口(0.5cm2)可以覆盖大约50个汗腺，因此将汗液引入到该器件内，填充检测储器，并且允许汗液在基于对于人12μL/小时·cm2的平均出汗速率计算的近似6小时内流动通过外圈通道。由于PDMS的界面渗透性，其对液态水是不可渗透的但对于气体是可渗透的，汗液补片的水损失是湿度的(在传感器使用期限期间是总体积的3％)。该器件的直径是3cm且厚度是500μm，其由导致145kPa的模量的30:1(v/v)碱：固化剂组成的PDMS构造。该器件的质量是～970mg。
表皮微流体汗液传感器是使用软光刻制造的。示意性例示和制造过程示出在图20中。主器件是由硅晶圆通过光学光刻和浸渍蚀刻生成具有300μm深的通道的颠倒的图像来制备的。为了生产复制品，PDMS的30:1(v/v)碱：固化剂的混合物被倾泻到涂覆有薄聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)层并且在70℃下固化1小时的该主器件之上。一旦PDMS被充分固化，就从该主器件释放复制品。然后用PDMS膜通过氧等离子体粘合1分钟以激活表面硅烷醇基团以形成硅氧烷键密封制备的复制品。最后，制造的微流体器件经由氧等离子体粘合附接到一个商业医疗敷料(即，
Figure BDA0001266926690000311
)并且被施加到皮肤表面上。此表皮微流体汗液监控器件能够承受皮肤的相当大的张紧、压缩和扭曲同时维持足够的粘附(图20C)。
生物标记的定量比色测试
比色测定在定量分析中对于诊断拥有很大的优点。在此汗液传感器中，为能够自诊断并且监控多种疾病的关键生物标记引入四个比色分析。每个检测储器代表用于确定(1)水(用于出汗体积和出汗速率评价)、(2)pH、(3)葡萄糖浓度、(4)乳酸盐浓度以及(5)氯化物浓度的不同分析物。
热调节和脱水与出汗速率和出汗体积高度地相关，且因此连续监控是一种用于评估个人的健康状态并且提供与电解质平衡和再水合相关的信息的重要工具。汗液传感器中的环状通道被涂覆有包含在聚甲基丙烯酸羟乙酯水凝胶(pHEMA)基体中的氯化钴(II)(即，CoCl2)。当汗液被引入到该通道内时，蓝色的无水氯化钴(II)与水反应转变成呈现浅紫色的六水合氯化钴(即，CoCl2·6H2O)(图22A)。通过确定在特定的时间周期期间该通道内颜色改变的距离，可以评估出汗速率和出汗体积。
不仅物理汗液分析是必要的，而且汗液中生物标记的化学检测是必要的。在一些实施方案中，用单独位于汗液传感器中间的纸基储器展示定量比色化验。除了其他材料(例如，水凝胶、溶胶-凝胶和琼脂糖凝胶)以外选择滤纸作为基体材料，因为亲水纤维素纤维以快速的吸收速率芯吸生物流体，以及为化验试剂提供固体支撑并且允许关于颜色改变的清晰对比2。开发了由四个关键生物标记检测储器(pH、葡萄糖、乳酸盐和氯化物)组成的比色汗液传感器。
众所周知，汗液的pH值展现与出汗速率和钠离子浓度的比例关系。作为给使用者的恰当水合作用时间的指示器，汗液pH是使用由多种pH染料(例如，溴百里酚蓝、甲基红以及酚酞)组成的通用pH指示器确定的，该pH指示器覆盖宽范围的pH值。当汗液被引入储蓄器内时，该pH指示器根据Henderson-Hasselbalch方程式基于该指示器的弱酸的比率及其共轭碱形式改变颜色。颜色改变是根据在如图22B中示出的在医学上可靠的范围(即，pH 4.0-7.0)内的缓冲溶液的各个pH值观察的并且其相应的频谱被呈现在图22C中。
汗液中的葡萄糖浓度是用于监控健康状态的最关键的生物标记之一，尤其起用于改善糖尿病治疗的关键作用。在此器件中，基于支配测量选择性的酶促反应检测葡萄糖。物理上固定化葡萄糖氧化酶产生与葡萄糖的氧化和氧气的还原相关联的过氧化氢，接下来，碘负离子通过过氧化物酶被氧化成碘，过氧化物酶也包含在纸基储器内3。因此，观察到从黄色到褐色(碘负离子和碘的相应颜色)的颜色改变，以指示葡萄糖的浓度3。例示葡萄糖浓度的颜色改变被呈现在图22B中并且相应的频谱被呈现在图22D中。因此，此器件通过每天以完全非侵入性方式使汗水葡萄糖浓度相关联不仅可以警告糖尿病患者异常的血液葡萄糖浓度而且可以警告前驱糖尿病人和健康的人异常的血液葡萄糖浓度4。
汗液乳酸盐浓度是运动不耐受、组织低氧、压迫性缺血甚至病理状况(例如，癌症、糖尿病和乳酸性酸中毒)的指示器5。乳酸盐是通过厌氧能量代谢从外分泌腺产生的，因此汗水中的乳酸盐浓度是用于确定个人忍受剧烈运动(尤其对于运动员和军事人员而言)和/或重体力活动同时维持生命的能力的良好标准6。乳酸盐和辅助因子NAD+之间通过乳酸脱氢酶和心肌黄酶的酶促反应允许显色试剂(即，甲瓒染料)的颜色改变，得到橙色。如图22B和图22E中示出的，关于在医学上相关的1.5-100mM的范围内的乳酸盐浓度观察检测储器内的颜色改变。
