CN103501830A - 洗脱医疗装置 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及能将治疗剂持续的“按需”递送至血管的洗脱医疗装置。本发明的医疗装置包括可膨胀的元件、在所述可膨胀的元件或结构盖附近包括至少一种治疗剂的亲水性涂层、以及具有可变渗透微结构的外鞘。本文公开的设计和方法确保治疗剂的递送主要只在所述可膨胀的元件膨胀时发生,最大程度减少了涂层和/或治疗剂到血流中的损失,且给治疗区域提供受控递送。
Description
相关申请的交叉参考
本申请根据35 U.S.C.119(e)要求于2011年3月4日提交的美国临时申请第61/449,427号和于2011年11月16日提交的美国临时申请第61/560,659号的优选权,以上两篇的全部内容通过引用纳入本文。
背景技术
治疗剂的全身给药将身体作为整体治疗,尽管被治疗的疾病可能是局部性的。在某些局部性疾病的情况下,可能不需要全身给药,因为该药剂可能会对身体中不被治疗的部分带来有害影响,或者治疗身体中患病部分所需药剂的高浓度是通过全身给药无法取得的。
因此常常需要把治疗剂只递送至身体中局部性的区域。需要这样做的常见例子包括局部性疾病(例如,冠心病)的情况以及阻塞、病变,或身体内的其他疾病。已知多种用于局部性给药的装置和方法。在一个例子中,这些装置为给药气囊,以及它们的使用方法包括以下步骤:用药物和载体基质涂覆连接至气囊导管的气囊,插入所述导管至血管,跟踪所述气囊至所需位置,以及膨胀所述气囊,面向其周围的组织,从而局部地把药物转移至目标治疗区域。
局部性给药的潜在缺点之一是药物、载体基质、和/或药物/载体基质组合可能过早或目标之外释放。这可发生于跟踪和放置给药装置至治疗区域之中,以及当所述装置从身体取出的递送之后。这种意外释放可导致药物扩散、装置与治疗区域附近的区域接触、或从递送装置表面把药物淋洗至血流。当所述装置包括不用于释放至治疗区域以外的组织或血液时的类型或剂量的一治疗剂时,这显得尤为引人关注。
以目标之外方式流出的药物或涂层组分,可以是颗粒形式或在溶液中。颗粒的释放被称为“颗粒化”。大颗粒的颗粒化会导致问题例如组织的局部贫血,特别是有小径血管供血的组织。此外,由这种颗粒的生物分别导致的影响尚不太了解,可能会导致不利影响。
当把药物与可植入装置结合时,该药物可以是固体的形式(作为颗粒或晶体),但优选的作为溶液化分子从该装置释放。据信,局部性、溶液化给药有以下优点:治疗区域内均一的药物分布、熟知的药物生物分布、以及避免颗粒化。
考虑到目前局部性给药的潜在缺点,人们需要能将药剂尤其是可溶性剂受控的、局部性的递送至哺乳动物体内具体治疗区域的装置和方法,避免颗粒化以及从目标治疗区域的过早或意外药物缓释,同时确保达到所需剂量。
发明内容
本发明涉及一可膨胀的医疗装置,所述医疗装置将一治疗剂递送至血管或其他腔体的内腔,实现该剂的持续“按需”递送,但在跟踪所述装置至所需治疗区域时不会实质性洗脱或释放所述治疗剂。本发明所述的医疗装置包括一可膨胀的元件,至少一层亲水性涂层,和一外鞘。所述可膨胀的元件有或没有作为所述可膨胀的元件的基底的一结构层,所述亲水性涂层包括在可膨胀的元件或结构层的至少一种治疗剂,所述外鞘包括一可变渗透的微结构。使用中,下面的亲水性涂层发生水合或部分水合,而且促进流体透过所述外鞘转移。然而,所述外鞘在未膨胀的状态下闭合的微结构阻止所述治疗剂有害的、过早的释放。膨胀时,布置在可膨胀的元件或结构层上的所述外鞘从一闭合的微结构转变成一张开的微结构,该张开的微结构允许水解或部分水解的涂层以及所述治疗剂向外转移(例如,按压)。一旦水合或部分水合的亲水性涂层穿过该鞘,所述治疗剂就被递送至治疗区域。在另一实施方式中,所述水解或部分水解的涂层包括一可溶的治疗剂,而且一旦所述外鞘膨胀,所述治疗剂透过该鞘转移。在另一实施方式中,所述可膨胀的元件是一医疗气囊。
在另一实施方式中,本发明包括一医疗装置,所述医疗装置包括一可膨胀的元件、包括一布置在所述可膨胀的元件周围的治疗剂的一涂层、布置在所述涂层周围的一外鞘,其中,所述外鞘包括一可变渗透的微结构,初始时该微结构阻止或限制治疗剂意外透过该鞘转移,其中所述涂层和治疗剂布置于所述可膨胀的元件的表面和所述外鞘之间,以及其中当所述可膨胀的元件和鞘膨胀时,所述鞘允许所述涂层和治疗剂快速转移至所述鞘外部的区域,当所述鞘处于未膨胀状态时,却能阻止尺寸大于约25微米的颗粒转移出所述鞘。在一实施方式中,所述可膨胀的元件是一医疗气囊。在另一实施方式中,所述医疗装置包括一导管。在另一实施方式中,所述鞘允许所述涂层和治疗剂的快速转移,因为所述鞘在膨胀中会快速润湿。在另一实施方式中,当所述气囊和鞘处于未膨胀状态且被跟踪至血管中所需位置时,所述鞘在血管中只进行微观润湿。在另一实施方式中,当所述鞘膨胀后,体液基本浸润该鞘。在另一实施方式中,对所述鞘进行改性,以包括亲水性组分,该亲水性组分位于所述鞘的至少一部分内和/或所述鞘部分或全部的外表面上。在另一实施方式中,所述鞘的所述亲水性组分可在所述鞘膨胀前或膨胀时也润湿该鞘。在另一实施方式中,在所述鞘完全膨胀时(即,膨胀至额定的或公称的直径)基本上所有的所述鞘都被润湿。在另一实施方式中,所述鞘外部的流体可在所述鞘膨胀前或膨胀时流经所述鞘并与所述治疗剂接触。在另一实施方式中,当所述鞘与血管壁接触时可促进该鞘的所述润湿。在另一实施方式中,所述鞘包括一含氟聚合物。在另一实施方式中,所述外鞘在被插入病人之前通过一规定的准备步骤浸润。在另一实施方式中,所述鞘包括一微结构,该微结构包括由原纤维互连的结点。在另一实施方式中,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线纵向对齐以及所述原纤维与所述轴线圆周向对齐。在另一实施方式中,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线圆周向对齐以及所述原纤维与所述轴线纵向对齐。在另一实施方式中,所述原纤维之间的距离随所述外鞘的膨胀而增大。在另一实施方式中,所述结点之间的距离随所述外鞘的膨胀而增大。在另一实施方式中,所述结点和/或原纤维的取向随所述外鞘的膨胀而改变。在另一实施方式中,所述鞘包括膨胀的聚合物,例如聚四氟乙烯(ePTFE)。在另一实施方式中,所述涂层包括一亲水性组分。在另一实施方式中,所述治疗剂为亲水剂。在另一实施方式中,所述涂层包括选自下组的至少一种化合物:苄索氯铵、泊洛沙姆-188、聚乙烯醇、水杨酸钠、和羟基丙基-β-环糊精。在另一实施方式中,所述治疗剂为疏水剂。在另一实施方式中,所述治疗剂是紫杉醇。在另一实施方式中,所述可膨胀的元件还包一结构层。在另一实施方式中,所述结构层包括所述涂层和治疗剂。在另一实施方式中,所述外鞘的微结构随所述可膨胀的元件的膨胀而改变。
本发明的另一实施方式中包括一气囊导管,所述气囊导管包括一气囊、一外鞘,所述气囊包括一涂层和一布置在所述气囊外表面周围的治疗剂,所述外鞘布置在所述涂层周围,其中,所述外鞘包括一微结构,该微结构包括由原纤维互连的结点,其特征在于,该微结构阻止所述鞘处于未膨胀状态时发生宏观润湿,其中所述涂层和治疗剂布置于所述气囊的表面和所述外鞘之间,以及其中当所述气囊和鞘膨胀时,基本上所有的所述涂层和治疗剂快速浸润并且允许所述涂层透过所述外鞘的快速转移。在一实施方式中,所述涂层透过所述外鞘转移到目标组织之上或之内。在一实施方式中,膨胀时所述涂层以水合或部分水合的状态透过所述外鞘转移。在另一实施方式中,在气囊和治疗区域的接触被基本消除之后,所述涂层仍然基本上粘附至目标组织达1分钟以上。在另一实施方式中,当所述气囊和鞘处于未膨胀状态且正被递送至血管中所需位置时,所述鞘在血管中进行微观润湿。在另一实施方式中,当所述鞘膨胀后,体液基本浸润该鞘。在另一实施方式中,当所述鞘膨胀后,所述涂层也润湿该鞘。在另一实施方式中,在所述鞘完全膨胀时基本上所有的所述鞘都被润湿。在另一实施方式中,当所述鞘与血管壁接触时可促进该鞘的所述润湿。在另一实施方式中,所述鞘包括一含氟聚合物。在另一实施方式中,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线纵向对齐以及所述原纤维与所述轴线圆周向对齐。在另一实施方式中,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线圆周向对齐以及所述原纤维与所述轴线纵向对齐。在一实施方式中,所述外鞘膨胀时所述结点会铺展开,即,所述结点之间的距离会增大。在另一实施方式中,位于所述原纤维之间的距离随所述外鞘的膨胀而增大。在另一实施方式中,所述结点和/或原纤维的取向随所述外鞘的膨胀而改变。在另一实施方式中,所述鞘包括ePTFE。在另一实施方式中,所述涂层包括一亲水性组分。在另一实施方式中,所述治疗剂为亲水剂。在另一实施方式中,所述治疗剂为疏水剂。在另一实施方式中,所述治疗剂是紫杉醇。在另一实施方式中,所述气囊还包一结构层。在另一实施方式中,所述结构层包括所述涂层和治疗剂。在另一实施方式中,所述鞘的微结构随所述气囊的膨胀而改变。
本发明的其他实施方式包括将一治疗剂递送至血管内所需位置的一种方法,所述方法包括,将一导管插入一血管,所述导管包括一可膨胀的元件、一外鞘,所述可膨胀的元件包括一治疗剂涂层,所述外鞘布置在所述可膨胀的元件周围,其中,所述外鞘包括一可变渗透的微结构,该微结构阻止处于未膨胀状态时所述涂层穿过基本上所有的所述鞘而转移,以及其中所述涂层和治疗剂布置于所述可膨胀的元件的表面和所述鞘之间,将所述导管推进至所述血管内所需的位置,以及在所述血管内所需的位置膨胀可膨胀的元件和鞘,以及其中基本上所有的所述鞘允许所述涂层和治疗剂从可膨胀的元件的表面和所述鞘之间转移至所述鞘外部的区域,当所述鞘处于未膨胀状态时,却能阻止尺寸大于约25微米的颗粒转移出所述鞘。在一实施方式中,所述可膨胀的元件是一医疗气囊。在另一实施方式中,所述鞘允许所述涂层和治疗剂的快速转移,因为所述鞘在膨胀中会快速润湿。在另一实施方式中,当所述气囊和鞘处于未膨胀状态且正被递送至血管中所需位置时,所述鞘在血管中进行微观润湿。在另一实施方式中,当所述鞘与血管壁接触时可促进该鞘的所述宏观润湿。在另一实施方式中,所述鞘包括一含氟聚合物。在另一实施方式中,所述鞘包括一微结构,该微结构包括由原纤维互连的结点。在另一实施方式中,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线纵向对齐以及所述原纤维与所述轴线圆周向对齐。在另一实施方式中,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线圆周向对齐以及所述原纤维与所述轴线纵向对齐。在另一实施方式中,所述结点随所述外鞘的膨胀而膨胀(伸长)。在另一实施方式中,所述结点随所述外鞘的膨胀而铺展开。在另一实施方式中,所述原纤维随所述外鞘的膨胀而铺展开。在另一实施方式中,所述鞘包括ePTFE。在另一实施方式中,所述治疗剂为亲水剂。在另一实施方式中,所述治疗剂为疏水剂。在另一实施方式中,所述治疗剂是紫杉醇。在另一实施方式中,所述涂层是亲水性的。在另一实施方式中,所述可膨胀的元件还包一结构层。在另一实施方式中,所述结构层包括所述涂层和治疗剂。在另一实施方式中,所述鞘的微结构随所述可膨胀的元件的膨胀而改变。在另一实施方式中,包含一治疗剂的所述水合或部分水合亲水性涂层是组织粘合剂,并因此,甚至在所述可膨胀的元件从区域去除以后,所述药物继续吸附在组织内直到所述涂层和药物从该区域消散。该方法有效的提高了对组织的总给药时间。
在本发明的另一实施方式中,所述涂层包括一疏水性药物,该药物复合或螯合了一种或多种增溶剂。在另一实施方式中,所述增溶剂帮助所述疏水性药物转移至目标组织。在另一实施方式中,所述增溶剂,当被递送至目标组织区域时,从所述药物分离并且所述药物与组织结合。
在本发明的另一实施方式中包括布置在一涂层周围的一鞘,该涂层布置在一可膨胀的元件周围,其中所述鞘故意的在直径上尺寸过小或过大,以进一步调控经过所述外鞘转移的流体。
在本发明的另一实施方式中包括布置在一涂层周围的一鞘,该涂层布置在一可膨胀的元件周围,其中所述鞘故意用一润湿剂改性,以促进处于未膨胀状态时所述鞘的润湿。但是,甚至浸润时,所述改性的鞘仍阻止处于未膨胀状态时药物透过所述鞘转移。
在另一实施方式中,一可膨胀的装置例如支架或支架移植物可安装至本发明的“按需”的试剂洗脱构造,递送至体内的一区域,在该区域中所述可膨胀的装置可用本发明的构造膨胀和放置。本发明的益处是一治疗剂可沿其他治疗装置递送至治疗区域。
在另一实施方式中,根据本发明的“按需”剂洗脱构造的治疗,可将一可膨胀的装置例如支架、支架移植物或其他内置假体放置于治疗区域,而且本发明的构造用于“润色(touch-up)”或改性到这样一程度至少一部分所述装置是膨胀的。
在另一实施方式中,使用本发明的治疗剂洗脱构造进行的放置和/或“润色”包括从所述构造转移一治疗剂至所述内置假体(例如,通过吸附转移),所述内置假体借此随后变成药物洗脱内置假体,可在短或长的时间段内起治疗作用。
附图简要说明
将结合附图对本发明的示例性实施方式进行描述。附图用来帮助进一步理解本发明,纳入说明书中,构成说明书的一部分,附图显示了本发明的实施方式,与说明书一起用来解释本发明的原理。附图不按比例绘制。
图1显示了一普通气囊导管,该气囊导管在气囊内有一伸长的管状主体。
图2A和2B显示了本发明所述给药气囊的横截面在其未膨胀的第一状态(2A)和完全膨胀的第二状态(2B)。
图3A至3D为包括ePTFE的两不同外鞘的扫描电镜图片(SEM)。图3A和3B为外鞘1的SEM,而图3C和3D为外鞘2的SEM。图3A和3C分别显示了外鞘1和外鞘2处于它们的第一状态的闭合微结构,图3B和3D分别显示了外鞘1和外鞘2处于它们的第二状态的张开微结构。
图4显示了本发明所述给药气囊的横截面,与图2A类似,添加了一结构层。
图5A显示了可用于递送治疗剂的导管构造。图5B显示了图5A所示导管构造的横截面。
图6A至6D显示了使用图5所示导管构造的方法。
图7A和7B显示了具有亲水性涂层的一装置(装置8a,图7A)和没有涂层的一装置(装置8b,图7B)处于未膨胀状态时浸没在血液后的润湿度。
图8A和8D显示了具有亲水性涂层的一装置(装置8a,图7A)和没有涂层的一装置(装置8b,图7B)浸没在血液且膨胀后的润湿度。所述装置在一刚性管(模拟血管)内膨胀至6个大气压,保持1分钟后放气并冲洗。
图9A和9B显示了具有亲水性涂层的一装置(装置8a,图9A)和没有涂层的一装置(装置8b,图9B)浸没在血液并在一刚性管内膨胀至12个大气压后的润湿度。
图10A和10B显示了PVA涂层施加至装置9(图10A)和膨胀后从装置9释放(图10B)的傅立叶红外光谱(FTIR)干涉图谱。
图11A和11C显示了装置9的润湿:未膨胀时(图11A),膨胀至12个大气压(atm)在血液中没有血管接触(图11B),以及膨胀至12个大气压在用于模拟血管以提供血管接触一刚性管内(图11C)。
图12显示了来自有和没有外鞘涂层气囊的颗粒化。
图13A和13B显示了装置12的未膨胀(图13A)和在一动脉中膨胀(图13B)的润湿度。
图14A至14D显示了动脉的组织切片。图14A显示了实施例12对照动脉的组织学横截面的光学照片。图14B显示如图14A所示的对照动脉的组织学横截面的荧光照片。图14C显示了实施例12中与包括德克萨斯红标记的葡聚糖的本发明的构造接触后测试动脉的组织学横截面的光学照片。图14D显示如图14C所示的测试动脉的组织学横截面的荧光照片。
图15A和15B显示了装置13以未膨胀的状态(图15A)和膨胀的状态(图15B)与犬动脉体内培养后的润湿程度。
图16A至16D显示了动脉的组织切片。图16A显示了实施例13对照髂动脉的组织学横截面的光学照片。图16B显示如图16A所示的对照髂动脉的组织学横截面的荧光照片。图16C显示了实施例13中与包括德克萨斯红标记的葡聚糖的本发明的构造接触后测试髂动脉的组织学横截面的光学照片。图16D显示如图16C所示的测试髂动脉的组织学横截面的荧光照片。
