JP2008512538A - ビオチニル化十六糖、この調製及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
−Rは、(C1−C6)アルコキシ基、特にメトキシ基、又は−OSO3 −基を表わし、
−R1は、(C1−C6)アルコキシ基、特にメトキシ基、又は−OSO3 −基を表わし、
−R2は、(C1−C6)アルコキシ基又は−OSO3 −基を表わし、
−R3は、(C1−C6)アルコキシ基、特にメトキシ基、又は−OSO3 −基を表わすか、又はR3は、−O−CH2−(−CH2−基は同じ環上にカルボキシル官能基を担持している炭素原子に結合している。)架橋を構成し、
−Peは、以下の式:
−(C1−C6)アルコキシ基:−O−アルキル基、このアルキル基は1−6個の炭素原子の鎖を含む直鎖又は分枝飽和脂肪族基である。挙げられるアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びtert−ブチルを含む。挙げられる(C1−C6)アルコキシ基の例は、メトキシ及びエトキシを含む。
−「スペーサー」T:以下の式T1又はT2
−Rはメトキシ基又は−OSO3 −基を表わし、
−R1はメトキシ基を表わし、
−R2は−OSO3 −基を表わし、
−R3はメトキシ基を表わす、
一般式Iのビオチニル化十六糖に関する。
・メチル(2,3,4,6−テトラ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−(2−[N−(6−ビオチンアミドヘキサノイル)]−2−デオキシ−3−O−メチル−6−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル−ウロン酸)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシル−ウロン酸)−(1→4)−3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩
・メチル(2,3,4,6−テトラ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−(2−[N−(6−ビオチンアミドヘキサノイル)]−2−デオキシ−3−O−メチル−6−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル−ウロン酸)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシル−ウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩
に関する。
−第一工程において、保護された五糖前駆体を含む、特に続くビオチン又はビオチン誘導体の導入のための適切に保護されたアミン官能基を担持する、式Iの所望十六糖の完全に保護された等価物を得る、但しこの保護された五糖前駆体自体は、多糖ドメインPeの保護された前駆体によって伸長される;
−第二工程において、負に荷電した基を導入する及び/又は破蔽する;
−第三工程において、アミン官能基を脱保護し、次いでビオチン又はビオチン誘導体を導入する
ことを特徴とする、式Iの化合物を調製するための方法に関する。
−O−スルホ基に変換すべきアルコール官能基とカルボン酸を、骨格の作製の間に使用される保護基の除去によって脱保護し、次に
−スルホ基を導入して、
−ビオチン又はビオチン誘導体の導入を可能にするアミン官能基を脱保護し、
−ビオチン誘導体を標準アミノ/酸カップリング反応によって導入する。
本発明に従った化合物の循環活性は、Herbertら、Thromb Haemost,(2001),85(5),p.852−60によって述べられているようにこれらの抗第IIa因子活性及び抗第Xa因子活性によって測定し得る。本発明に従った化合物をラットに静脈内(IV)又は皮下(SC)投与する。アビジンのIV注射は、本発明に従った化合物の循環濃度の大きな低下を生じさせる(70%以上)。
本発明に従った化合物の全体的抗血栓活性及びこれらの中和を、Herbertら、Blood,(1998),91,p.4197−4205によって述べられているように、組織因子の注入とこれに続くラット大静脈のうっ血から成る静脈血栓症のモデルにおいて検討した。
本発明の化合物は強力な血栓症阻害剤である(50nM未満のIC50値)。
本発明に従った化合物の作用をラットでの出血試験において評価した(Herbertら、Blood,(1998),91,p.4197−4205)。これらの化合物は高い抗凝固活性を示し、従って動物モデルにおける出血時間を上昇させる。アビジンは、本発明に従った化合物の出血への作用を中和する。
Bn:ベンジル;
Bz:ベンゾイル;
Lev:レブリニル;
Et:エチル;
Ph:フェニル;
Me:メチル;
Ac:アセチル;
SEt:チオエチル;
MP:p−メトキシフェニル;
Biotin:ヘキサヒドロ−2−オキソ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−ペンタン酸;
ESI:エレクトロンスプレーイオン化法;
TLC:薄層クロマトグラフィー;
m.p.:融点;
[αD]=旋光;
C=濃度;
Rf=泳動溶媒先端に対してTLCで測定した保持時間。
スキーム1−単糖4の合成
1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−4−O−p−メトキシフェニル−β−D−グルコピラノース(No.2)の調製