代表性汗液测试依赖于汗水中的氯离子浓度的确定。这些测试可以诊断囊性纤维化(CF)，因为当汗腺中存在有缺陷的氯化物通道时排泄的氯化物含量增加7。因此，氯化物的水平被认为是水合作用的指标。因此，使用通过Hg2+和Fe2+与2,4,6-三羟甲基氨基甲烷(2-吡啶基)均三嗪(TPTZ)之间的竞争性结合的比色检测确定汗液中的氯化物的水平。在存在氯离子时，铁离子优选与TPTZ结合而Hg2+作为HgCl2参与，其导致结合相应的金属离子的从透明到蓝色的颜色改变。定量比色结果示出在图22B和图22F中。
通过比色化验不仅可以检测上文提及的生物指示器，而且可以检测汗液中的铜离子、铁离子以及乙醇浓度。汗液中的微量铜离子是使用1，2-二辛可宁酸(BCA)确定的。铜与BCA复合展现出展示从0到1mg/mL的定量颜色改变的强烈的紫色8。类似地，铁离子通过在0-0.8mg/L的范围内的与1，10-邻二氮杂菲形成的着色的复合物检测8b。因此，使用由乙醇脱氢酶、过氧化物酶和甲瓒染料组成的酶促反应展示乙醇的比色检测。
总的来说，这些定量比色分析提供了汗液中的多种生物标记的预诊断信息。通过将比色器件与远程医疗技术结合，此汗液补片可以提供用于日常穿戴的用户友好型的自监控系统。
远程医疗技术
为了用智能手机提供个人化临床健康护理，近场通信(NFC)电子器件被施加到汗液补片。使用超低模量材料将NFC通信器件制造成具有超薄结构，超低模量材料使得能够在日常使用中在极端变形下进行无线通信9。NFC线圈被纳入汗液补片上，如图23A中示出的。通过拍摄示出储蓄器的颜色改变的汗液传感器的图像(图23B)来定量地分析汗液的生物医学信息。使用无线NFC电子器件与智能手机通信允许基于RGB数字颜色规范检查所述图像、允许将所述图像转换成健康信息学(例如，生物标记的浓度)且可选地允许将所述图像从个人的智能手机传送到医务人员或医疗记录数据库。
参考文献
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实施例4：附加的汗液补片
图24(A)示出了提供关于出汗体积和出汗速率以及汗液中的生物标记的浓度的信息的表皮微流体汗液传感器的示意性例示，该传感器与无线通信电子器件和用于将该传感器粘附到受试者的表皮的粘合剂层合并。图24(B)示出了施加到表皮微流体汗液传感器的图像处理标记的示意性例示。图像处理标记被层压在传感器的顶层上或被布置在该传感器的顶层中用于白色平衡和颜色校准，其使得该传感器能够在多种光照条件下起作用。该图像处理标记还为器件定向提供参考并且为一个通道内的颜色改变提供边界线。
图25提供了水损失作为出口通道(A)宽度和(B)长度的函数的图形表示。较小的通道宽度与较大的通道宽度相比通常导致较低的水蒸气损失速率，但是通道长度不显著影响水蒸气损失速率。图26提供一个通道内部的背压的图形表示，示出的是较短的出口通道和较大的通道宽度产生较低的背压。在100μm的通道宽度下，背压对于所研究的所有通道长度变得可忽略。以下方程式用来计算通道内的理论压力：
Figure BDA0001266926690000351
其中h＝300μm，M＝29E-3Kg/mol，ρ＝1.2Kg/m3，μ＝1.8E-5Pa·s，P0＝1E5Pa，Vin＝15μL/小时，R＝8.314J/(mol·K)，T＝300K。
图27示出了由于压力而变形的微流体通道的横截面的示意性例示(A)和示出了微流体通道的宽度的表皮微流体汗液传感器的截面的俯视透视图(B)，以及示出为由于压力造成的体积改变的变形的图形表示。使用以下方程式计算体积改变：
Figure BDA0001266926690000352
其中2a＝1mm,t＝100μm,E＝145KPa且v＝0.5。在大于10μm的出口宽度下，可以避免压力诱发的体积改变。
为了使用无泵微流体采集生物流体，需要足够的粘附力来驱动流体进入微流体系统内。所公开的微流体器件在通过医疗级粘合剂(例如，
Figure BDA0001266926690000361
)促进的表皮上展示很强的粘附。图28示出了使用测力计(Mark-10,Copiague,NY)的用于90°剥离粘附属性测试(标准ISO29862:2007)的实验装置(A)。用测力计粘附在皮肤上的保持器件(B)和在90°角下剥离器件(C)。在(D)中图形化地示出了当以300mm/min的速率使器件移位时的力测量并且剥离发生的面积由灰色区域指示。平均剥离力被确定为5.7N。因此，所公开的微流体汗液传感器可以以在1N到10N或2N到8N或3N到6N的范围内的粘附力粘合到受试者的表皮。