图17显示了没有在血液中预水合、在血液中的刚性管中膨胀至6atm(图17A)和12atm(图17B)后的实施例14的装置14。
图18显示了处于第一状态时在血液中预水合并且随后在血液中的刚性管中膨胀至6atm保持1分钟(图18A),和最终在血液中的刚性管中膨胀至12atm保持1分钟(图18B)后的装置8a的润湿程度。
图19显示了实施例15的装置15在犬股动脉体内膨胀后的润湿程度。
图20A,20B,and 20C显示了装置16在下述情况的润湿程度:未膨胀(图20A),在血液中的刚性管中膨胀至6atm(±20B),以及在血液中的刚性管中膨胀至12atm(图20C)。
图21显示了如实施例18所述与用本发明的构造治疗的组织最接近的、治疗区域内的、末梢的、或远离的组织片段中的治疗药物浓度平均值(纳克(ng)药物/克(g)组织,每治疗组有n=3动脉)。
图22显示了如实施例21所述与用本发明的构造治疗的组织最接近的、治疗区域内的、末梢的、或远离的组织片段中的24小时治疗紫杉醇浓度平均值(ng药物/g组织,每治疗组有n=2动脉)。
图23显示了如实施例21所述与用本发明的构造治疗的组织最接近的、治疗区域内的、末梢的、或远离的组织片段中的1小时治疗紫杉醇浓度平均值(ng药物/g组织,每治疗组有n=3动脉)。
具体实施方式详述
本发明的某些实施方式涉及包括用于递送至少一治疗剂至哺乳动物体内所需区域的剂洗脱构造的导管。本发明的治疗剂洗脱构造包括其他结构,所述其他结构确保将药物递送至目标区域、且在装置跟踪至目标区域时不会有明显的药物损失以及没有剂的颗粒化。在一实施方式中,所述剂洗脱构造包括一可膨胀的元件。在另一实施方式中,所述可膨胀的元件是一医疗气囊。(如本文所使用,除非另有说明,气囊和医疗气囊可互换使用)。
为了清楚,本文的图、描述和实施例都描述和显示了包括医疗气囊的剂洗脱构造。但是,本发明并不限于这一实施方式。如下文所描述,其他可膨胀的元件也被设想作为本发明的一部分。
下面详细参考本发明的各种实施方式,这些实施方式的例子在附图中示出。
图1是一气囊导管100的示例,该气囊导管100在气囊104内有一伸长的管状主体102。在一实施方式中,所述气囊104可以是长度可调的气囊。
所述伸长的管状主体102具有一控制近端106和一功能远端108。所述气囊导管还有一近导丝内腔110,该导丝内腔110延伸穿过伸长管状主体102的长度,并在导丝口112处离开所述远端。所述气囊导管是以“整体交换”(Over The Wire)的构型显示的,如本领域技术人员所常见。此外,所述导管的导丝出口可位于近端和远端的中间,并因此具有“快速交换”(Rapid Exchange)构型,如本领域技术人员所常见。所述气囊导管100还包括一近膨胀口114,该膨胀口114实现了所述膨胀口114和所述气囊内腔104之间的流体交换。根据医疗装置的应用来选择所述管状主体的长度、内径和外径。所述管状主体一般具有圆形横截面构型。但是,也可使用椭圆或其他横截面构型。在一实施方式中,所述气囊导管兼容0.038英寸(0.038”)、0.035英寸(0.035”)、0.018英寸(0.018”)或0.014英寸“0.014””、0.010英寸“0.010””或类似的常规导丝。
所述管状主体必须具有足够的结构完整性,以允许所述医疗装置推进至血管末梢位置,在插入时不弯曲或屈服。已知多种技术用于制备所述管状主体。在一实施方式中,所述管状主体通过挤出生物相容聚合物制备。
本发明还涉及一可膨胀的医疗装置,所述医疗装置递送一治疗剂至血管区域,使用持续的“按需”递送,但在跟踪所述装置至所需治疗区域时不会实质性洗脱或释放所述治疗剂。本发明所述的医疗装置包括一可膨胀的元件,至少一层亲水性涂层,和一外鞘。所述可膨胀的元件上有(或没有)一结构或基底层,所述亲水性涂层包括至少一布置在可膨胀的元件或结构层的治疗剂,所述外鞘包括一可变渗透的微结构。使用中,下面的亲水性涂层发生水合或部分水合,而且促进流体透过所述外鞘转移。然而,所述外鞘闭合的微结构阻止处于未膨胀的状态时所述治疗剂有害的、过早的释放。膨胀时,包括所述外鞘(布置在可膨胀的元件上的)材料的微结构的取向或构型从一基本闭合的微结构转变成一基本张开的微结构,该张开的微结构允许水合或部分水合的涂层以及所述治疗剂向外转移。所述材料的微结构的这个特征是一具有可变渗透微结构材料的一实施方式。一旦水合或部分水合的亲水性涂层透过所述外鞘,所述治疗剂就被递送至治疗区域。在一实施方式中,所述水解或部分水解的涂层包括一治疗剂而且一旦所述外鞘膨胀,所述治疗剂就透过该鞘转移。在另一实施方式中,所述可膨胀的元件是一医疗气囊。在另一实施方式中,当所述外鞘没有拉紧时,所述外鞘具有相对闭合的微结构。在另一实施方式中,当所述外鞘被拉紧(即,径向拉紧)时,所述外鞘具有更张开的微结构。所述外鞘的拉紧可在膨胀中通过所述可膨胀的元件来施加。
本发明的剂洗脱构造包括多个特征以帮助治疗剂从可膨胀的元件受控递送。图2A是一剂洗脱构造的横截面,所述剂洗脱构造包括处于未膨胀的第一状态的气囊。该构造包括一气囊204、气囊204上的一亲水性涂层250、和一外鞘220。所述亲水性涂层250还包括至少一治疗剂230。还显示了导丝内腔210,该内腔210延伸通过所述气囊的长度。在一实施方式中,所述亲水性涂层在插入装置进入血管前被基本上脱水。在另一实施方式中,所述外鞘220由具有可变渗透的微结构的材料制成。在另一实施方式中,所述外鞘220以未膨胀的第一状态的直径包覆或折叠在亲水性涂层250上。
具有可变渗透的微结构的材料是本领域技术人员所已知的。这些包括,但不限于,原纤化结构,例如膨胀的含氟聚合物(例如,膨胀的聚四氟乙烯(ePTFE))或者膨胀的聚乙烯(如美国专利第6,743,388号所述,该文通过引用纳入本文);纤维结构(如织造或编织的织物、非织造的纤维垫、微纤维、或纳米纤维);从电纺或闪蒸纺丝等工艺制备的材料;由熔体或可溶液化加工材料组成的聚合物材料例如含氟聚合物、聚酰胺、聚氨酯、聚烯烃、聚酯、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)和三亚甲基碳酸酯(TMC)等等;具有开口的膜,该开口可在加工(例如,激光-或机械-钻孔)中创建;开孔泡沫;微孔膜,该膜包括含氟聚合物、聚酰胺、聚氨酯、聚烯烃、聚酯、PGA、PLA和TMC等等;多孔聚乙醇酸-共聚-三亚甲基碳酸酯(PGA:TMC)材料(如美国专利第8,048,503号所述,该文通过引用纳入本文);或上述的组合。加工上述材料可用于调控、增强或控制在闭合的第一状态和膨胀的第二状态之间的渗透性。这种加工可在第一状态帮助闭合所述微结构(因此具有低渗透性),在第二状态帮助张开所述微结构,或两者的组合。可帮助闭合所述微结构的这些加工可包括,但不限于:压延、涂覆(不连续的或连续的)、压实、致密化、聚结、热循环、或回缩等等。可帮助张开所述微结构的这些加工可包括,但不限于:膨胀、打孔、纵切、图案化致密化和/或涂覆等等。在另一实施方式中,所述材料包括微孔,该微孔在由原纤维互连的结点之间,例如在ePTFE中。在另一实施方式中,所述材料包括微孔,该微孔在基本没有结点的ePTFE中,如美国专利第5,476,589号所述,该文的全文通过引用纳入本文。
在另一实施方式中,所述鞘材料的外表面或向外构型可用下述改性:纹理、凸起、尖峰、蚀洞、沉陷、凹槽、涂层、颗粒等等。这些可用于不同的目的,例如改性治疗剂将被(或已经被)递送的组织,控制本发明所述系统的放置、和引导流体转移。这样的纹理可帮助增高治疗剂转移至更深的组织上和/或进入更深的组织。此外,涂层可辅助所述鞘材料的微观润湿。在一实施方式中,所述鞘材料的所述涂层包括交联的聚乙烯醇(参见,例如美国专利第7,871,659号)。在另一实施方式中,所述可变渗透的微结构材料的所述涂层包括一肝素涂层,如美国专利第4,810,784号、第6,559,131号所述,以上两篇的全部内容通过引用纳入本文。
在另一实施方式中,所述可变渗透微结构材料的位置可以变化。例如,鞘可这样建造,它的微结构只有一部分是可变渗透的。这样一种构造在不希望转移发生的地方是需要的,例如,在本发明可膨胀的医疗装置的一或两端部。在下述情况需要这样:多个药物洗脱装置即将被用于一具体解剖学结构,而且不希望重叠治疗区域,即递送过多的药物至一具体区域。
在另一实施方式中,所述鞘可包括或用射线不透标记物标记或者被构造成整体射线不透。临床医生通过这些射线不透指示物适当的跟踪和放置本发明的可膨胀的医疗装置。
如本文所使用,术语“可变渗透的微结构”指一结构或材料,该结构或材料对液体转移的阻力在第一状态下高于同一结构或材料在第二状态下的阻力,该结构或材料的阻力在两种状态的阻力之间变化。本领域技术人员应理解通过测试第一状态和比较在第二状态下进行的测试来表征渗透性变化的多种方法。所述方法包括,但不限于:在给定压差下穿过所述微结构的空气或液体流量的表征、决定不同流体击穿所述微结构压差的表征如入水压力或泡点、孔隙率的表征、可视化表征如结点之间或原纤之间的间隔如从图片测量的(例如,从扫描电子显微镜或光学显微镜)。可变渗透的材料的一非限制实施方式包括材料,当所述材料没有拉紧时,该材料具有基本闭合的微结构以及当所述材料被拉紧时具有更张开的微结构。
如本文所使用,术语“微孔”和“微孔的”指在材料中的开口,例如ePTFE结点和原纤之间的区域。通常,如在ePTFE中情况,当所述材料没有被“润湿”时这些微孔包含空气。
如本文所使用,术语“润湿(wet)”、“浸润(wet-out)”和“润湿(wetted)”指用流体置换微孔材料中的空气。材料的润湿降低了后续流体转移的阻力以及促进了流体流经该微孔材料。此外,这些微孔材料用于开孔结构,表明该微孔是相互连接的,而且不是闭合的孔结构。这使得流体可以流经该材料。在润湿发生,流体流经该材料时,毛细管也起了重要作用,尤其是对于互连小孔的高度多孔材料。润湿可通过添加至该流体的一种或更多种表面活性剂的帮助来实现。所述表面活性剂可吸附至流体-蒸汽、固体-流体、和固体-蒸汽界面上,这依次改性了疏水材料的润湿行为。所述润湿也取决于该流体的粘度。
如本文所使用,术语“涂层”布置在基底表面的一种或更多种材料。在本发明中,所述基底可包括所述结构层或基底或可膨胀的元件或外鞘。所述涂层可完全位于表面上或被包含,整体或部分的,在存在于基底的开口或孔中。后述涂层构造常被本领域技术人员称为“浸吸的”或“填充的”材料。
如本文所使用,术语“干燥的涂层”或“脱水的涂层”指所述涂层无法独自通过置换微孔材料中的空气足够的润湿所述外鞘。某些干燥的涂层的实施方式可配置至少一种组分,该组分在液体状态以其纯净形式时可以产生浸润,但与其他组分结合后导致了干燥的涂层。
如本文所使用,术语“血管”指这些构造可被用于的、体内的任何内腔或管状结构。这包括,但不限于,脉管血管、脉管缺陷例如动静脉畸形、动脉瘤或其他、淋巴系统的血管、食道、弯曲的内腔、肠道解剖学结构、子宫或其他。本发明的实施方式也适于治疗在血管内或与血管相连的恶性疾病(如癌症)。
图2B显示了与图2A相同的构造,除了所述剂洗脱构造在其膨胀的第二状态以外。该图显示了膨胀的气囊204,在所述气囊204上的亲水性涂层250和外鞘220,显示了一更张开的微结构(例如,如果所述鞘包括ePTFE,所述张开的微结构包括增高的结点之间的距离和/或增高的原纤维之间的距离和/或所述原纤维和/或结点取向的改变(原纤维和/或结点重新取向))。所述亲水性涂层250还包括至少一类治疗剂230。还显示了导丝内腔210,该内腔210延伸通过所述气囊的长度。如该图所述,治疗剂230正穿过气囊204的表面,进入和穿过外鞘220,以及离开所述气囊构造。应理解,所述亲水性涂层250,在某些实施方式中,可穿过和进入外鞘220,以及离开所述气囊构造。在另一实施方式中,膨胀时,所述亲水性涂层250以水合或部分水合的状态穿过和进入外鞘220。在另一实施方式中,所述外鞘220膨胀后润湿。在另一实施方式中,所述外鞘220膨胀之前就完全润湿。在另一实施方式中,所述外鞘220膨胀之前部分润湿。在另一实施方式中,涂层250,一旦在所述鞘220的外面,是组织粘合剂且仍然粘附至目标组织甚至在所述装置去除之后。本实施方式允许来自组织界面粘附涂层的持续药物转移,直到组织粘合剂涂层从目标区域消散,如共同待审和共同转让的美国专利公开第20100233266号所述。在另一实施方式中,所述涂层包括触变性凝胶。
图3A、3B、3C、和3D是两种不同具有包括ePTFE的可变渗透材料的外鞘的扫描电子显微镜(SEM)。具体的,图3A和3C分别显示了当这些剂洗脱构造处于它们的未膨胀的第一状态时的外鞘1和外鞘2。如图3A和3C所示,这些外鞘的微结构相对结实,原纤维和结点位置相互紧邻。这些结构中存在非常少和/或非常小的微孔。
图3B和3D显示了图3A和3C的外鞘1和外鞘2,分别的,处于它们的膨胀的第二状态。如这些显微图片所示,所示微结构比图3A和3C所示的明显更加张开。换句话说,结点之间的距离和/或原纤维之间的距离已增高。如这些图所示,结点之间的距离增高了而且原纤维的取向改变了。因此,微孔变得更大(与图3A和3C相比)。因为图3B和3D的微孔大于图3A和3B,流体可渗透且(至少部分的)置换该微孔中的空气。当这发生时,所述外鞘被润湿。
许多微孔材料在植入后都最终会被体液浸润。但是,该过程可需要相当长的时间(几小时到几天)。至于一些含氟聚合物,例如ePTFE,它的疏水性性质可大大减缓液体置换空气的过程,可减缓或完全限制治疗剂释放自在外鞘下层的涂覆的可膨胀的元件,例如气囊。但是,如果该ePTFE润湿过快,当微孔过大时会发生,那么在气囊导管被放置在所需位置之前会发生过早的药物释放。
在一实施方式中,本发明公开的实施方式通过使用控制因所述可膨胀元件的膨胀而产生药物洗脱的“切换”机理解决了这个两难困境。该控制切换机理起于所述外鞘内可膨胀微孔材料与所述外鞘下水合亲水性涂层的新颖组合。在一实施方式中,一旦所述亲水性涂层开始变得或完全水合,在其第一状态的所述外鞘的致密孔隙率,图3A和3C所示,将起到水合或部分水合的涂层和/或其连接的治疗剂的均相流体转移屏障的作用。但是,膨胀时(即医疗气囊的膨胀),如图3B和3D所示的微孔开口,与在压力驱动下的膨胀组合以及所述水合或部分水合的涂层快速置换至少一部分外鞘(即,该涂层浸润所示外鞘)中的空气,所述涂层或涂层与治疗剂发生转移。这种转移无颗粒化的发生。同时,当外鞘膨胀时,体液也将置换所述外鞘中的空气,使得体液流进该外鞘,这将进一步水合所述涂层;而且这样帮助所示涂层置换所述外鞘中的空气。在本实施方式中,所述亲水性涂层选自一组物质,该组物质在亲水时也与该鞘材料相容,以影响鞘润湿,以及后续的提供高效的进入和透过所述鞘的微结构的涂层转移。涂层至鞘材料的这种相容性可定制以满足所需的润湿特征(参见美国专利第5,874,165号,该文的全部内容通过引用纳入本文)。
该“切换”现象是可行的,是因为包括治疗剂的水合亲水性涂层与可膨胀的外鞘的独特组合。所述组合导致了剂洗脱构造,所述剂洗脱构造可阻止在第一状态下治疗剂的转移,但允许在第二状态(所述剂洗脱构造外鞘的孔尺寸增大)下治疗剂的转移。不受限于特定理论,治疗剂的转移可涉及两主要驱动力:用作润湿剂的所述亲水性涂层;以及膨胀发生时所述外鞘和涂层界面之间的剪切力。
所述切换机理代表了动态连续动作,因为所述外鞘中的可变渗透微结构响应润湿和/或膨胀力而改变。当所述微结构响应所述膨胀力张开时,也有足够的力驱动流体转移。当这发生时,本发明的剂洗脱构造被称为从所示治疗剂和/或涂层不能通过所示鞘的“关”状态“切换”至它可以通过的“开”的状态。应理解,本发明的剂洗脱构造在操作中不是两元的。相反,流体转移可在离散的时间点开始,转移速率可根据所示外鞘结构中微结构改变,例如,张开和/或闭合,润湿或仍然部分润湿等等的程度(和时间段)改变。这样的改变是受控的,例如,通过改变半柔顺性可膨胀的元件的压力。
