JP5108519B2 - ビオチニル化十六糖、この調製及び使用 - Google Patents
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Description
本発明は、ヘパリンの抗凝固及び抗血栓薬理作用を有する新規合成ビオチニル化十六糖（ヘキサデカサッカリド）に関する。
ヘパリンは、特にアンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴ ＩＩＩ）を通して、血液凝固カスケードに関与する２つの酵素、すなわち第Ｘａ因子及び第ＩＩａ因子（又はトロンビン）の阻害を触媒する。低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）製剤は、４−３０個の単糖で形成される糖鎖を含み、トロンビンよりも第Ｘａ因子に選択的に作用するという性質を有する。
第Ｘａ因子の阻害は、アンチトロンビン結合ドメイン（ドメインＡ）を通してのＡＴ ＩＩＩへのヘパリンの結合を必要すること、及び第ＩＩａ因子（トロンビン）の阻害は、ドメインＡを通してのＡＴ ＩＩＩへの結合及び同時にドメインＡほど十分には定義されていない結合ドメイン（ドメインＴ）を通してのトロンビンへの結合を必要とすることが知られている。
ヘパリンのドメインＡに対応する合成オリゴ糖が公知である。これらは、例えば特許ＥＰ ８４９９９及びＥＰ ５２９７１５、ＷＯ９９／３６４２８の下に公開されている特許出願及び公表文献Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９８），６，ｐ．１５０９−１５１６に記述されている。これらの合成オリゴ糖は、ＡＴ ＩＩＩを通して、トロンビンに作用を及ぼすことなく凝固因子Ｘａを選択的に阻害するという性質を有する。これらは静脈血栓症において抗血栓作用を示す。
ＡＴ ＩＩＩの活性化を通してトロンビン及び第Ｘａ因子を阻害することができる合成オリゴ糖は、ＷＯ９８／０３５５４及びＷＯ９９／３６４４３の下で公開されている特許出願の中に記述されている。
これらの特許出願は、新規の生物活性硫酸化及びアルキル化多糖誘導体を述べている。これらは特に抗凝固性及び抗血栓性である。特に、これらの硫酸化及びアルキル化多糖は、炭水化物骨格によって担持されるアルキル基及び硫酸基の配置に依存して、強力な抗血栓及び抗凝固剤であり得る。より一般には、多糖シーケンスを作製することにより、ヘパリンの抗凝固及び抗血栓薬理作用を示す高度活性生成物を得るためにＧＡＧ型の活性を正確に調節することが可能であることが見出された。ヘパリンと比較して、これらは、確定された構造を有し、ヘパリンの血小板減少作用の原因である血小板第４因子と反応しないという利点を備える。
しかし、公開特許出願ＷＯ９８／０３５５４及びＷＯ９９／３６４４３及び特許ＥＰ ５２９７１５の中で述べられている生成物のあるもののヒト治療における使用は、特にこれらの生成物が長い半減期を有する場合に、問題があることが示し得る。上記生成物による血栓症の予防又は治療の分野では、同時に出血の発生を予防しながら、血液の流動性が再確立又は維持されねばならない。
これは、何らかの偶発的な理由で、治療下にある患者において出血が引き起こされ得ることは周知だからである。また、抗血栓治療中の患者の場合は外科的な介入も必要であると考えられる。さらに、ある種の手術処置の間、血液の凝固を予防するために抗凝固薬が高用量で使用されることがあり、手術の終了時にこれらを中和する必要がある。従って、何らかの時点で抗凝固作用を停止させるために中和することができる抗血栓薬があることは好都合である。しかし、上述した公知の合成オリゴ糖は、ヘパリン又はＬＭＷＨのための公知の、硫酸プロタミンを含む解毒薬によって容易に中和することができない。
本発明は、ＷＯ０２／２４７５４の下で公開されている特許出願に述べられている化合物と構造的に類似する新規合成ビオチニル化十六糖に関する。本発明の十六糖及びまたＷＯ０２／２４７５４の資料に述べられているある種の化合物は、「スペーサー」−本特許出願において定義する式（Ｔ１）又は（Ｔ２）のシーケンス−によってビオチン誘導体（ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸）に共有結合し、この結果として、緊急状況では、特異的解毒薬によって迅速に中和することができるという利点を有する。この特異的解毒薬は、ビオチンに対して非常に高い親和性を有する、それぞれ約６６，０００及び６０，０００Ｄａに等しい分子量を有する２個の四量体タンパク質、アビジン（「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」，Ｔｗｅｌｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９６， Ｍ．Ｎ．９２０，ｐ．１５１−１５２）又はストレプトアビジンである。
しかし意外にも、ビオチン誘導体を十六糖の鎖に連結する「スペーサー」の長さ、及びまた糖単位上のビオチンの位置は、特異的解毒薬、特に、例えばアビジンによる中和の効果に影響を及ぼす因子であると思われる。従って、本発明に従った十六糖化合物は、制御された大きさの「スペーサー」と糖単位上のビオチンの位置により、公開特許出願ＷＯ０２／２４７５４に述べられているものよりもはるかに高い、特異的解毒薬による中和のための能力を備える。
本発明の１つの主題は、一般式Ｉ：
−Ｔは、以下の式：
−Ｂｉｏｔは、以下の基：
−Ｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、特にメトキシ基、又は−ＯＳＯ３ −基を表わし、
−Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、特にメトキシ基、又は−ＯＳＯ３ −基を表わし、
−Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−ＯＳＯ３ −基を表わし、
−Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、特にメトキシ基、又は−ＯＳＯ３ −基を表わすか、又はＲ３は、−Ｏ−ＣＨ２−（−ＣＨ２−基は同じ環上にカルボキシル官能基を担持している炭素原子に結合している。）架橋を構成し、
−Ｐｅは、以下の式：
のビオチニル化十六糖及び医薬的に許容されるこの塩。
多糖部分は、非荷電及び／又は部分的に荷電及び／又は完全に荷電したアルキル化単糖単位から成る。荷電又は非荷電単位は、鎖の長さ全体に沿って分散していてもよく、又は対照的に、荷電又は非荷電糖ドメインに集まっていてもよい。
本説明では、Ｌ−イズロン酸については１Ｃ４立体配座、及びＤ−グルクロン酸については４Ｃ１立体配座を示すことを選択したが、一般に、単糖単位の溶液中での立体配座が変動することは周知である。
従って、Ｌ−イズロン酸は、４Ｃ１ ２Ｓ０又は４Ｃ１立体配座であり得る。
本発明は、酸形態又は医薬的に許容される塩のいずれかの形態の十六糖を含む。酸形態では、−ＣＯＯ−及び−ＳＯ３ −官能基はそれぞれ−ＣＯＯＨ及び−ＳＯ３Ｈ形態である。
「本発明の多糖の医薬的に許容される塩」という用語は、−ＣＯＯ−及び／又は−ＳＯ３ −官能基の１又はそれ以上が医薬的に許容される陽イオンにイオン結合している多糖を意味する。本発明に従った好ましい塩は、この陽イオンがアルカリ金属陽イオンから選択されるもの、さらに一層好ましくはこの陽イオンがＮａ＋又はＫ＋であるものである。
上記式Ｉの化合物はまた、１又はそれ以上の水素又は炭素原子が放射性同位体、例えばトリチウム又は１４Ｃで置換されているものを包含する。このような標識化合物は、研究、代謝又は薬物動態試験、生化学試験においてリガンドとして有用である。
本発明に関して、以下の定義が適用される。
−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基：−Ｏ−アルキル基、このアルキル基は１−６個の炭素原子の鎖を含む直鎖又は分枝飽和脂肪族基である。挙げられるアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。挙げられる（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基の例は、メトキシ及びエトキシを含む。
−「スペーサー」Ｔ：以下の式Ｔ１又はＴ２
−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基：−Ｏ−アルキル基、このアルキル基は１−６個の炭素原子の鎖を含む直鎖又は分枝飽和脂肪族基である。挙げられるアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。挙げられる（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基の例は、メトキシ及びエトキシを含む。
−「スペーサー」Ｔ：以下の式Ｔ１又はＴ２
−ビオチニル化誘導体。
ビオチン誘導体は市販のものが入手できる（「Ｐｉｅｒｃｅ」カタログ１９９９−２０００、ｐ．６２−８１）。
この好ましい態様の１つによれば、本発明は、式中、
−Ｒはメトキシ基又は−ＯＳＯ３ −基を表わし、
−Ｒ１はメトキシ基を表わし、
−Ｒ２は−ＯＳＯ３ −基を表わし、
−Ｒ３はメトキシ基を表わす、
一般式Ｉのビオチニル化十六糖に関する。
−Ｒはメトキシ基又は−ＯＳＯ３ −基を表わし、
−Ｒ１はメトキシ基を表わし、
−Ｒ２は−ＯＳＯ３ −基を表わし、
−Ｒ３はメトキシ基を表わす、
一般式Ｉのビオチニル化十六糖に関する。
このもう１つの特に好ましい態様によれば、本発明は、以下のビオチニル化十六糖：
・メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−［Ｎ−（６−ビオチンアミドヘキサノイル）］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル−ウロン酸）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシル−ウロン酸）−（１→４）−３−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩
・メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−［Ｎ−（６−ビオチンアミドヘキサノイル）］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル−ウロン酸）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシル−ウロン酸）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩
に関する。
・メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−［Ｎ−（６−ビオチンアミドヘキサノイル）］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル−ウロン酸）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシル−ウロン酸）−（１→４）−３−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩
・メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−［Ｎ−（６−ビオチンアミドヘキサノイル）］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル−ウロン酸）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシル−ウロン酸）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩
に関する。
原則として、本発明に従った化合物を調製するための工程は、先に文献において報告されているように二糖又はオリゴ糖ベースのシントンを使用する。特に、特許又は特許出願ＥＰ ３０００９９、ＥＰ ５２９７１５、ＥＰ ６２１２８２及びＥＰ ６４９８５４及びまたＣ．ｖａｎ ＢｏｅｃｋｅｌとＭ Ｐｅｔｉｔｏｕ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，（１９９３），３２，ｐ．１６７１−１６９０からの資料が参照できる。これらのシントンを、次に、本発明に従った多糖の完全に保護された等価物を与えるために互いに結合する。次にこの保護された等価物を本発明に従った化合物に変換する。
上述した基剤シントンの１つは、続くビオチン又はビオチン誘導体の導入を可能にする特定の保護官能基、例えばアジド基の形態で又はＮ−フタルイミドの形態で保護されている潜在的アミン官能基を含む。
上述したカップリング反応において、このアノマー炭素原子上で活性化される「供与体」二糖又はオリゴ糖は、遊離ヒドロキシルを含む「受容体」二糖又はオリゴ糖と反応する。
本発明は、
−第一工程において、保護された五糖前駆体を含む、特に続くビオチン又はビオチン誘導体の導入のための適切に保護されたアミン官能基を担持する、式Ｉの所望十六糖の完全に保護された等価物を得る、但しこの保護された五糖前駆体自体は、多糖ドメインＰｅの保護された前駆体によって伸長される；
−第二工程において、負に荷電した基を導入する及び／又は破蔽する；
−第三工程において、アミン官能基を脱保護し、次いでビオチン又はビオチン誘導体を導入する
ことを特徴とする、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
−第一工程において、保護された五糖前駆体を含む、特に続くビオチン又はビオチン誘導体の導入のための適切に保護されたアミン官能基を担持する、式Ｉの所望十六糖の完全に保護された等価物を得る、但しこの保護された五糖前駆体自体は、多糖ドメインＰｅの保護された前駆体によって伸長される；
−第二工程において、負に荷電した基を導入する及び／又は破蔽する；
−第三工程において、アミン官能基を脱保護し、次いでビオチン又はビオチン誘導体を導入する
ことを特徴とする、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
ビオチン又はビオチン誘導体を移植する五糖は、特にＷＯ９８／０３５５４及びＷＯ９９／３６４４３の下で公開されている特許出願において及び文献（上記で引用）でも記述されている方法に従って合成される。
Ｐｅの前駆体の多糖部分は、オリゴ糖の合成のための方法を用いて（Ｇ．Ｊ．Ｂｏｏｎｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９６），５２，ｐ．１０９５−１１２１、ＷＯ９８／０３５５４及びＷＯ９９／３６４４３）、又はグリコシド結合供与体であるオリゴ糖がグリコシド結合受容体であるオリゴ糖と結合して、２つの反応種の大きさの合計に等しい大きさのもう１つ別のオリゴ糖を与えるときはオリゴ糖を用いて、当業者に周知である反応に従って合成される。この連続手順を式Ｉの化合物が得られるまで反復する。所望最終化合物の性質及び電荷のプロフィールが、当業者に周知の規則に従って、合成の様々な工程で使用される化学種の性質を決定する。例えばＣ．ｖａｎ ＢｏｅｃｋｅｌとＭ Ｐｅｔｉｔｏｕ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，（１９９３），３２，ｐ．１６７１−１６９０又はＨ．Ｐａｕｌｓｅｎ，「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ」，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，（１９８２），２１．，ｐ．１５５−１７３が参照できる。