图29例示了肌酸酐的比色测定的一个实施例。例示各种肌酸酐浓度(即，15-1000μM)的紫外-可见频谱被示出在(A)中并且基于此频谱构造的校准曲线被示出在(B)中。对于每个频谱呈现的颜色对应于作为肌酸酐浓度的函数在纸基比色检测储器上展现的颜色，所述颜色被呈现在光学图像(C)中。此比色分析是基于使用肌酸酐酰胺水解酶、肌酸脒基水解酶和肌氨酸氧化酶的混合物的酶促反应。肌酸酐与此酶混合物的反应生成与生物流体中的肌酸酐的浓度成比例的过氧化氢。过氧化氢浓度是在通过辣根过氧化物酶催化的反应中通过色原2,5-二氯-2-羟基苯磺酸和4-氨基-安替比林来比色确定的。
图30例示了乙醇的比色测定的一个实施例。乙醇是在存在甲瓒染料时经由与乙醇脱氢酶的反应检测的。例示各种乙醇浓度(即，0.04-7.89％(w/v))的紫外-可见频谱被示出在(A)中且基于此频谱构造的校准曲线被示出在(B)中。对于每个频谱呈现的颜色对应于作为乙醇浓度的函数在纸基比色检测储器上展现的颜色，所述颜色被呈现在光学图像(C)中。
图31示出了包括四个个体定量比色检测储器和一个环状外圈流体通道的多种微流体汗液传感器设计。在一些实施方案中，单个微流体通道与所有的比色检测储器和一个环状流体通道处于流体连通。在另一个实施方案中，一个微流体通道将流体从受试者的表皮运输到比色检测储器且第二微流体通道将流体从受试者的表皮运输到环状流体通道(C)。在另一个实施方案中，每个比色检测储器和该环状微流体通道可以被独立地连接到一个将流体从受试者的表皮运输的微流体通道。可选地，每个比色检测储器可以包括到一个通道的一个出口，该出口允许蒸汽逃逸到周围环境。如在(D)中示出的，出口通道可以成锥形以增加更靠近到周围环境的出口的体积，从而容纳较大量的蒸汽而不增加出口通道内的背压。在任一个所公开的实施方案中，环状流体通道可以是圆形的或蛇形的并且该环状流体通道可以具有一个密封的远端，可选地包括一个储器，或一个到周围环境的出口。如在图32中示出的，一个蛇形环状流体通道比圆形环状流体通道提供更大的面积和通道体积，同时控制通道宽度和高度以避免通道坍塌。例如，与具有相同的通道宽度的圆形通道相比，蛇形通道可以提供多达58％的增加的面积。环状通道的增加的面积增加了微流体汗液传感器可以被用于监控受试者而不被替换或被干燥的时间量。
关于纳入参考文献和变体的声明
在该整个申请中引用的所有参考文献(例如，专利文件，其包括公开的或授权的专利或等同物；专利申请公布；以及非专利文献文件或其他来源材料)在此以引用的方式整体纳入，就如同以引用的方式单独地纳入，在一定程度上，每个参考文献至少部分地与本申请中的公开内容不一致(例如，通过引用纳入部分不一致的参考文献中的、除了该参考文献的部分不一致的部分以外的部分)。
本文中已经采用的术语和表达被用作对术语的描述而非限制，且并非意在使用这些术语和表述排除所示出的和所描述的特征或其部分的任何等同物，而且应认识到，在本发明要求保护的范围内可以有多种改型。因此，应理解，尽管通过优选实施方式、示例性实施方案和可选的特征具体公开了本发明，但本领域技术人员可以采用本文中所公开的构思的改型以及变体，且这样的改型和变体被认为在由所附权利要求限定的本发明的范围内。本文中提供的具体实施方案是本发明的有用的实施方案的实施例，且本领域技术人员应明了，可以使用本说明书中阐明的器件、器件部件以及方法步骤的大量变体来执行本发明。如对于本领域技术人员显而易见的是，对本实施方案有用的方法和器件能够包括大量可选的组成和处理元件和步骤。
当本文公开了一组取代基时，应该理解，该组和所有子组的所有个体成员，包含该组成员的任何同分异构体、对映异构体和非对映异构体被分别公开。当本文使用马库什组或其他分组时，该组的所有个体成员和该组可能的所有组合和子组合意在被单独地包含在本公开内容中。当本文以这样的方式描述化合物，即，未指定特定的同分异构体、对映异构体或非对映异构体时，例如，用分子式或化学名称描述化合物时，该描述意在包括单独地或以任何组合方式描述的化合物的每个同分异构体和对映异构体。此外，除非另有说明，否则本文所公开化合物的所有同位素变体都意在被本公开内容包含。例如，应理解，公开的分子中的任何一个或多个氢可被氘或氚替代。分子的同位素变体通常可在用于所述分子的试验以及在涉及所述分子或其用途的化学研究和生物研究中用作标准物。用于制作这样的同位素变体的方法是本领域已知的。化合物的特定名称意在是例示性的，因为已知本领域的普通技术人员能够以不同的方式命名相同的化合物。