在一实施方式中,所述可膨胀的元件为气囊以及所述外鞘包括ePTFE,当该气囊处于其第一状态时,组成外鞘的ePTFE具有基本闭合的微结构,如图3A和3C所示,因为所述鞘在所示气囊周围塌陷。因此,所述微孔非常小而且不容易:允许体液基本横穿所述外鞘、允许所述下层涂层(即使水合或部分水合)的流体转移、或允许治疗剂和/或涂层在典型临床使用治疗干预的时间过程中颗粒化。(如下文所述,涂层可能存在部分和/或全部预水合,因为少量流体穿过所示鞘向内转移或因为添加了润湿剂至所述外鞘)。一旦本发明的给药气囊在病人体内所需的位置,膨胀所示气囊,因此膨胀所述外鞘至张开微结构,如图3B和3D所示。当所示微结构膨胀时,微孔变大,体液(例如,血液,血浆流体)置换所述微结构中的空气,而且这些流体开始向内流经所述外鞘。下面的亲水性涂层暴露于所示体液的内流中。当体液水合所示亲水性涂层时,所述涂层依次促进所述外鞘通过体液快速润湿。不限于特定理论,该机理提供反馈回路,该回路赋予了所述外鞘的快速浸润和所述亲水性涂层的水合。当所述外鞘浸润和所述亲水性涂层水合时,所述治疗剂在所述气囊膨胀时通过水合或部分水合的涂层的大量流体流动透过所述外鞘传输。这样依次将引起ePTFE的进一步润湿和进一步降低所述治疗剂转移的屏障。本实施方式实现了持续的、受控的按需给药至目标区域(例如,体内血管)。在另一实施方式中,所述水合或部分水合的涂层通过膨胀气囊施加的压力被迫透过所述外鞘。
在另一实施方式中,一遮盖物可能包围本发明的所述药物洗脱气囊导管的全部或部分。这样的遮盖物可用于在运输和储存或使用中从外部环境隔离所述气囊导管,例如,在跟踪所述导管至治疗区域中。在一实施方式中,所述遮盖物包括通过缝合(如美国专利第6,352,553号所述的缝合)保持到位的膜遮盖物。在另一实施方式中,所述遮盖物包括膜,该膜可外翻远离所示药物洗脱气囊。
在另一实施方式中,一可膨胀的装置,例如支架或支架移植物,可安装至本发明的剂洗脱构造,递送至体内的一区域,所述可膨胀的装置在该区域中膨胀和放置。本申请的益处是一治疗剂可在递送所述可膨胀的装置的同时递送至治疗区域。这阻止了临床医生必须在支架递送气囊和药物递送气囊之前切换。在一实施方式中,所述支架由一气囊可膨胀的材料,例如不锈钢制成。在一实施方式中,所述支架制成于一自膨胀材料,例如镍钛合金(Nitinol)。在另一实施方式中,所述支架制成于生物降解材料,例如生物降解聚合物、金属或金属合金。在另一个实施方式中,所述支架包括移植物。在另一实施方式中,所述移植物包括ePTFE。
在另一实施方式中,亲水性涂层或亲水性涂层与治疗剂的组合只应用至一可膨胀的元件的一部分,例如,所述气囊的表面,以不连续的方式。“切换”时,所述涂层和/或治疗剂被递送至所述外鞘外部一离散的或更局部性的区域。相反,当所述涂层和/或治疗剂以均匀分布应用至所述可膨胀的元件的整个表面时,膨胀(例如,“切换”)可实现所述涂层和/或治疗剂从所述可膨胀的元件整个圆周的均一递送。
如下实施例所述,通过使膨胀外鞘与血管壁接触也可帮助透过所述外鞘的流体转移。在这种情况下,外鞘与血管的接触可致使周围的体液压力超出所述外鞘的流体进入压力。换句话说,所述血管可将所述外鞘外部的流体压入所述鞘的微孔中。因此,在一实施方式中,当所述外鞘与血管壁接触时促进了所述外鞘的流体转移。
还如下实施例所述,可制备具有第二直径的所述外鞘,可阻止下面的可膨胀的元件(例如,气囊)超出公称直径。这可依次促进所述外鞘快速润湿,帮助透过所述外鞘的流体/涂层/治疗剂转移。因此,在一实施方式中,当气囊膨胀至公称直径,所述水合或部分水合的涂层被截留在下面正在增大气囊和阻止这种增大的外鞘之间。这为透过所述外鞘的所述水合或部分水合的涂层的大量流体转移一些驱动力。
此外,因为所述外鞘中微结构的尺寸,当所述气囊被跟踪至治疗区域和膨胀时,基本上不释放大于约25微米的涂层颗粒。在一实施方式中,非常少量的大于约5微米、约10微米、约15微米或约25微米的涂层颗粒被透过所述外鞘释放。因此,所述药物和/或涂层基质的颗粒化被最小化了。在另一实施方式中,所述外鞘膨胀,但不会撕裂或断裂。
因此,本发明的一实施方式包括的所述给药系统包括一可膨胀的元件,包括至少一治疗剂的至少一水合或部分水合的涂层,和一外鞘。所述可膨胀的元件,例如气囊,可包括一结构层和/或一基底,所述涂层位于可膨胀的元件或结构层和/或基底上,所述外鞘具有可通过可膨胀的元件膨胀的可变渗透微结构。在其未膨胀状态时,所述鞘具有更低的渗透性。膨胀时,它变得更可渗透。在一实施方式中,所述亲水性涂层在所述鞘膨胀前变得至少部分水合,但所述涂层和所述治疗剂不穿过(或基本上穿过)所述未膨胀的外鞘。在一实施方式中,必须有一足以透过所述鞘转移所述涂层的驱动力。在另一实施方式中,当所述鞘膨胀和它的微结构张开时,所述水合或部分水合的涂层降低了所述鞘的流体进入压力;并且这结合所述鞘的增大的孔尺寸和所述可膨胀的元件提供的更高的驱动力,致使所述涂层和/或所述治疗剂透过所述鞘的流体转移。一旦水合或部分水合的亲水性涂层透过该鞘,所述涂层中的所述治疗剂就被递送至治疗区域。在本发明的另一实施方式中,所述鞘的流体进入压力的降低受通过应用至所述外鞘的润湿剂对所述外鞘的润湿的影响。在另一实施方式中,在所述外鞘上的所述润湿剂包括聚乙烯醇(PVA)或肝素涂层。
在本发明的另一实施方式中,用一种或更多种增溶剂螯合或复合一疏水性药物,使得当被递送至目标组织区域时,所述药物与增溶剂解离并与组织结合。这样的增溶剂是本领域技术人员已知的(参见,例如,美国专利公开第20080118544号)。
本发明的另一实施方式包括一医疗装置,所述医疗装置包括一可膨胀的元件、一涂层、一外鞘,所述涂层包括一布置在所述可膨胀的元件周围的治疗剂,所述外鞘布置在所述涂层周围,其中,所述外鞘包括一可变渗透的微结构,初始时该微结构阻止或限制治疗剂意外透过该鞘转移,其中所述涂层和治疗剂布置于所述可膨胀的元件的表面和所述外鞘之间,以及其中当所述可膨胀的元件和鞘膨胀时,所述鞘允许所述涂层和治疗剂转移至所述鞘外部的区域,却能阻止尺寸大于约25微米的颗粒转移出所述鞘。在一实施方式中,所述可膨胀的元件是一医疗气囊。在另一实施方式中,所述医疗装置包括一导管。在另一实施方式中,膨胀时所述鞘快速浸润,而且所述鞘允许所述涂层和治疗剂的快速转移。在另一实施方式中,当所述气囊和鞘处于未膨胀状态且正被递送至血管中所需位置时,所述鞘在血管中进行微观润湿。在另一实施方式中,当所述鞘正在膨胀时,体液基本浸润该鞘。在另一实施方式中,当所述鞘正在膨胀时,所述亲水性组分也润湿该鞘。在另一实施方式中,在所述鞘完全膨胀时基本上所有的所述鞘都被润湿。在另一实施方式中,所述鞘外部的流体被允许流经所述鞘,并与所述治疗剂接触。在另一实施方式中,当所述鞘与血管壁接触时可促进该鞘的所述润湿。在另一实施方式中,所述外鞘的润湿通过一应用至所述外鞘的润湿剂促进。在另一实施方式中,所述鞘的所述润湿剂包括聚乙烯醇(PVA)或肝素涂层。在另一实施方式中,所述鞘包括一含氟聚合物。在另一实施方式中,所述鞘包括一微结构,该微结构包括由原纤维互连的结点。在另一实施方式中,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线纵向对齐以及所述原纤维与所述轴线圆周向对齐。在另一实施方式中,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线圆周向对齐以及所述原纤维与所述轴线纵向对齐。在另一实施方式中,所述结点随所述外鞘的膨胀而铺展开。在另一实施方式中,所述原纤维随所述外鞘的膨胀而铺展开。在另一实施方式中,所述涂层包括一亲水性组分。在另一实施方式中,所述涂层包括选自下组的至少一种化合物:苄索氯铵、泊洛沙姆-188、聚乙烯醇、水杨酸钠、和羟基丙基-β-环糊精。在另一实施方式中,所述治疗剂为亲水剂。在另一实施方式中,所述治疗剂为疏水剂。在另一实施方式中,所述治疗剂是紫杉醇或紫杉烷域-结合药物。在另一实施方式中,所述可膨胀的元件还包一结构层。在另一实施方式中,所述结构层包括所述涂层和治疗剂。在另一实施方式中,所述鞘的微结构随所述可膨胀的元件的膨胀而改变。
在一些实施方式中,如果所述外鞘和/或所述结构层包括一薄膜,其中所述薄膜包括由原纤维互连的结点微结构,那么与挤出管不同,所述结点不会穿过所述结构层和/或鞘的整个厚度。所述结点只与所述膜一样厚。因此,沿着有多处膜通道的膜管(即,通过包卷膜形成的管)的厚度,将有一些只和所述膜一样厚的、且该结点沿着所述膜管的厚度随机放置的结点。出于本发明之目的,术语“圆周向对齐的结点”指如果大多数结点的长度比所述结点的宽度更长,那么所述结点的长度将沿包卷的管状结构(例如一结构层和/或鞘(参见,例如图3C))的圆周向对齐。出于本发明之目的,术语“纵向对齐的结点”指如果大多数结点的长度比所述结点的宽度更长,那么所述结点的长度将沿包卷的管状结构(例如一结构层和/或鞘)的纵向轴线对齐。在另一实施方式中,如果一管状结构制成于膜,其中所述膜包括由原纤维互连的结点微结构,而且所述结点沿圆周向对齐,那么当所述管膨胀时,所述结点的长度会增大。从膜制备管的方法如下所述。
在本发明的另一实施方式中包括一鞘,所述鞘布置在一涂层周围,该涂层布置在一可膨胀的元件上,其中所述鞘故意的在直径上尺寸过小或过大,以进一步调控经过所述外鞘转移的流体。通过“尺寸过小”是指一鞘在没有拉伸情况下不会膨胀至大于下面可膨胀的元件的公称直径。这非常有用因为它可以阻止气囊破裂而且也可限制涂层和/或治疗剂的体积,帮助驱动所述涂层和/或治疗剂透过所述外鞘转移。通过“尺寸过大”是指一鞘可膨胀至大于(或构造成)下面可膨胀的元件的公称直径。
在另一实施方式中,所述外鞘的所述可变渗透微结构可被选择和控制,从而改变膨胀压力怎样影响所述治疗剂的释放。例如,可选择一鞘,该鞘允许所述涂层和/或治疗剂在一窄的膨胀压力范围内转移。相反地,所述鞘可被构造成在一更大的膨胀压力范围内提供转移。此外,所述鞘,与因膨胀压力改变所述剂洗脱构造直径的改变相结合,可被构造成定制传输。例如,所需可变性可通过给所述外鞘使用不同的材料和/或所述材料不同的厚度和/或所述材料的不同取向和/或所述材料的不同加工实现。
如本文所使用,术语“快速”和“快速的”指临床相关的时间范围,例如小于约5.0分钟。在一实施方式中,本文所定义的术语“快速”和“快速的”指约90、约60、约50、约45、约30、约20、或约10秒钟。
在一些实施方式中,所述外鞘不会被完全浸润。如下文进一步描述,所述外鞘的很小、微观的区域可被浸润。如本文所使用,“微观润湿”指所述外鞘的小区域润湿(即,液体置换了空气)但这些润湿区域太小了以至于这样的润湿,可通过所述被润湿材料的半透明来指示,对裸眼是不可见的。在一实施方式中,所述外鞘包括可进行微观润湿的ePTFE,并且因此,所述外鞘将不会变得半透明。微观润湿可发生于当所述外鞘在其第一直径时并且可作用于所述涂层的预水合。如下文所进一步描述,这发生于所述外鞘中所述微孔足够大以允许流体置换空气的区域。
如本文所使用,术语“宏观润湿”是当所述外鞘被润湿且润湿可被裸眼检测,例如,组成外鞘的至少一部分的ePTFE变得半透明。
在一些情况下,通过设计或因制造变化,所述外鞘可具备允许液体微观润湿的孔。这样允许该流体通过外鞘进入达到所述涂层,因此预水合所述涂层。因此,当本发明的所述剂洗脱构造被跟踪至所需位置时,体液可预水合所述水合或部分水合的涂层。下面的实施例表明预浸泡本发明的气囊构造可有助于实现所述外鞘的快速和全部浸润。因此,本发明的一实施方式提供了当本发明的剂洗脱构造被跟踪至目标区域时,通过体液提供的所述亲水性涂层的预水合。如本文所使用,术语“预水合”指当所述可膨胀的元件和所述外鞘处于它们的未膨胀的第一状态时,所述亲水性涂层被水合或部分水合。在本实施方式中,当处于它们未膨胀的第一状态时,所述涂层和/或治疗剂不会大量释放至所述外鞘外部的区域。本领域技术人员应理解,在引入病人体内之前的装置制备中,可全部部分实现所述预水合。
如上所述,使一些流体转移进入或通过所述外鞘从而使所述亲水性涂层预水合可以是有益的,取决于所述涂层和/或治疗剂制剂。但是,依靠微结构(如ePTFE)制造的变化产生的孔可能不足以在膨胀时诱导所述亲水性涂层的预水合和所述外鞘的快速浸润。因此,在一实施方式中,用润湿剂处理所述外鞘(外部区域)的一部分。合适的润湿剂包括亲水性涂层或本领域技术人员所知的其他润湿剂。所述外鞘中被所述润湿剂“浸吸的”、“填充的”或处理的部分当与体液(点润湿)接触时,将瞬间(即,在小于约10秒钟以内)浸润。这进而允许所述体液透过所述外鞘和进入亲水性涂层,因此致使所述涂层水合或部分水合。在另一实施方式中,即使使用了这样的“点润湿”,所述亲水性涂层将全部水合。这是因为与所述涂层接触的甚至少量的体液会被快速传输至整个所述涂层,水合所述涂层到一定程度。因为所述鞘的其余部分仍然未膨胀和/或未润湿,现已水合或部分水合的涂层仍然基本在所述外鞘内侧,直到它被通过上述机理膨胀。在另一实施方式中,所述流体是可透过所述外鞘且在脱水涂层上冷凝的蒸汽。在本实施方式中,所述外鞘可不润湿但允许涂层水合。在一实施方式中,用润湿剂调节所述外鞘可沿所述外鞘的长度和表面区域进行变化和/或图案化,从而所述外鞘的润湿是不均匀的。这可帮助调节润湿速率、递送速率和/或被递送的所述治疗剂/涂层的数量。在一实施方式中,用润湿剂沿鞘表面图案部分加湿所述外鞘,以实现“接近立刻”润湿(即,在小于约20秒钟内)。
在另一实施方式中,整个所述外鞘被用能交联的润湿剂处理、浸吸和/或填充以实现所述外鞘与水相介质接触后的瞬间润湿(即,在小于约10秒钟以内),如美国专利第7,871,659号和第5,897,955号所述,以上两篇的全部内容通过引用纳入本文。在一实施方式中,所述润湿剂包括,但不限于:聚乙烯醇、聚乙二醇、肝素、肝素涂层(如美国专利第6,461,665号所述)、聚丙二醇、葡聚糖、琼脂糖、海藻酸、聚丙烯酰胺、聚缩水甘油、乙烯醇-共聚-乙烯共聚物、乙二醇-共聚-丙二醇共聚物、醋酸乙烯酯-共聚-乙烯醇共聚物、四氟乙烯-共聚-乙烯醇共聚物、丙烯腈-共聚-丙烯酰胺共聚物、丙烯腈-共聚-丙烯酸-共聚-丙烯脒共聚物、聚丙烯酸、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚羟基乙基甲基丙烯酸酯和聚砜,以及它们单独的或组合的共聚物。但是,当所述外鞘处于未膨胀的第一状态时,所述水合或部分水合的涂层和/或治疗剂不会通过所述外鞘大量转移(或可只有少量的转移),因为所述外鞘有闭合的微结构和/或因为没有压迫所述水合或部分水合的涂层向外转移(例如,压)的背压。
在另一实施方式中,所述外鞘具有小的穿孔、洞、裂缝、更大的孔或其他允许体液预水合所述亲水性涂层的缺陷,但不会大量允许任何治疗剂或涂层颗粒在所述气囊处于第一状态时释放进入血流。在另一实施方式中,来自下面的气囊的膨胀介质的受控释放也可用于预水合所述涂层。在另一实施方式中,所述预水合因可膨胀的元件和所述外鞘之间的密封发生泄漏而发生。在另一实施方式中,所述外鞘膨胀时不会撕裂或破碎。如上所述和如下面的实施例数据所揭示的,预水合可帮助所述外鞘在其膨胀时的快速和完全的润湿。但是,这可取决于所述涂层的制剂。
在另一实施方式中,所述外鞘的微孔性质和/或“可润湿性”可只分布在所述外鞘的一或多部分。例如,该微孔鞘材料表面的某些位置可用另一种材料(例如,聚硅氧烷和/或聚氨酯)填充,以及变得非微孔和/或不可润湿,但未填充的区域仍是微孔的。类似的,鞘表面结构(例如,通过所述表面的“图案化”)的变化也可选择性的定位,以创建所述鞘中不可润湿的区域。对所述鞘的这种改性在只从所述鞘的某些位置发生透过所述鞘的治疗剂传输的情况下是有用的。在一实施方式中,这个方法用于只从所述鞘的一部分递送治疗剂,例如用于只治疗血管径向直径的一部分,当存在偏心病变(eccentric lesions)时这尤其有用。这样的病变占所有流动-限制血管内病变(intravascular lesions)的约70%。在另一实施方式中,所述分布的可润湿性受控制所述外鞘变润湿的速率。因此,可以改性所述外鞘使其整个外鞘具有可渗透性差(differentialpermeability),或者以这样的方式图案化所述外鞘以允许整个所述外鞘不同位置具有可渗透性差(differential permeability)。本实施方式允许均匀的和/或图案化的递送治疗剂和/或涂层。