本発明の化合物は、以下の一連の反応を使用することによってこの完全に保護された多糖前駆体から得られる：
−Ｏ−スルホ基に変換すべきアルコール官能基とカルボン酸を、骨格の作製の間に使用される保護基の除去によって脱保護し、次に
−スルホ基を導入して、
−ビオチン又はビオチン誘導体の導入を可能にするアミン官能基を脱保護し、
−ビオチン誘導体を標準アミノ／酸カップリング反応によって導入する。
−Ｏ−スルホ基に変換すべきアルコール官能基とカルボン酸を、骨格の作製の間に使用される保護基の除去によって脱保護し、次に
−スルホ基を導入して、
−ビオチン又はビオチン誘導体の導入を可能にするアミン官能基を脱保護し、
−ビオチン誘導体を標準アミノ／酸カップリング反応によって導入する。
本発明の化合物は、当然ながら、オリゴ糖合成の当業者に公知の様々な戦略を用いて調製し得る。
上述した方法が本発明の好ましい方法である。しかし、式Ｉの化合物は、例えば「Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ，Ｔｈｅｉｒ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｎａｔｕｒａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ」，Ｐ．Ｍ．ＣｏｌｌｉｎｓとＲ．Ｊ．Ｆｅｒｒｉｅｒ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，（１９９５）及びＧ．Ｊ．Ｂｏｏｎｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９６），５２，ｐ．１０９５−１１２１に述べられている糖化学の他の周知の方法によっても調製し得る。
五糖Ｐｅは、従って、Ｃ．ｖａｎ Ｂｏｅｃｋｅｌ，Ｍ．Ｐｅｔｉｔｏｕ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，（１９９３），３２，１６７１−１６９０による公表文献に述べられている二糖シントンから入手し得る。
式Ｉの化合物を調製するための工程で使用される保護基は、糖化学において一般的に使用されるもの、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，（１９８１），Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋで使用されているものである。
保護基は、好都合には、例えばアセチル、ハロメチル、ベンゾイル、レブリニル、ベンジル、置換ベンジル、場合により置換されたトリチル、テトラヒドロピラニル、アリル、ペンテニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ｔＢＤＭＳ）及びトリメチルシリルエチル基から選択される。
活性化基は、例えばＧ．Ｊ．Ｂｏｏｎｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９６），５２，ｐ．１０９５−１１２１に従って糖化学において慣例的に使用されるものである。これらの活性化基は、例えばイミド酸塩、チオグリコシド、ペンテニルグリコシド、キサントゲン酸塩、亜リン酸塩及びハロゲン化物から選択される。
ビオチン誘導体をオリゴ糖に連結する方法及びビオチン誘導体の性質の両方に関して、化学文献は、当業者に周知の保護基のセットを用いておそらく使用することができる他の可能性を提供する。好ましくはアミン官能基又はチオール官能基又はカルボン酸官能基、又はアルデヒド官能基を使用し、これらを、活性化エステル、マレイミド、ヨードアセチル又は第一級アミン型の反応性基を含むビオチン誘導体と反応させる。反応は文献（Ｓａｖａｇｅら「Ａｖｉｄｉｎ−Ｂｉｏｔｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」；（１９９２），Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）に述べられている条件に従って起こる。
上述した方法は、本発明の化合物を塩の形態で得ることを可能にする。対応する酸を得るためには、塩の形態の本発明の化合物を酸形態の陽イオン交換樹脂と接触させる。
酸形態の本発明の化合物を、次に、所望塩を得るために塩基で中和し得る。式Ｉの化合物と共に医薬的に許容される塩を与えるいかなる無機又は有機塩基も、式Ｉの化合物の塩の調製のために使用し得る。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム又は水酸化マグネシウムが塩基として好ましく使用される。式Ｉの化合物のナトリウム及びカルシウム塩が好ましい塩である。
本発明に従った化合物を生化学及び薬理学試験に供した。
１．抗第ＩＩａ因子活性及び抗第Ｘａ因子活性の測定
本発明に従った化合物の循環活性は、Ｈｅｒｂｅｒｔら、Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，（２００１），８５（５），ｐ．８５２−６０によって述べられているようにこれらの抗第ＩＩａ因子活性及び抗第Ｘａ因子活性によって測定し得る。本発明に従った化合物をラットに静脈内（ＩＶ）又は皮下（ＳＣ）投与する。アビジンのＩＶ注射は、本発明に従った化合物の循環濃度の大きな低下を生じさせる（７０％以上）。
本発明に従った化合物の循環活性は、Ｈｅｒｂｅｒｔら、Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，（２００１），８５（５），ｐ．８５２−６０によって述べられているようにこれらの抗第ＩＩａ因子活性及び抗第Ｘａ因子活性によって測定し得る。本発明に従った化合物をラットに静脈内（ＩＶ）又は皮下（ＳＣ）投与する。アビジンのＩＶ注射は、本発明に従った化合物の循環濃度の大きな低下を生じさせる（７０％以上）。
例えば実施例１に従った化合物の循環濃度は、１００ｎｍｏｌ／ｋｇのＩＶ注射後、８８％低下し（抗第Ｘａ因子活性によって測定した低下）、アビジン（１０ｍｇ／ｋｇ／６２５ｎｍｏｌ／ｋｇ）のＩＶ投与の２分後に９１％低下する（抗第ＩＩａ因子活性によって測定した低下）。
実施例２に従った化合物の循環濃度は、１００ｎｍｏｌ／ｋｇのＩＶ注射後、７６％低下し（抗第Ｘａ因子活性によって測定した低下）、アビジン（１０ｍｇ／ｋｇ／６２５ｎｍｏｌ／ｋｇ）のＩＶ投与の５分後に８９％低下する（抗第ＩＩａ因子活性によって測定した低下）。
実施例１及び２に従った化合物をＳＣ投与したとき、２つの活性に関して等しい阻害が認められる。
２．全体的抗血栓活性及びアビジンによる中和の測定
本発明に従った化合物の全体的抗血栓活性及びこれらの中和を、Ｈｅｒｂｅｒｔら、Ｂｌｏｏｄ，（１９９８），９１，ｐ．４１９７−４２０５によって述べられているように、組織因子の注入とこれに続くラット大静脈のうっ血から成る静脈血栓症のモデルにおいて検討した。
本発明に従った化合物の全体的抗血栓活性及びこれらの中和を、Ｈｅｒｂｅｒｔら、Ｂｌｏｏｄ，（１９９８），９１，ｐ．４１９７−４２０５によって述べられているように、組織因子の注入とこれに続くラット大静脈のうっ血から成る静脈血栓症のモデルにおいて検討した。
ａ）全体的抗血栓活性の測定
本発明の化合物は強力な血栓症阻害剤である（５０ｎＭ未満のＩＣ５０値）。
本発明の化合物は強力な血栓症阻害剤である（５０ｎＭ未満のＩＣ５０値）。
例えば実施例１及び２は、ＩＶ投与後、このモデルにおいてそれぞれ３及び９．９ｎＭのＩＣ５０値を示す。
例えば実施例１に従った化合物（３０ｎｍｏｌ／ｋｇの濃度）による血栓の重量の阻害は、アビジン３ｍｇ／ｋｇ／２０８ｎｍｏｌ／ｋｇのＩＶ注射によって対照レベルに回復する。
ｂ）アビジンによる中和：ラットにおける出血試験
本発明に従った化合物の作用をラットでの出血試験において評価した（Ｈｅｒｂｅｒｔら、Ｂｌｏｏｄ，（１９９８），９１，ｐ．４１９７−４２０５）。これらの化合物は高い抗凝固活性を示し、従って動物モデルにおける出血時間を上昇させる。アビジンは、本発明に従った化合物の出血への作用を中和する。
本発明に従った化合物の作用をラットでの出血試験において評価した（Ｈｅｒｂｅｒｔら、Ｂｌｏｏｄ，（１９９８），９１，ｐ．４１９７−４２０５）。これらの化合物は高い抗凝固活性を示し、従って動物モデルにおける出血時間を上昇させる。アビジンは、本発明に従った化合物の出血への作用を中和する。
例えば実施例１に従った化合物３０ｎｍｏｌ／ｋｇによってラットにおいて誘導される出血時間は、アビジン（３ｍｇ／ｋｇ；２０８ｎｍｏｌ／ｋｇ）のＩＶ投与によって対照レベルに回復する。
例えば実施例２に従った化合物１００ｎｍｏｌ／ｋｇによってラットにおいて誘導される出血時間は、アビジン（１０ｍｇ／ｋｇ；６２５ｎｍｏｌ／ｋｇ）のＩＶ投与によって対照レベルに回復する。
従って、本発明の対象はまた、本発明に従った多糖を中和することを可能にすることを特徴とする、アビジン又はストレプトアビジンを使用する方法である。アビジン又はストレプトアビジンは、本発明に従った多糖を中和するための薬剤の調製のために使用し得る。
これらの生化学的及び薬剤活性により、本発明のオリゴ糖は極めて好都合な薬剤を構成する。これらの毒性はこの使用に完全に適合する。これらはまた非常に安定であり、従って医薬品の有効成分を構成するために特に適する。
これらは、特に心臓血管及び脳血管系の障害の間に起こる血液凝固系のホメオスタシスの変化に続いて起こる様々な疾病[例えば、アテローム性動脈硬化症及び糖尿病に伴う血栓塞栓性障害（不安定狭心症、脳卒中、血管形成術、動脈内膜切除術又は血管内プロテーゼの挿入後の再狭窄など）；又は（血栓崩壊後の再血栓症、梗塞、虚血起源の痴呆、末梢動脈疾患、血液透析、心房細動に関連する、又は大動脈冠状動脈バイパスのための血管プロテーゼの使用の間の）血栓塞栓性障害]において使用することができる。これらの生成物は、さらに、肺塞栓症などの静脈起源の血栓塞栓性疾患の治療又は予防のために使用し得る。これらは、例えば外科手術後に認められる血栓合併症、細菌、ウイルス又は酵素活性化因子によって誘導される腫瘍の増殖又は血餅の崩壊を予防する又は治療するために使用し得る。プロテーゼの挿入の間にこれらを使用する場合は、本発明の化合物はプロテーゼを被覆することができ、従ってこれらを血液適合性にする。特に、これらは静脈内プロテーゼ（ステント）に付着させることができる。この場合、これらは場合により、ＥＰ ６４９８５４に従って述べられているように、非還元又は還元末端で適切なアームを導入することによって化学修飾することができる。
本発明の化合物はまた、多孔性バルーンを用いて実施される動脈内膜切除術の間のアジュバントとして使用し得る。
本発明に従った化合物は、上記疾患を治療するための医薬品の調製のために使用し得る。
もう１つの態様によれば、本発明の対象は、従って、場合により１又はそれ以上の不活性で適切な賦形剤と組み合わせて、本発明に従った合成多糖又は医薬的に許容されるこの塩を有効成分として含有する医薬組成物である。
前記賦形剤は、所望医薬剤型及び所望投与様式に従って選択される：経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経粘膜、局所又は直腸。
前記有効成分はまた、シクロデキストリン、例えばα、β又はγ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はメチル−β−シクロデキストリンとの複合体の形態をとり得る。
前記有効成分はまた、これを含むバルーンによって又は血管内に導入される血管内拡張器によって放出され得る。従ってこの有効成分の薬理的効果は影響を受けない。
各々の投与単位中、この有効成分は、所望の予防又は治療作用を得るために考慮される１日用量に適した量で存在する。各々の投与単位は、０．１−１００ｍｇ、好ましくは０．５−５０ｍｇの有効成分を含有し得る。抗凝固性化合物のこれらの用量は、静脈内注射、ボーラス又は持続注入による１−１０００ｍｇの範囲のアビジン又はストレプトアビジンの用量で中和され得る。
本発明に従った化合物はまた、所望治療のために有用な１又はそれ以上の他の有効成分、例えば抗血栓薬、抗凝固薬、血小板凝集阻害薬、例えばジピリダモール、アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル又は糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体アンタゴニストと組み合わせて使用し得る。
以下の方法、調製及びスキームは、本発明に従った多糖を得るために有用な様々な中間体の合成を例示する。以下の十六糖の合成の実施例は、本発明を限定することなく本発明を説明するものである。
以下の略語を使用する：
Ｂｎ：ベンジル；
Ｂｚ：ベンゾイル；
Ｌｅｖ：レブリニル；
Ｅｔ：エチル；
Ｐｈ：フェニル；
Ｍｅ：メチル；
Ａｃ：アセチル；
ＳＥｔ：チオエチル；
ＭＰ：ｐ−メトキシフェニル；
Ｂｉｏｔｉｎ：ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸；
ＥＳＩ：エレクトロンスプレーイオン化法；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；
ｍ．ｐ．：融点；
［αＤ］＝旋光；
Ｃ＝濃度；
Ｒｆ＝泳動溶媒先端に対してＴＬＣで測定した保持時間。
Ｂｎ：ベンジル；
Ｂｚ：ベンゾイル；
Ｌｅｖ：レブリニル；
Ｅｔ：エチル；
Ｐｈ：フェニル；
Ｍｅ：メチル；
Ａｃ：アセチル；
ＳＥｔ：チオエチル；
ＭＰ：ｐ−メトキシフェニル；
Ｂｉｏｔｉｎ：ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸；
ＥＳＩ：エレクトロンスプレーイオン化法；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；
ｍ．ｐ．：融点；
［αＤ］＝旋光；
Ｃ＝濃度；
Ｒｆ＝泳動溶媒先端に対してＴＬＣで測定した保持時間。
本発明の化合物の調製及び合成実施例を、例示のために以下において詳述する。
調製
スキーム１−単糖４の合成
スキーム１−単糖４の合成
調製１
１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−４−Ｏ−ｐ−メトキシフェニル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２）の調製
化合物１、６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−ｐ−メトキシフェニル−β−Ｄ−マンノピラノース、Ｎｏ．１（４．３９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を、ＢｒｉｌｌとＴｉｒｅｆｏｒｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９８），３９，ｐ：７８７−７９０に述べられている方法から類推して合成する。化合物１をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水混合物［４／１（ｖ／ｖ）］１３０ｍｌに溶解し、次にアジ化ナトリウム（２２．８ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を加える。反応媒質を１２０℃で６時間加熱する。セライトを通してろ過した後、ろ液を酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（２０ｍｌ／７ｍｌ）から再結晶化して、結晶形態の化合物２ ４．４６ｇを得る。