以下参考文献通常涉及用于制作电子器件的制造方法、结构和系统，并且在与此申请中的公开内容不一致的程度上通过引用纳入本文。
Figure BDA0001266926690000391
Figure BDA0001266926690000401
本文中所描述或例示的成分的每一个配方或组合可以被用于实践本发明，除非另有说明。
每当在本说明书中给出范围(例如，数量范围、温度范围、时间范围、成分范围或浓度范围)时，所有中间范围和子范围，以及包含在给定的范围中的所有个体值都意在被包含于本公开内容中。应理解，包含在本文中的描述中的一个范围或子范围中的任何子范围或个体值可以被从本文中的权利要求排除。
说明书中提及的所有专利和出版物都指示本发明所属领域的技术人员的技术水平。本文中引用的参考文献以整体引用的方式纳入本文以指示自它们的公开日期或提交日期起的现有技术且如果需要则旨在可以在本文中采用此信息以排除现有技术中的特定实施方案。例如，当要求保护物质的组合物时，应理解，申请人的发明之前的现有技术中已知的且可用的化合物(包括在本文中引用的参考文献中为其提供了启示公开内容的化合物)并非旨在被包含于本文中的物质的组合物权利要求中。
如本文中所使用的，“包括”是与“包含”、“含有”或“其特征在于”同义的，且是包括性的或开放式的，并且不排除附加的、未列举的元件或方法步骤。如本文中所使用的，“由...组成”排除了权利要求元素中未指定的任何元素、步骤或组成。如本文中所使用的，术语“基本上由...组成”不排除不会实质上影响权利要求的基础和新颖特性的材料或步骤。在本文中的每种情况下，术语“包含”、“基本上由...组成”和“由...组成”中的任一可以用其它两个术语中的任何一个代替。可以在缺少本文中未具体地公开的任何一个元件或多个元件和/或一个限制或多个限制的情况下恰当地实施本文中例示性描述的发明。
本领域普通技术人员应理解，可以在不做过度试验的情况下，在本发明的实践中采用除具体示例那些以外的起始材料、生物材料、试剂、合成方法、纯化方法、分析方法、化验方法以及生物方法。任何这样的材料与方法的所有本领域已知的功能等同物旨在被包含在本发明中。已经被采用的术语和表达被用作对术语的描述而非限制，且并非意在使用这些术语和表述排除示出和描述的特征或其部分的任何等同物，而且应认识到，在本发明要求保护的范围内可以有多种改型。因此，应理解，尽管通过优选实施方式和可选的特征具体公开了本发明，但本领域技术人员可以采用本文中所公开的概念的改型以及变体，但这样的改型和变体仍被认为在由所附权利要求限定的本发明的范围内。
必须注意，如本文中和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该”包含复数引用，除非上下文清楚地指定其他情况。因此，例如，提及“一个单元”包含多个这样的单元和本领域技术人员已知的其等同物等。另外，术语“一个(a)”(或“一个(an)”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可以互换使用。还应注意，术语“包括”、“包含”和“具有”也可以互换使用。“权利要求XX-YY中任一的”的表达(其中XX和YY是指权利要求编号)意在以替代方式提供多项从属权利要求，并且在一些实施方案中是可与“根据权利要求中XX-YY中的任一项权利要求”的表达互换的。
除了另有限定，否则本文中所使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属技术领域中普通技术人员通常理解的意义相同的意义。尽管可以在本发明的实践或测试中使用与本文中所描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料，但是描述了优选的方法和材料。

Claims (75)

1.一种用于监控生物流体的器件，所述生物流体是汗液，该器件包括：
一个功能衬底，通过具有足够低的抗弯刚度以凭借紧密接触提供该器件与皮肤的表面之间的共形接触被机械匹配到皮肤；其中所述功能衬底提供从汗腺释放的汗液通过位于所述功能衬底的表面的汗液入口的微流体运输；
多个传感器，由所述功能衬底支撑，其中所述多个传感器中的每个传感器包括一个比色指示器，所述比色指示器被布置在所述功能衬底的一个腔内；
