ES2320576T3 - Hexadecasacaridos biotinilados, composiciones farmaceuticas y su utilizacion. - Google Patents
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Abstract
Hexadecasacáridos biotinilados de fórmula general I: ** ver fórmula** en la que: - T representa un encadenamiento T1 o T2 de fórmulas siguientes: ** ver fórmula** - Biot representa el grupo: ** ver fórmula** - R representa un radical alcoxi(C 1-C 6), particularmente un radical metoxi o un radical -OSO 3 - , - R1 representa un radical alcoxi(C1-C6), particularmente un radical metoxi o un radical -OSO3 - , - R 2 representa un radical alcoxi (C 1-C 6) o un radical -OSO 3 - , - R3 representa un radical alcoxi (C1-C6), particularmente un radical metoxi o un radical -OSO3 - o bien R3 constituye un puente -O-CH2-, estando unido el grupo -CH2- al átomo de carbono portador de la función carboxílica en el mismo ciclo, - Pe representa un encadenamiento sacarídico de fórmula siguiente: ** ver fórmula** así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Hexadecasacáridos biotinilados, composiciones
farmacéuticas y su utilización.
La presente invención se refiere a nuevos
hexadecasacáridos biotinilados de síntesis que poseen las
actividades farmacológicas anticoagulante y antitrombótica de la
heparina.
La heparina cataliza, especialmente mediante la
antitrombina III (AT III), la inhibición de dos enzimas que
intervienen en la reacción de coagulación de la sangre, es decir, el
factor Xa y el factor IIa (o trombina). Las preparaciones de
heparinas de bajo peso molecular (HBPM), contienen las cadenas
formadas por 4 a 30 monosacáridos y tienen la propiedad de actuar
más selectivamente sobre el factor Xa que sobre la trombina.
Se sabe que la inhibición del factor Xa requiere
la fijación de la heparina sobre la AT III mediante el dominio del
enlace con la antitrombina (Dominio-A) y que la
inhibición del factor IIa (trombina) requiere la fijación a la AT
III, mediante el Dominio-A, así como a la trombina
mediante un dominio de enlace menos bien definido
(Dominio-T).
Son conocidos los oligosacáridos de síntesis que
corresponden al dominio Dominio-A de la heparina. Se
describen por ejemplo en las patentes EP 84999 y EP 529715, la
solicitud de patente publicada con el número WO 99/36428 y la
publicación Bioorg. Med. Chem. (1998), 6,
págs.1509-1516. Estos oligosacáridos de síntesis
tienen la propiedad de inhibir selectivamente mediante la AT III,
el factor Xa de la coagulación sin ninguna actividad sobre la
trombina. Manifiestan actividad antitrombótica en la trombosis
venosa.
Se han descrito oligosacáridos de síntesis
capaces de inhibir la trombina y el factor Xa mediante la activación
de la AT III, en las solicitudes de patente internacionales
publicadas números WO 98/03554 y WO 99/36443.
En estas solicitudes de patente se describen
nuevos derivados polisacarídicos sulfatados y alquilados
biológicamente activos. Son en particular anticoagulantes y
antitrombóticos. Se ha demostrado en particular que estos
polisacáridos sulfatados y alquilados pueden ser poderosos
antitrombóticos y anticoagulantes según la disposición de los
grupos alquilo y los grupos sulfato soportados por la cadena
glucídica. De manera más general, se ha encontrado que por
realización de secuencias polisacarídicas es posible modular con
precisión las actividades de tipo GAGs para obtener productos muy
activos que presenten las propiedades farmacológicas anticoagulantes
y antitrombóticas de la heparina. Con respecto a la heparina,
presentan la ventaja de tener una estructura determinada y de no
reaccionar con el factor 4 plaquetario, causa de los efectos
trombocitopeniantes de la heparina.
Sin embargo, se puede comprobar que el uso en
terapéutica humana de ciertos productos descritos en las solicitudes
de patente internacionales publicadas números WO 98/03554 y WO
99/36443 y en la patente europea EP 529715 puede ser delicado, en
particular si estos productos poseen una semivida larga. En el campo
de la prevención o del tratamiento de la trombosis con los
productos anteriores, se debe restablecer o mantener la fluidez de
la sangre mientras se evita provocar una hemorragia.
Se sabe bien en efecto que por una causa
accidental cualquiera, se puede desencadenar una hemorragia en un
paciente bajo tratamiento. Se puede necesitar igualmente intervenir
quirúrgicamente a un enfermo en tratamiento antitrombótico. Además,
durante ciertos actos quirúrgicos, se pueden utilizar
anticoagulantes en dosis importantes para impedir la coagulación de
la sangre y es necesario neutralizarlos al final de la intervención.
Es interesante pues tener agentes antitrombóticos neutralizables
para detener la actividad anticoagulante en cualquier momento. O,
los oligosacáridos de síntesis conocidos, descritos anteriormente,
no se pueden neutralizar fácilmente por los antídotos conocidos de
la heparina o de las HBPM, incluido el sulfato de protamina.
La presente invención se refiere a nuevos
hexadecasacáridos biotinilados de síntesis, de estructura próxima a
la de los compuestos descritos en la solicitud de patentes publicada
con el número WO 02/24754. Los hexadecasacáridos de la invención,
así como algunos compuestos descritos en el documento WO 02/24754,
se unen de forma covalente con un derivado de la biotina (ácido
hexahidro-2-oxo-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-pentanoico)
mediante un "espaciador" -encadenamientos de
fórmula (T_{1}) o (T_{2}) tal como se define en la presente
solicitud- y poseen de este hecho la ventaja de poder ser
neutralizados rápidamente con un antídoto específico, en situación
de urgencia. Este antídoto específico es la avidina (The Merck
Index, Duodécima Edición, 1.996, M.N. 920, páginas
151-152) o la estreptavidina, dos proteínas
tetrámeras de masas respectivas iguales a aproximadamente 66.000 y
60.000 Da, que poseen una afinidad muy fuerte por la biotina.
Sin embargo, y de manera sorprendente, parece
que la longitud del "espaciador" que une el derivado de la
biotina a la cadena hexadecasacarídica, así como la posición de la
biotina sobre la unidad sacarídica son factores que ejercen
influencia sobre la eficacia de la neutralización con un antídoto
específico, y particularmente por ejemplo, con la avidina. Así, los
compuestos hexadecasacarídicos según la invención presentan una
capacidad de neutralización con un antídoto específico muy superior
a las descritas en la solicitud de patente publicada con el número
WO 02/24754, gracias a un "espaciador" de tamaño controlado y a
la posición de la biotina sobre la unidad sacarídica.
\newpage
La presente invención tiene por objeto
hexadecasacáridos biotinilados de fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \bullet
- T representa un encadenamiento T_{1} o T_{2} de fórmulas siguientes:
- \bullet
- Biot representa el grupo:
- \bullet
- R representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), particularmente un radical metoxi o un radical -OSO_{3}^{-},
- \bullet
- R_{1} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), particularmente un radical metoxi o un radical -OSO_{3}^{-},
- \bullet
- R_{2} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6}) o un radical -OSO_{3}^{-},
- \bullet
- R_{3} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6}), particularmente un radical metoxi o un radical -OSO_{3}^{-} o bien R_{3} constituye un puente -O-CH_{2}-, estando unido el grupo -CH_{2}- al átomo de carbono portador de la función carboxílica en el mismo ciclo,
- \bullet
- Pe representa un encadenamiento sacarídico de fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Las partes polisacarídicas están constituidas de
unidades monosacarídicas alquiladas no cargadas y/o parcialmente
cargadas y/o totalmente cargadas. Las unidades cargadas o no
cargadas pueden estar dispersadas a lo largo de la cadena o por el
contrario pueden estar agrupadas en dominios sacáridos cargados o no
cargados.