融点：１４４℃。
１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−４−Ｏ−ｐ−メトキシフェニル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２）の調製
化合物１、６：２，３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−ｐ−メトキシフェニル−β−Ｄ−マンノピラノース、Ｎｏ．１（４．３９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を、ＢｒｉｌｌとＴｉｒｅｆｏｒｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９８），３９，ｐ：７８７−７９０に述べられている方法から類推して合成する。化合物１をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水混合物［４／１（ｖ／ｖ）］１３０ｍｌに溶解し、次にアジ化ナトリウム（２２．８ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を加える。反応媒質を１２０℃で６時間加熱する。セライトを通してろ過した後、ろ液を酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（２０ｍｌ／７ｍｌ）から再結晶化して、結晶形態の化合物２ ４．４６ｇを得る。
融点：１４４℃。
調製２
１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−４−Ｏ−ｐ−メトキシフェニル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．３）の調製
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の化合物２（４．０８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１．１ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物に、アルゴン雰囲気下で水酸化ナトリウム（１．０４ｇ）を少しずつ加える。混合物を室温で２０時間攪拌する。過剰の水素化ナトリウムをメタノールで破壊する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発除去した後、残留物をジクロロメタン中に取る。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム［１２／１（ｖ／ｖ）トルエン／酢酸エチル］でのクロマトグラフィーによって精製し、白色固体形態の化合物３ ３．５７ｇを得る。
融点：６８℃。
１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−４−Ｏ−ｐ−メトキシフェニル−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．３）の調製
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の化合物２（４．０８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１．１ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物に、アルゴン雰囲気下で水酸化ナトリウム（１．０４ｇ）を少しずつ加える。混合物を室温で２０時間攪拌する。過剰の水素化ナトリウムをメタノールで破壊する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発除去した後、残留物をジクロロメタン中に取る。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム［１２／１（ｖ／ｖ）トルエン／酢酸エチル］でのクロマトグラフィーによって精製し、白色固体形態の化合物３ ３．５７ｇを得る。
融点：６８℃。
調製３
１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．４）の調製
アセトニトリル／水混合物［９／１（ｖ／ｖ）］１３０ｍｌ中の化合物３（８．０ｇ、２６．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル／水混合物［９／１（ｖ／ｖ）］３９０ｍｌ中の硝酸アンモニウムセリウム（８６ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。混合物を室温で４０分間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈する。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。シリカゲルでのろ過は、硝酸アンモニウムセリウム残留物を部分的に除去することができる。化合物を精製するために、アセチル化とそれに続く脱アセチル化を実施する。残留物をジクロロメタン（９０ｍｌ）中に取り、トリエチルアミン（５．３ｍｌ）、ジメチルアミノピリジン（２８０ｍｇ）及び最後に無水酢酸（３．２ｍｌ）を連続的に添加する。１６時間後、反応媒質をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈する。有機相を、１０％硫酸水素カリウム溶液、水、１０％炭酸水素ナトリウム溶液、次に水で洗う。次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム［１０／１（ｖ／ｖ）トルエン／酢酸エチル］でのクロマトグラフィーによって精製し、固体形態の生成物４．９ｇを得る。この固体をジクロロメタン／メタノール混合物［１／１（ｖ／ｖ）］８０ｍｌに溶解し、次にナトリウムメトキシド（５４４ｍｇ）を加える。混合物を３５分間攪拌し、次いでＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ４ Ｈ＋樹脂で中和して、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム［３／２（ｖ／ｖ）トルエン／酢酸エチル］でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物４ ３．９ｇを得る。
［α］Ｄ＝−２７°（Ｃ＝１．０６、ジクロロメタン中）。
１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．４）の調製
アセトニトリル／水混合物［９／１（ｖ／ｖ）］１３０ｍｌ中の化合物３（８．０ｇ、２６．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル／水混合物［９／１（ｖ／ｖ）］３９０ｍｌ中の硝酸アンモニウムセリウム（８６ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。混合物を室温で４０分間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈する。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。シリカゲルでのろ過は、硝酸アンモニウムセリウム残留物を部分的に除去することができる。化合物を精製するために、アセチル化とそれに続く脱アセチル化を実施する。残留物をジクロロメタン（９０ｍｌ）中に取り、トリエチルアミン（５．３ｍｌ）、ジメチルアミノピリジン（２８０ｍｇ）及び最後に無水酢酸（３．２ｍｌ）を連続的に添加する。１６時間後、反応媒質をジクロロメタン（２５０ｍｌ）で希釈する。有機相を、１０％硫酸水素カリウム溶液、水、１０％炭酸水素ナトリウム溶液、次に水で洗う。次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム［１０／１（ｖ／ｖ）トルエン／酢酸エチル］でのクロマトグラフィーによって精製し、固体形態の生成物４．９ｇを得る。この固体をジクロロメタン／メタノール混合物［１／１（ｖ／ｖ）］８０ｍｌに溶解し、次にナトリウムメトキシド（５４４ｍｇ）を加える。混合物を３５分間攪拌し、次いでＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ４ Ｈ＋樹脂で中和して、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム［３／２（ｖ／ｖ）トルエン／酢酸エチル］でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物４ ３．９ｇを得る。
［α］Ｄ＝−２７°（Ｃ＝１．０６、ジクロロメタン中）。
スキーム２−五糖１１の合成
調製４
（２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．６）の調製
ＷＯ９９／３６４４３の下で公開されている特許出願に述べられている調製１から類推して得られる、チオグリコシド化合物５（９．００ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、調製３で得られた化合物４（１．６５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１８０ｍｌ）中の粉末４Å分子ふるい（９．０５ｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下で１時間攪拌する。次に混合物を−２０℃に冷却する。ジクロロメタン／ジオキサン混合物［１／１（ｖ／ｖ）］４７ｍｌ中のＮ−ヨードスクシンイミド（２．１４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（９６μｌ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下する。１０分後、反応混合物をセライトに通してろ過し、ジクロロメタン（１０００ｍｌ）で希釈して、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液、１０％炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続的に洗う。次に反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する。シリカゲルのカラム［５／１（ｖ／ｖ）トルエン／酢酸エチル］でのクロマトグラフィーによって残留物の精製を実施し、三糖６ ９．２０ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋４４°（Ｃ＝１．３０、ジクロロメタン中）。
（２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．６）の調製
ＷＯ９９／３６４４３の下で公開されている特許出願に述べられている調製１から類推して得られる、チオグリコシド化合物５（９．００ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、調製３で得られた化合物４（１．６５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１８０ｍｌ）中の粉末４Å分子ふるい（９．０５ｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下で１時間攪拌する。次に混合物を−２０℃に冷却する。ジクロロメタン／ジオキサン混合物［１／１（ｖ／ｖ）］４７ｍｌ中のＮ−ヨードスクシンイミド（２．１４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（９６μｌ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下する。１０分後、反応混合物をセライトに通してろ過し、ジクロロメタン（１０００ｍｌ）で希釈して、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液、１０％炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続的に洗う。次に反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する。シリカゲルのカラム［５／１（ｖ／ｖ）トルエン／酢酸エチル］でのクロマトグラフィーによって残留物の精製を実施し、三糖６ ９．２０ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋４４°（Ｃ＝１．３０、ジクロロメタン中）。
調製５
４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．７）の調製
ジオキサン（８１ｍｌ）中の化合物６（９．２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３時間攪拌し、次いでＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ４ Ｈ＋樹脂で中和して、ろ過し、真空下で濃縮する。シリカゲルのカラム［８／１（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／メタノール］でのクロマトグラフィー後、化合物７ ５．４６ｇを泡の形態で単離する。
シリカゲルでのＴＬＣ、ジクロロメタン／メタノール［９／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３５。
［α］Ｄ＝＋３８°（Ｃ＝０．８４、ジクロロメタン中）。
４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．７）の調製
ジオキサン（８１ｍｌ）中の化合物６（９．２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を３時間攪拌し、次いでＤｏｗｅｘ（登録商標）５０ＷＸ４ Ｈ＋樹脂で中和して、ろ過し、真空下で濃縮する。シリカゲルのカラム［８／１（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／メタノール］でのクロマトグラフィー後、化合物７ ５．４６ｇを泡の形態で単離する。
シリカゲルでのＴＬＣ、ジクロロメタン／メタノール［９／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３５。
［α］Ｄ＝＋３８°（Ｃ＝０．８４、ジクロロメタン中）。
調製６
（４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．８）の調製