在另一实施方式中,所述外鞘在被插入病人之前通过一规定的准备步骤浸润。在本实施方式中,所述剂洗脱构造可用所述构造提供的或病人自身血液中的无菌液体(例如,生理盐水)预润湿。
本发明的另一实施方式中,如图4所示,包括一处于未膨胀的第一状态的剂洗脱构造的横截面。在本实施方式中,所述构造包括一气囊404、一基底或结构层或遮盖物440、在气囊404上的一亲水性涂层450和一外鞘420。所述亲水性涂层450还包括至少一治疗剂430。还显示了导丝内腔410,该内腔210延伸通过所述气囊的长度。结构层440可用于许多功能。它的功能之一是可用作均匀应用所述亲水性涂层450至下面气囊404的基底。因为一些气囊材料可能不利于均匀的涂覆,所述结构层可用作支架以获得均匀涂层。此外,如果所述结构层包括一弹性体,所述结构层可帮助下面气囊的再压实(参见,例如美国专利第6,120,477号,康贝(Campbell)等,该文的全部内容通过引用纳入本文)。在另一实施方式中,所述结构层在放置在可膨胀的元件上之前,可用所述亲水性涂层和所述治疗剂涂覆。通过这样一预制造的涂层构造,任何气囊都可转变本发明的剂洗脱构造。因此,本发明的一实施方式包括使用一涂覆的结构层以及将它放置在任何成品或OEM气囊上,从而将该气囊制成给药气囊。在另一实施方式中,所述亲水性涂层被涂覆在结构层440上而且随后被脱水或部分脱水。在另一实施方式中,所述脱水或部分脱水的亲水性涂层包括至少一治疗剂。在一实施方式中,所述结构层440和/或外鞘420以一未膨胀的第一直径包卷或折叠。
一结构层,例如根据下面实施例制备的,也可提供一均匀的在第一状态涂覆的管,该管将同心的/均匀的膨胀至第二状态。相反,常规的经皮腔内血管成形术(PTA)气囊必须在第二状态(在它们模制的形状)涂覆且随后被压实至第一状态。可与所述导管或气囊独立的在心轴上涂覆一结构层,以及随后将其装配到气囊上,具有增高的制造产率、更低的成本和更高的均匀性。如上所述,在所述结构层上的所述涂层可用一外鞘覆盖。当所述气囊膨胀至其第二状态时,所述涂层将变得水合或部分水合。所述水合或部分水合的涂层在所述气囊膨胀时可在所述结构层周围流动。
所述结构层可由能与所述涂层相容且能膨胀以容纳所述气囊的任何材料制成。这些材料包括,但不限于:ePTFE、含氟聚合物,膨胀聚乙烯、聚氯乙烯、聚氨酯、聚硅氧烷、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚乙醇酸、聚酯、聚酰胺、弹性体和它们的混合物、共混物和共聚物,全都是合适的。在一实施方式中,所述结构层包括ePTFE。在另一实施方式中,用一弹性体浸吸所述ePTFE。在另一实施方式中,可用下述修饰所述结构层的表面或向外构型:纹理、折痕、折翼、内陷、波纹、凸起、尖峰、蚀洞、沉陷、凹槽、涂层、颗粒等等或它们的组合。在另一实施方式中,所述沉陷、凹槽和/或孔可用于增高可放置涂层的有效表面区域。这有助于减小整个医疗装置轮廓的长度。
在本发明的另一实施方式中,且作为涂覆一随后与可膨胀的元件结合的结构层的替代,所述涂层材料自身可形成进入与可膨胀的元件结合的结构组件。这样的构造消除了结构层本身的需要,却完全保存了本发明的所述涂层提供的关键功能。这样的构造还可提高可制造性以及可与大多数任何可膨胀的元件如气囊结合。例如,当所述可膨胀的元件包括气囊时,可从所述涂层的一种或更多种材料浇铸或形成一管状形状,而且在放置所述外鞘之前将其布置在该气囊上。在一实施方式中,这样的管状形状可通过将所述涂层材料溶剂化成粘性状态以及通过本领域技术人员已知的工艺(例如,凝胶挤出、浇铸、模制或溶液浇铸/成形)形成所需的管状形状来制备。基本上去除使用的溶剂,以干燥或部分所述管并使其更易于布置在所述气囊上。与本发明所述和所使用的所述涂层非常类似,所述管在使用中被重新水合。
所述外盖和/或所述结构层可有上述任何合适的材料制成。这些结构可通过挤出或分层上述任何材料如ePTFE而制成。一层是指一厚度的材料包卷、折叠、放置或编织在另一厚度上面、周围、旁边或下面。一纵向通道包括一层或一系列层的不同材料,所述材料包卷形成与周围或相邻部分不同的范围或区域。例如,一通道可包括相对于纵向轴线以90°角度包卷的多层材料。然后,可用相对于纵向轴线以不同角度包卷的多层气囊材料放于所述示例性通道的侧面,从而限定所述通道的边界。这些层可螺旋地、径向地和纵向地取向。用于制备所述结构层和外鞘的一方法将在下面的实施例描述。在一实施方式中,所述结构层和/或外鞘的厚度可沿它们的纵向轴线变化。这将实现在膨胀的第二直径时具有不同的形状,以及还可改变透过所述外鞘转移的涂层和/或治疗剂的数量和/或速率。在另一实施方式中,所述ePTFE层的轴向(machine direction)沿所述医疗装置的纵向轴线取向。在另一实施方式中,所述结构层和/或外鞘的厚度包括不同的材料以定制治疗剂洗脱和整体系统性能。在另一实施方式中,所述结构层和/或外鞘的构造沿着组件的纵向轴线是不连续的,例如所述外鞘的一部分更厚或包括不同的材料,或比其他部分更薄。在另一实施方式中,改性了所述结构层和/或外鞘的端部以降低所述剂洗脱构造在下面导管上的、所述结构层和/或外鞘连接点的轮廓。例如,如果所述结构层和/或外鞘被构造成管,切削它们端部圆周的一部分以切开所述管,即,使所述管的端部只为它们的原始的、全部圆周的一部分。然后,这些端部“凸出件”与所述导管相连(使用下述方法)。因为这些凸起件包括更少的材料,它们连接区域的轮廓也减少了。在另一实施方式中,在所述外鞘中创建了离散的穿孔,进一步调控其洗脱涂层和/或治疗剂的容量。
为了制备本发明的剂洗脱构造,通过应用一包括治疗剂的亲水性物质在可膨胀的元件或结构层形成一亲水性涂层。所述亲水性涂层被应用至所述气囊或结构层的表面。然后,所述亲水性物质可选择性的连接到位,例如通过交联。对于多孔表面,所述亲水性层可选择性的吸附进入所述表面中空的孔空间。涂覆气囊或结构盖的某些方法将在下面的实施例中详细描述。
用于亲水性涂层的合适的组分包括,但不限于:离子型表面活性剂包括苄索氯铵(例如海麦(HYAMINE))、苯扎氯铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基二甲基苄基氯化铵、月桂基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基三甲基溴化胺、司拉氯铵(Stearalkonium Chloride)、N,N-二乙基烟酰胺、胆固醇、水杨酸钙、水杨酸甲酯、水杨酸钠、α-生育酚、硫胺、烟酰胺、二甲亚砜、泊洛沙姆(例如101,105,108,122,123,124,181,182,183,184,185,188,212,215,217,231,234,235,237,238,282,284,288,331,333,334,335,338,401,402,403和407)、脱水山梨醇单月桂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚乙二醇(PEG,分子量范围为400-50,000,优选的为700-15,000)、PEG-胺、PEG-改性的生物药物和/或分子、PEG胺类(包括叠氮PEG胺和PEG二胺)、商标为杰夫阿曼(JEFFAMINES)的聚氧化烯胺、季铵化合物、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱、1,2-二硬质酰-sn-甘油-3-磷脂酰-rac-(1-丙三醇)、1,2-二硬质酰-sn-甘油-3-磷酸酰胆碱、聚丙烯醇、聚乙烯醇、聚乙二醇、肝素、或肝素衍生物、葡聚糖、琼脂糖、包合络合物如环状低聚寡糖如环糊精及其衍生物包括羟基丙基-β-环糊精(HPβCD)、卡普特索尔(Captisol,塞得制药公司(CyDex Pharmaceuticals,Inc.)的商标)、二甲基-β-环糊精α-环糊精(αCD)、海藻酸、聚丙烯酰胺、聚缩水甘油、乙烯醇-共聚-乙烯共聚物、乙二醇-共聚-丙二醇共聚物、醋酸乙烯酯-共聚-乙烯醇共聚物、四氟乙烯-共聚-乙烯醇共聚物、丙烯腈-共聚-丙烯酰胺共聚物、丙烯腈-共聚-丙烯酸-共聚-丙烯脒共聚物、聚丙烯酸、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚羟基乙基甲基丙烯酸酯、环糊精、γ-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和聚砜、多糖、以及它们单独的或组合的共聚物、紫胶酸、碘普罗胺(ipromide)、脲。其他涂层也是本领域技术人员已知的,参见,例如美国专利公开第20100233266号也可用作本发明的一部分,该文的全部内容通过引用纳入本文。在另一实施方式中,所述亲水性涂层是肝素涂层,如美国专利第4,810,784号和第6,559,131号所述。
在另一实施方式中,可在所述涂层中包括吸湿物质以加速流体摄取。这些材料包括,但不限于:糖、二甲亚砜、聚乙烯醇、丙三醇、许多盐包括,但不限于:氯化钠、氯化锌和氯化钙。这样的吸湿物质从周围环境中通过浸吸或吸附吸引和保存水分子,且帮助水合所述脱水涂层。这样的吸湿物质可任何本文所述和/或本领域技术人员常见的赋形剂结合。
差示扫描量热法(DSC)可用于确定和表征复合物和所述涂层的其他物理状态。傅立叶红外光谱(FTIR)或核磁共振(NMR)也可用于进一步表征复合物形成、胶束形成、水性助溶(hydrotrophs)、和改变所述治疗剂形态的其他形成,以及表征所述涂层。
如本文所使用,与术语“药物”互换使用的术语“治疗剂”是诱导生物活性反应的剂。这样的剂包括,但不限于:西洛他唑、热激蛋白、双香豆素、佐他莫司、卡维地洛、抗血栓剂如肝素、肝素类衍生物、尿激酶、右旋苯丙氨酸脯氨酸精氨酸氯甲基酮(dextrophenylalanineproline arginine chloromethylketone);消炎剂如地赛米松、泼尼松龙、皮质酮、布地奈德、雌激素、柳氮磺吡啶和美沙拉秦、西罗莫司、和热激蛋白(及相关的类似物);抗肿瘤/抗增殖/抗有丝分裂剂如紫杉烷主域-结合药物,例如紫杉醇及其类似物、大环内酯、淅皮海绵内酯、多西他赛、紫杉醇蛋白质结合的颗粒如阿贝拉散(ABRAXANE)(阿贝拉散(ABRAXANE)是阿贝拉克斯有限公司(ABRAXIS BIOSCIENCE,LLC)的注册商标)、紫杉醇与合适的环糊精(或像环糊精的分子)的复合物、雷帕霉素及其类似物、雷帕霉素及其类似物与合适的环糊精(或像环糊精的分子)的复合物、17β-雌二醇、17β-雌二醇与合适的环糊精的复合物、双香豆素、双香豆素与合适的环糊精的复合物、β-拉帕醌及其类似物、5-氟尿嘧啶、顺铂、长春花碱、长春新碱、大环内酯、内皮他丁、血管他丁、血管肽素、能够阻断平滑肌细胞增殖的单克隆抗体和胸腺嘧啶抑剂;麻醉剂如利多卡因、布比卡因和罗哌卡因;抗凝血剂如D-Phe-Pro-Arg氯基甲酮、含有RGD的肽化合物、模拟HSP20的细胞肽AZX100(美国卡普斯通治疗公司(CapstoneTherapeutics Corp.))、肝素、水蛭素、抗凝血酶化合物、血小板受体拮抗剂、抗凝血酶抗体、抗血小板受体抗体、阿司匹林、前列腺素抑剂、血小板抑剂、和蜱抗血小板肽;血管细胞生长促进因子如生长因子、转录激活子和翻译启动子;血管细胞生长抑剂如生长因子抑剂、生长因子抗体拮抗剂、转录阻抑物、辅助抑剂、抑制性抗体、针对生长因子的抗体、由生长因子和细胞毒素组成的双功能性分子、由抗体和细胞毒素组成的双功能性分子;蛋白质激酶和酪氨酸激酶抑剂(例如,酪氨酸磷酸化抑剂、染料木黄酮、喹嗯啉);前列环素类似物;降胆固醇剂;血管生成素;杀菌剂如三氯生、头孢菌素、氨基葡糖苷和呋喃妥因;细胞毒剂、细胞生长抑剂和细胞增殖影响因子;血管舒张剂;干扰内源血管作用机理的剂;白细胞募集抑剂入单克隆抗体;细胞因子;激素及其组合。在一实施方式中,所述治疗剂为亲水剂。在另一实施方式中,所述治疗剂为疏水剂。在另一实施方式中,所述治疗剂是紫杉醇。
在本发明的另一实施方式中,所述涂层包括能提高疏水性治疗剂溶解点的至少一亲水性组分。如本文所使用,术语“提高疏水性治疗剂溶解点”指在室温和标准大气压下,疏水性治疗剂在纯净去离子水中的浓度比所述治疗剂的最大溶解度增大了至少10%。这通常是因为存在允许增强溶解度的额外剂(即,在所述涂层中的亲水性组分)。这还允许所述治疗剂的一部分不溶解进水中。例如,室温下紫杉醇在纯净去离子水中的溶解极限为约0.4μM(在水中)。将羟基丙基-β-环糊精以60%(重量/体积(在水中))的浓度添加时,紫杉醇在溶液中溶解的浓度提高至约4mM,溶解度的增大远远超过10%(沙马(Sharma)等,《制药科学》(Journalof Pharmaceutical Sciences),1995年第84期第1223页)。
如本文所使用,重量百分数(w%)指去除溶剂后涂层和/或治疗剂的干重量。在一实施方式中,制剂包括苄索氯铵和疏水剂如紫杉醇,所述疏水剂的优选范围为从约1wt%至约70wt%。在另一实施方式中,所述疏水剂如紫杉醇的范围为从约40wt%至约70wt%。在另一实施方式中,所述疏水剂如紫杉醇的范围为从约20wt%至约40wt%。在另一实施方式中,所述疏水剂如紫杉醇的范围为从约1wt%至约20wt%。在另一实施方式中,所述制剂包括苄索氯铵和疏水剂如紫杉醇,所述疏水剂如紫杉醇小于20wt%。在另一实施方式中,所述疏水性治疗剂选择由紫杉烷域-结合药物组成的组,例如紫杉醇和雷帕霉素。
在另一实施方式中,所述制剂包括泊洛沙姆和疏水剂如紫杉醇,所述疏水剂如紫杉醇的范围为从约1wt%至约70wt%,约1wt%至约50wt%,约1wt%至约40wt%,约10wt%至约20wt%。
在另一实施方式中,制剂包括泊洛沙姆、PEG和疏水剂如紫杉醇,疏水剂如紫杉醇的范围为从约1wt%至约70wt%,约1wt%至约50wt%,或者约8wt%至约40wt%;PEG的范围为从约1wt%至约55wt%,约1wt%至约40wt%,或者约5wt%至约30wt%;泊洛沙姆如泊洛沙姆-188的范围为从约1wt%至约70wt%,约20wt%至约70wt%,约20wt%至约60wt%。在另一实施方式中,所述疏水性治疗剂选择由紫杉烷域-结合药物组成的组,例如紫杉醇和雷帕霉素。
在一实施方式中,本发明的所述剂洗脱构造包括一涂层,所述涂层包括苄索氯铵和疏水剂,其中所述疏水剂小于干燥的涂层的40wt%。在另一实施方式中,所述疏水剂为干燥的涂层的约10wt%至约20wt%以及苄索氯铵为干燥的涂层的约80wt%至约90wt%。在另一实施方式中,所述疏水性治疗剂选择由紫杉烷域-结合药物组成的组,例如紫杉醇和雷帕霉素。
在另一实施方式中,本发明的所述剂洗脱构造包括一涂层,所述涂层包括泊洛沙姆-188和疏水剂,其中所述疏水剂小于干燥的涂层的60wt%。在另一实施方式中,所述疏水剂为干燥的涂层的约10wt%至约30wt%以及泊洛沙姆-188为干燥的涂层的约60wt%至约75wt%。在另一实施方式中,所述疏水性治疗剂选择由紫杉烷域-结合药物组成的组,例如紫杉醇和雷帕霉素。
在另一实施方式中,本发明的所述剂洗脱构造包括一涂层,所述涂层包括泊洛沙姆-188、PEG和疏水剂,其中所述疏水剂小于干燥的涂层的50wt%。在另一实施方式中,所述疏水剂小于干燥的涂层的约50wt%以及PEG小于干燥的涂层的约30wt%。在另一实施方式中,所述疏水剂为干燥的涂层的约10wt%至约30wt%以及PEG为干燥的涂层的约10wt%至约20wt%。在另一实施方式中,所述疏水剂为干燥的涂层的约10wt%至约20wt%,PEG为干燥的涂层的约10wt%至约20wt%,以及泊洛沙姆-188为干燥的涂层的约50wt%至约65wt%。在另一实施方式中,所述疏水性治疗剂选择由紫杉烷域-结合药物组成的组,例如紫杉醇和雷帕霉素。
在另一实施方式中,本发明的所述剂洗脱构造包括一涂层,所述涂层包括苄索氯铵、PEG和疏水剂,其中所述PEG小于干燥的涂层的30wt%以及所述疏水剂小于干燥的涂层的50wt%。在另一实施方式中,所述PEG为干燥的涂层的约10wt%至约20wt%以及疏水剂为干燥的涂层的约10wt%至约25wt%。在另一实施方式中,所述PEG为干燥的涂层的约10wt%至约20wt%,所述疏水剂为干燥的涂层的约10wt%至约25wt%,以及所述苄索氯铵为干燥的涂层的约50wt%至约65wt%。在另一实施方式中,所述疏水性治疗剂选择由紫杉烷域-结合药物组成的组,例如紫杉醇和雷帕霉素。