En la presente descripción, se ha elegido
representar las conformaciones ^{1}C_{4} para el ácido
L-idurónico, ^{4}C_{1} para el ácido
D-glucurónico, pero se tiene que destacar que de una
manera general, la conformación en disolución de las unidades
monosacáridas es fluctuante.
Así, el ácido L-idurónico puede
tener la conformación ^{4}C_{1} ^{2}S_{0} o
^{4}C_{1}.
La invención incluye los hexadecasacáridos en su
forma ácida o en la forma de una cualquiera de sus sales
farmacéuticamente aceptables. En la forma ácida, las funciones
-COO^{-} y -SO_{3} están respectivamente
en forma -COOH y -SO_{3}H.
Se entiende por sal farmacéuticamente aceptable
de los polisacáridos de la invención, un polisacárido en el que una
o varias de las funciones -COO- o/y
-SO_{3}^{-} están unidas de manera iónica a un catión
farmacéuticamente aceptable. Las sales preferidas según la
invención son aquéllas en las que el catión se elige entre los
cationes de metales alcalinos y más preferiblemente aún aquéllas en
las que el catión es Na^{+} o K^{+}.
Los compuestos de la fórmula I anterior
comprenden igualmente aquellos en los que uno o varios átomos de
hidrógeno o de carbono se han reemplazado con su isótopo radiactivo
por ejemplo el tritio o el carbono C^{14}. De los compuestos
señalados son útiles en los trabajos de investigación, metabolismo o
farmacocinética en los ensayos bioquímicos como ligandos.
En el marco de la presente invención se entiende
por:
- \bullet
- un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}): un radical -O-alquilo, siendo el grupo alquilo un radical alifático, saturado lineal o ramificado, que presenta una cadena de 1 a 6 átomos de carbono: Como ejemplo de radicales alquilo se pueden citar los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilbutilo, isobutilo, tercbutilo; Como ejemplos de radicales alcoxi(C_{1}-C_{6}), se pueden citar los radicales metoxi, etoxi,
- \bullet
- un "espaciador" T: los encadenamientos de fórmulas T_{1} o T_{2} siguientes:
- \bullet
- un derivado biotinilado:
Los derivados de biotina están comercialmente
disponibles (catálogo "Pierce" 1999-2000, págs.
62 a 81).
Según uno de sus aspectos preferidos, la
presente invención se refiere a los hexadecasacarídicos biotinilados
de fórmula general I en la que:
- \bullet
- R representa un radical metoxi o un radical -OSO_{3}^{-},
- \bullet
- R_{1} representa un radical metoxi,
- \bullet
- R_{2} representa un radical -OSO_{3}^{-},
- \bullet
- R_{3} representa un radical metoxi,
Según otro de sus aspectos particularmente
preferidos, la invención se refiere a los hexadecasacarídicos
biotinilados siguientes:
- \bullet
- Sal de sodio de metil (2,3,4,6-tetra-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-\beta-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(2,3-di-O-metil-6-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(2,3,6-tri-O-metil-\beta-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-[(2,3,6-tri-O-metil-\alpha-D-glucopiranosil)-(\rightarrow4)-O-(2,3,6-tri-O-metil-\beta-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)]_{3}-(2-[N-(6-biotinamido hexanoil)]-2-desoxi-3-O-metil-6-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(ácido 2,3-di-O-metil-\beta-D-glucopiranosilurónico)-(1\rightarrow4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(ácido 2,3-di-O-metil-\alpha-L-idopiranosilurónico)-(1\rightarrow4)-3-O-metil-2,6-di-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranósido
- \bullet
- Sal de sodio de metil (2,3,4,6-tetra-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-\beta-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(2,3-di-O-metil-6-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(2,3,6-tri-O-metil-\beta-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-[(2,3,6-tri-O-metil-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(2,3,6-tri-O-metil-\beta-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)]_{3}-(2-[N-(6-biotinamido hexanoil)]-2-desoxi-3-O-metil-6-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(ácido 2,3-di-O-metil-\beta-D-glucopiranosilurónico)-(1\rightarrow4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(ácido 2,3-di-O-metil-\alpha-L-idopiranosilurónico)-(1\rightarrow4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranósido
En su principio el procedimiento de preparación
de los compuestos según la invención utiliza sintones de base
di- u oligosacarídica preparados como se indicó
anteriormente en la bibliografía. Se referirá especialmente a las
patentes o solicitudes de patente europeas EP 300099, EP 529715, EP
621282 y EP 649854 así como a los documentos C. van Boeckel, M
Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1993), 32, págs.
1671-1690. Estos sintones se acoplan a continuación
unos con otros de manera que se proporcione un equivalente
totalmente protegido de un polisacárido según la invención. Este
equivalente protegido se transforma a continuación en un compuesto
según la invención.
Uno de los sintones de base evocados
anteriormente contiene una función protegida particular que permite
la introducción ulterior de la biotina o de un derivado de biotina,
por ejemplo, una función amina latente en forma de grupo azido o
protegida en forma de N-ftalimido.
En las reacciones de acoplamiento evocadas
anteriormente, un di- u oligosacárido "donador",
activado en su carbono anomérico, se hace reaccionar con un
di- u oligosacárido "aceptor", que posea un
hidroxilo libre.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula I
caracterizados porque:
- \bullet
- en una primera etapa, se obtiene un equivalente completamente protegido del hexadecasacárido de fórmula I deseado, que contiene un precursor pentasacarídico protegido, que lleva particularmente una función amina convenientemente protegida para la introducción posterior de la biotina o de un derivado de biotina. Estando este precursor pentasacarídico él mismo prolongado por un precursor protegido del dominio polisacarídico Pe;
- \bullet
- en una segunda etapa, se introducen y/o se desenmascaran los grupos cargados negativamente;
- \bullet
- en una tercera etapa, se desprotege la función amina, después se introduce la biotina o el derivado de biotina.
La síntesis del pentasacárido sobre el que se
injertará la biotina o el derivado de biotina se realiza según los
métodos descritos, en particular en las solicitudes de patente
publicadas con los números WO98/03554 y WO99/36443 así como en la
bibliografía (citada anteriormente).
La síntesis de la parte polisacarídica precursor
de Pe se realiza según reacciones bien conocidas por el experto en
la materia, utilizando los métodos de la síntesis de oligosacáridos
(G.J. Boons, Tetrahedron, (1996), 52, pp.1095-1121,
WO98/03554 y WO99/36443) o un oligosacárido cuando un oligosacárido
donante de enlace glicosídico se acopla con un oligosacárido
aceptor de enlace glicosídico para conducir a otro oligosacárido
cuyo tamaño es igual a la suma de los tamaños de dos especies
reactivas. Esta secuencia se repite hasta la obtención del
compuesto de fórmula I. La naturaleza y el perfil de la carga del
compuesto final deseado determinan la naturaleza de las entidades
químicas utilizadas en las diferentes etapas de la síntesis, según
las reglas bien conocidas por los expertos en la materia. Se podrá
hacer referencia por ejemplo a C. van Boeckel, M. Petitou, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 1.993, 32, 1.671-1.690 o
también a H. Paulsen, "Advances in selective chemical syntheses
of complex oligosaccharides" Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1982),
21, págs. 155-173.