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の化合物７（５．０５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（３．８ｍｌ、６１．７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物に、アルゴン雰囲気下で水酸化ナトリウム（１．７３ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。混合物を室温で２０時間攪拌する。過剰の水素化ナトリウムをメタノール（８ｍｌ）で破壊し、反応混合物を氷冷水（４００ｍｌ）に注ぎ入れる。酢酸エチルで抽出した後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、次いで真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム［７／１、次に５／１（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／アセトン］でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物８ ４．８ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋４９°（Ｃ＝１．０２、ジクロロメタン中）。
シリカゲルでのＴＬＣ、ジクロロメタン／アセトン［５／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４５。
（４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．８）の調製
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の化合物７（５．０５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（３．８ｍｌ、６１．７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物に、アルゴン雰囲気下で水酸化ナトリウム（１．７３ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。混合物を室温で２０時間攪拌する。過剰の水素化ナトリウムをメタノール（８ｍｌ）で破壊し、反応混合物を氷冷水（４００ｍｌ）に注ぎ入れる。酢酸エチルで抽出した後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、次いで真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム［７／１、次に５／１（ｖ／ｖ）ジクロロメタン／アセトン］でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物８ ４．８ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋４９°（Ｃ＝１．０２、ジクロロメタン中）。
シリカゲルでのＴＬＣ、ジクロロメタン／アセトン［５／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４５。
調製７
（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．９）の調製
化合物８（５．３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を６０％酢酸（２３３ｍｌ）に溶解し、８０℃で１時間半攪拌する。混合物を濃縮し、トルエンと共蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム［４／１（ｖ／ｖ）トルエン／エタノール］でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物９ ５．０９ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋５７°（Ｃ＝１．０６、ジクロロメタン中）。
シリカゲルでのＴＬＣ、トルエン／エタノール［４／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３６。
（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．９）の調製
化合物８（５．３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を６０％酢酸（２３３ｍｌ）に溶解し、８０℃で１時間半攪拌する。混合物を濃縮し、トルエンと共蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム［４／１（ｖ／ｖ）トルエン／エタノール］でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物９ ５．０９ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋５７°（Ｃ＝１．０６、ジクロロメタン中）。
シリカゲルでのＴＬＣ、トルエン／エタノール［４／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３６。
調製８
（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１０）の調製
ジクロロメタン（８５ｍｌ）中の化合物９（５．０９ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンジルオキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２．８６ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８０ｍｌ）を加える。混合物を室温で２０時間攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次に水で洗う。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム［１５／２（ｖ／ｖ）トルエン／エタノール］でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物１０ ４．８５ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋４３°（Ｃ＝１．０６、ジクロロメタン中）。
シリカゲルでのＴＬＣ、トルエン／エタノール［１５／２（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３１。
（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１０）の調製
ジクロロメタン（８５ｍｌ）中の化合物９（５．０９ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ベンジルオキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２．８６ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８０ｍｌ）を加える。混合物を室温で２０時間攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次に水で洗う。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム［１５／２（ｖ／ｖ）トルエン／エタノール］でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物１０ ４．８５ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋４３°（Ｃ＝１．０６、ジクロロメタン中）。
シリカゲルでのＴＬＣ、トルエン／エタノール［１５／２（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３１。
調製９
（２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１１）の調製
化合物１０（４．３８ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）と、ＷＯ９９／３６４４３の下で公開されている特許出願に述べられている調製１から類推して得られる、化合物５（「グリコシル供与体欠落」）（１１．８５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を、調製４で述べた手順に従って実施し、化合物１１ ８．３９ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋６１°（Ｃ＝１．０６、ジクロロメタン中）。
（２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１１）の調製
化合物１０（４．３８ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）と、ＷＯ９９／３６４４３の下で公開されている特許出願に述べられている調製１から類推して得られる、化合物５（「グリコシル供与体欠落」）（１１．８５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）とのカップリング反応を、調製４で述べた手順に従って実施し、化合物１１ ８．３９ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋６１°（Ｃ＝１．０６、ジクロロメタン中）。
スキーム３−五糖１５の合成
調製１０
（４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１２）の調製
調製９で得られた化合物１１（８．３６ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を、調製５で述べたのと同じ手順に従って化合物１２に変換する。シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー後、化合物１２（４．９２ｇ）をガラスの形態で得る。
シリカゲルでのＴＬＣ、ジクロロメタン／メタノール［１０／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４１。
（４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１２）の調製
調製９で得られた化合物１１（８．３６ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を、調製５で述べたのと同じ手順に従って化合物１２に変換する。シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー後、化合物１２（４．９２ｇ）をガラスの形態で得る。
シリカゲルでのＴＬＣ、ジクロロメタン／メタノール［１０／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４１。
調製１１
（４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１３）の調製
化合物１２（４．５７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を、調製６で述べたのと同じ手順に従って化合物１３に変換する。粗生成物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、化合物１３ ４．９４ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋６８°（Ｃ＝０．９３、ジクロロメタン中）。
シリカゲルでのＴＬＣ、トルエン／エタノール［８／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３９。
（４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１３）の調製
化合物１２（４．５７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を、調製６で述べたのと同じ手順に従って化合物１３に変換する。粗生成物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、化合物１３ ４．９４ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋６８°（Ｃ＝０．９３、ジクロロメタン中）。
シリカゲルでのＴＬＣ、トルエン／エタノール［８／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３９。
調製１２
（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１４）の調製
化合物１３（４．８９ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、調製７で述べたのと同じ手順に従って化合物１４に変換する。粗生成物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、化合物１４ ４．３０ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋８０°（Ｃ＝１．０５、ジクロロメタン中）。
シリカゲルでのＴＬＣ、トルエン／エタノール［４／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３１。
（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１４）の調製
化合物１３（４．８９ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を、調製７で述べたのと同じ手順に従って化合物１４に変換する。粗生成物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、化合物１４ ４．３０ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋８０°（Ｃ＝１．０５、ジクロロメタン中）。
シリカゲルでのＴＬＣ、トルエン／エタノール［４／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３１。
調製１３
（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１５）の調製
化合物１４（４．２６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、調製８で述べたのと同じ手順に従って化合物１５に変換する。粗生成物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、化合物１５ ４．３３ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋５９°（Ｃ＝１．０、ジクロロメタン中）。