在另一实施方式中,本发明的所述剂洗脱构造包括一涂层,所述涂层包括苄索氯铵和泊洛沙姆-188、和疏水剂,其中所述泊洛沙姆-188小于干燥的涂层的30wt%以及所述疏水剂小于干燥的涂层的50wt%。在另一实施方式中,所述泊洛沙姆-188为干燥的涂层的约10wt%至约20wt%以及疏水剂为干燥的涂层的约10wt%至约35wt%。在另一实施方式中,所述泊洛沙姆-188为干燥的涂层的约10wt%至约20wt%,所述疏水剂为干燥的涂层的约10wt%至约25wt%,以及苄索氯铵为干燥的涂层的约50wt%至约65wt%。在另一实施方式中,所述疏水性治疗剂选择由紫杉烷域-结合药物组成的组,例如紫杉醇和雷帕霉素。
在另一实施方式中,本发明的所述剂洗脱构造包括一涂层,所述涂层包括羟基丙基-β-环糊精和疏水剂,其中所述羟基丙基-β-环糊精等于小于干燥的涂层的98wt%。在另一实施方式中,所述羟基丙基-β-环糊精小于干燥的涂层的80wt%。在另一实施方式中,所述疏水性治疗剂选择由紫杉烷域-结合药物组成的组,例如紫杉醇和雷帕霉素。
在另一实施方式中,本发明的所述剂洗脱构造包括一涂层,所述涂层包括水杨酸钠和疏水剂,其中所述水杨酸钠干燥的涂层的约75wt%至约95wt%。在另一实施方式中,所述水杨酸钠小于干燥的涂层的80wt%。在另一实施方式中,所述疏水性治疗剂选择由紫杉烷(taxane)域-结合药物组成的组,例如紫杉醇和雷帕霉素。
所述治疗剂与本发明的系统结合可以以下述多种结构形式递送至组织,包括,但不限于:胶束、脂质体、微团聚体、纳米球、微米球、纳米颗粒、微米颗粒、晶体、包合络合物、乳液、凝胶、泡沫、乳膏、悬浮液、和溶液或它们的任意组合。在一实施方式中,所述剂以溶解的形式递送至组织。在一实施方式中,所述剂以凝胶的形式递送至组织。在另一实施方式中,所述剂以溶解的形式递送至组织,该溶解的形式可从溶液中沉淀成固定形式。在另一实施方式中,所述剂作为溶解的形式和固体形式的组合递送至组织。
根据本发明的“可膨胀的元件”可以是气囊、可膨胀的导管、支架、支架移植物、自膨胀构造、气囊膨胀构造、自膨胀和气囊膨胀构造的组合、血管移植物或可通过例如施加扭力或纵向力而膨胀的径向膨胀机械装置。通过膨胀后面的装置可将所述装置暂时性的放置于任何内腔(例如,血管)中,以及随后通过扭力或纵向力塌陷所述装置以去除之。在一实施方式中,结构层和外鞘被放置在所述装置上,从而当它膨胀时可递送治疗剂。在一实施方式中,所述可膨胀的元件植入所述血管时允许在血管系统下游进行血液灌注。这个特征可实现更长的植入耐久性。在一实施方式中,所述可膨胀的元件可在体内从放置装置(如,导管)在体内分离,和选择性的回收。例子可参见美国专利3,996,938、4,650,466、5,222,971和6,074,339。
在一实施方式中,所述可膨胀的元件是一医疗气囊。本发明使用的气囊可以是吹塑成型的、可以是柔顺的或半柔顺的,以及可以是各种形状,例如所谓的“可仿形的(conformable)”“仿形(conforming)”或“转向(steerable)”气囊。在其他实施方式中,可膨胀的元件可包括气囊,所述气囊由包卷的膜构成、用纤维缠绕、具有不同的长度、分段、和/或具有受控的膨胀轮廓。在后一种情况下,受控的膨胀轮廓可用于以优选方式从所述气囊(或放置于其上的结构层)的外部透过所述鞘转移流体。例如,气囊首先在其纵向中心区域膨胀,然后在所述中心区域的近端和远端膨胀,可致使所述涂层或涂层和治疗剂首先在所述鞘的中心区域透过所述鞘。所述可膨胀的元件的物理性质可进行改性,例如它们之间的模量值可以相互不同。
本发明的所述剂洗脱构造包括结构层和/或所述可膨胀的元件,在所述结构层和/或可膨胀的元件的表面包括一涂层(可包括或包括至少一种治疗剂)。所述涂层可使所述剂洗脱构造变得非常刚性。由于它的刚性,所述剂洗脱构造很难跟踪穿过曲折的解剖学结构。因此,在一实施方式中,应用涂层至所述结构层和/或可膨胀的元件后,将所述外鞘滑至所述结构层和/或可膨胀的元件上,而且随后通过弯曲和/或扭曲所述结构层和/或可膨胀的元件-外鞘构造的方式粉碎所述涂层。这使得所述剂洗脱构造更加可仿形(conformable),却不使任何颗粒在治疗前逃出所述外鞘。在另一实施方式中,与全部涂覆所述结构层和/或可膨胀的元件相反,所述涂层以涂层“环”的方式应用,从而所述涂层“环”之间的所述结构层和/或可膨胀的元件是可仿形的(conformable)并且允许所述结构层和/或可膨胀的元件在未涂覆区域弯曲(允许挠曲)。所述环还可通过最大化所述涂层与水合流体接触的表面区域减少水合时间。减少的水合时间可提高整体系统性能(例如,有效递送的时间、药物摄取程度等等)。在另一实施方式中,所述涂层和/或治疗剂以挤出的、螺旋放置的、连续珠粒而不是“环”的形式应用至所述结构层和/或可膨胀的元件。在另一实施方式中,所述涂层和/或治疗剂以离散点或其他形状或离散的图案而不是“环“的形式应用至所述结构层和/或可膨胀的元件。在另一实施方式中,所述涂层环可包括相同的治疗剂和/或不同的治疗剂和/或不同的涂层。
在另一实施方式中,所述涂层和/或治疗剂以不连续的方式应用至所述结构层和/或可膨胀的元件。例如,在所述基底表面上所述涂层的数量或厚度是变化的。在只需在支架的近端和远端给药的情况下,例如,涂层只应用在所述结构层、可膨胀的元件和/或外鞘的近和远的部分是需要的,尤其是用于治疗和预防置支架端狭窄(stent end stenosis)。类似的,涂层和/或治疗剂化合物也可在所述结构层和/或可膨胀的元件区域变化。在另一实施方式中,选择所述涂层和/或治疗剂的粘度以定制透过所述外鞘的给药速率。
在另一实施方式中,所述剂洗脱构造包括一下面的医疗气囊、结构层(可选的)、包括一治疗剂的一涂层、以及外鞘,其中所述组件安装在导管上。在一实施方式中,所述气囊的膨胀直径为约4毫米、约5毫米、约6毫米、约7毫米、约8毫米、约9毫米或约10毫米(直径),长度范围为从约30至约150毫米。在另一实施方式中,所述气囊导管的长度范围为从约90至约150厘米。在另一实施方式中,本发明的所述洗脱气囊在引入体内血管、腔体或输送管之前,其尺寸为5,6,7,8,9或10法国管道规格(Fr)。
在另一实施方式中,所述剂洗脱构造包括一下面的医疗气囊、一结构层(可选的)、包括一治疗剂的一涂层、以及外鞘,其中所述组件安装在导管上但用于短期或长期植入时可从所述导管分离。
根据本发明,所述气囊可用本领域技术人员已知的任何材料形成。通常使用的材料包括热塑性、弹性体、和非弹性体聚合物以及热固性材料。
合适材料的示例包括,但不限于:聚烯烃、聚酯、聚氨酯、聚酰胺、聚醚嵌段酰胺、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚苯硫醚、聚苯醚、聚醚、聚硅氧烷、聚碳酸酯、苯乙烯类聚合物、它们的共聚物、以及它们的混合物。这些类型中的一些可同时以热固性或热塑性聚合物的形式获得。例如,参见美国专利5,500,181。如本文所使用,术语“共聚物”用于指从一种或更多种单体例如2,3,4,5等等形成的任何聚合物。
可用的聚酰亚胺包括,但不限于:尼龙(nylon)12、尼龙(nylon)11、尼龙(nylon)9、尼龙(nylon)6/9、和尼龙(nylon)6/6。例如,这些材料的使用入美国专利第4,906,244号所述。
这些材料的共聚物的例子包括聚醚嵌段酰胺,可从北美费城艾弗阿托科密公司(Elf Atochem)购买,商标为普芭斯(PEBAX)。另一合适的共聚物是聚醚酯酰胺(polyetheresteramide)。
合适的聚酯共聚物,包括例如聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚酯醚以及聚酯弹性体共聚物,例如可从美国威尔明顿(Wilmington)杜邦(DuPont)公司购买的那些,商标为海特尔(HYTREL)。
嵌段共聚物弹性体如那些包括从丁二烯、异丙烯、乙烯/丁烯、乙烯/丙烯形成的苯乙烯端部嵌段和中部嵌段的那些共聚物等可在本文中使用。其他苯乙烯嵌段共聚物包括丙烯腈-苯乙烯和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物。此外具体的热塑性弹性体嵌段共聚物也可在本文使用,其中所述嵌段共聚物由聚酯或聚酰胺硬段和聚醚软段组成。
聚酯/聚醚嵌段共聚物的具体例子是聚对苯二甲酸丁二酯-嵌段-聚四氢呋喃聚合物,例如可从帝斯曼(DSM)工程塑料公司购买的阿伦特尔EM 740(ARNITEL)以及上述的可从杜邦(DuPont)公司购买的海特尔(HYTREL)聚合物。
可用于气囊形成的合适材料还可参见以下各篇例如:美国专利第6,406,457号、美国专利第6,284,333号、美国专利第6,171,278号、美国专利第6,146,356号、美国专利第5,951,941号、美国专利第5,830,182号、美国专利第5,556,383号、美国专利第5,447,497号、美国专利第5,403,340号、美国专利第5,348,538号、以及美国专利第5,330,428号。
上述材料只用于示例性说明,并无意限制本发明的范围。可使用的合适的聚合物材料数量太多以致于不能在此一一列举,且是本领域技术人员所已知的。
气囊的形成可以使用已知的挤出、吹塑成型和其他模制技术以任何常规的方式实施。通常,在这个过程中有三个步骤包括挤出管状预制件、模制所述气囊和退火所述气囊。取决于使用的气囊材料,所述预制件在吹塑前可沿轴向拉伸。用于气囊形成的技术如美国专利第4,490,421号RE32,983、RE33,561和美国专利第5,348,538号所述。
所述气囊可通过本领域技术人员已知的多种粘合装置连接至所述管状主体。示例包括,但不限于:溶剂粘合、热胶粘剂粘合和热收缩或热密封。粘合技术的选择取决于制备所述可膨胀的元件和管状主体的材料。参见王(Wang)的美国专利第7,048,713号以了解粘合气囊至导管相关的一般技术。
在另一实施方式中,除了气囊可用作本发明的实施方式的可膨胀的元件以外,也可使用其他可膨胀的装置。例如,可将可溶胀的凝胶管置于导管的周围。然后,可将一涂层和/或治疗剂应用至所述凝胶管的所述外鞘。可选的,可在所述凝胶管和所述涂层和/或治疗剂之间放置一结构盖。然后,将一外鞘应用至所述构造上并密封的与所述导管连接。治疗中,提供一系统在合适的时间水合所述凝胶管。水合时,所述凝胶管的直径会膨胀并驱动水合的涂层和/或治疗剂透过所述外鞘且与将被治疗的组织接触。在另一实施方式中,所述凝胶管的水合也水合(或帮助水合)所述涂层和/或治疗剂,以使其能透过所述外鞘转移。
本发明的剂洗脱构造适于许多的应用包括,例如多种体内医疗应用。示例性应用包括:用作用于转移药物或放置或“润色”植入血管移植物、支架、支架移植物、永久或临时假体或其他类型医学植入物的导管气囊、治疗体内的目标组织、治疗任意体腔、空间、或空心器官通道如血管、泌尿道、肠道、鼻腔、神经鞘(neural sheath)、椎间区域、骨腔、食道、宫内空间、胰腺和胆管、直肠、和那些之前已植入血管移植物、支架、支架移植物、假体或其他类型医学植入物的被干预的体内空间。其他例子包括将剂洗脱构造用于从血管内去除障碍如血栓和栓塞,用作恢复堵塞的体内通道畅通的扩张装置,用作选择性的递送一装置(means)以堵塞或填充通道或空间的堵塞装置,以及作为穿腔仪器如导管的居中机械。在一实施方式中,本发明提供的剂洗脱构造可用于治疗支架再狭窄(stentrestenosis)或治疗之前放置的剂洗脱构造失效的组织区域。在另一实施方式中,本文所述的剂洗脱构造可用于创建或维持动静脉进入区域,例如用于肾透析的那些。在一实施方式中,所述剂洗脱构造包括医疗气囊而且用于在外周动脉障碍疾病的病人中进行经皮腔内血管成形术(PTA)。在另一实施方式中,本发明提供的剂洗脱构造可用于治疗冠状动脉支架狭窄(coronary stenosis)或障碍。
本发明的另一实施方式中包括一气囊导管,所述气囊导管包括一气囊、一外鞘,所述气囊包括一涂层和一布置在所述气囊外表面周围的治疗剂,所述外鞘布置在所述涂层周围,其中,所述外鞘包括一微结构,该微结构包括由原纤维互连的结点,该微结构阻止所述鞘处于未膨胀状态时发生宏观润湿,其中所述涂层和治疗剂布置于所述气囊的表面和所述外鞘之间,以及其中当所述气囊和鞘膨胀时,基本上所有的所述涂层和治疗剂快速浸润并且允许所述涂层透过所述外鞘的快速转移。在一实施方式中,所述涂层透过所述外鞘转移到目标组织之上。在另一实施方式中,在气囊收缩后,所述涂层仍然基本粘附至所述目标组织长于1分钟。在另一实施方式中,当所述气囊和鞘处于未膨胀状态且正被递送至血管中所需位置时,所述鞘在血管中进行微观润湿。在另一实施方式中,当所述鞘膨胀后,体液基本浸润该鞘。在另一实施方式中,当所述鞘膨胀后,所述涂层也润湿所述鞘。在另一实施方式中,在所述鞘完全膨胀时基本上所有的所述鞘都被润湿。在另一实施方式中,当所述鞘与血管壁接触时可促进该鞘的所述润湿。在另一实施方式中,所述鞘包括润湿剂以促进该鞘的润湿。在另一实施方式中,所述鞘包括润湿剂聚乙烯醇以促进该鞘的润湿。在另一实施方式中,所述鞘包括一含氟聚合物。在另一实施方式中,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线纵向对齐以及所述原纤维与所述轴线圆周向对齐。在另一实施方式中,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线圆周向对齐以及所述原纤维与所述轴线纵向对齐。在另一实施方式中,所述结点随所述外鞘的膨胀而膨胀(伸长)。在另一实施方式中,所述结点随所述外鞘的膨胀而铺展开。在另一实施方式中,所述原纤维随所述外鞘的膨胀而铺展开。在另一实施方式中,所述鞘包括ePTFE。在另一实施方式中,所述涂层包括一亲水性组分。在另一实施方式中,所述亲水性涂层包括选自下组的至少一种亲水性组分:苄索氯铵、PEG、泊洛沙姆、水杨酸钠、和羟基丙基-β-环糊精。在另一实施方式中,所述治疗剂为亲水剂。在另一实施方式中,所述治疗剂为疏水剂。在另一实施方式中,所述疏水剂选择由紫杉烷域-结合药物组成的组,例如紫杉醇和雷帕霉素。在另一实施方式中,所述气囊还包一结构层。在另一实施方式中,所述结构层包括所述涂层和治疗剂。在另一实施方式中,所述鞘的微结构随所述气囊的膨胀而改变。
本发明的其他实施方式包括递送一治疗剂至血管内所需位置的一种方法,所述方法包括,插入一导管进入一血管,所述导管包括一可膨胀的元件、一外鞘,所述可膨胀的元件包括一有治疗剂的亲水性涂层,所述外鞘布置在所述可膨胀的元件周围,其中,所述外鞘包括一可变渗透的微结构,该微结构基本阻止处于未膨胀状态时所述涂层透过所述鞘而转移,以及其中所述涂层和治疗剂布置于所述可膨胀的元件的表面和所述鞘之间,将所述导管推进至所述血管内所需的位置,以及在所述血管内所需的位置膨胀可膨胀的元件和鞘,以及其中基本上所有的所述鞘允许所述涂层和治疗剂从可膨胀的元件的表面和所述鞘之间转移至所述鞘外部的区域,却能阻止尺寸大于约25微米的颗粒转移出所述鞘。在一实施方式中,所述可膨胀的元件是一医疗气囊。在另一实施方式中,膨胀时所述鞘快速浸润,而且所述鞘允许所述涂层和治疗剂的快速转移。在另一实施方式中,当所述气囊和鞘处于未膨胀状态且正被递送至血管中所需位置时,所述鞘在血管中进行微观润湿。在另一实施方式中,当所述鞘与血管壁接触时可促进该鞘的所述润湿。在另一实施方式中,所述鞘包括润湿剂以促进该鞘的润湿。在另一实施方式中,所述鞘包括润湿剂聚乙烯醇以促进该鞘的润湿。在另一实施方式中,所述鞘包括一含氟聚合物。在另一实施方式中,所述鞘包括一微结构,该微结构包括由原纤维互连的结点。在另一实施方式中,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线纵向对齐以及所述原纤维与所述轴线圆周向对齐。在另一实施方式中,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线圆周向对齐以及所述原纤维与所述轴线纵向对齐。在另一实施方式中,所述结点随所述外鞘的膨胀而膨胀(伸长)。在另一实施方式中,所述结点随所述外鞘的膨胀而铺展开。在另一实施方式中,所述原纤维随所述外鞘的膨胀而铺展开。在另一实施方式中,所述鞘包括ePTFE。在另一实施方式中,所述治疗剂为亲水剂。在另一实施方式中,所述治疗剂为疏水剂。在另一实施方式中,所述疏水剂选择由紫杉烷域-结合药物组成的组,例如紫杉醇和雷帕霉素。在另一实施方式中,所述亲水性涂层包括选自下组的至少一种亲水性组分:苄索氯铵、PEG、泊洛沙姆、水杨酸钠、和羟基丙基-β-环糊精。在另一实施方式中,所述可膨胀的元件还包一结构层。在另一实施方式中,所述结构层包括所述涂层和治疗剂。在另一实施方式中,所述鞘的微结构随所述可膨胀的元件的膨胀而改变。