Los compuestos de la invención se obtienen a
partir de sus precursores polisacarídicos protegidos completamente
utilizando la siguiente secuencia de reacciones:
- \bullet
- las funciones alcohol que deben ser transformadas en un grupo O-sulfo y los ácidos carboxílicos son desprotegidos por la eliminación de los grupos protectores utilizados durante la elaboración del esqueleto después,
- \bullet
- se introducen los grupos sulfo a continuación,
- \bullet
- se desprotege la función amina que permite introducir la biotina o el derivado de biotina,
- \bullet
- el derivado de biotina se introduce por una reacción clásica de acoplamiento amino/ácido.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar naturalmente utilizando diferentes estrategias conocidas
por el experto en la materia de la síntesis de los
oligosacáridos.
El procedimiento descrito anteriormente es el
procedimiento preferido de la invención. Sin embargo, los compuestos
de fórmula I pueden prepararse mediante otros métodos conocidos de
la química de azúcares descritos, por ejemplo, en
"Monosaccharides, Their chemistry and their roles in natural
products", P.M. Collins y R.J. Ferrier, J. Wiley & sons,
(1995) y en G.J. Boons, Tetrahedron, (1996), 52,
p.1095-1121. Los pentasacáridos Pe se pueden
obtener pues a partir de sintones disacarídicos de la manera
descrita en la publicación de C. van Boeckel, M. Petitou, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. (1993), 32, 1671-1690.
Los grupos protectores utilizados en el
procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula I son los
utilizados comúnmente en la química de los azúcares, por ejemplo en
"Protective Groups in Organic Synthesis", (1981), TW Greene,
John Wiley & sons, Nueva York.981.
Los grupos protectores se eligen ventajosamente,
por ejemplo entre los grupos: acetilos, halogenometilos, benzoílos,
levulinilos, bencilos, bencilos sustituidos, tritilos eventualmente
sustituidos, tetrahidropiranilos, alilos, pentenilos,
terc-butildimetilsililos (tBDMS) o
trimetilsililetilos.
Los grupos activadores son los utilizados
clásicamente en la química de azúcares según, por ejemplo, G.J.
Boons, Tetrahedron, (1996), 52, págs.1095-1121.
Estos grupos activadores se eligen, por ejemplo, entre: imidatos,
tioglicósidos, pentenilglicósidos, xantatos, fosfitos o
halogenuros.
En lo que se refiere a la manera en que se une
el derivado de biotina al oligosacárido así como la naturaleza del
derivado de biotina, la bibliografía química ofrece otras
posibilidades que es posible emplear por los juegos de grupos
protectores bien conocidos por el experto en la materia. Se
utilizará preferentemente una función amina o incluso una función
tiol o incluso una función ácido carboxílico o incluso una función
aldehído que le hará reaccionar con un derivado de biotina que
conste de un grupo reactivo del tipo éster activado, maleimida,
yodoacetilo o amina primaria, haciéndose la reacción en las
condiciones descritas en la bibliografía (Savage et al.,
Avidin-Biotin Chemistry: A Handbook''; (1992),
Pierce Chemical Company).
El procedimiento descrito anteriormente permite
obtener los compuestos de la invención en forma de sales. Para
obtener los ácidos correspondientes, se ponen en contacto los
compuestos de la invención en forma de sales, con una resina de
intercambio de cationes en forma ácida.
Los compuestos de la invención en forma de
ácidos se pueden neutralizar a continuación por una base para
obtener la sal deseada. Para la preparación de las sales de los
compuestos de fórmula I, se puede utilizar cualquier base mineral u
orgánica, que proporcione con los compuestos de fórmula I, sales
farmacéuticamente aceptables. Se utiliza preferentemente como base
el hidróxido de sodio, potasio, calcio o magnesio. Las sales de
sodio y de calcio de los compuestos de fórmula I, son las sales
preferidas.
Los compuestos según la invención han sido
objeto de estudios bioquímicos y farmacológicos.
La actividad circulante de los compuestos según
la invención puede medirse con ayuda de su actividad
anti-factor IIa y la actividad
anti-factor Xa como se describe en Herbert et
al., Thromb Haemost., (2001), 85(5), págs.
852-60. Los compuestos según la invención se
administran por vía intravenosa (IV) o subcutánea (SC) al ratón.
Una inyección de avidina IV entraña una
disminución importante de la concentración circulante de compuesto
según la invención (superior a 70%).
Por ejemplo, la concentración circulante del
compuesto según el ejemplo 1, después de la inyección IV de 100
nmol/kg está disminuida 88% (disminución medida a través de la
actividad anti-factor Xa) y 91% (disminución medida
a través de la actividad anti-factor IIa), 2 minutos
después de la administración IV de avidina (10 mg/kg/625
nmol/kg).
La concentración circulante del compuesto según
el ejemplo 2, después de la inyección IV de 100 nmol/kg está
disminuida 76% (disminución medida a través de la actividad
anti-factor Xa) y 89% (disminución medida a través
de la actividad anti-factor IIa), 5 minutos después
de la administración IV de avidina (10 mg/kg/625 nmol/kg).
Se observan inhibiciones equivalentes para las
dos actividades cuando se administran SC los compuestos según los
ejemplos 1 y 2;
Se ha estudiado la actividad antitrombótica
global de los compuestos según la invención y su neutralización, en
un modelo de trombosis venosa constituido por una inyección de
factor tisular seguido por una estasis de la vena cava en ratas,
tal como se describe en Herbert et al., Blood, (1998), 91,
págs. 4197-4205.
Los compuestos de la presente invención son
potentes inhibidores de la trombosis (valores de IC_{50}
inferiores a 50 nM).
Por ejemplo, los ejemplos 1 y 2 muestran
IC_{50} en este modelo de 3 y 9,9 nM respectivamente después de
su administración IV.
Por ejemplo, la inhibición del peso del trombo
debido al compuesto según el ejemplo 1 (a una concentración de 30
nmol/kg), se lleva al nivel del control mediante una inyección IV de
3 mg/kg/208 nmol/kg de avidina.
Se ha evaluado el efecto de los compuestos según
la invención en el ensayo de hemorragia en el ratón (Herbert et
al., Blood, (1998), 91, págs. 4197-4205). Estos
compuestos presentan una fuerte actividad anticoagulante y aumentan
por tanto el tiempo de hemorragia en los modelos animales. La
avidina neutraliza el efecto de los compuestos según la invención
sobre la hemorragia.
Por ejemplo, el tiempo de hemorragia inducida en
el ratón por 30 nmol/kg del compuesto según el ejemplo 1 se lleva
al nivel de control mediante una administración IV de avidina (3
mg/kg; 208 nmol/kg).
Por ejemplo, el tiempo de hemorragia inducida en
el ratón por 100 nmol/kg del compuesto según el ejemplo 2 se lleva
al nivel de control mediante una administración IV de avidina (10
mg/kg; 625 nmol/kg).
Así, la presente invención tiene por objeto
igualmente un procedimiento que emplea avidina o estreptavidina
caracterizado porque permite neutralizar los polisacáridos según la
invención. Se puede utilizar avidina o estreptavidina para la
preparación de medicamentos destinados a neutralizar los
polisacáridos según la presente invención.
Gracias a su actividad bioquímica y
farmacéutica, los oligosacáridos de la presente invención
constituyen medicamentos muy interesantes. Su toxicidad es
perfectamente compatible con esta utilización. Son igualmente muy
estables y son pues particularmente apropiados para constituir el
principio activo de las especialidades farmacéuticas.