シリカゲルでのＴＬＣ、トルエン／アセトン［４／３（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３８。
（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１５）の調製
化合物１４（４．２６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、調製８で述べたのと同じ手順に従って化合物１５に変換する。粗生成物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、化合物１５ ４．３３ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋５９°（Ｃ＝１．０、ジクロロメタン中）。
シリカゲルでのＴＬＣ、トルエン／アセトン［４／３（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３８。
スキーム４−七糖２０の合成
調製１４
（２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１６）の調製
ＷＯ９９／３６４４３の下で公開されている特許出願に述べられている調製法から類推して得られる、トリグリコシド５（４．９０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）と、調製１３で述べた化合物１５（４．５５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のカップリング反応を、調製４で述べた手順に従って実施する。抽出後に得られる残留物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、化合物１６ ８．０７ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋７１°（Ｃ＝０．９９、ジクロロメタン中）。
（２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１６）の調製
ＷＯ９９／３６４４３の下で公開されている特許出願に述べられている調製法から類推して得られる、トリグリコシド５（４．９０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）と、調製１３で述べた化合物１５（４．５５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のカップリング反応を、調製４で述べた手順に従って実施する。抽出後に得られる残留物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、化合物１６ ８．０７ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋７１°（Ｃ＝０．９９、ジクロロメタン中）。
調製１５
（４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１７）の調製
化合物１６を、調製５で述べた手順に従って化合物１７に変換する。
シリカゲルでのＴＬＣ、ジクロロメタン／メタノール［８／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４５。
（４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１７）の調製
化合物１６を、調製５で述べた手順に従って化合物１７に変換する。
シリカゲルでのＴＬＣ、ジクロロメタン／メタノール［８／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４５。
調製１６
（４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］２−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１８）の調製
化合物１７を、調製６で述べた手順に従って化合物１８に変換する。
シリカゲルでのＴＬＣ、トルエン／アセトン［５／４（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４０。
（４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］２−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１８）の調製
化合物１７を、調製６で述べた手順に従って化合物１８に変換する。
シリカゲルでのＴＬＣ、トルエン／アセトン［５／４（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４０。
調製１７
（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］２−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１９）の調製
化合物１８を、調製７で述べた手順に従って化合物１９に変換する。
シリカゲルでのＴＬＣ、ジクロロメタン／メタノール［１０／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４１。
（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］２−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．１９）の調製
化合物１８を、調製７で述べた手順に従って化合物１９に変換する。
シリカゲルでのＴＬＣ、ジクロロメタン／メタノール［１０／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４１。
調製１８
（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］２−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２０）の調製
化合物１９を、調製８で述べた手順に従って化合物２０に変換する。
シリカゲルでのＴＬＣ、シクロヘキサン／アセトン［１／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３６。
（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］２−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２０）の調製
化合物１９を、調製８で述べた手順に従って化合物２０に変換する。
シリカゲルでのＴＬＣ、シクロヘキサン／アセトン［１／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３６。
スキーム５−九糖２５
調製１９
（２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）］２−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２１）の調製
ＷＯ９９／３６４４３の下で公開されている特許出願に述べられている調製１から類推して得られる、トリグリコシド５（３．９１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）と、調製１８で得られた化合物２０（４．９７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のカップリング反応を、調製４で述べた手順に従って実施する。粗生成物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、化合物２１ ８．０６ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋７７°（Ｃ＝０．９２、ジクロロメタン中）。
（２，３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）］２−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２１）の調製
ＷＯ９９／３６４４３の下で公開されている特許出願に述べられている調製１から類推して得られる、トリグリコシド５（３．９１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）と、調製１８で得られた化合物２０（４．９７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のカップリング反応を、調製４で述べた手順に従って実施する。粗生成物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、化合物２１ ８．０６ｇを得る。
［α］Ｄ＝＋７７°（Ｃ＝０．９２、ジクロロメタン中）。
調製２０
（４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）］２−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２２）の調製
化合物２１を、調製５で述べた手順に従って化合物２２に変換する。
シリカゲルでのＴＬＣ、ジクロロメタン／メタノール［９／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３４。
（４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）］２−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２２）の調製
化合物２１を、調製５で述べた手順に従って化合物２２に変換する。
シリカゲルでのＴＬＣ、ジクロロメタン／メタノール［９／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３４。
調製２１
（４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）］３−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２３）の調製
化合物２２を、調製６で述べた手順に従って化合物２３に変換する。
シリカゲルでのＴＬＣ、シクロヘキサン／アセトン［１／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４４。
（４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）］３−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２３）の調製
化合物２２を、調製６で述べた手順に従って化合物２３に変換する。
シリカゲルでのＴＬＣ、シクロヘキサン／アセトン［１／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４４。
調製２２
（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）］３−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２４）の調製
化合物２３を、調製７で述べた手順に従って化合物２４に変換する。
シリカゲルでのＴＬＣ、ジクロロメタン／メタノール［１０／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４３。
（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）］３−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２４）の調製
化合物２３を、調製７で述べた手順に従って化合物２４に変換する。
シリカゲルでのＴＬＣ、ジクロロメタン／メタノール［１０／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４３。
調製２３
（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）］３−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２５）の調製
化合物２４を、調製８で述べた手順に従って化合物２５に変換する。
シリカゲルでのＴＬＣ、ジクロロメタン／メタノール［１０／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．６４。
（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）］３−（１→４）−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２５）の調製
化合物２４を、調製８で述べた手順に従って化合物２５に変換する。
シリカゲルでのＴＬＣ、ジクロロメタン／メタノール［１０／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．６４。
スキーム６−十二糖３０の合成
調製２４
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２７）の調製
ＷＯ９９／３６４４３の下で公開されている特許出願の調製３６に述べられている方法から類推して調製される、トリグリコシド化合物２６（１０．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、調製２３で得られた受容体化合物２５（５．０２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びトルエン（２２０ｍｌ）中の粉末４Å分子ふるい（１４．５ｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下で１時間攪拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン／ジオキサン混合物［１／１（ｖ／ｖ）］５７ｍｌ中のＮ−ヨードスクシンイミド（２．５８ｇ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（３６６μｌ）の溶液をこの中に導入する。４０分後、混合物をセライトに通してろ過し、トルエンで希釈して、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液、１０％炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続的に洗う。次に反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム［１７／１／１、次に１４／１／１（ｖ／ｖ／ｖ）ジクロロメタン／酢酸エチル／エタノール］でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物２７ ５．８７ｇを得る。