化合物1、6:2,3−ジアンヒドロ−4−O−p−メトキシフェニル−β−D−マンノピラノース、No.1(4.39g、17.5mmol)を、BrillとTirefort,Tetrahedron Lett.(1998),39,p:787−790に述べられている方法から類推して合成する。化合物1をN,N−ジメチルホルムアミド/水混合物[4/1(v/v)]130mlに溶解し、次にアジ化ナトリウム(22.8g、350mmol)を加える。反応媒質を120℃で6時間加熱する。セライトを通してろ過した後、ろ液を酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗う。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチル/シクロヘキサン混合物(20ml/7ml)から再結晶化して、結晶形態の化合物2 4.46gを得る。
融点:144℃。
1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−4−O−p−メトキシフェニル−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.3)の調製
無水N,N−ジメチルホルムアミド(40ml)中の化合物2(4.08g、13.9mmol)とヨウ化メチル(1.1ml、15.3mmol)の冷却(0℃)混合物に、アルゴン雰囲気下で水酸化ナトリウム(1.04g)を少しずつ加える。混合物を室温で20時間攪拌する。過剰の水素化ナトリウムをメタノールで破壊する。N,N−ジメチルホルムアミドを蒸発除去した後、残留物をジクロロメタン中に取る。有機相を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム[12/1(v/v)トルエン/酢酸エチル]でのクロマトグラフィーによって精製し、白色固体形態の化合物3 3.57gを得る。
融点:68℃。
1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.4)の調製
アセトニトリル/水混合物[9/1(v/v)]130ml中の化合物3(8.0g、26.03mmol)の溶液を、アセトニトリル/水混合物[9/1(v/v)]390ml中の硝酸アンモニウムセリウム(86g、156.2mmol)の溶液に滴下する。混合物を室温で40分間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈する。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮する。シリカゲルでのろ過は、硝酸アンモニウムセリウム残留物を部分的に除去することができる。化合物を精製するために、アセチル化とそれに続く脱アセチル化を実施する。残留物をジクロロメタン(90ml)中に取り、トリエチルアミン(5.3ml)、ジメチルアミノピリジン(280mg)及び最後に無水酢酸(3.2ml)を連続的に添加する。16時間後、反応媒質をジクロロメタン(250ml)で希釈する。有機相を、10%硫酸水素カリウム溶液、水、10%炭酸水素ナトリウム溶液、次に水で洗う。次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム[10/1(v/v)トルエン/酢酸エチル]でのクロマトグラフィーによって精製し、固体形態の生成物4.9gを得る。この固体をジクロロメタン/メタノール混合物[1/1(v/v)]80mlに溶解し、次にナトリウムメトキシド(544mg)を加える。混合物を35分間攪拌し、次いでDowex(登録商標)50WX4 H+樹脂で中和して、ろ過し、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム[3/2(v/v)トルエン/酢酸エチル]でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物4 3.9gを得る。
[α]D=−27°(C=1.06、ジクロロメタン中)。
(2,3−ジ−O−ベンゾイル−4,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.6)の調製
WO99/36443の下で公開されている特許出願に述べられている調製1から類推して得られる、チオグリコシド化合物5(9.00g、9.04mmol)、調製3で得られた化合物4(1.65g、8.22mmol)及びトルエン(180ml)中の粉末4Å分子ふるい(9.05g)の混合物をアルゴン雰囲気下で1時間攪拌する。次に混合物を−20℃に冷却する。ジクロロメタン/ジオキサン混合物[1/1(v/v)]47ml中のN−ヨードスクシンイミド(2.14g、9.5mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸(96μl、1.09mmol)の溶液を反応混合物に滴下する。10分後、反応混合物をセライトに通してろ過し、ジクロロメタン(1000ml)で希釈して、1Mチオ硫酸ナトリウム溶液、10%炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続的に洗う。次に反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する。シリカゲルのカラム[5/1(v/v)トルエン/酢酸エチル]でのクロマトグラフィーによって残留物の精製を実施し、三糖6 9.20gを得る。
[α]D=+44°(C=1.30、ジクロロメタン中)。
4,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.7)の調製
ジオキサン(81ml)中の化合物6(9.2g、8.11mmol)の溶液にカリウムtert−ブトキシド(1.82g、16.2mmol)を加える。混合物を3時間攪拌し、次いでDowex(登録商標)50WX4 H+樹脂で中和して、ろ過し、真空下で濃縮する。シリカゲルのカラム[8/1(v/v)ジクロロメタン/メタノール]でのクロマトグラフィー後、化合物7 5.46gを泡の形態で単離する。
シリカゲルでのTLC、ジクロロメタン/メタノール[9/1(v/v)]:Rf=0.35。
[α]D=+38°(C=0.84、ジクロロメタン中)。
(4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.8)の調製