Se pueden utilizar en diversas patologías
consecutivas con una modificación de la homeostasis del sistema de
la coagulación que aparecerá en particular durante los trastornos
del sistema cardiovascular y cerebrovascular como los trastornos
tromboembólicos asociados con la ateroesclerosis y la diabetes tales
como: angina inestable, ataque cerebral, reestenosis después de
angioplastia, endarterectomía, la colocación de prótesis
endovasculares o los trastornos tromboembólicos asociados con la
retrombosis después de la trombolisis, infarto, demencia de origen
isquémico, enfermedades arteriales periféricas, hemodiálisis,
fibrilaciones auriculares o incluso durante la utilización de
prótesis vasculares de puentes aortocoronarios. Se pueden utilizar
estos productos por otro lado para el tratamiento o la prevención
de patologías tromboembólicas de origen venoso tales como las
embolias pulmonares. Se pueden utilizar o para prevenir o para
tratar las complicaciones trombóticas observadas por ejemplo
después de operaciones quirúrgicas, desarrollos tumorales o
desajustes de la coagulación, inducidas por activadores
bacterianos, víricos o enzimáticos. En el caso de su utilización
durante la colocación de prótesis, los compuestos de la presente
invención pueden recubrir las prótesis y hacerlas así
hemocompatibles. En particular, se pueden fijar a prótesis
intravasculares (endoprótesis). En este caso, se pueden modificar
químicamente eventualmente por introducción en el extremo no
reductor o reductor de un brazo apropiado, como se describe según
la patente europea EP 649854.
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar igualmente como adyuvantes durante la
endarterectomía realizada con globos porosos.
Los compuestos según la invención se pueden
utilizar para la preparación de medicamentos destinados a tratar
las enfermedades anteriores.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención tiene pues por objeto una composición farmacéutica que
contiene como principio activo, un polisacárido de síntesis según
la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
eventualmente en asociación con uno o varios excipientes inertes y
apropiados.
Dichos excipientes se eligen según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseados: oral, sublingual,
subcutáneo, intramuscular, intravenoso, transdérmico, transmucoso,
local o rectal.
El principio activo se puede presentar
igualmente en forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo
\alpha, \beta o \gamma ciclodextrina,
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
o metil-\beta-ciclodextrina.
Se puede liberar el principio activo igualmente
por un globo que lo contenga o por un extensor endovascular
introducido en los vasos sanguíneos. La eficacia farmacológica del
principio activo no se ve así afectado.
En cada unidad de dosificación, el principio
activo está presente en las cantidades adaptadas a las dosis
diarias pretendidas con el fin de obtener el efecto profiláctico o
terapéutico deseado. Cada unidad de administración puede contener
de 0,1 a 100 mg de principio activo, preferentemente 0,5 a 50 mg.
Estas dosis de compuestos anticoagulantes se podrían neutralizar
por las dosis de avidina o de estreptavidina que van de 1 a 1000 mg
en inyección intravenosa, en bolo o por perfusión.
\newpage
Los compuestos según la invención se pueden
utilizar igualmente en asociación con uno u otros varios principios
activos útiles para la terapéutica deseada tal como por ejemplo:
antitrombóticos, anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios tales
como por ejemplo: dipiridamol, aspirina, ticlopidina, clopidogrel o
los antagonistas del complejo de la glicoproteína IIb/IIIa.
Los métodos, las preparaciones y los esquemas
siguientes ilustran la síntesis de diferentes compuestos intermedios
útiles para la obtención de polisacáridos según la invención. Los
ejemplos de síntesis de hexadecasacáridos que aparecen a
continuación ilustran la invención sin limitarla. Se utilizan las
abreviaturas siguientes:
Bn: bencilo;
Bz: benzoílo;
Lev: levulinilo;
Et: etilo;
Ph: fenilo;
Me: metilo;
Ac: acetilo;
SEt: tioetilo;
PF: p-metoxifenilo;
Biotina: Ácido
hexahidro-2oxo-1H-tieno[3.4-d]imidazol-4-pentanoico;
ESI: son las siglas Ionización por
Electropulverización en inglés;
CCF: cromatografía en capa fina.
PF: punto de fusión;
[\alpha]_{D} = poder rotatorio;
C = concentración;
Rf = tiempo de retención medido sobre la CCM con
relación al frente del disolvente de migración.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, se detallan como ilustración las
preparaciones y los ejemplos de síntesis de los compuestos de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
Síntesis del monosacárido nº
4
Preparación
1
El compuesto
1,6:2,3-dianhidro-4-O-p-metoxifenil-\beta-D-mannopiranosa,
nº 1, (4,39 g, 17,5 mmol) se sintetiza por analogía con el método
descrito en Brill and Tirefort, Tetrahedron Lett. (1998), 39, págs:
787-790. El compuesto nº 1 se disuelve en 130 mL de
una mezcla de N,N-dimetilformamida/agua [4/1 (v/v)],
a continuación se añade azoturo de sodio (22,8 g, 350 mmol). La
mezcla de reacción se calienta a 120ºC durante 6 horas. Después de
filtración sobre Celite, el filtrado se diluye con acetato de etilo,
a continuación se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de sodio, se filtra y a continuación se concentra a vacío.
El residuo se recristaliza en una mezcla de acetato de
etilo/ciclohexano (20 mL/7 mL) para dar 4,46 g del compuesto nº 2
en forma de cristales.
PF: 144ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
A una mezcla enfriada (0ºC) del compuesto nº 2
(4,08 g, 13,9 mmol), yoduro de metilo (1,1 ml; 15,3 mmol) en
N,N-dimetilformamida anhidra (40 ml), se añaden, en
pequeñas cantidades, hidruro de sodio (1,04 g) en atmósfera de
argón. La mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente.
El exceso de hidruro de sodio se destruye con metanol. Después de
la evaporación de la N,N-dimetilformamida, el
residuo se recoge con diclorometano. La fase orgánica se lava con
agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y a continuación se
concentra a vacío. Se purifica el residuo obtenido por
cromatografía de columna sobre gel de sílice [tolueno/acetato de
etilo 12/1(v/v)] para dar 3,57 g del compuesto nº 3 en forma
de un sólido blanco.
PF: 68ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Una disolución del compuesto nº 3 (8,0 g, 26,03
mmol) en 30 mL de una mezcla de acetonitrilo/agua [9/1 (v/v)] se
añade gota a gota a una disolución de nitrato de cerio amonio (86 g,
156,2 mmol) en 390 mL de una mezcla de acetonitrilo/agua [9/1
(v/v)]. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante 40 minutos después se diluye con acetato de etilo. La
mezcla de reacción se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra
y se concentra. Una filtración sobre gel de sílice permite en parte
eliminar los residuos de nitrato de cerio amonio. Para purificar el
compuesto, se realizarán una acetilación seguida de una
desacetilación. El residuo se recoge en diclorometano (90 mL), a
continuación se añaden sucesivamente trietilamina (5,3 mL),
dimetilaminopiridina (280 mg) y por último anhídrido acético (3,2
mL). Después de 16 horas, el medio de reacción se diluye con
diclorometano (250 mL). La fase orgánica se lava con una disolución
de hidrógenosulfato de potasio al 10%, agua, una disolución de
hidrógenocarbonato de sodio al 10%, a continuación agua. La fase
orgánica se seca a continuación sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtra y a continuación se concentra a vacío. El residuo se
purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice
[tolueno/acetato de etilo 10/1 (v/v)] para dar 4,9 g del producto
en forma de sólido. Este sólido se disuelve en 80 mL de una mezcla
de diclorometano/metanol [1/1 (v/v)], a continuación se añade
metilato de sodio (544 mg). La mezcla se agita durante 35 minutos, a
continuación se neutraliza con una resina Dowex® 50WX4 H^{+}, se
filtra y se concentra a vacío. El residuo se purifica por
cromatografía sobre columna de gel de sílice [tolueno/acetato de
etilo 3/2 (v/v)], para dar 3,9 g del compuesto nº4.