シリカゲルでのＴＬＣ、ジクロロメタン／酢酸エチル／エタノール［８／０．５／０．５（ｖ／ｖ／ｖ）］：［トルエン／アセトン（１／１（ｖ／ｖ））］：Ｒｆ＝０．４１。
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−１，６−アンヒドロ−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２７）の調製
ＷＯ９９／３６４４３の下で公開されている特許出願の調製３６に述べられている方法から類推して調製される、トリグリコシド化合物２６（１０．１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、調製２３で得られた受容体化合物２５（５．０２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びトルエン（２２０ｍｌ）中の粉末４Å分子ふるい（１４．５ｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下で１時間攪拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン／ジオキサン混合物［１／１（ｖ／ｖ）］５７ｍｌ中のＮ−ヨードスクシンイミド（２．５８ｇ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（３６６μｌ）の溶液をこの中に導入する。４０分後、混合物をセライトに通してろ過し、トルエンで希釈して、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液、１０％炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続的に洗う。次に反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム［１７／１／１、次に１４／１／１（ｖ／ｖ／ｖ）ジクロロメタン／酢酸エチル／エタノール］でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物２７ ５．８７ｇを得る。
シリカゲルでのＴＬＣ、ジクロロメタン／酢酸エチル／エタノール［８／０．５／０．５（ｖ／ｖ／ｖ）］：［トルエン／アセトン（１／１（ｖ／ｖ））］：Ｒｆ＝０．４１。
調製２５
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２８）の調製
無水酢酸（１３．６ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ）の混合物中の化合物２７（４．０６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を６時間攪拌する。濃縮後、混合物をトルエン（５×２５ｍｌ）と共蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム［３／１／１（ｖ／ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル／エタノール］でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物２８ ２．９３０ｇを得る。
シリカゲルでのＴＬＣ、トルエン／アセトン［１／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４４。
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−１，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２８）の調製
無水酢酸（１３．６ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ）の混合物中の化合物２７（４．０６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を６時間攪拌する。濃縮後、混合物をトルエン（５×２５ｍｌ）と共蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム［３／１／１（ｖ／ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル／エタノール］でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物２８ ２．９３０ｇを得る。
シリカゲルでのＴＬＣ、トルエン／アセトン［１／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４４。
調製２６
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２９）の調製
テトラヒドロフラン中の化合物２８（２．７２ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（３．９ｍｌ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸及び水で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム［４／５（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／アセトン］でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物２９ ２．２１ｇを得る。
シリカゲルでのＴＬＣ、シクロヘキサン／アセトン［４／５（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４２。
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−Ｄ−グルコピラノース（Ｎｏ．２９）の調製
テトラヒドロフラン中の化合物２８（２．７２ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（３．９ｍｌ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸及び水で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム［４／５（ｖ／ｖ）シクロヘキサン／アセトン］でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物２９ ２．２１ｇを得る。
シリカゲルでのＴＬＣ、シクロヘキサン／アセトン［４／５（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４２。
調製２７
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミデート（Ｎｏ．３０）の調製
トリクロロアセトニトリル（５４．６μｌ、５４１μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５６．４ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の化合物２９（０．３１３ｇ、１０８μｍｏｌ）の溶液に加える。１時間半攪拌した後、混合物をろ過し、次いで濃縮する。溶出のために０．１％トリエチルアミンを含むシクロヘキサン／酢酸エチル／エタノール［２／０．５／０．５（ｖ／ｖ／ｖ）］の混合物を使用して、残留物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、化合物３０ ２４５ｍｇを得る。
シリカゲルでのＴＬＣ、シクロヘキサン／酢酸エチル／エタノール［５／１．５／１．５（ｖ／ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４１。
（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−Ｄ−グルコピラノーストリクロロアセトイミデート（Ｎｏ．３０）の調製
トリクロロアセトニトリル（５４．６μｌ、５４１μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５６．４ｍｇ、１７３μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の化合物２９（０．３１３ｇ、１０８μｍｏｌ）の溶液に加える。１時間半攪拌した後、混合物をろ過し、次いで濃縮する。溶出のために０．１％トリエチルアミンを含むシクロヘキサン／酢酸エチル／エタノール［２／０．５／０．５（ｖ／ｖ／ｖ）］の混合物を使用して、残留物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、化合物３０ ２４５ｍｇを得る。
シリカゲルでのＴＬＣ、シクロヘキサン／酢酸エチル／エタノール［５／１．５／１．５（ｖ／ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４１。
スキーム７−四糖３４の合成
調製２８
メチル（４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−（３，６−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロン酸）−（１→４）−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．３２）の調製
酢酸エチル／ｔｅｒｔ−ブタノール混合物［１／１（ｖ／ｖ）］７２ｍｌ中の、ＷＯ９９／３６４４３の下で公開されている特許出願に述べられている調製３１から類推して調製される化合物３１（４．５０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％活性炭担持パラジウム（９．０ｇ）の存在下に水素圧（４バール）下で６時間処理する。ろ過し、濃縮した後、得られた化合物３２を精製せずに以下の工程で直接使用する。
メチル（４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−（３，６−ジ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロン酸）−（１→４）−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．３２）の調製
酢酸エチル／ｔｅｒｔ−ブタノール混合物［１／１（ｖ／ｖ）］７２ｍｌ中の、ＷＯ９９／３６４４３の下で公開されている特許出願に述べられている調製３１から類推して調製される化合物３１（４．５０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％活性炭担持パラジウム（９．０ｇ）の存在下に水素圧（４バール）下で６時間処理する。ろ過し、濃縮した後、得られた化合物３２を精製せずに以下の工程で直接使用する。
調製２９
メチル（メチル４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロネート）−（１→４）−２，６−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．３３）の調製
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の化合物３２（１．０９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、炭酸水素カリウム（１．１３ｇ）、次にヨウ化メチル（１．４ｍｌ）を加える。室温で１６時間攪拌した後、反応媒質を０℃に冷却する。ジメチルアミノピリジン（４４ｍｇ）、次に無水酢酸（２．４ｍｌ）を連続的に加える。混合物を１６時間攪拌する。過剰の無水酢酸を中和した後、混合物を酢酸エチルで希釈する。有機相を１０％硫酸水素カリウム溶液、水、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び水で連続的に洗う。次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発乾固させる。得られた残留物を標準条件下で（ジクロロメタン中の無水酢酸、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン）再びアセチル化に供する。完了後、残留物をシリカゲルのカラム［１２／２．５／２．５（ｖ／ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル／エタノール］でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物３３ ０．９１０ｇを得る。
シリカゲルでのＴＬＣ、トルエン／アセトン［２／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４９。
メチル（メチル４−Ｏ−レブリニル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロネート）−（１→４）−２，６−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．３３）の調製
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の化合物３２（１．０９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、炭酸水素カリウム（１．１３ｇ）、次にヨウ化メチル（１．４ｍｌ）を加える。室温で１６時間攪拌した後、反応媒質を０℃に冷却する。ジメチルアミノピリジン（４４ｍｇ）、次に無水酢酸（２．４ｍｌ）を連続的に加える。混合物を１６時間攪拌する。過剰の無水酢酸を中和した後、混合物を酢酸エチルで希釈する。有機相を１０％硫酸水素カリウム溶液、水、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び水で連続的に洗う。次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発乾固させる。得られた残留物を標準条件下で（ジクロロメタン中の無水酢酸、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン）再びアセチル化に供する。完了後、残留物をシリカゲルのカラム［１２／２．５／２．５（ｖ／ｖ／ｖ）シクロヘキサン／酢酸エチル／エタノール］でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物３３ ０．９１０ｇを得る。
シリカゲルでのＴＬＣ、トルエン／アセトン［２／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４９。
調製３０
メチル（メチル２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロネート）−（１→４）−２，６−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．３４）の調製