在本发明的另一实施方式中,本发明的剂洗脱构造可应用于除了那些径向为圆形以外的构型。例如,本发明可与平面装置例如伤口敷料、可植入贴片(包括血管和疝贴片)、透皮贴片、过滤器、各种装置递送组件、封堵剂、和矫形植入物组合使用。在一实施方式中,如果导线可与可膨胀的元件相容例如具有可放置进入可膨胀的元件的内腔或口袋,本发明的所述系统可包含进入可植入导线(例如,心脏或神经刺激导线)。
本发明的其他实施方式包括一亲水性涂层,所述亲水性涂层包括至少一治疗剂且被应用至可膨胀的导管、支架、支架移植物或血管移植物的外部表面,在所述亲水性涂层上面还放置了具有可变渗透微结构的外鞘。当所述导管、支架、支架移植物或移植物膨胀时,布置在所述可膨胀的装置上的所述外鞘从闭合的微结构转变至张开的微结构,而且水合或部分水合的涂层向外传输。
在另一实施方式中,本发明的所述可膨胀的医疗装置与封堵装置如位于所述装置附近的气囊结合。所述封堵装置可减少药物远离所述治疗区域的运动。在一实施方式中,在去除所述系统之前,可通过吸气把所述系统隔离的体液从身体内取出。
本发明的另一实施方式包括一试剂盒,所述试剂盒包括一包含脱水或部分脱水涂层(还可包括治疗剂)的结构层、以及在所述结构层上的外鞘。这样的试剂盒可把成品气囊导管转换成本发明的剂洗脱构造。在另一实施方式中,所述试剂盒包括用于粘合所述结构层和外鞘至气囊导管的胶粘剂(包括胶带和液体胶粘剂)。在另一实施方式中,所述结构层、外鞘和胶粘剂是无菌的,放置于一容器中。该容器具有解释怎样将所述结构层和外鞘应用至所述气囊导管的说明手册。在另一实施方式中,所述气囊导管也是无菌的。
本发明的另一实施方式包括一医疗装置,所述医疗装置包括质量传输屏障(mass transport barrier)和治疗剂,其中所述质量传输屏障具有对体液基本可渗透且对溶解的治疗剂不可渗透的第一构型,和对溶解的治疗剂基本可渗透但对大于约25微米的颗粒不可渗透的第二构型。在一实施方式中,用如上所述的润湿剂处理所述质量传输屏障。
本发明的另一实施方式包括将生物活性剂穿过质量传输屏障递送至生物目标的方法,所述方法包括质量传输屏障和治疗剂,其中所述质量传输屏障具有对体液基本可渗透且对溶解的治疗剂不可渗透的第一构型,和对溶解的治疗剂基本可渗透但对大于约25微米的颗粒不可渗透的第二构型,其中当给该质量传输屏障施加一机械力时可诱导其在第一和第二构型之间变化,借此实现溶解的治疗剂穿过质量传输屏障的受控渗透。在一实施方式中,用如上所述的润湿剂处理所述质量传输屏障。
因为一些递送药物的毒性,将治疗剂递送至具体的目标是非常重要的。此外,如果治疗剂的递送目标是多个区域,重叠治疗(即,区域可得到多个剂量的治疗剂)的问题以及替换多个药物洗脱气囊导管的需求是主要关注的问题。克服这个缺陷的方法之一如图5A和B所示。图5A列举了可跟踪至目标区域而且还可用可膨胀的装置如医疗气囊膨胀的导管。导管2000包括与导丝2011接合的尖端2003。导丝2011还可包括导丝停止塞2007。导丝停止塞2007可与尖端2003啮合,并使得可以拉伸所述导管以得到更好的气囊跟踪。导管2000还包括未涂覆的部分2100、涂覆的部分2200、和刚性管部分2300。图5A还显示了在所述气囊导管的远端具有一气囊2004的气囊导管。所述具有气囊2004的气囊导管可放置进入所述导管2000。刚性管部分2300使得所述气囊导管更易于插入导管2000。
图5B显示了涂覆部分2200在线A-A处的横截面。图5B显示了一可扩张层2040(与上述结构层类似)、涂层(包括一治疗剂)2050、外鞘2020和导丝2011。
图6A至6D显示了使用本实施方式的一方法的程序步骤。将导管2000跟踪和放置进入需治疗的目标血管。然后,将气囊2004跟踪进入导管2000至所述导管2000内所需的位置,如图6A所示。在一实施方式中,将气囊2004跟踪进入未涂覆部分2100并膨胀以递送标准的经皮腔内血管成形术(PTA)治疗,如图6B所示然后,气囊2004在PTA后收缩,向远推进导管2000将涂覆部分2200放置于PTA区域,以及将气囊2004重新放置在涂覆部分2200下面,如图6C所示。然后,将气囊在涂覆部分2200膨胀,如图6D所示。这将促进治疗剂和/或涂层至血管的递送。在另一实施方式中,将所述气囊收缩、重新放置于涂覆部分的其他区域,以递送其他剂量的治疗剂。在另一实施方式中,为了帮助临床医生的观察,将射线不透的或其他成像标记物包括进入导管2000和/或气囊导管2004。在另一实施方式中,通过重新放置气囊2004和/或导管2000可把多个剂量递送在血管内不同的区域。制备所述导管、负载和递送所述涂层和治疗剂的机理如上所述。在另一实施方式中,所述导管包括一弹性体元件(如上所述),因此当气囊膨胀以后导管2000可再压实至或接近其递送直径。
因此,本发明的一实施方式包括递送治疗剂的系统,所述系统包括:一导管,所述导管包括一可扩张层,包括治疗剂且布置在所述可扩张层周围的一涂层,以及在所述可扩张层和所述涂层上的外鞘;其中所述外鞘具有可以阻止治疗剂通过所述外鞘进行目标之外转移的可变渗透的微结构,一医疗气囊导管,其中所述医疗气囊在导管的远端上;其中所述医疗气囊可放入所述导管;以及其中当所述医疗气囊膨胀至所述导管时,它会扩张所述可扩张层和外鞘,允许所述涂层和治疗剂快速转移至所述外鞘外部的区域。在一实施方式中,所述外鞘阻止尺寸大于约25微米的颗粒转移至所述鞘的外面。在另一实施方式中,膨胀时所述外鞘快速浸润,而且所述外鞘允许所述涂层和治疗剂的快速转移。在另一实施方式中,当所述气囊和鞘处于未膨胀状态且正被递送至血管中所需位置时,所述鞘在血管中进行微观润湿。在另一实施方式中,所述鞘包括润湿剂且以第一直径与流体接触时将全部浸润。在另一实施方式中,当所述鞘处于第一直径时,所述涂层会水合。在另一实施方式中,所述外鞘包括一含氟聚合物。在另一实施方式中,所述外鞘包括ePTFE。在另一实施方式中,所述疏水剂选择由紫杉烷域-结合药物组成的组,例如紫杉醇和雷帕霉素。在另一实施方式中,所述亲水性涂层包括选自下组的至少一种亲水性组分:苄索氯铵、PEG、泊洛沙姆、水杨酸钠、和羟基丙基-β-环糊精。
虽然本文阐述和说明了本发明的具体实施方式,但本发明并不限于这些阐述和说明。显而易见的是,在所附权利要求书的范围内,改变和改进可包括在本发明中,作为本发明的一部分实施。给出以下实施例以进一步阐述本发明。
实施例
实施例1:结构盖的制备
使用美国专利第6,120,477号(康贝(Campbell)等)主要揭示的方法制备结构盖。通过在不锈钢心轴上,以与管轴线成83.4°的角度螺旋包卷20层高度原纤化的、5微米厚的ePTFE膜(百系诺(Bacino)的美国专利第5,476,589号)制备膜管。10层ePTFE以一方向包卷,然后另外10层以相反的方向包卷。将心轴在温度设定为380℃的烘箱中烘烤6分钟以使所述各层熔化在一起。将由此得到的管从心轴去除并且“颈缩”(拉伸)至直径小于2.2毫米。将颈缩后的管放置于2.2毫米不锈钢心轴上,且用约5层牺牲性ePTFE膜包装所述管以防止该管在后续步骤中起皱。下一步,所述管构造被均匀的压缩至其原始长度的约65%。将该构造在温度设定为380℃的烘箱中放置1分钟,且随后去除所述牺牲性ePTFE层。将该构造从所述心轴去除,并将其切割成65.0毫米长。在其他实施方式中,这个结构层可包括帮助下面的气囊再压实的弹性体(例如参见美国专利第6,120,477号(康贝(Campbell)等))。
实施例2:结构盖至气囊导管上的组装
半柔顺性气囊导管购自德国奥贝普法拉霍芬(Oberpfaffenhofen)的巴伐利亚梅金技术(Bavaria MedizinTechnologie)公司,(型号为BMT-035、零件号为08PL-604A、气囊尺寸为6.0毫米×40毫米)。该气囊具有以下特性:公称膨胀压力为6个大气压(atm)、额定爆破压力为14atm、公称直径为6毫米的、气囊工作长度为40毫米的、安装在0.9毫米导丝兼容导管上的尼龙(nylon)气囊
将如实施例1所述的结构管放置在所述半柔顺性气囊的中心以及用乐泰(Loctite)7701引物(德国杜塞尔多夫的汉高(Henkel AG&Co.)公司)润湿其端部。然后,用5层6.4毫米宽的ePTFE膜将其端部固定连接至导管,所述ePTFE膜沿圆周向包卷在所述气囊端部且在膜之间应用乐泰4981引物(德国杜塞尔多夫的汉高公司)。
用夏皮尔(Sharpie)永久标记物(美国伊利诺伊州奥克布鲁克的斯坦福公司(Sanford Corporation))把所述结构盖层染成黑色。对结构盖的染色用于显示外鞘的润湿程度,如下文所进一步详细描述。所述结构管在本文中也称为“结构盖”,尤其是当它放置和固定在气囊上时。
实施例3:将亲水性涂层应用至结构盖
制备5%(以重量计)的聚乙烯醇(PVA,USP级,美国加利福尼亚州加迪纳的光谱化学品&实验室产品(Spectrum Chemicals &Laboratory Products)公司)水溶液。本文中将该溶液称为溶液3。如实施例2所述,将结构管组装至气囊导管上,而且在旋转时用溶液3浸涂所述结构盖30秒钟。30秒钟后,将所述装置从溶液3中去除。在旋转该装置时,用一加热枪向装置上吹约3分钟的暖空气(约为40℃)。将该过程再重复两次。下一步,将所述装置在温度设定为60℃的烘箱中放置约10分钟。
由此得到的涂覆结构外径(OD)小于3.2毫米。
实施例4:外鞘的制备
用下述方法制备外鞘层。通过在6毫米的不锈钢心轴上,以与管轴线成75°的角度螺旋包卷4层ePTFE薄膜(如布兰卡(Branca)的美国专利第5,814,405号所述)创建膜管。2层ePTFE以一方向包卷,然后另外2层以相反的方向包卷。将包括ePTFE层的心轴在温度设定为380℃的烘箱中烘烤6分钟以使所述各层熔化在一起。将由此得到的管从心轴去除并且颈缩至直径小于3.2毫米。通过将所述管滑至3.2毫米的不锈钢心轴,拉伸所述颈缩的管。然后,用约5层牺牲性ePTFE膜包装所述管以防止该管在后续步骤中起皱。下一步,所述管构造被均匀的压缩至其原始长度的约90%。然后,将该构造在温度设定为380℃的烘箱中放置1分钟。烘烤该构造后,就去除了所述牺牲性ePTFE。然后,将该构造从所述心轴去除,并将其切割成65毫米长以形成外鞘层。
实施例5:将ePTFE外鞘组装到涂覆的气囊导管上
然后,将如实施例4所制备的外鞘层放置在如实施例3所述的气囊涂覆部分的中心,并且用乐泰7701引物(德国杜塞尔多夫的汉高公司)润湿其端部。然后,用5层6.4毫米宽的ePTFE膜将所述外鞘层的端部固定连接至气囊。更具体的,所述ePTFE膜沿圆周向包卷在所述气囊端部周围且在膜上应用乐泰4981引物(德国杜塞尔多夫的汉高公司)。
实施例6:将外鞘组装到未涂覆的气囊导管上
将如实施例4所制备的外鞘层放置在如实施例2所述的气囊未涂覆部分的中心,并且用乐泰7701引物(德国杜塞尔多夫的汉高公司)润湿其端部。然后,用5层6.4毫米宽的ePTFE膜将所述外鞘层的端部固定连接至气囊。更具体的,所述ePTFE膜沿圆周向包卷在所述气囊端部周围且在膜之间应用乐泰4981引物(德国杜塞尔多夫的汉高公司)。
实施例7:表征气囊导管在血液中体外润湿的方法
如上所述,润湿是用流体置换ePTFE微结构中的空气。本领域技术人员已知,当没有被流体润湿时,ePTFE的外观是白色的或不透明的。本领域技术人员还已知,当被流体宏观润湿时,ePTFE的外观是半透明的。因此,如果如实施例4所制备的气囊导管的外鞘被血液或其他流体润湿,所述外鞘将变成半透明的而且下面的结构盖(之前已染黑,参见实施例2)变得可见。
下述的测试方法用于测试所述气囊盖的润湿。具体的,下述的测试方法用于测定剂洗脱构造中的所述外鞘在该构造处于第一状态(未膨胀的状态)时放置于血液中后的润湿程度,以及所述外鞘在加压(膨胀的状态)且与模拟血管壁接触后的润湿程度。
从犬中收集血液,包含枸橼酸(citrated)以防止凝固,并放入50毫升的瓶子。当气囊导管构造处于紧缩状态(未膨胀的状态)时,将其在包含枸橼酸的犬血液中完全浸没20分钟。20分钟后,去除气囊并用生理盐水充分冲洗。
肉眼检查所述气囊构造,观察所述外鞘的润湿迹象。拍摄照片,且结果标注为“第一状态的润湿程度”。鞘润湿的可视迹象包括沿着气囊的黑色区域的外观。当所述外鞘润湿且变得半透明时,这些黑色区域变得明显,使得可以看见下面的黑色的结构盖。用一主观的评级标准标记润湿程度,其中完全润湿的鞘为‘10’以及完全未润湿的鞘为‘0’。部分润湿的分数对应于润湿程度。
评分后,将相同的气囊导管放置进入浸没在枸橼酸化的犬血液中的、宽5.9毫米、长70毫米的刚性管中。然后,将所述气囊导管(其公称膨胀直径为6毫米)膨胀至6atm保持1分钟。在这个压力下,所述气囊导管实现了面向所述刚性管管壁的完全同位(apposition)。在1分钟的膨胀期后,收缩所述气囊导管,并将其从所述管去除,以及用生理盐水冲洗该气囊导管。冲洗后,给所述气囊导管拍照,并再次膨胀至6atm并进行肉眼检查。
拍摄照片,且将结果标注为6atm膨胀的润湿度,如上所述。
将所述气囊导管再次插入浸没在包含枸橼酸的犬血液中的、宽5.9毫米、长70毫米的刚性管中。然后,将所述气囊导管(其公称膨胀直径为12毫米)膨胀至6atm保持1分钟。在这个压力下,所述气囊导管实现了面向所述刚性管管壁的完全同位(apposition)。在1分钟的膨胀期后,收缩所述气囊导管,并将其从所述管去除,以及用生理盐水冲洗该气囊导管。冲洗后,给所述气囊导管拍照,并再次膨胀至12atm并进行肉眼检查。
拍摄照片,且结果标注为12atm膨胀的润湿程度。
实施例8:亲水性涂层对血液中有血管接触时外鞘润湿的影响
将PVA涂层应用至气囊导管上的结构盖(如实施例3所述)。这个气囊导管在本文中称为装置8a。第二气囊导管(本文称为装置8b)的结构盖不进行涂覆。
按照如实施例4所述制备外鞘。然后,按照如实施例5所述,将外鞘组装至装置8a。然后,按照如实施例6所述,将外鞘组装至装置8b。
按照如实施例7所述的方法,对装置8a和8b进行体外血液润湿测试。该实验的结果详见表1和图7至9。
表1:有或没有亲水性涂层的气囊导管的润湿程度
如图7和表1所示,当装置8a(图7A)和装置8b(图7B)以未膨胀的状态浸没在血液中时,这些装置的外鞘没有实质性润湿以及没有变得半透明的。因此,透过所述外鞘看不见所述外鞘下面的染色的(黑色)结构盖。
如图8和表1所示,当装置8a(图8A)和装置8b(图8B)以膨胀至6atm(如上所述)的状态浸没在血液中时,装置8a的外鞘基本上润湿但装置8b的外鞘只部分润湿。
如图表1所示,当装置8a(图9A)和装置8b(图9B)浸没在血液中且膨胀至12atm(如上所述)的压力时,装置8a的外鞘完全润湿但装置8b的外鞘不完全润湿。因此,这些数据表明装置8a的所述亲水性涂层促进了快速的盖润湿。
实施例9:血管接触对气囊导管体外润湿程度的影响
这里描述的实验用于测定血管接触对气囊导管润湿的影响。
将包括PVA(即,亲水性涂层)的涂层应用至结构盖(如实施例3所述)。用傅立叶变换红外光谱(FTIR)分析涂覆过程中使用溶液的样品。图10A为该分析的干涉图谱。将外鞘(如实施例4所制备)放置于所述气囊导管上(如实施例5所述)。这个气囊导管在本文中称为装置9。根据下述方法对装置9进行体外血液润湿测试。