[\alpha]_{D} = -27º(C =
1,06, en diclorometano).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Síntesis del pentasacárido nº
11
Preparación
4
Una mezcla del compuesto tioglicosida nº 5 (9,00
g, 9,04 mmol), obtenido por analogía con la preparación 1 descrita
en la solicitud de patente publicada con el número WO 99/36443, del
compuesto nº 4 obtenido en la Preparación 3 (1,65 g, 8,22 mmol) y
de tamiz molecular 4\ring{A} en polvo (9,05 g) en tolueno (180 mL)
se agita en atmósfera de argón durante 1 hora. Después la mezcla se
enfría a -20ºC. Una disolución de
N-iodosuccinimida (2,14 g, 9,5 mmol) y de ácido
trifluorometanosulfónico (96 \muL, 1,09 mmol) en 47 mL de una
mezcla diclorometano/dioxano [1/1 (v/v)], se añade gota a gota a la
mezcla de reacción. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se
filtra sobre Celite, se diluye con diclorometano (1000 mL), se lava
sucesivamente con una disolución de tiosulfato de sodio 1 M, una
disolución de hidrógenocarbonato de sodio al 10% y agua. La mezcla
de reacción se seca a continuación sobre sulfato de sodio anhidro,
a continuación se concentra a vacío. La purificación del residuo se
efectúa por cromatografía de columna de gel de sílice
[tolueno/acetato de etilo 5/1 (v/v)] para dar 9,20 g del
trisacárido nº 6.
[\alpha]_{D} = +44º (C = 1,30, en
diclorometano).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
A una disolución del compuesto nº 6 (9,2 g, 8,11
mmol) en dioxano (81 ml), se añade terc-butilato de
potasio (1,82 g, 16,2 mmol). La mezcla se agita durante 3 horas, a
continuación se neutraliza con una resina Dowex® 50WX4 H^{+}, se
filtra y se concentra a vacío. Después de una cromatografía sobre
columna de gel de sílice [diclorometano/metanol 8/1 (v/v)], se
aíslan 5,46 g del compuesto nº 7 en forma de espuma.
CCM sobre gel de sílice, diclorometano/metanol
[9/1 (v/v)]: Rf = 0,35
[\alpha]_{D} = +38º (C = 0,84 en
diclorometano).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
A un mezcla enfriada (0ºC) del compuesto nº 7
(5,05 g, 8,23 mmol), de ioduro de metilo (3;8 mL, 61,7 mmol) en
N,N-dimetilformamida anhidra (150 mL), se añaden, en
pequeñas cantidades, hidruro de sodio (1,73 g, 72,0 mmol) en
atmósfera de argón. La mezcla se agita durante 20 horas a
temperatura ambiente. Se elimina el exceso de hidruro de sodio con
metanol (8 ml) y se vierte la mezcla de reacción en agua helada (400
ml). Después de extracción con acetato de etilo, se lava la fase
orgánica con una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca
sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentra a vacío. La
purificación del residuo se efectúa por cromatografía de columna de
gel de sílice [diclorometano/acetona 7/1 , a continuación5/1 (v/v)]
para dar 4,8 g del compuesto nº 8.
[\alpha]_{D} = +49º (C = 1,02, en
diclorometano).
CCM sobre gel de sílice, diclorometano/acetona
[5/1 (v/v)]: Rf = 0,45
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
7
El compuesto nº 8 (5,3 g, 7,75 mmol) se disuelve
en ácido acético al 60% (233 mL) y se agita durante 1 hora 30
minutos a 80ºC. Se concentra y se coevapora la mezcla con tolueno.
El residuo se purifica por cromatografía sobre columna de gel de
sílice tolueno/etanol [4/1 (v/v)] para dar 5,09 g del compuesto
nº9.
[\alpha]_{D} = +57º (C = 1,06, en
diclorometano).
CCM sobre gel de sílice, tolueno/etanol [4/1
(v/v)]: Rf = 0,36
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto nº 9 (5,09 g,
8,55 mmol) en diclorometano (85 ml), se añade
1-benzoiloxi-1H-benzotriazol
(2,86 g, 11,97 mmol) y trietilamina (1,80 ml). La mezcla se agita
durante 20 horas a temperatura ambiente, a continuación se diluye
con diclorometano. Se lava la fase orgánica con una disolución
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y luego con agua. La fase
orgánica se seca a continuación sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtra y a continuación se concentra a vacío. El residuo se
purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice
[tolueno/etanol 15/2 (v/v)] para dar 4,85 g del compuesto nº 10.
[\alpha]_{D} = +43º (C = 1,06, en
diclorometano).
CCM sobre gel de sílice, tolueno/etanol [15/2
(v/v)]: Rf = 0,31
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de acoplamiento del compuesto nº 10
(4,38 g, 6,26 mmol) con el compuesto nº 5 ("donador de glicosilo
suprimido"), obtenido por analogía con la preparación 1 descrita
en la solicitud de patente publicada con el número WO 99/36443
(11,85 g, 11,9 mmol) se realiza según el modo de operación descrito
en la Preparación 4, para dar 8,39 g del compuesto nº 11.
[\alpha]_{D} = +61º (C= 1,06, en
diclorometano).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Síntesis del pentasacárido nº
15
El compuesto nº 11 (8,36 g, 5,12 mmol) obtenido
en la preparación 9, se transforma en compuesto 12 según el mismo
modo de operación que el descrito para la Preparación 5. Después de
cromatografía sobre columna de gel de sílice, se obtiene el
compuesto nº 12 (4,92 g) en forma de vidrio.
CCM sobre gel de sílice, diclorometano/metanol
[10/1 (v/v)]: Rf = 0,41
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nº 12 (4,57 g, 4,54 mmol) se
transforma en compuesto nº 13 según el mismo modo de operación que
el descrito para la Preparación 6. El bruto se purifica por
cromatografía sobre columna de gel de sílice con el fin de obtener
4,94 g del compuesto nº 13.
[\alpha]_{D} = +68º (C = 0,93, en
diclorometano)
CCM sobre gel de sílice, tolueno/etanol [8/1
(v/v)]: Rf = 0,39
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nº 13 (4,89 g, 4,48 mmol) se
transforma en compuesto nº 14 según el mismo modo de operación que
el descrito para la Preparación 7. El bruto se purifica por
cromatografía sobre columna de gel de sílice con el fin de obtener
4,30 g del compuesto nº 14.
[\alpha]_{D} = + 80º (C = 1,05, en
diclorometano)
CCM sobre gel de sílice, tolueno/etanol [4/1
(v/v)]: Rf = 0,31
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nº 14 (4,26 g, 4,25 mmol) se
transforma en compuesto nº 15 según el mismo modo de operación que
el descrito para la Preparación 8. El bruto se purifica por
cromatografía sobre columna de gel de sílice con el fin de obtener
4,33 g del compuesto nº 15.