其中所述腔中的每个腔通过一个用于检测所述汗液中的多个生物标记的微流体通道连接到所述汗液入口，并且从汗腺释放的所述汗液沿着所述微流体通道流动到所述腔，其中所述比色指示器检测葡萄糖、乳酸盐、氯化物、肌酸酐和/或乙醇的浓度；并且
至少一个比色指示器检测汗液以用于出汗体积或出汗速率评价。
2.根据权利要求1所述的器件，其中所述功能衬底被热匹配到皮肤。
3.根据权利要求1所述的器件，其中所述功能衬底包括一个或多个微流体通道，所述一个或多个微流体通道用于所述生物流体的微流体运输。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中所述功能衬底是一个弹性体衬底。
5.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，还包括一个用于从受试者提取间质流体或血液的部件。
6.根据权利要求5所述的器件，其中用于提取间质流体或血液的部件选自微针部件、反向离子电渗部件和热微磨损部件。
7.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中所述功能衬底是大体上无色的且大体上透明的。
8.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中所述功能衬底具有小于或等于100MPa的模量。
9.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中所述功能衬底具有选自10kPa到10MPa的范围的模量。
10.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中所述功能衬底具有选自500μm到2mm的范围的厚度。
11.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中所述功能衬底选自聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚氨酯、纤维素纸、纤维素海绵、聚氨酯海绵、聚乙烯醇海绵、硅树脂海绵、聚苯乙烯、聚酰亚胺、SU-8、蜡状物、烯烃共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和聚碳酸酯。
12.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中所述功能衬底具有大于或等于2.0的电介质常数。
13.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中所述功能衬底具有选自2.20到2.75的范围的电介质常数。
14.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中所述功能衬底具有小于或等于700mm的侧向尺寸或直径。
15.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中所述功能衬底对于所述生物流体具有大于或等于0.2g/h m2的渗透性。
16.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中所述功能衬底具有选自1/℃(×10-6)到3/℃(×10-4)的范围的热膨胀系数。
17.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中所述功能衬底具有大于或等于0.5的孔隙率。
18.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中所述微流体运输是经由毛细作用力的自发微流体运输。
19.根据权利要求1-2中的任一项所述的器件，还包括具有大体上均匀的侧向尺寸的至少一个微流体通道。
20.根据权利要求3所述的器件，其中所述微流体通道具有选自1mm到7cm的范围的长度。
21.根据权利要求3所述的器件，其中所述微流体通道具有选自100μm到1mm的范围的宽度。
22.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中所述多个传感器中的至少一个传感器是pH比色指示器，并且所述多个传感器包括用于检测四个汗液生物标记的四个传感器，其中：
所述四个传感器中的第一传感器检测葡萄糖；
所述四个传感器中的第二传感器检测乳酸盐；
所述四个传感器中的第三传感器检测氯化物；并且