無水N,N−ジメチルホルムアミド(150ml)中の化合物7(5.05g、8.23mmol)とヨウ化メチル(3.8ml、61.7mmol)の冷却(0℃)混合物に、アルゴン雰囲気下で水酸化ナトリウム(1.73g、72.0mmol)を少しずつ加える。混合物を室温で20時間攪拌する。過剰の水素化ナトリウムをメタノール(8ml)で破壊し、反応混合物を氷冷水(400ml)に注ぎ入れる。酢酸エチルで抽出した後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、次いで真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム[7/1、次に5/1(v/v)ジクロロメタン/アセトン]でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物8 4.8gを得る。
[α]D=+49°(C=1.02、ジクロロメタン中)。
シリカゲルでのTLC、ジクロロメタン/アセトン[5/1(v/v)]:Rf=0.45。
(2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.9)の調製
化合物8(5.3g、7.75mmol)を60%酢酸(233ml)に溶解し、80℃で1時間半攪拌する。混合物を濃縮し、トルエンと共蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム[4/1(v/v)トルエン/エタノール]でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物9 5.09gを得る。
[α]D=+57°(C=1.06、ジクロロメタン中)。
シリカゲルでのTLC、トルエン/エタノール[4/1(v/v)]:Rf=0.36。
(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.10)の調製
ジクロロメタン(85ml)中の化合物9(5.09g、8.55mmol)の溶液に、1−ベンジルオキシ−1H−ベンゾトリアゾール(2.86g、11.97mmol)及びトリエチルアミン(1.80ml)を加える。混合物を室温で20時間攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次に水で洗う。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム[15/2(v/v)トルエン/エタノール]でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物10 4.85gを得る。
[α]D=+43°(C=1.06、ジクロロメタン中)。
シリカゲルでのTLC、トルエン/エタノール[15/2(v/v)]:Rf=0.31。
(2,3−ジ−O−ベンゾイル−4,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.11)の調製
化合物10(4.38g、6.26mmol)と、WO99/36443の下で公開されている特許出願に述べられている調製1から類推して得られる、化合物5(「グリコシル供与体欠落」)(11.85g、11.9mmol)とのカップリング反応を、調製4で述べた手順に従って実施し、化合物11 8.39gを得る。
[α]D=+61°(C=1.06、ジクロロメタン中)。
(4,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.12)の調製
調製9で得られた化合物11(8.36g、5.12mmol)を、調製5で述べたのと同じ手順に従って化合物12に変換する。シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー後、化合物12(4.92g)をガラスの形態で得る。
シリカゲルでのTLC、ジクロロメタン/メタノール[10/1(v/v)]:Rf=0.41。
(4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.13)の調製
化合物12(4.57g、4.54mmol)を、調製6で述べたのと同じ手順に従って化合物13に変換する。粗生成物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、化合物13 4.94gを得る。
[α]D=+68°(C=0.93、ジクロロメタン中)。
シリカゲルでのTLC、トルエン/エタノール[8/1(v/v)]:Rf=0.39。
(2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.14)の調製
化合物13(4.89g、4.48mmol)を、調製7で述べたのと同じ手順に従って化合物14に変換する。粗生成物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、化合物14 4.30gを得る。
[α]D=+80°(C=1.05、ジクロロメタン中)。
シリカゲルでのTLC、トルエン/エタノール[4/1(v/v)]:Rf=0.31。
(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.15)の調製
化合物14(4.26g、4.25mmol)を、調製8で述べたのと同じ手順に従って化合物15に変換する。粗生成物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、化合物15 4.33gを得る。
[α]D=+59°(C=1.0、ジクロロメタン中)。
シリカゲルでのTLC、トルエン/アセトン[4/3(v/v)]:Rf=0.38。
(2,3−ジ−O−ベンゾイル−4,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.16)の調製