[\alpha]_{D} = +59º (C = 1,0, en
diclorometano)
CCM sobre gel de sílice, tolueno/acetona [4/3
(v/v)] Rf = 0,38
\newpage
Esquema
4
Síntesis del heptasacárido nº
20
La reacción de acoplamiento de la tioglicosida
nº 5 (4,90 g, 4,93 mmol), obtenida por analogía con la preparación
descrita en la solicitud de patente publicada con el número WO
99/36443, y del compuesto nº 15 (4,55 g, 4,11 mmol), descrito en la
Preparación 13, se realiza según el modo de operación descrito en la
Preparación 4. El residuo obtenido después de extracción se
purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice para dar
8,07 g del compuesto nº 16.
[\alpha]_{D} = +71º (C = 0,99, en
diclorometano).
\vskip1.000000\baselineskip
Se transforma el compuesto nº 16 en compuesto nº
17 según el modo de operación descrito en la Preparación 5.
CCM sobre gel de sílice, diclorometano/metanol
[8/1 (v/v)]: Rf = 0,45
\vskip1.000000\baselineskip
Se transforma el compuesto nº 17 en compuesto nº
18 según el modo de operación descrito en la Preparación 6.
CCM sobre gel de sílice, tolueno/acetona [5/4
(v/v)]: Rf = 0,40
\vskip1.000000\baselineskip
Se transforma el compuesto nº 18 en compuesto nº
19 según el modo de operación descrito en la Preparación 7.
CCM sobre gel de sílice, diclorometano/metanol
[10/1 (v/v)]: Rf = 0,41
\vskip1.000000\baselineskip
Se transforma el compuesto nº 19 en compuesto nº
20 según el modo de operación descrito en la Preparación 8.
CCM sobre gel de sílice, ciclohexano/acetona
[1/1 (v/v)]: Rf = 0,36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
Síntesis del nonasacárido nº
25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de acoplamiento de la tioglicosida
nº 5 (3,91 g, 3,93 mmol), obtenida por analogía con la preparación
1 descrita en la solicitud de patente publicada con el número WO
99/36443, y del compuesto nº 20 (4,97 g, 3,27 mmol), obtenido en la
preparación 18, se realiza según el modo de operación descrito en la
Preparación 4. El bruto se purifica por cromatografía sobre columna
de gel de sílice con el fin de obtener 8,06 g del compuesto nº
21.
[\alpha]_{D} = +77º (C = 0,92, en
diclorometano)
\vskip1.000000\baselineskip
Se transforma el compuesto nº 21 en compuesto nº
22 según el modo de operación descrito en la Preparación 5.
CCM sobre gel de sílice, diclorometano/metanol
[9/1 (v/v)]: Rf = 0,34
\vskip1.000000\baselineskip
Se transforma el compuesto nº 22 en compuesto nº
23 según el modo de operación descrito en la Preparación 6.
CCM sobre gel de sílice, ciclohexano/acetona
[1/1 (v/v)]: Rf = 0,44
\vskip1.000000\baselineskip
Se transforma el compuesto nº 23 en compuesto nº
24 según el modo de operación descrito en la Preparación 7.
CCM sobre gel de sílice; diclorometano/metanol
[10/1 (v/v)]: Rf = 0,43
\vskip1.000000\baselineskip
Se transforma el compuesto nº 24 en compuesto nº
25 según el modo de operación descrito en la Preparación 8.
CCM sobre gel de sílice, diclorometano/metanol
[10/1 (v/v)]: Rf = 0,64
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
6
Síntesis del dodecasacárido nº
30
Una mezcla de un compuesto tioglicósido nº 26
(10,1 g, 10,4 mmol), preparado por analogía con el método descrito
en la preparación 36 de la solicitud de patente publicada con el nº
WO 99/36443, del compuesto aceptor nº 25 (5,02 g, 2,61 mmol)
obtenido en la Preparación 23 y de tamiz molecular 4\ring{A} en
polvo (14,5 g) en tolueno (220 mL) se agita en atmósfera de argón
durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a 0ºC y se
introduce allí una disolución de N-iodosuccinimida
(2,58 g) y de ácido trifluorometanosulfónico (366 \muL) en 57 mL
de una mezcla diclorometano/dioxano [1/1 (v/v)]. Después de 40
minutos, la mezcla se filtra sobre Celite, se diluye con tolueno,
se lava sucesivamente con una disolución de tiosulfato de sodio 1 M,
una disolución de hidrógenocarbonato de sodio al 10% y agua. La
mezcla de reacción se seca a continuación sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtra y a continuación se concentra a vacío. El residuo
se purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice
[diclorometano/acetato de etilo/etanol 17/1/1, a continuación 14/1/1
(v/v/v)] y proporciona 5,87 g del compuesto nº 27.
CCM sobre gel de sílice, diclorometano/acetato
de etilo/etanol [8/0,5/0,5 (v/v/v)]; [tolueno/acetona (1/1 (v/v)]:
Rf = 0,41
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del compuesto nº 27 (4,06 g, 1,44
mmol) en un mezcla de anhídrido acético (13,6 mL) y de ácido
trifluoroacético (1,2 mL) se agita durante 6 horas. Después de la
concentración, la mezcla se co-evapora con tolueno
(5 x 25 mL). La purificación del residuo por cromatografía sobre
columna de gel de sílice [ciclohexano/acetato de etilo/etanol 3/1/1
(v/v/v)] da 2,930 g del compuesto nº 28.
CCM sobre gel de sílice, tolueno/acetona [1/1
(v/v)]: Rf = 0,44
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del compuesto nº 28 (2,72 g,
0,928 mmol) y bencilamina (3,9 mL, 35,2 mmol) en tetrahidrofurano
se agita a temperatura ambiente, durante 16 horas. La mezcla de
reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con ácido
clorhídrico 1 M, agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y a
continuación se concentra a vacío. La purificación del residuo por
cromatografía sobre columna de gel de sílice [ciclohexano/acetona
4/5 (v/v)] da 2,21 g del compuesto nº 29.
CCM sobre gel de sílice, ciclohexano/acetona
[4/5 (v/v)]: Rf = 0,42
\vskip1.000000\baselineskip
Tricloroacetonitrilo (54,6 \muL, 541 \mumol)
y carbonato de cesio (56,4 mg, 173 \mumol) se añaden a una
disolución del compuesto nº 29 (0,313 g, 108 \mumol) en
diclorometano (3 mL). Después de agitación durante 1 hora 30, la
mezcla se filtra, a continuación se concentra. El residuo se
purifica por cromatografía sobre columna de gel de sílice
utilizando para la elución una mezcla de ciclohexano/acetato de
etilo/etanol [2/0,5/0,5 (v/v/v)], que contiene 0,1% de
trietilamina, para dar 245 mg del compuesto nº 30.
CCM sobre gel de sílice, ciclohexano/acetato de
etilo/etanol [5/1,5/1,5 (v/v/v)]; Rf = 0,41
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
7
Síntesis del tetrasacárido nº
34
Una disolución del compuesto nº 31 (4,50 g, 3,02
mmol), preparado por analogía con la preparación 31 descrita en la
solicitud de patente publicada con el nº WO 99/36443, en 72 mL de
una mezcla acetato de etilo/terc-butanol [(1/1
(v/v)] se trata con presión de hidrógeno (4 bar) en presencia de
paladio sobre carbono 10% (9,0 g) durante 6 horas. Después de
filtración y concentración, el compuesto nº 32 obtenido se emplea
directamente en la etapa siguiente sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto nº 32 (1,09 g;
1,13 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (15 ml)
se añade, a 0ºC, hidrogenocarbonato de potasio (1,13 g), después de
yoduro de metilo (1,4 ml). Después de 16 horas de agitación a
temperatura ambiente, se enfría el medio de reacción a 0ºC. Se
añaden entonces sucesivamente dimetilaminopiridina (44 mg), después
anhídrido acético 2,4 ml). Se agita la mezcla durante 16 horas.