所述四个传感器中的第四传感器检测pH。
23.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中所述传感器包括化学传感器、生物传感器、温度传感器、阻抗传感器、光学传感器、机械传感器或磁性传感器。
24.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中所述传感器是LC共振器。
25.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，还包括一个致动器。
26.根据权利要求25所述的器件，其中所述致动器生成声学能量、电场、磁场、热量、RF信号、电压、化学变化或生物学变化。
27.根据权利要求25所述的器件，其中所述致动器包括加热器、含有能够导致化学变化或生物学变化的化学剂的储器、电场源、RF能量源或声学能量源。
28.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，还包括发射器、接收器或收发器。
29.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，还包括至少一个线圈。
30.根据权利要求29所述的器件，其中所述至少一个线圈是一个近场通信线圈。
31.根据权利要求29所述的器件，其中所述至少一个线圈是一个感应线圈。
32.根据权利要求29所述的器件，其中所述至少一个线圈包括一个蛇形迹线。
33.根据权利要求1所述的器件，其中所述比色指示器响应于所述生物流体中的分析物而改变颜色。
34.根据权利要求1所述的器件，其中所述比色指示器被嵌入基体材料内，所述基体材料选自滤纸、聚甲基丙烯酸羟乙酯水凝胶(pHEMA)、琼脂糖凝胶、溶胶-凝胶以及其组合物。
35.根据权利要求1所述的器件，其中所述比色指示器包括二氯化钴盐。
36.根据权利要求1所述的器件，其中所述比色指示器包括选自由葡萄糖氧化酶、过氧化物酶、碘化钾以及其组合物组成的组的化学品。
37.根据权利要求1所述的器件，其中所述比色指示器包括选自乳酸脱氢酶、心肌黄酶、甲瓒染料以及其组合物的化学品。
38.根据权利要求1所述的器件，其中所述比色指示器包括与汞离子或铁离子复合的2,4,6-三羟甲基氨基甲烷(2-吡啶基)均三嗪(TPTZ)。
39.根据权利要求1所述的器件，其中所述比色指示器包括2,2’-二辛可宁酸。
40.根据权利要求1所述的器件，其中所述比色指示器包括1,10-邻二氮杂菲。
41.根据权利要求1所述的器件，其中所述比色指示器包括通用pH指示器。
42.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中该器件是皮肤安装的传感器。
43.根据权利要求42所述的器件，其中所述皮肤安装的传感器定量地和/或定性地监控受试者的所述生物流体。
44.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中该器件具有的模量和厚度在受试者的皮肤的表皮层的模量和厚度的2倍内。
45.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中该器件具有小于或等于500kPa的平均模量。
46.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中该器件具有选自0.5kPa到100kPa的范围的平均模量。
47.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中该器件具有小于或等于1nN m的净抗弯刚度。
48.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中该器件具有选自0.1nN m到1nN m的范围的净抗弯刚度。
49.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中该器件具有选自300mm2到2000cm2的范围的覆盖区。
50.根据权利要求19所述的器件，其中所述微流体通道具有选自1mm到7cm的范围的长度。
51.根据权利要求19所述的器件，其中所述微流体通道具有选自100μm到1mm的范围的宽度。
52.根据权利要求1-3中的任一项所述的器件，其中所述传感器包括电传感器。
53.根据权利要求25所述的器件，其中所述致动器生成电磁辐射。