WO99/36443の下で公開されている特許出願に述べられている調製法から類推して得られる、トリグリコシド5(4.90g、4.93mmol)と、調製13で述べた化合物15(4.55g、4.11mmol)のカップリング反応を、調製4で述べた手順に従って実施する。抽出後に得られる残留物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、化合物16 8.07gを得る。
[α]D=+71°(C=0.99、ジクロロメタン中)。
(4,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.17)の調製
化合物16を、調製5で述べた手順に従って化合物17に変換する。
シリカゲルでのTLC、ジクロロメタン/メタノール[8/1(v/v)]:Rf=0.45。
(4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]2−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.18)の調製
化合物17を、調製6で述べた手順に従って化合物18に変換する。
シリカゲルでのTLC、トルエン/アセトン[5/4(v/v)]:Rf=0.40。
(2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]2−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.19)の調製
化合物18を、調製7で述べた手順に従って化合物19に変換する。
シリカゲルでのTLC、ジクロロメタン/メタノール[10/1(v/v)]:Rf=0.41。
(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]2−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.20)の調製
化合物19を、調製8で述べた手順に従って化合物20に変換する。
シリカゲルでのTLC、シクロヘキサン/アセトン[1/1(v/v)]:Rf=0.36。
(2,3−ジ−O−ベンゾイル−4,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−ベンゾイル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)]2−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.21)の調製
WO99/36443の下で公開されている特許出願に述べられている調製1から類推して得られる、トリグリコシド5(3.91g、3.93mmol)と、調製18で得られた化合物20(4.97g、3.27mmol)のカップリング反応を、調製4で述べた手順に従って実施する。粗生成物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、化合物21 8.06gを得る。
[α]D=+77°(C=0.92、ジクロロメタン中)。
(4,6−O−ベンジリデン−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)]2−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.22)の調製
化合物21を、調製5で述べた手順に従って化合物22に変換する。
シリカゲルでのTLC、ジクロロメタン/メタノール[9/1(v/v)]:Rf=0.34。
(4,6−O−ベンジリデン−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)]3−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.23)の調製
化合物22を、調製6で述べた手順に従って化合物23に変換する。
シリカゲルでのTLC、シクロヘキサン/アセトン[1/1(v/v)]:Rf=0.44。
(2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)]3−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.24)の調製
化合物23を、調製7で述べた手順に従って化合物24に変換する。
シリカゲルでのTLC、ジクロロメタン/メタノール[10/1(v/v)]:Rf=0.43。
(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)]3−(1→4)−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.25)の調製
化合物24を、調製8で述べた手順に従って化合物25に変換する。
シリカゲルでのTLC、ジクロロメタン/メタノール[10/1(v/v)]:Rf=0.64。
(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−β−D−グルコピラノース(No.27)の調製
WO99/36443の下で公開されている特許出願の調製36に述べられている方法から類推して調製される、トリグリコシド化合物26(10.1g、10.4mmol)、調製23で得られた受容体化合物25(5.02g、2.61mmol)及びトルエン(220ml)中の粉末4Å分子ふるい(14.5g)の混合物をアルゴン雰囲気下で1時間攪拌する。反応混合物を0℃に冷却し、ジクロロメタン/ジオキサン混合物[1/1(v/v)]57ml中のN−ヨードスクシンイミド(2.58g)及びトリフルオロメタンスルホン酸(366μl)の溶液をこの中に導入する。40分後、混合物をセライトに通してろ過し、トルエンで希釈して、1Mチオ硫酸ナトリウム溶液、10%炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続的に洗う。次に反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム[17/1/1、次に14/1/1(v/v/v)ジクロロメタン/酢酸エチル/エタノール]でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物27 5.87gを得る。