Después de neutralización del exceso de anhídrido acético, se
diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente
con una disolución de hidrógenosulfato de potasio al 10% y agua, a
continuación con una disolución de hidrógenocarbonato de sodio
saturada y agua. A continuación, la fase orgánica se seca sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtra y después se evapora a
sequedad. El residuo obtenido vuelve a acetilar en las condiciones
clásicas (anhídrido acético, dimetilaminopiridina, trietilamina en
diclorometano). Después de tratamiento, el residuo se purifica por
cromatografía sobre columna de gel de sílice [ciclohexano/acetato de
etilo/etanol 12/2,5/2,5 (v/v/v)] para dar 0,910 g del compuesto nº
33.
CCM sobre gel de sílice, tolueno/acetona [2/1
(v/v)]: Rf = 0,49
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nº 33 (0,884 g, 0,793 mmol) se
disuelve en 160 mL de una mezcla tolueno/etanol [1/1 (v/v)]. Se
añade acetato de hidrazina (0,365 mg). Después de 5 horas de
agitación a temperatura ambiente, se concentra a sequedad el medio
de reacción. Se disuelve el residuo en diclorometano. La fase
orgánica se lava sucesivamente con una disolución de
hidrogenocarbonato de sodio al -2% y agua, a continuación
se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora a
sequedad. Después de cromatografía de columna sobre gel de sílice
[tolueno/acetona 5/3 (v/v)], se obtienen 0,696 g del compuesto nº
34.
CCM sobre gel de sílice, tolueno/acetona [2/1
(v/v)]: Rf = 0,37
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
Síntesis de los
hexadecasacáridos nº 42 y
43
Se disuelve el compuesto imidato nº 30 (170 mg,
56 \mumol) obtenido en la Preparación 27, y el compuesto nº 34
(114 mg, 112 \mumol) obtenido en la Preparación 30 en 2,5 mL de
una mezcla diclorometano/dietileter [1/2 (v/v)]. Después de añadir
tamiz molecular 4\ring{A} en polvo, la mezcla se enfría a
- 20ºC y se añade una disolución de
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo 0,1 M en diclorometano
(84 \muL). Después de 40 minutos, la mezcla se neutraliza por
adición de hidrogenocarbonato de sodio sólido. Después de filtrar y
concentrar, el residuo se purifica por cromatografía sobre gel
Sephadex® LH60, seguida de una cromatografía sobre columna de gel
de sílice [éter dietílico/etanol (17/2 v/v)] para dar 123 mg del
compuesto nº 36.
Masa: método "ESI", modo positivo: masa
química = 3890,87; masa experimental: 3890,46 \pm 0,68 u.m.a.
CCM sobre gel de sílice, éter dietílico/etanol
[17/2 (v/v)]: Rf = 0,40
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el compuesto imidato nº 30 obtenido
según la Preparación 27 (95 mg, 0,031 mmol) y el compuesto nº 35
(65,4 mg, 0,062 mmol), obtenido en la preparación 42 de la solicitud
de patente publicada con el número WO 02/24754, en 1,5 mL de una
mezcla diclorometano/dietiléter [1/2 (v/v)]. Después de añadir tamiz
molecular 4\ring{A} en polvo; la mezcla se enfría a
-20ºC y se añade una disolución de
trifluorometanosulfonato de trimetilsililo 0,1 M (47 \muL) en
diclorometano (47 \muL). Después de 40 minutos, la mezcla se
neutraliza por adición de hidrogenocarbonato de sodio sólido.
Después de filtrar y concentrar, el residuo se purifica por
cromatografía sobre gel Sephadex® LH60 (se han realizado 2
cromatografías) para dar 68 mg del compuesto 37.
Masa: método "ESI", modo positivo: masa
química = 3918,88; masa experimental: 3919,35 \pm 0,71 u.m.a.
CCM sobre gel de sílice, ciclohexano/acetato de
etilo/etanol [3/1/1 (v/v/v)]; Rf = 0,53
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade agua oxigenada al 30% (3,9 mL) a
-5ºC, a una disolución del compuesto nº 36 (111 mg)
obtenido en la Preparación 31 en tetrahidrofurano (4,6 mL). Después
de 5 minutos de agitación, se añade gota a gota una disolución
acuosa 0,7 M de hidróxido de litio (1,8 ml). Se agita la mezcla de
reacción durante 1 hora a -5ºC, después durante 4 horas a
0ºC y finalmente durante 16 horas a temperatura ambiente. Se
deposita la mezcla de reacción sobre una columna de Sephadex®
G-25 fino (5 x 100 cm) eluída con agua. Se reúnen
las fracciones que contienen el compuesto esperado, se concentra y
se deposita en una columna de resina Dowex® AG 50 WX4 H^{+} (1,9
ml). Se recoge el compuesto a 0ºC y se concentra para obtener 72,1
mg del compuesto nº 38.
CCM sobre gel de sílice, acetato de
etilo/piridina/ácido acético/agua [16/12/2,6/7 (v/v/v/v)]: Rf =
0,60.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade agua oxigenada al 30% (2,2 mL) a
-5ºC, a una disolución del compuesto nº 37 (60 mg) en
tetrahidrofurano (5,5 mL). Después de 5 minutos de agitación, se
añade gota a gota una disolución acuosa 0,7 M de hidróxido de litio
(1 ml). Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora a
-5ºC, después durante 4 horas a 0ºC y finalmente durante
16 horas a temperatura ambiente. Se neutraliza con una disolución 1
M de ácido clorhídrico. Se deposita la disolución sobre una columna
de Sephadex® G-25 fino (5 x 100 cm) eluída con agua.
Las fracciones que contienen el compuesto esperado se reúnen, se
concentran y se depositan sobre una columna de resina Dowex® AG 50
WX4 H^{+}. Se recoge el compuesto a 0ºC y se concentra para
obtener 37,5 mg del compuesto nº 39.
CCM sobre gel de sílice, acetato de
etilo/piridina/ácido acético/agua [16/12/2,6/7 (v/v/v/v)]: Rf =
0,36
\vskip1.000000\baselineskip
Justo antes de utilizarlo ,el compuesto nº 38
obtenido en la Preparación 33, se codestila con
N,N-dimetilformamida (3 x 2 mL). A una disolución
del compuesto nº 38 (70,3 mg, 22,8 \mumol) en
N,N-dimetilformamida (2 ml), se añade complejo de
trióxido de azufre-trietilamina (351 mg). Se agita
la mezcla durante 16 horas, a 55ºC, al abrigo de la luz. La mezcla,
enfriada a 0ºC, se añade gota a gota a una disolución de
hidrógenocarbonato de sodio en agua. Se agita durante 16 horas a
temperatura ambiente y se concentra a sequedad. El residuo,
disuelto en agua, se deposita sobre una columna de Sephadex®
G-25 fina eluído con cloruro de sodio 0,2 M. Se
concentran las fracciones que contienen el producto y se desalan
utilizando la misma columna eluída con agua. Después de
liofilización, se obtienen 103 mg del compuesto nº 40.