54.根据权利要求25所述的器件，其中所述致动器包括电磁辐射源。
55.一种用于制作监控生物流体的器件的方法，所述生物流体是汗液，该方法包括：
提供一个功能衬底，所述功能衬底通过具有足够低的抗弯刚度以凭借紧密接触提供该器件与皮肤的表面之间的共形接触被机械匹配到皮肤；其中所述功能衬底具有汗液入口、多个腔以及一个微流体通道，所述汗液入口位于所述功能衬底的表面，所述多个腔在所述功能衬底中，所述微流体通道用于将所述汗液入口连接到所述腔中的每个腔，其中从汗腺释放的汗液通过所述汗液入口通过所述微流体通道流动到所述腔；以及
提供由所述功能衬底支撑的多个传感器，其中所述多个传感器中的每个传感器包括一个比色指示器，所述比色指示器被布置在所述功能衬底的一个腔内，其中所述比色指示器检测葡萄糖、乳酸盐、氯化物、肌酸酐和/或乙醇的浓度；并且
至少一个比色指示器检测汗液以用于出汗体积或出汗速率评价。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述功能衬底被热匹配到皮肤。
57.一种用于监控生物流体的方法，所述生物流体是汗液，该方法包括：
提供一个包括功能衬底的器件，所述功能衬底通过具有足够低的抗弯刚度以凭借紧密接触提供该器件与皮肤的表面之间的共形接触被机械匹配到皮肤；其中所述功能衬底提供从汗腺释放的汗液通过位于所述功能衬底的表面的汗液入口的微流体运输；以及由所述功能衬底支撑的多个传感器；其中所述多个传感器中的每个传感器包括一个比色指示器，所述比色指示器被布置在所述功能衬底的一个腔内；其中所述腔中的每个腔通过一个用于检测所述汗液中的多个生物标记的微流体通道连接到所述汗液入口，
将所述器件施加到受试者的皮肤；
使从汗腺释放的汗液通过所述汗液入口沿着所述微流体通道流动到所述腔；以及
从所述多个传感器获得数据；其中所述数据提供关于所述受试者的所述汗液的定量信息和/或定性信息，其中所述比色指示器检测葡萄糖、乳酸盐、氯化物、肌酸酐和/或乙醇的浓度；并且
至少一个比色指示器检测汗液以用于出汗体积或出汗速率评价。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述功能衬底被热匹配到皮肤。
59.根据权利要求55-58中的任一项所述的方法，其中所述功能衬底是一个弹性体衬底。
60.根据权利要求55-58中的任一项所述的方法，其中该器件还包括一个用于从受试者提取间质流体或血液的部件。
61.根据权利要求60所述的方法，其中用于提取间质流体或血液的部件选自微针部件、反向离子电渗部件和热微磨损部件。
62.根据权利要求55-58中的任一项所述的方法，其中所述功能衬底具有小于或等于100MPa的模量。
63.根据权利要求55-58中的任一项所述的方法，其中所述功能衬底具有大于或等于2.0的电介质常数。
64.根据权利要求55-58中的任一项所述的方法，其中所述功能衬底对于所述生物流体具有大于或等于0.2g/h m2的渗透性。
65.根据权利要求55-58中的任一项所述的方法，其中所述功能衬底具有选自1/℃(×10-6)到3/℃(×10-4)的范围的热膨胀系数。
66.根据权利要求55-58中的任一项所述的方法，其中所述传感器是非pH比色指示器。
67.根据权利要求55-58中的任一项所述的方法，其中所述器件还包括一个致动器，所述致动器生成声学能量、电场、磁场、热量、RF信号、电压、化学变化或生物学改变。
68.根据权利要求55-58中的任一项所述的方法，其中所述器件还包括一个致动器，所述致动器生成电磁辐射。
69.根据权利要求55-58中的任一项所述的方法，其中所述器件还包括一个发射器或接收器。
70.根据权利要求55-58中的任一项所述的方法，其中所述器件还包括至少一个线圈。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述至少一个线圈是一个近场通信线圈。
72.根据权利要求70所述的方法，其中所述至少一个线圈是一个感应线圈。
73.根据权利要求55-58中的任一项所述的方法，其中该器件具有的模量和厚度在受试者的皮肤的表皮层的模量和厚度的2倍内。
74.根据权利要求55-58中的任一项所述的方法，其中所述器件具有小于或等于500kPa的平均模量。
75.根据权利要求55-58中的任一项所述的方法，其中所述器件具有小于或等于1nN m的净抗弯刚度。
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