シリカゲルでのTLC、ジクロロメタン/酢酸エチル/エタノール[8/0.5/0.5(v/v/v)]:[トルエン/アセトン(1/1(v/v))]:Rf=0.41。
(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−1,6−ジ−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−D−グルコピラノース(No.28)の調製
無水酢酸(13.6ml)とトリフルオロ酢酸(1.2ml)の混合物中の化合物27(4.06g、1.44mmol)の溶液を6時間攪拌する。濃縮後、混合物をトルエン(5×25ml)と共蒸発させる。残留物をシリカゲルのカラム[3/1/1(v/v/v)シクロヘキサン/酢酸エチル/エタノール]でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物28 2.930gを得る。
シリカゲルでのTLC、トルエン/アセトン[1/1(v/v)]:Rf=0.44。
(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−6−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−D−グルコピラノース(No.29)の調製
テトラヒドロフラン中の化合物28(2.72g、0.928mmol)及びベンジルアミン(3.9ml、35.2mmol)の溶液を室温で16時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1M塩酸及び水で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルのカラム[4/5(v/v)シクロヘキサン/アセトン]でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物29 2.21gを得る。
シリカゲルでのTLC、シクロヘキサン/アセトン[4/5(v/v)]:Rf=0.42。
(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−6−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−D−グルコピラノーストリクロロアセトイミデート(No.30)の調製
トリクロロアセトニトリル(54.6μl、541μmol)及び炭酸セシウム(56.4mg、173μmol)を、ジクロロメタン(3ml)中の化合物29(0.313g、108μmol)の溶液に加える。1時間半攪拌した後、混合物をろ過し、次いで濃縮する。溶出のために0.1%トリエチルアミンを含むシクロヘキサン/酢酸エチル/エタノール[2/0.5/0.5(v/v/v)]の混合物を使用して、残留物をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、化合物30 245mgを得る。
シリカゲルでのTLC、シクロヘキサン/酢酸エチル/エタノール[5/1.5/1.5(v/v/v)]:Rf=0.41。
メチル(4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−(3,6−ジ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸)−(1→4)−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(No.32)の調製
酢酸エチル/tert−ブタノール混合物[1/1(v/v)]72ml中の、WO99/36443の下で公開されている特許出願に述べられている調製31から類推して調製される化合物31(4.50g、3.02mmol)の溶液を、10%活性炭担持パラジウム(9.0g)の存在下に水素圧(4バール)下で6時間処理する。ろ過し、濃縮した後、得られた化合物32を精製せずに以下の工程で直接使用する。
メチル(メチル4−O−レブリニル−2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(メチル2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロネート)−(1→4)−2,6−ジ−O−アセチル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(No.33)の調製
無水N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中の化合物32(1.09g、1.13mmol)の溶液に、0℃で、炭酸水素カリウム(1.13g)、次にヨウ化メチル(1.4ml)を加える。室温で16時間攪拌した後、反応媒質を0℃に冷却する。ジメチルアミノピリジン(44mg)、次に無水酢酸(2.4ml)を連続的に加える。混合物を16時間攪拌する。過剰の無水酢酸を中和した後、混合物を酢酸エチルで希釈する。有機相を10%硫酸水素カリウム溶液、水、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び水で連続的に洗う。次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、蒸発乾固させる。得られた残留物を標準条件下で(ジクロロメタン中の無水酢酸、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン)再びアセチル化に供する。完了後、残留物をシリカゲルのカラム[12/2.5/2.5(v/v/v)シクロヘキサン/酢酸エチル/エタノール]でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物33 0.910gを得る。