从犬中收集血液,包含枸橼酸的(citrated)以防止凝固,并放入50毫升的瓶子。当处于第一状态(未膨胀的)时,将装置9在血液中完全浸没20分钟。20分钟后,将装置9从血液中去除,并用生理盐水充分冲洗,以及拍照(图11A)。
将装置9(其公称膨胀直径为6毫米)再次浸没在血液中并膨胀至12atm保持1分钟。在1分钟的膨胀期后,收缩所述装置9,并将其从血液中去除,以及用生理盐水冲洗装置9。冲洗后,将装置9再次膨胀至12atm,肉眼检查,以及拍照(图11B)。然后收缩装置9。
下一步,将装置9插入浸没在包含枸橼酸的犬血液中的、宽5.9毫米、长70毫米的刚性管中。将装置9再次膨胀至12atm保持1分钟。在这个压力下,装置9实现了向所述管壁的完全同位。在1分钟的膨胀期后,收缩所述装置9,并将其从血液中去除,以及用生理盐水冲洗装置9。冲洗后,将装置9再次膨胀至12atm,肉眼检查,以及拍照(图11C)。这时,用显微镜载玻片横扫装置9最外面的表面,以收集透过所述外鞘迁移的任何涂层。用FTIR,傅立叶变换红外光谱,分析显微镜载玻片。图10B为该分析的干涉图谱。比较图10A和10B,数据表面来自装置9上涂层的PVA在膨胀时透过所述外鞘传输。
如图11A至11C所示,装置9的所述外鞘在与所述刚性管接触后进行了更加完全的血液润湿,如图11C所示。
实施例10:外鞘对来自气囊导管的涂层颗粒化的影响
这里描述的实验表征来自所述涂层表面有或没有组装外鞘的涂覆的气囊导管的颗粒化。
按照如实施例1所述制备了4结构盖。每一结构盖都分别组装至不同的气囊导管上(如实施例2所述)。所述4种气囊导管的结构盖通过下述方法涂覆。
制备5%(以重量计)的PVA(USP级,美国加利福尼亚州加迪纳的光谱化学品&实验室产品(Spectrum Chemicals & LaboratoryProducts)公司)水溶液。本文中将该溶液称为溶液10。
下一步,将下述添加剂添加至16.3克溶液10:3.0克羟基丙基-β-环糊精(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)、0.3克2微米的聚苯乙烯微球(美国宾夕法尼亚州沃灵顿的皮力赛斯(Polysciences)公司)、0.3克5微米的聚苯乙烯微球(美国宾夕法尼亚州沃灵顿的皮力赛斯(Polysciences)公司)、0.9克10微米的聚苯乙烯微球(美国宾夕法尼亚州沃灵顿的皮力赛斯(Polysciences)公司)、以及0.9克25微米的聚苯乙烯微球(美国宾夕法尼亚州沃灵顿的皮力赛斯(Polysciences)公司)。本文将由此得到的制剂称为制剂10B。
下一步,将组装了结构盖的所述气囊导管于旋转时在制剂10B中浸30秒。30秒钟后,将所述装置从制剂10B中去除。在旋转这些装置时,用一加热枪向这些装置上吹约3分钟的暖空气(约为40℃)。将该过程再重复两次。然后,将所述装置在温度设定为60℃的烘箱中放置约10分钟。
涂覆后,所述气囊导管中的两种没有安装外鞘。在本文中,将这些涂覆的、无鞘的气囊导管定义为装置11C和11D。
涂覆后,给其他2种气囊导管安装外鞘。具体的,根据实施例4制备2种独立的外鞘。然后,将每一外鞘放置在所述气囊导管涂覆部分的中心以及用乐泰(Loctite)7701引物润湿其端部。然后用增强膜卷将端部固定连接。所述膜卷包括沿所述气囊端部圆周向包卷的5层宽为6.4毫米的ePTFE膜,且该膜应用了乐泰(Loctite)4981。本文将由此得到的具有连接的外鞘的、涂覆的气囊导管定义为装置11e和11f。
下一步,使用下述方法对全部四种装置进行颗粒化测试。
使25%(以重量计)的异丙醇(在水中)溶液穿过0.2微米的过滤器,并且收集在100毫升的玻璃量筒中。本文中将该溶液称为收集介质。将测试装置放入量筒中,使所述气囊浸没在收集介质中。将所述装置立即膨胀至6atm保持1分钟。然后,收缩所述装置,并立即将其从量筒中去除。然后,用阿库赛兹(Accusizer)粒度仪(美国加利福尼亚圣塔芭芭拉的西斯普斯尼科普(SIS PSS NICOMP)公司,型号为780),根据如《美国药典》(USP)用于小体积可注射物专论788所述的测试方法分析所述收集介质中的颗粒。
如上所述,分析了2治疗组,且每治疗组2种样本大小。这些治疗组是:涂覆的、无鞘气囊导管(装置11c和11d);具有连接外鞘的、涂覆的气囊导管(装置11e和11f)。
图12针对这3治疗组以平均颗粒分布的方式总结了这些数据。如图所示,所述外鞘减少了该涂覆的装置的颗粒化。
实施例11:将德克萨斯红(Texas Red)涂层应用至结构盖
制备5%(重量/体积)的PVA(USP级,P1180,美国加利福尼亚州加迪纳的光谱化学品&实验室产品(Spectrum Chemicals & LaboratoryProducts)公司)水溶液。然后,将0.0833克葡聚糖(101509,美国俄亥俄州的梭仑的MP生物医药(MP Biomedicals)公司)添加至5%(重量/体积)的PVA溶液。本文中将该溶液称为溶液11b。下一步,将10毫克德克萨斯红标记的葡聚糖(D3328,美国加利福尼亚州卡尔斯巴德的英杰(Invitrogen)公司)添加至2克的PVA/葡聚糖溶液。本文中将该溶液称为溶液11c。将溶液11c涡旋约1分钟。
按照如实施例1所述制备结构盖,以及随后按照如实施例2所述将其组装至气囊导管上。然后,根据下述方法用溶液11c涂覆该装置。
将约0.33毫升的溶液11c在旋转时应用至该装置。然后,将该装置在热空气下干燥10分钟。将该过程再重复两次。然后,将该装置在40℃下过夜干燥。
实施例12:将德克萨斯红标记的葡聚糖从涂覆的气囊导管递送至一外
植的血管
通过混合100毫升牛血清(35022-CV,美国弗吉尼亚州马纳萨斯的密迪亚泰克(Mediatech)公司)、12.8毫升DMSO(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)以及3.86克蔗糖(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)制备冷冻保护剂溶液。收集犬颈动脉的2片段,并且放入包含所述冷冻保护剂溶液的2独立的瓶子。这些瓶子在-20℃下保存直到测试。
将结构盖(如实施例1所制备)组装至气囊导管上(如实施例2所述)。然后,按照如实施例11所述,将一亲水性涂层应用至所述气囊导管。如实施例11所注释,该涂层包括一荧光分子(德克萨斯红标记的葡聚糖)。将外鞘层(之前如实施例4所制备)组装至所述涂覆的气囊导管上(根据实施例5)。这个气囊导管在本文中称为装置12。
测试的时候,解冻包含冷冻保存动脉的一片段的瓶子之一。将该动脉从瓶子中取出,并且浸没在肝素化的犬血液中(37℃)。
将装置12在肝素化的犬血液中(37℃)放置5分钟。5分钟之后,装置12没有浸润,且在用生理盐水冲洗后拍照(图13A)。
然后,将装置12插入所述动脉并膨胀至6atm保持1分钟。收缩装置12,将其从动脉去除并拍照(图13B)。在1分钟的膨胀后,观察到装置12已浸润。用25毫升肝素化的犬血液将所述动脉冲洗5分钟。然后,用另外25毫升肝素化的犬血液将所述动脉培养5分钟。然后,将所述动脉放入缓冲福尔马林溶液(10%的中性缓冲福尔马林,目录号BDH0502-20L,宾夕法尼亚州西切斯特的VMR公司)以固定和保存。本文将该动脉定义为测试动脉。
解冻包含冷冻保存动脉的一片段的第二个瓶子。然后,将所述动脉从瓶中取出并且放入缓冲福尔马林溶液(10%的中性缓冲福尔马林,目录号BDH0502-20L,宾夕法尼亚州西切斯特的VMR公司)以固定和保存。该动脉用作对照动脉片段且与装置12无接触。本文将该动脉定义为对照动脉。
将测试和对照动脉分别切成约1厘米的样品并放入OCT化合物(4583,组织技术(Tissue-Tek),美国加利福尼亚州托兰斯的樱花医疗(Sakura Finetek)集团)。将测试和对照动脉冷冻在异戊醇/液氮溶液中(2-甲基丁烷,M32631-4L,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)。
冷冻时,使用低温恒温器获得测试和对照动脉的组织学切片。将由此得到的测试和对照动脉的组织切片安装至载玻片上,并且用氟冒特(Fluoromount-GTM)溶液(17984-25,宾夕法尼亚州亨特来市的电子显微科学(Electron Microscopy Sciences)公司)盖上。
所述测试和对照动脉的组织切片分别如图14A和14C所示。这些图像的荧光显微图谱(596纳米激发,615纳米发射)分别如图14B和14D所示。所述测试动脉切片显示了荧光(图14D,如箭头1401所示),因为所述德克萨斯红标记的葡聚糖在装置12膨胀时转移至该动脉。所述对照切片(图14B)与装置12没有接触且没有显示荧光,因此该图是黑色的。
实施例13:将德克萨斯红标记的葡聚糖从涂覆的气囊导管体内递送至
犬动脉
将结构盖(如实施例1所制备)组装至气囊导管上(如实施例2所述)。然后,按照如实施例11所述,将一亲水性涂层应用至所述气囊导管。如实施例11所注释,该涂层包括一荧光分子(德克萨斯红标记的葡聚糖)。将外鞘层(之前如实施例4所制备)组装至所述涂覆的气囊导管上(根据实施例5)。这个气囊导管在本文中称为装置13。
将装置13插入犬动脉,并在没有膨胀的情况下允许其停留15分钟。然后,将装置13从该动物去除并拍照(图15A)。这时,装置13没有完全润湿。
然后,将装置13插入该髂动脉。将气囊膨胀至12atm保持1分钟。然后,收缩装置13,将其从犬中去除并拍照(图15B)。这时,装置13是黑色的,表明已完全润湿。
所述动物还存活了约4小时。然后,无痛处死所述动物。然后,收集膨胀的髂动脉切片并且放入缓冲福尔马林溶液(10%的中性缓冲福尔马林,目录号BDH0502-20L,宾夕法尼亚州西切斯特的VMR公司)以固定和保存。本文将该动脉定义为测试髂动脉。收集未处理的髂动脉切片并且放入缓冲福尔马林溶液(10%的中性缓冲福尔马林,目录号BDH0502-20L,宾夕法尼亚州西切斯特的VMR公司)以固定和保存。本文将该动脉定义为对照髂动脉。
将所述测试和对照髂动脉独立切片。所述测试和对照动脉的光学显微图片分别如图16C和16A所示。检测了所述组织切片并且用荧光显微镜(596纳米激发,615纳米发射)拍照。所述测试髂动脉切片(图16C)显示了荧光(图16D,如箭头1601所示),因为所述德克萨斯红标记的葡聚糖在装置13膨胀时转移至该动脉。所述对照切片(图16A)与装置13没有接触且没有显示荧光(图16B),因此该图是黑色的。
实施例14:第一和第二膨胀前该PVA涂层预水合的体外评价
根据实施例5建造装置14(如图17A和17B所示)并用与实施例7类似的方式测试之,除了该装置在处于第一状态时没有在血液中预浸泡20分钟,以避免所述PVA涂层在第一膨胀前进行预水合的任何可能性。该实验的结果详见表2和图17A和17B。
测试开始于在血液中的刚性管中膨胀至6atm保持1分钟。然后,标注润湿程度,以及给装置14拍摄照片(图17A)。接着,在血液中的刚性管中后续的膨胀至12atm保持1分钟。记录润湿程度,并且拍摄照片(图17B)。
为了比较,表2总结了有和没有预水合的装置(分别为装置8a和14)的润湿程度。如上所解释,通过将该装置在处于其第一状态时且在装置膨胀前在血液中培养20分钟,以促进装置8a的预水合。装置14在处于其第一状态时且在装置膨胀前没有在血液中培养。
表2-有和没有预水合的润湿程度
这个实施例表明:所述外鞘在处于第一状态时的20分钟的停留中实现了一定程度的涂层水合,虽然所述水合没有引起处于第一状态时(表2)的过量和过早的浸润,它的确在第一和第二膨胀至完全直径时实现了更快速的润湿。
实施例15:将德克萨斯红标记的葡聚糖从涂覆的气囊导管体内递送至
股动脉
将结构盖(如实施例1所制备)组装至气囊导管上(如实施例2所述)。然后,按照如实施例11所述,将一亲水性涂层应用至所述气囊导管。如实施例11所注释,该涂层包括一荧光分子(德克萨斯红标记的葡聚糖)。将外鞘层(之前如实施例4所制备)组装至所述涂覆的气囊导管上(根据实施例5)。这个气囊导管在本文中称为装置15。
将装置15插入犬股动脉,并立即膨胀至6atm保持1分钟。然后,将装置15从该动物去除,用生理盐水冲洗,再次膨胀至6atm并拍照(图19)。这时,装置15被浸润。如图19所示,可在所述装置最外部的表明看见德克萨斯红标记的葡聚糖,表明所述涂层变成水合的且透过所述外鞘转移。
实施例16:涂覆了触变性凝胶的气囊导管的体外润湿
本实施例描述了将触变性凝胶材料从涂覆的气囊递送至血管区域。
通过搅拌和加热(60℃),将含有0.40克/毫升羟丙基-β-环糊精(HPβCD)(密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO))的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)(0.15M NaCl,pH 7.4,加利福尼亚州卡尔斯巴德的英杰公司(Invitrogen Corporation))、和0.20克/毫升α-环糊精(αCD)(密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)混合制备第一溶液(本文中称为溶液16A)。
第二溶液(在本文中称为溶液16B)的制备方法如下:用PBS溶解平均Mn=8kDa的聚乙二醇(PEG,密歇根州米德兰的陶氏化学公司(DowChemical))(0.26克/毫升)。
通过混合,将等体积的溶液16A和溶液16B组合形成凝胶材料A。凝胶材料A是浑浊的、不透明的且外观是白的。
按照如实施例1所述制备结构盖,以及随后按照如实施例2所述将其组装至气囊导管上。然后,根据下述方法用凝胶材料A涂覆该装置(装置16)。
在旋转时,将装置16在凝胶材料A中浸约10秒钟。然后,将所述装置从凝胶材料A中去除。在旋转该装置时,用一加热枪向该装置上吹约3分钟的暖空气(约为40℃)将该过程再重复两次。下一步,将该装置过夜风干。
按照如实施例4所述制备外鞘,以及随后按照如实施例5所述将其组装至装置16上。根据下述方法对装置16进行体外血液润湿测试。
从犬中收集血液,包含枸橼酸(citrated)以防止凝固,并放入50毫升的瓶子。当处于第一状态(未膨胀的)时,将装置16在血液中完全浸没20分钟。20分钟后,将装置16从血液中去除,并用生理盐水充分冲洗,以及拍照(图20A)。
将装置16(其公称膨胀直径为6毫米)插入在血液中的、宽5.9毫米、长70毫米的刚性管中。将装置16立即膨胀至6atm保持1分钟。然后,收缩装置16,将其从血液中去除,并用生理盐水冲洗,以及拍照(图20B)。冲洗后,将装置16再次插入在血液中的、宽5.9毫米、长70毫米的刚性管中,以及再次膨胀至12atm保持1分钟。然后,收缩装置16,将其从血液中去除,并用生理盐水冲洗,以及拍照(图20C)。如图20C所示,装置16此时已完全润湿。
本实施例表明触变性凝胶涂层制剂能使该剂洗脱发明的装置润湿。
实施例17:其他制剂
实施例16所详细描述的涂层制剂可改性以包括一种或更多种治疗剂。预期该剂洗脱发明的装置,用改性后的制剂涂覆后将用作如实施例16所述的装置,并且将一有效剂量的所述治疗剂递送至目标组织。
通过搅拌和加热(60℃),将含有0.40克/毫升羟丙基-β-环糊精(HPβCD)(密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO))的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)(0.15M NaCl,pH 7.4,加利福尼亚州卡尔斯巴德的英杰公司(Invitrogen Corporation))、和0.20克/毫升α-环糊精(αCD)(密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)混合,然后通过搅拌和加热(60℃)添加20毫克/毫升的地塞米松(密歇根州卡拉马祖的法码&厄普约翰公司(Pharmacia & Upjohn Company),制备第一制剂(本文中称为“制剂17A”)。