化合物３３（０．８８４ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）をトルエン／エタノール混合物［１／１（ｖ／ｖ）］１６０ｍｌに溶解する。酢酸ヒドラジン（０．３６５ｍｇ）を加える。室温で５時間攪拌した後、反応媒質を濃縮乾固させる。残留物をジクロロメタンに溶解する。有機相を２％炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続的に洗い、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、蒸発乾固させる。シリカゲルのカラム［５／３（ｖ／ｖ）トルエン／アセトン］でのクロマトグラフィー後、化合物３４ ０．６９６ｇを得る。
シリカゲルでのＴＬＣ、トルエン／アセトン［２／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３７。
メチル（メチル２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロネート）−（１→４）−２，６−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．３４）の調製
化合物３３（０．８８４ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）をトルエン／エタノール混合物［１／１（ｖ／ｖ）］１６０ｍｌに溶解する。酢酸ヒドラジン（０．３６５ｍｇ）を加える。室温で５時間攪拌した後、反応媒質を濃縮乾固させる。残留物をジクロロメタンに溶解する。有機相を２％炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続的に洗い、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、蒸発乾固させる。シリカゲルのカラム［５／３（ｖ／ｖ）トルエン／アセトン］でのクロマトグラフィー後、化合物３４ ０．６９６ｇを得る。
シリカゲルでのＴＬＣ、トルエン／アセトン［２／１（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３７。
スキーム８−十六糖４２及び４３の合成
調製３１
メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロネート）−（１→４）−２，６−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．３６）の調製
調製２７で得られたイミデート化合物３０（１７０ｍｇ、５６μｍｏｌ）及び調製３０で得られた化合物３４（１１４ｍｇ、１１２μｍｏｌ）をジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物［１／２（ｖ／ｖ）］２．５ｍｌに溶解する。粉末４Å分子ふるいの添加後、混合物を−２０℃に冷却し、ジクロロメタン（８４μｌ）中のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの０．１Ｍ溶液を加える。４０分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加によって混合物を中和する。ろ過し、濃縮した後、残留物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ６０ゲルでのクロマトグラフィー、次にシリカゲルのカラム［ジエチルエーテル／エタノール（１７／２ ｖ／ｖ）］でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物３６ １２３ｍｇを得る。
質量：「ＥＳＩ」法、正イオンモード：化学質量＝３８９０．８７；実験質量：３８９０．４６±０．６８ａ．ｍ．ｕ。（原子質量単位）
シリカゲルでのＴＬＣ、ジエチルエーテル／エタノール［１７／２（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４０。
メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロネート）−（１→４）−２，６−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．３６）の調製
調製２７で得られたイミデート化合物３０（１７０ｍｇ、５６μｍｏｌ）及び調製３０で得られた化合物３４（１１４ｍｇ、１１２μｍｏｌ）をジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物［１／２（ｖ／ｖ）］２．５ｍｌに溶解する。粉末４Å分子ふるいの添加後、混合物を−２０℃に冷却し、ジクロロメタン（８４μｌ）中のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの０．１Ｍ溶液を加える。４０分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加によって混合物を中和する。ろ過し、濃縮した後、残留物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ６０ゲルでのクロマトグラフィー、次にシリカゲルのカラム［ジエチルエーテル／エタノール（１７／２ ｖ／ｖ）］でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物３６ １２３ｍｇを得る。
質量：「ＥＳＩ」法、正イオンモード：化学質量＝３８９０．８７；実験質量：３８９０．４６±０．６８ａ．ｍ．ｕ。（原子質量単位）
シリカゲルでのＴＬＣ、ジエチルエーテル／エタノール［１７／２（ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．４０。
調製３２
メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．３７）の調製
調製２７で得られたイミデート化合物３０（９５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＷＯ０２／２４７５４の下で公開されている特許出願の調製４２で得られる化合物３５（６５．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物［１／２（ｖ／ｖ）］１．５ｍｌに溶解する。粉末４Å分子ふるいの添加後、混合物を−２０℃に冷却し、ジクロロメタン（４７μｌ）中のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの０．１Ｍ溶液を加える。４０分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加によって混合物を中和する。ろ過し、濃縮した後、残留物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ６０ゲルでのクロマトグラフィー（２回のクロマトグラフィーを実施した）によって精製し、化合物３７ ６８ｍｇを得る。
質量：「ＥＳＩ」法、正イオンモード：化学質量＝３９１８．８８；実験質量：３９１９．３５±０．７１ａ．ｍ．ｕ。（原子質量単位）
シリカゲルでのＴＬＣ、シクロヘキサン／酢酸エチル／エタノール［３／１／１（ｖ／ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．５３。
メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（６−Ｏ−ベンゾイル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（メチル２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．３７）の調製
調製２７で得られたイミデート化合物３０（９５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＷＯ０２／２４７５４の下で公開されている特許出願の調製４２で得られる化合物３５（６５．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／ジエチルエーテル混合物［１／２（ｖ／ｖ）］１．５ｍｌに溶解する。粉末４Å分子ふるいの添加後、混合物を−２０℃に冷却し、ジクロロメタン（４７μｌ）中のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの０．１Ｍ溶液を加える。４０分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加によって混合物を中和する。ろ過し、濃縮した後、残留物をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）ＬＨ６０ゲルでのクロマトグラフィー（２回のクロマトグラフィーを実施した）によって精製し、化合物３７ ６８ｍｇを得る。
質量：「ＥＳＩ」法、正イオンモード：化学質量＝３９１８．８８；実験質量：３９１９．３５±０．７１ａ．ｍ．ｕ。（原子質量単位）
シリカゲルでのＴＬＣ、シクロヘキサン／酢酸エチル／エタノール［３／１／１（ｖ／ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．５３。
調製３３
メチル（α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロン酸）−（１→４）−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．３８）の調製
テトラヒドロフラン（４．６ｍｌ）中の調製３１で得られた化合物３６（１１１ｍｇ）の溶液に、−５℃で、３０％過酸化水素水溶液（３．９ｍｌ）を加える。５分間攪拌した後、０．７Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．８ｍｌ）を滴下する。反応混合物を−５℃で１時間攪拌し、次に０℃で４時間攪拌し、最後に室温で１６時間攪拌する。反応混合物を、水で溶出する細いＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５のカラム（５×１００ｃｍ）に負荷する。予想化合物を含む分画を併合し、濃縮して、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＡＧ５０ ＷＸ４ Ｈ＋樹脂（１．９ｍｌ）のカラムに加える。化合物を０℃で収集し、濃縮して、化合物３８ ７２．１ｍｇを得る。
シリカゲルでのＴＬＣ、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水［１６／１２／２．６／７（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．６０。
メチル（α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロン酸）−（１→４）−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．３８）の調製
テトラヒドロフラン（４．６ｍｌ）中の調製３１で得られた化合物３６（１１１ｍｇ）の溶液に、−５℃で、３０％過酸化水素水溶液（３．９ｍｌ）を加える。５分間攪拌した後、０．７Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．８ｍｌ）を滴下する。反応混合物を−５℃で１時間攪拌し、次に０℃で４時間攪拌し、最後に室温で１６時間攪拌する。反応混合物を、水で溶出する細いＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５のカラム（５×１００ｃｍ）に負荷する。予想化合物を含む分画を併合し、濃縮して、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＡＧ５０ ＷＸ４ Ｈ＋樹脂（１．９ｍｌ）のカラムに加える。化合物を０℃で収集し、濃縮して、化合物３８ ７２．１ｍｇを得る。
シリカゲルでのＴＬＣ、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水［１６／１２／２．６／７（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．６０。
調製３４
メチル（α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロン酸）−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．３９）の調製
テトラヒドロフラン（５．５ｍｌ）中の化合物３７（６０ｍｇ）の溶液に、−５℃で、３０％過酸化水素水溶液（２．２ｍｌ）を加える。５分間攪拌した後、０．７Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍｌ）を滴下する。反応混合物を−５℃で１時間攪拌し、次に０℃で４時間攪拌し、最後に室温で１６時間攪拌する。混合物を１Ｍ塩酸溶液で中和する。溶液を、水で溶出する細いＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５のカラム（５×１００ｃｍ）に負荷する。予想化合物を含む分画を併合し、濃縮して、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＡＧ５０ ＷＸ４ Ｈ＋樹脂のカラムに加える。化合物を０℃で収集し、濃縮して、化合物３９ ３７．５ｍｇを得る。
シリカゲルでのＴＬＣ、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水［１６／１２／２．６／７（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３６。
メチル（α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロン酸）−（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｎｏ．３９）の調製
テトラヒドロフラン（５．５ｍｌ）中の化合物３７（６０ｍｇ）の溶液に、−５℃で、３０％過酸化水素水溶液（２．２ｍｌ）を加える。５分間攪拌した後、０．７Ｍ水酸化リチウム水溶液（１ｍｌ）を滴下する。反応混合物を−５℃で１時間攪拌し、次に０℃で４時間攪拌し、最後に室温で１６時間攪拌する。混合物を１Ｍ塩酸溶液で中和する。溶液を、水で溶出する細いＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５のカラム（５×１００ｃｍ）に負荷する。予想化合物を含む分画を併合し、濃縮して、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）ＡＧ５０ ＷＸ４ Ｈ＋樹脂のカラムに加える。化合物を０℃で収集し、濃縮して、化合物３９ ３７．５ｍｇを得る。
シリカゲルでのＴＬＣ、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水［１６／１２／２．６／７（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）］：Ｒｆ＝０．３６。
調製３５
メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロン酸）−（１→４）−３−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩（Ｎｏ．４０）の調製