シリカゲルでのTLC、トルエン/アセトン[2/1(v/v)]:Rf=0.49。
メチル(メチル2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(メチル2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロネート)−(1→4)−2,6−ジ−O−アセチル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(No.34)の調製
化合物33(0.884g、0.793mmol)をトルエン/エタノール混合物[1/1(v/v)]160mlに溶解する。酢酸ヒドラジン(0.365mg)を加える。室温で5時間攪拌した後、反応媒質を濃縮乾固させる。残留物をジクロロメタンに溶解する。有機相を2%炭酸水素ナトリウム溶液及び水で連続的に洗い、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、蒸発乾固させる。シリカゲルのカラム[5/3(v/v)トルエン/アセトン]でのクロマトグラフィー後、化合物34 0.696gを得る。
シリカゲルでのTLC、トルエン/アセトン[2/1(v/v)]:Rf=0.37。
メチル(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−(6−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(メチル2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(メチル2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロネート)−(1→4)−2,6−ジ−O−アセチル−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(No.36)の調製
調製27で得られたイミデート化合物30(170mg、56μmol)及び調製30で得られた化合物34(114mg、112μmol)をジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物[1/2(v/v)]2.5mlに溶解する。粉末4Å分子ふるいの添加後、混合物を−20℃に冷却し、ジクロロメタン(84μl)中のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの0.1M溶液を加える。40分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加によって混合物を中和する。ろ過し、濃縮した後、残留物をSephadex(登録商標)LH60ゲルでのクロマトグラフィー、次にシリカゲルのカラム[ジエチルエーテル/エタノール(17/2 v/v)]でのクロマトグラフィーによって精製し、化合物36 123mgを得る。
質量:「ESI」法、正イオンモード:化学質量=3890.87;実験質量:3890.46±0.68a.m.u。(原子質量単位)
シリカゲルでのTLC、ジエチルエーテル/エタノール[17/2(v/v)]:Rf=0.40。
メチル(2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(6−O−ベンゾイル−2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−(6−O−アセチル−2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(メチル2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロネート)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(メチル2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロネート)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシド(No.37)の調製
調製27で得られたイミデート化合物30(95mg、0.031mmol)及びWO02/24754の下で公開されている特許出願の調製42で得られる化合物35(65.4mg、0.062mmol)をジクロロメタン/ジエチルエーテル混合物[1/2(v/v)]1.5mlに溶解する。粉末4Å分子ふるいの添加後、混合物を−20℃に冷却し、ジクロロメタン(47μl)中のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの0.1M溶液を加える。40分後、固体炭酸水素ナトリウムの添加によって混合物を中和する。ろ過し、濃縮した後、残留物をSephadex(登録商標)LH60ゲルでのクロマトグラフィー(2回のクロマトグラフィーを実施した)によって精製し、化合物37 68mgを得る。
質量:「ESI」法、正イオンモード:化学質量=3918.88;実験質量:3919.35±0.71a.m.u。(原子質量単位)
シリカゲルでのTLC、シクロヘキサン/酢酸エチル/エタノール[3/1/1(v/v/v)]:Rf=0.53。
メチル(α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−(2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−(α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸)−(1→4)−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシド(No.38)の調製