Masa: método "ESI", modo negativo: masa
química = 4864,82; masa experimental: 4862,90 \pm 0,21 u.m.a.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nº 39 (33 mg, 0,017 mmol) obtenido
en la Preparación 34 se transforma en el compuesto nº 41 según el
modo de operación descrito en la Preparación 35. Después de
concentración, se obtienen 40 mg del compuesto nº 41.
Masa: método "ESI", modo negativo: masa
química = 4952,83; masa experimental: 4950,19 \pm 0,55 u.m.a.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del compuesto nº 40 (93,8 mg)
obtenido en la Preparación 35 en un mezcla de
terc-butanol (1,2 mL) y agua (1,8 mL), se trata con
presión de hidrógeno (5 bar) en presencia de paladio sobre carbono
al 10% (28 mg) a 40ºC durante 4 horas. Después de filtración (
filtro Millipore® LSWP 5 \mum), se concentra la disolución a
sequedad para dar 93 mg del compuesto nº 42.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nº 41 (40,8 mg) obtenido en la
Preparación 36 se transforma en el compuesto nº 43 según el modo de
operación descrito en la Preparación 37. Después de concentración,
se obtienen 42,3 mg del compuesto nº 43. Masa método "ESI",
modo negativo: masa química = 4926,84; masa experimental: 4924,07
\pm0,36 u.m.a.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr \cr \cr
\cr}
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr \cr \cr
\cr}
\newpage
El compuesto nº 42 (20 mg, 4,13 \mumol)
obtenido según la Preparación 37, se disuelve en una disolución
acuosa de hidrógenocarbonato de sodio al 0,5% (1,7 mL). Se le añade
gota a gota una disolución de 6-(biotinamido) hexanoato de
sulfosuccinimida (23 mg, 41,3 \mumol) en una disolución de
hidrógenocarbonato de sodio al 0,5% (100 \muL). Después de 16
horas e agitación a temperatura ambiente, se añade una disolución
acuosa de hidróxido de sodio 1 M y se agita durante 1 hora. Se
deposita la mezcla de reacción sobre columna de Sephadex®
G-25 fina (5 x 100 cm) eluída con una disolución
acuosa de cloruro de sodio 0,2 M. Se concentran las fracciones que
contienen el producto y se desalan utilizando la misma columna
eluída con agua. Después de liofilización, se obtienen 21,2 mg del
compuesto del Ejemplo 1.
Masa: método "ESI"; modo negativo: masa
monoisotópica = 5174,38; masa química = 5.178,28; masa experimental:
5177,69 \pm 0,52 u.m.a.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto nº 43 (19,1 mg) obtenido según la
Preparación 38 se transforma en el compuesto nº 45 según el modo de
operación descrito en el Ejemplo 1. Después de liofilización, se
obtienen 18,1 mg del compuesto del Ejemplo 2. Masa: método
"ESI", modo negativo: masa monoisotópica = 5262,31; masa
química = 5266,30; masa experimental: 5263,93 \pm 0,38 u.m.a.
Claims (8)
1. Hexadecasacáridos biotinilados de fórmula
general I:
en la
que:
- -
- T representa un encadenamiento T_{1} o T_{2} de fórmulas siguientes:
- -
- Biot representa el grupo:
- -
- R representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), particularmente un radical metoxi o un radical -OSO_{3}^{-},
- -
- R_{1} representa un radical alcoxi(C_{1}-C_{6}), particularmente un radical metoxi o un radical -OSO_{3}^{-},
- -
- R_{2} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6}) o un radical -OSO_{3}^{-},
- -
- R_{3} representa un radical alcoxi (C_{1}-C_{6}), particularmente un radical metoxi o un radical -OSO_{3}^{-} o bien R_{3} constituye un puente -O-CH_{2}-, estando unido el grupo -CH_{2}- al átomo de carbono portador de la función carboxílica en el mismo ciclo,
- -
- Pe representa un encadenamiento sacarídico de fórmula siguiente:
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
2. Hexadecasacáridos biotinilados según la
reivindicación 1 de fórmula general I en la que:
- -
- R representa un radical metoxi o un radical -OSO_{3}^{-},
- -
- R_{1} representa un radical metoxi,
- -
- R_{2} representa un radical -OSO_{3}^{-},
- -
- R_{3} representa un radical metoxi,
3. Hexadecasacáridos biotinilados según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, elegidos entre:
- \bullet
- sal de sodio de metil (2,3,4,6-tetra-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-\beta-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(2,3-di-O-metil-6-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(2,3,6-tri-O-metil-\beta-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-[(2,3,6-tri-O-metil-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(2,3,6-tri-O-metil-\beta-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)]_{3}-(2-[N-(6-biotinamido hexanoil)]-2-desoxi-3-O-metil-6-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(ácido 2,3-di-O-metil-\beta-D-glucopiranosilurónico)-(1\rightarrow4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(ácido 2,3-di-O-metil-\alpha-L-idopiranosilurónico)-(1\rightarrow4)-3-O-metil-2,6-di-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranósido
- \bullet
- sal de sodio de metil (2,3,4,6-tetra-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-\beta-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(2,3-di-O-metil-6-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(2,3,6-tri-O-metil-\beta-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-[(2,3,6-tri-O-metil-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-O-(2,3,6-tri-O-metil-\beta-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)]_{3}-(2-[N-(6-biotinamido hexanoil)]-2-desoxi-3-O-metil-6-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(ácido 2,3-di-O-metil-\beta-D-glucopiranosilurónico)-(1\rightarrow4)-(2,3,6-tri-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranosil)-(1\rightarrow4)-(ácido 2,3-di-O-metil-\alpha-L-idopiranosilurónico)-(1\rightarrow4)-2,3,6-tri-O-sulfonato-\alpha-D-glucopiranósido
4. Composiciones farmacéuticas que contienen,
como principio activo, un hexadecasacárido según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 opcionalmente en asociación con uno o
varios excipientes inertes y apropiados.
5. Utilización de las composiciones
farmacéuticas según la reivindicación 4 para la fabricación de un
medicamento útil para el tratamiento de patologías consecutivas
para una modificación de la homeostasis del sistema de la
coagulación que aparece durante trastornos del sistema
cardiovascular y cerebrovascular como los trastornos
tromboembólicos asociados con la ateroesclerosis y la diabetes tales
como: angina inestable, ataque cerebral, reestenosis después de
angioplastia, endarterectomía, colocación de prótesis endovasculares
o los trastornos tromboembólicos asociados con la retrombosis
después de trombolisis, infarto, demencia de origen isquémico,
enfermedades arteriales periféricas, hemodiálisis, fibrilaciones
auriculares, durante la utilización de prótesis vasculares de
puentes aorto-coronarios, en el tratamiento o la
prevención de patologías tromboembólicas de origen venoso tales
como embolias pulmonares, y útil para el tratamiento o la prevención
de las complicaciones trombóticas observadas después de operaciones
quirúrgicas, desarrollos de tumores o desarreglos de la coagulación,
inducidos por activadores bacterianos, víricos o enzimáticos.
6. Utilización de hexadecasacáridos biotinilados
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la
fabricación de un medicamento útil para recubrir prótesis.
7. Utilización de hexadecasacáridos biotinilados
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la
fabricación de un medicamento útil como adyuvante durante la
endarterectomia realizada con globos porosos.
8. Utilización de avidina o estreptavidina para
la preparación de medicamentos destinados a neutralizar la
actividad antitrombótica de los hexadecasacáridos biotinilados según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
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