使用する直前に、調製３３で得られた化合物３８をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×２ｍｌ）と共蒸留する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の化合物３８（７０．３ｍｇ、２２．８μｍｏｌ）の溶液に、三酸化硫黄−トリエチルアミン複合体（３５１ｍｇ）を加える。混合物を、遮光して５５℃で１６時間攪拌する。混合物を０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下する。生じた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮乾固させる。残留物を水に溶解し、０．２Ｍ塩化ナトリウムで溶出する細いＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５のカラムに負荷する。生成物を含む分画を濃縮し、水で溶出する同じカラムを使用して脱塩する。凍結乾燥後、化合物４０ １０３ｍｇを得る。
質量：「ＥＳＩ」法、負イオンモード：化学質量＝４８６４．８２；実験質量：４８６２．９０±０．２１ａ．ｍ．ｕ。（原子質量単位）
メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロン酸）−（１→４）−３−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩（Ｎｏ．４０）の調製
使用する直前に、調製３３で得られた化合物３８をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３×２ｍｌ）と共蒸留する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の化合物３８（７０．３ｍｇ、２２．８μｍｏｌ）の溶液に、三酸化硫黄−トリエチルアミン複合体（３５１ｍｇ）を加える。混合物を、遮光して５５℃で１６時間攪拌する。混合物を０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下する。生じた混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮乾固させる。残留物を水に溶解し、０．２Ｍ塩化ナトリウムで溶出する細いＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５のカラムに負荷する。生成物を含む分画を濃縮し、水で溶出する同じカラムを使用して脱塩する。凍結乾燥後、化合物４０ １０３ｍｇを得る。
質量：「ＥＳＩ」法、負イオンモード：化学質量＝４８６４．８２；実験質量：４８６２．９０±０．２１ａ．ｍ．ｕ。（原子質量単位）
調製３６
メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロン酸）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩（Ｎｏ．４１）の調製
調製３４で得られた化合物３９（３３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、調製３５で述べた手順に従って化合物４１に変換する。濃縮後、化合物４１ ４０ｍｇを得る。
質量：「ＥＳＩ」法、負イオンモード：化学質量＝４９５２．８３；実験質量：４９５０．１９±０．５５ａ．ｍ．ｕ。（原子質量単位）
メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−アジド−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロン酸）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩（Ｎｏ．４１）の調製
調製３４で得られた化合物３９（３３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、調製３５で述べた手順に従って化合物４１に変換する。濃縮後、化合物４１ ４０ｍｇを得る。
質量：「ＥＳＩ」法、負イオンモード：化学質量＝４９５２．８３；実験質量：４９５０．１９±０．５５ａ．ｍ．ｕ。（原子質量単位）
調製３７
メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロン酸）−（１→４）−３−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩（Ｎｏ．４２）の調製
ｔｅｒｔ−ブタノール（１．２ｍｌ）と水（１．８ｍｌ）の混合物中の、調製３５で得られた化合物４０（９３．８ｍｇ）の溶液を、４０℃で１０％活性炭担持パラジウム（２８ｍｇ）の存在下に水素圧（５バール）下で４時間処理する。ろ過（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＬＳＷＰ ５μｍフィルター）後、溶液を濃縮乾固して化合物４２ ９３ｍｇを得る。
メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロン酸）−（１→４）−３−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩（Ｎｏ．４２）の調製
ｔｅｒｔ−ブタノール（１．２ｍｌ）と水（１．８ｍｌ）の混合物中の、調製３５で得られた化合物４０（９３．８ｍｇ）の溶液を、４０℃で１０％活性炭担持パラジウム（２８ｍｇ）の存在下に水素圧（５バール）下で４時間処理する。ろ過（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＬＳＷＰ ５μｍフィルター）後、溶液を濃縮乾固して化合物４２ ９３ｍｇを得る。
調製３８
メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロン酸）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩（Ｎｏ．４３）の調製
調製３６で得られた化合物４１（４０．８ｍｇ）を、調製３７で述べた手順に従って化合物４３に変換する。濃縮後、化合物４３ ４２．３ｍｇを得る。
質量：「ＥＳＩ」法、負イオンモード：化学質量＝４９２６．８４；実験質量：４９２４．０７±０．３６ａ．ｍ．ｕ。（原子質量単位）
メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−アミノ−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロン酸）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩（Ｎｏ．４３）の調製
調製３６で得られた化合物４１（４０．８ｍｇ）を、調製３７で述べた手順に従って化合物４３に変換する。濃縮後、化合物４３ ４２．３ｍｇを得る。
質量：「ＥＳＩ」法、負イオンモード：化学質量＝４９２６．８４；実験質量：４９２４．０７±０．３６ａ．ｍ．ｕ。（原子質量単位）
メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−［Ｎ−（６−ビオチンアミドヘキサノイル）］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロン酸）−（１→４）−３−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩の調製
調製３７で得られた化合物４２（２０ｍｇ、４．１３μｍｏｌ）を０．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．７ｍｌ）に溶解する。０．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００μＬ）中のスルホスクシンイミド６−（ビオチンアミド）ヘキサノエート（２３ｍｇ、４１．３μｍｏｌ）の溶液をそれに滴下する。室温で１６時間攪拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を１時間攪拌する。反応混合物を、０．２Ｍ塩化ナトリウムで溶出する細いＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５（５×１００ｃｍ）のカラムに負荷する。生成物を含む分画を濃縮し、水で溶出する同じカラムを使用して脱塩する。凍結乾燥後、実施例１の化合物 ２１．２ｍｇを得る。
質量：「ＥＳＩ」法、負イオンモード：モノアイソトピック質量＝５１７４．３８；化学質量＝５１７８．２８；実験質量：５１７７．６９±０．５２ａ．ｍ．ｕ。（原子質量単位）
調製３７で得られた化合物４２（２０ｍｇ、４．１３μｍｏｌ）を０．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．７ｍｌ）に溶解する。０．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００μＬ）中のスルホスクシンイミド６−（ビオチンアミド）ヘキサノエート（２３ｍｇ、４１．３μｍｏｌ）の溶液をそれに滴下する。室温で１６時間攪拌した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を１時間攪拌する。反応混合物を、０．２Ｍ塩化ナトリウムで溶出する細いＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５（５×１００ｃｍ）のカラムに負荷する。生成物を含む分画を濃縮し、水で溶出する同じカラムを使用して脱塩する。凍結乾燥後、実施例１の化合物 ２１．２ｍｇを得る。
質量：「ＥＳＩ」法、負イオンモード：モノアイソトピック質量＝５１７４．３８；化学質量＝５１７８．２８；実験質量：５１７７．６９±０．５２ａ．ｍ．ｕ。（原子質量単位）
メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−［Ｎ−（６−ビオチンアミドヘキサノイル）］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ヨードピラノシルウロン酸）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩の調製
調製３８に従って得られた化合物４３（１９．１ｍｇ）を、実施例１で述べた手順に従って化合物４５に変換する。凍結乾燥後、実施例２の化合物 １８．１ｍｇを得る。
質量：「ＥＳＩ」法、負イオンモード：モノアイソトピック質量＝５２６２．３１；化学質量＝５２６６．３０；実験質量：５２６３．９３±０．３８ａ．ｍ．ｕ。（原子質量単位）
調製３８に従って得られた化合物４３（１９．１ｍｇ）を、実施例１で述べた手順に従って化合物４５に変換する。凍結乾燥後、実施例２の化合物 １８．１ｍｇを得る。
質量：「ＥＳＩ」法、負イオンモード：モノアイソトピック質量＝５２６２．３１；化学質量＝５２６６．３０；実験質量：５２６３．９３±０．３８ａ．ｍ．ｕ。（原子質量単位）
Claims (8)
- 一般式Ｉ：
−Ｔは、以下の式：
−Ｂｉｏｔは、以下の基：
−Ｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−ＯＳＯ３ −基を表わし、
−Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−ＯＳＯ３ −基を表わし、
−Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−ＯＳＯ３ −基を表わし、
−Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−ＯＳＯ３ −基を表わすか、又はＲ３は、−Ｏ−ＣＨ２−（−ＣＨ２−基は同じ環上にカルボキシル官能基を担持している炭素原子に結合している。）架橋を構成し、
−Ｐｅは、以下の式：
のビオチニル化十六糖（ヘキサデカサッカリド）及び医薬的に許容されるこの塩。 - −Ｒはメトキシ基又は−ＯＳＯ３ −基を表わし、
−Ｒ１はメトキシ基を表わし、
−Ｒ２は−ＯＳＯ３ −基を表わし、
−Ｒ３はメトキシ基を表わす、
一般式Ｉの請求項１に記載のビオチニル化十六糖。 - ・メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−［Ｎ−（６−ビオチンアミドヘキサノイル）］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル−ウロン酸）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロン酸）−（１→４）−３−Ｏ−メチル−２，６−ジ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩
・メチル（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−［（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）］３−（２−［Ｎ−（６−ビオチンアミドヘキサノイル）］−２−デオキシ−３−Ｏ−メチル−６−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシル−ウロン酸）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシル−ウロン酸）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルフォナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩
から選択される、請求項１及び２のいずれかに記載のビオチニル化十六糖。 - 場合により１又はそれ以上の不活性で適切な賦形剤と組み合わせて、請求項１から３のいずれかに記載の十六糖を有効成分として含有する医薬組成物。
- 不安定狭心症、脳卒中、血管形成術、動脈内膜切除術又は血管内プロテーゼの挿入後の再狭窄から選択されるアテローム性動脈硬化症及び糖尿病を伴う血栓塞栓性障害あるいは血栓溶解後の再血栓症、梗塞、虚血起源の痴呆、末梢動脈疾患、血液透析、心房細動に関連する又は大動脈冠状動脈バイパスのための血管プロテーゼの使用の間の血栓塞栓性障害から選択される心臓血管及び脳血管系の障害の間に起こる血液凝固系のホメオスタシスの変化に続いて起こる疾病の治療に有用である；静脈起源の血栓塞栓性疾患の治療又は予防に有用である；並びに外科手術後に認められる血栓性合併症、細菌、ウイルス又は酵素活性化因子によって誘導される腫瘍の発現又は血餅の崩壊の治療又は予防に有用である薬剤の調製のための、請求項４に記載の医薬組成物の使用。
- プロテーゼを被覆するために有用である薬剤の調製のための、請求項１から３のいずれかに記載のビオチニル化十六糖の使用。
- 多孔性バルーンを用いて実施される動脈内膜切除術の間のアジュバントとして有用である薬剤の調製のための、請求項１から３のいずれかに記載のビオチニル化十六糖の使用。
- 請求項１から３のいずれかに記載のビオチニル化十六糖の抗血栓作用を中和するための薬剤の調製のための、アビジン又はストレプトアビジンの使用。
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