テトラヒドロフラン(4.6ml)中の調製31で得られた化合物36(111mg)の溶液に、−5℃で、30%過酸化水素水溶液(3.9ml)を加える。5分間攪拌した後、0.7M水酸化リチウム水溶液(1.8ml)を滴下する。反応混合物を−5℃で1時間攪拌し、次に0℃で4時間攪拌し、最後に室温で16時間攪拌する。反応混合物を、水で溶出する細いSephadex(登録商標)G−25のカラム(5×100cm)に負荷する。予想化合物を含む分画を併合し、濃縮して、Dowex(登録商標)AG50 WX4 H+樹脂(1.9ml)のカラムに加える。化合物を0℃で収集し、濃縮して、化合物38 72.1mgを得る。
シリカゲルでのTLC、酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水[16/12/2.6/7(v/v/v/v)]:Rf=0.60。
メチル(α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−(2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−(α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸)−(1→4)−α−D−グルコピラノシド(No.39)の調製
テトラヒドロフラン(5.5ml)中の化合物37(60mg)の溶液に、−5℃で、30%過酸化水素水溶液(2.2ml)を加える。5分間攪拌した後、0.7M水酸化リチウム水溶液(1ml)を滴下する。反応混合物を−5℃で1時間攪拌し、次に0℃で4時間攪拌し、最後に室温で16時間攪拌する。混合物を1M塩酸溶液で中和する。溶液を、水で溶出する細いSephadex(登録商標)G−25のカラム(5×100cm)に負荷する。予想化合物を含む分画を併合し、濃縮して、Dowex(登録商標)AG50 WX4 H+樹脂のカラムに加える。化合物を0℃で収集し、濃縮して、化合物39 37.5mgを得る。
シリカゲルでのTLC、酢酸エチル/ピリジン/酢酸/水[16/12/2.6/7(v/v/v/v)]:Rf=0.36。
メチル(2,3,4,6−テトラ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−(2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−6−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸)−(1→4)−3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩(No.40)の調製
使用する直前に、調製33で得られた化合物38をN,N−ジメチルホルムアミド(3×2ml)と共蒸留する。N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の化合物38(70.3mg、22.8μmol)の溶液に、三酸化硫黄−トリエチルアミン複合体(351mg)を加える。混合物を、遮光して55℃で16時間攪拌する。混合物を0℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下する。生じた混合物を室温で16時間攪拌し、濃縮乾固させる。残留物を水に溶解し、0.2M塩化ナトリウムで溶出する細いSephadex(登録商標)G−25のカラムに負荷する。生成物を含む分画を濃縮し、水で溶出する同じカラムを使用して脱塩する。凍結乾燥後、化合物40 103mgを得る。
質量:「ESI」法、負イオンモード:化学質量=4864.82;実験質量:4862.90±0.21a.m.u。(原子質量単位)
メチル(2,3,4,6−テトラ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルフォナト−(α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−(2−アジド−2−デオキシ−3−O−メチル−6−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩(No.41)の調製
調製34で得られた化合物39(33mg、0.017mmol)を、調製35で述べた手順に従って化合物41に変換する。濃縮後、化合物41 40mgを得る。
質量:「ESI」法、負イオンモード:化学質量=4952.83;実験質量:4950.19±0.55a.m.u。(原子質量単位)
メチル(2,3,4,6−テトラ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−(2−アミノ−2−デオキシ−3−O−メチル−6−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸)−(1→4)−3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩(No.42)の調製
tert−ブタノール(1.2ml)と水(1.8ml)の混合物中の、調製35で得られた化合物40(93.8mg)の溶液を、40℃で10%活性炭担持パラジウム(28mg)の存在下に水素圧(5バール)下で4時間処理する。ろ過(Millipore(登録商標)LSWP 5μmフィルター)後、溶液を濃縮乾固して化合物42 93mgを得る。
メチル(2,3,4,6−テトラ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−(2−アミノ−2−デオキシ−3−O−メチル−6−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩(No.43)の調製
調製36で得られた化合物41(40.8mg)を、調製37で述べた手順に従って化合物43に変換する。濃縮後、化合物43 42.3mgを得る。
質量:「ESI」法、負イオンモード:化学質量=4926.84;実験質量:4924.07±0.36a.m.u。(原子質量単位)
調製37で得られた化合物42(20mg、4.13μmol)を0.5%炭酸水素ナトリウム水溶液(1.7ml)に溶解する。0.5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100μL)中のスルホスクシンイミド6−(ビオチンアミド)ヘキサノエート(23mg、41.3μmol)の溶液をそれに滴下する。室温で16時間攪拌した後、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を1時間攪拌する。反応混合物を、0.2M塩化ナトリウムで溶出する細いSephadex(登録商標)G−25(5×100cm)のカラムに負荷する。生成物を含む分画を濃縮し、水で溶出する同じカラムを使用して脱塩する。凍結乾燥後、実施例1の化合物 21.2mgを得る。
質量:「ESI」法、負イオンモード:モノアイソトピック質量=5174.38;化学質量=5178.28;実験質量:5177.69±0.52a.m.u。(原子質量単位)
調製38に従って得られた化合物43(19.1mg)を、実施例1で述べた手順に従って化合物45に変換する。凍結乾燥後、実施例2の化合物 18.1mgを得る。
質量:「ESI」法、負イオンモード:モノアイソトピック質量=5262.31;化学質量=5266.30;実験質量:5263.93±0.38a.m.u。(原子質量単位)
Claims (9)
- 一般式I:
−Tは、以下の式:
−Biotは、以下の基:
−Rは、(C1−C6)アルコキシ基、特にメトキシ基、又は−OSO3 −基を表わし、
−R1は、(C1−C6)アルコキシ基、特にメトキシ基、又は−OSO3 −基を表わし、
−R2は、(C1−C6)アルコキシ基又は−OSO3 −基を表わし、
−R3は、(C1−C6)アルコキシ基、特にメトキシ基、又は−OSO3 −基を表わすか、又はR3は、−O−CH2−(−CH2−基は同じ環上にカルボキシル官能基を担持している炭素原子に結合している。)架橋を構成し、
−Peは、以下の式:
のビオチニル化十六糖(ヘキサデカサッカリド)及び医薬的に許容されるこの塩。 - −Rはメトキシ基又は−OSO3 −基を表わし、
−R1はメトキシ基を表わし、
−R2は−OSO3 −基を表わし、
−R3はメトキシ基を表わす、
一般式Iの請求項1に記載のビオチニル化十六糖。 - ・メチル(2,3,4,6−テトラ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−(2−[N−(6−ビオチンアミドヘキサノイル)]−2−デオキシ−3−O−メチル−6−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル−ウロン酸)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシル−ウロン酸)−(1→4)−3−O−メチル−2,6−ジ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩
・メチル(2,3,4,6−テトラ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−6−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)−[(2,3,6−トリ−O−メチル−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−(1→4)]3−(2−[N−(6−ビオチンアミドヘキサノイル)]−2−デオキシ−3−O−メチル−6−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピラノシル−ウロン酸)−(1→4)−(2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−ヨードピラノシル−ウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スルフォナト−α−D−グルコピラノシド、ナトリウム塩
から選択される、請求項1及び2のいずれかに記載のビオチニル化十六糖。 - 場合により1又はそれ以上の不活性で適切な賦形剤と組み合わせて、請求項1から3のいずれかに記載の十六糖を有効成分として含有する医薬組成物。
- 心臓血管及び脳血管系の障害の間に起こる血液凝固系のホメオスタシスの変化に続いて起こる疾病[例えば、アテローム性動脈硬化症及び糖尿病に伴う血栓塞栓性障害(不安定狭心症、脳卒中、血管形成術、動脈内膜切除術又は血管内プロテーゼの挿入後の再狭窄など)又は(血栓崩壊後の再血栓症、梗塞、虚血起源の痴呆、末梢動脈疾患、血液透析、心房細動に関連する、又は大動脈冠状動脈バイパスのための血管プロテーゼの使用の間の)血栓塞栓性障害]における、肺塞栓症などの静脈起源の血栓塞栓性疾患の治療又は予防における、外科手術後に認められる血栓合併症、細菌、ウイルス又は酵素活性化因子によって誘導される腫瘍の発現又は血餅の崩壊を予防する又は治療するための、請求項4に記載の医薬組成物の使用。
- プロテーゼを被覆するための、請求項1から3のいずれかに記載のビオチニル化十六糖の使用。
- 多孔性バルーンを用いて実施される動脈内膜切除術の間のアジュバントとしての、請求項1から3のいずれかに記載のビオチニル化十六糖の使用。
- 請求項1から3のいずれかに記載のビオチニル化十六糖が中和されることを可能にすることを特徴とする、アビジン又はストレプトアビジンを使用する方法。
- 請求項1から3のいずれかに記載のビオチニル化十六糖を中和するための薬剤の調製のためのアビジン又はストレプトアビジンの使用。
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