第二制剂(在本文中称为“制剂17B”)的制备方法如下:用PBS溶解平均Mn=8kDa的聚乙二醇(PEG,密歇根州米德兰的陶氏化学公司(Dow Chemical)(0.26克/毫升)。
通过混合,将等体积的制剂17A和制剂17B组合形成凝胶,本文称为“材料B”。
按照如实施例1所述制备结构盖,以及按照如实施例2所述将其组装至气囊导管上。然后,根据实施例16所述的方法,用材料B涂覆该装置(后文称为“装置17”)。根据实施例16所述方法对装置17进行体外血液润湿测试。
可通过下述的只改变所述“第一制剂”(如上所详述)的组成,重复本实施例。
通过搅拌和加热(60℃),将含有0.40克/毫升羟丙基-β-环糊精(HPβCD)(密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,St.Louis))的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)(0.15M NaCl,pH 7.4,加利福尼亚州卡尔斯巴德的英杰公司(Invitrogen Corporation))、和0.20克/毫升α-环糊精(αCD)(密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)混合,然后通过搅拌和加热(60℃)添加17β-雌二醇(20毫克/毫升)(西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),制备可选的第一制剂。
通过搅拌和加热(60℃)将含有0.40克/毫升羟丙基-β-环糊精(HPβCD)(密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,St.Louis))的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)(0.15M NaCl,pH 7.4,加利福尼亚州卡尔斯巴德的英杰公司(Invitrogen Corporation))、和0.20克/毫升α-环糊精(αCD)(密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)混合,然后通过搅拌和加热(60℃)添加双香豆素(0.67毫克/毫升)(西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),制备另一可选的第一制剂。
通过搅拌和加热(60℃)将含有0.40克/毫升羟丙基-β-环糊精(HPβCD)(密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,St.Louis))的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)(0.15M NaCl,pH 7.4,加利福尼亚州卡尔斯巴德的英杰公司(Invitrogen Corporation))、和0.20克/毫升α-环糊精(αCD)(密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)混合,然后通过搅拌和加热(60℃)添加雷帕霉素(0.40毫克/毫升)(西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),制备另一可选的第一制剂。
通过搅拌和加热(60℃)将含有0.40克/毫升羟丙基-β-环糊精(HPβCD)(密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,St.Louis))的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)(0.15M NaCl,pH 7.4,加利福尼亚州卡尔斯巴德的英杰公司(Invitrogen Corporation))、和0.20克/毫升α-环糊精(αCD)(密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)混合,然后通过搅拌和加热(60℃)添加依维莫司(0.20毫克/毫升)(西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),制备另一第一制剂。
实施例18:体内给药
本实施例演示了使用本发明几种不同的药物洗脱气囊导管的体内递送。
建造了12种药物洗脱气囊导管且按照如下所述部署在体内。
按照下述制备12种结构盖。为每一结构盖,根据如共同转让、共同待审的题为“可膨胀的浸吸的聚合物装置(INFLATABLE IMBIBEDPOLYMER DEVICES)”的美国专利公开第20080125710号所述,由浸吸了弹性体ePTFE膜制备一膜管。将7层宽20厘米的所述膜在1.9毫米的不锈钢心轴上纵向包卷,所述膜的加工方向平行于所述心轴的纵向轴线。用约2层牺牲性ePTFE膜包装所述膜管以防止该管在后续步骤中起皱。将所述心轴在温度设定为225℃的烘箱中加热1.75分钟,且随后去除所述牺牲性ePTFE层。将每一结构盖构造从所述心轴去除,并将其切割成6.0厘米长。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并在室温下搅拌过夜,制备包含0.40克/克去离子水、0.56克/克羟基丙基-β-环糊精(HPβCD,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),以及0.03克/克地塞米松(新泽西州布里奇沃特的法码&厄普约翰公司(Pharmacia & Upjohn Company))的地塞米松涂层制剂。本文将该制剂称为制剂Dex-ACD。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并在室温下搅拌过夜,制备包含0.62克/克去离子水、0.37克/克羟基丙基-β-环糊精(HPβCD,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),以及1.41毫克/克紫杉醇(马萨诸塞州沃本的LC实验室)的紫杉醇涂层制剂。本文将该制剂称为制剂Ptx-ACD。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并在室温下搅拌过夜,制备包含0.73克/克甲醇、0.22克/克羟基丙基-β-环糊精(HPβCD,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),以及58.58毫克/克紫杉醇(马萨诸塞州沃本的LC实验室)的紫杉醇涂层制剂。本文将该制剂称为制剂Ptx-MCD。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并在室温下搅拌过夜,制备包含0.75克/克甲醇、0.19克/克水杨酸钠(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),以及59.29毫克/克紫杉醇(马萨诸塞州沃本的LC实验室)的紫杉醇涂层制剂。本文将该制剂称为制剂Ptx-MNS。
将每一结构盖(如上所述制备的)分别滑至后续将被旋转的心轴上。当所述盖在旋转时,根据表3所示的安排,将100微升的Dex-ACD,Ptx-ACD,Ptx-MCD,或Ptx-MNS制剂之一应用至所述结构盖的40毫米长的中部。然后,将每一涂覆的盖在约为75℃的烘箱中干燥20分钟。
获取具有下述特征的ePTFE膜:宽度(与加工方向平行):10厘米。基质拉伸强度(Matrix tensile strength),加工方向:101087psi。密度:0.415克/毫升该膜材料的典型的估计平均原纤长度为32微米,通过检测所述材料的扫描电子显微镜图片得到。
该ePTFE膜用于根据下述制备12外鞘。为每一鞘,通过将2层具有上述特征的膜在2.5毫米的不锈钢心轴上纵向包卷创建一膜管,所述膜的加工方向平行于所述心轴的纵向轴线。用约1层牺牲性ePTFE包装所述膜。将膜覆盖的心轴在温度设定为380℃的烘箱中加热6分钟,且随后去除所述牺牲性ePTFE层。将鞘构造从所述心轴去除,并将其切割成6厘米长。
使用如共同转让的题为“除颤电极盖(DefibrillationElectrode Cover)”的美国专利第7,020,529号所述的方法,用一亲水性涂层改性全部的12外鞘。将鞘在100%异丙醇浴中完全浸没30秒钟,然后转移到包含在去离子水中的2%聚乙烯醇(克/毫升)的浴中,且停留20分钟。然后,用去离子水将鞘冲洗15分钟。冲洗完成后,将所述鞘转移至包含在去离子水中的2%戊二醛(毫升/毫升)和1.0%氢氯酸(毫升/毫升)的浴中。所述鞘在该浴中保持15分钟,然后转移至用去离子水冲洗额外的15分钟。所有的鞘都在大气中干燥约2小时。
获取12气囊导管(德国奥贝普法拉霍芬(Oberpfaffenhofen)的巴伐利亚梅金技术(Bavaria Medizin Technologie)公司,型号为BMT-035、气囊尺寸为6.0毫米×40毫米)。将一涂覆的结构盖(见下面的表3)放置在每一气囊的中心,使所述药物涂层的远端和近端与气囊标记物带对齐。将乐泰(Loctite)7701引物(德国杜塞尔多夫的汉高(Henkel)公司)应用至所述涂覆的结构层的端部,并包围导管。然后,用约5层6.4毫米宽的ePTFE增强膜将所述涂覆的结构层的端部固定连接至气囊导管。所述增强膜层沿圆周向包卷在所述盖端部周围,且将乐泰(Loctite)4981应用至膜。
然后,将一外鞘放置在所述涂覆的结构层(现未与气囊导管连接)上,且对齐它们的端部。将乐泰(Loctite)7701引物(德国杜塞尔多夫的汉高(Henkel)公司)应用至所述涂覆的结构层的端部,并包围导管。然后,用约5层约6.4毫米宽的ePTFE增强膜将所述外鞘的端部固定连接至气囊导管。所述增强膜层沿圆周向包卷在所述外鞘端部周围,且将乐泰(Loctite)4981应用至膜。
将每一气囊导管按照如下述部署在猪股动脉中。
在外科手术前,使用每一治疗区域的血管造影术得到血管直径和长度测量,以及测定使其过大约20-30%时所需的适当的气囊膨胀压力。将每一气囊导管跟踪至所述治疗区域并且膨胀60秒钟,以及后续的将其收缩并从动物中去除。所述动物在麻醉下还存活了至少1小时,存活时仍有血液流经所述治疗区域。
然后,无痛处死所有动物。然后,将治疗的动脉血管切片暴露连接至纵向保水装置,并切除。还收集了未治疗的、远离的动脉(颈动脉)以评估递送到远离区域的潜在的全身给药。
从每一收集的动脉切片的外膜去除脂肪组织。然后,小心的从每一治疗的和对照动脉切割径向横截面(100±50mg)。标注每一切片的重量及其沿治疗长度的位置。还收集了所述治疗区域末梢的和最接近的血管切片。
用LC/MS-MS分析经包括紫杉醇(见表3)的装置处理的动脉的紫杉醇浓度。用LC/MS-MS分析经包括地塞米松的装置处理的动脉的地塞米松浓度。对于每一治疗的动脉,计算在所述最接近的、治疗的、末梢的、和远离的片段的药物浓度平均值,为在所示片段(表3)所有切片的平均的药物浓度。然后,治疗平均值(图21)通过平均所述片段平均值计算,每一治疗组有n=3动脉。
表3:与气囊导管部署治疗的组织最接近的、治疗区域内的、末梢的、或远离的动脉片段中药物浓度(纳克药物/克组织)总结
如表3和图21所示,每一气囊导管的部署都成功的将药物递送至所述治疗区域,并最小化了至相邻(最接近的或末梢的)或远离的血管组织区域的给药。
实施例19:可选的制剂
本实施例显示了使用本发明的药物洗脱气囊导管的体内给药,使用的治疗剂制剂与实施例18中使用的不同。
按照如上面的实施例18所述,建造药物洗脱气囊导管并在体内部署。但是,下面的药物制剂可取代实施例18所述的那些。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并在室温下搅拌过夜,制备包含0.62克/克去离子水、0.37克/克羟基丙基-β-环糊精(HPβCD,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),以及1.41毫克/克17β-雌二醇(西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的17β-雌二醇涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并在室温下搅拌过夜,制备包含0.73克/克甲醇、0.22克/克羟基丙基-β-环糊精(HPβCD,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),以及50.0毫克/克17β-雌二醇(西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的17β-雌二醇涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并在室温下搅拌过夜,制备包含0.75克/克甲醇、0.19克/克水杨酸钠(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),以及50.0毫克/克17β-雌二醇(西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的17β-雌二醇涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并在室温下搅拌过夜,制备包含0.62克/克去离子水、0.37克/克羟基丙基-β-环糊精(HPβCD,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),以及0.40毫克/克双香豆素(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的双香豆素涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并在室温下搅拌过夜,制备包含0.73克/克甲醇、0.22克/克羟基丙基-β-环糊精(HPβCD,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),以及0.40毫克/克双香豆素(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的双香豆素涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并在室温下搅拌过夜,制备包含0.75克/克甲醇、0.19克/克水杨酸钠(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),以及0.40毫克/克双香豆素(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的双香豆素涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并在室温下搅拌过夜,制备包含0.62克/克去离子水、0.37克/克羟基丙基-β-环糊精(HPβCD,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),以及0.40毫克/克雷帕霉素(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的双香豆素涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并在室温下搅拌过夜,制备包含0.73克/克甲醇、0.22克/克羟基丙基-β-环糊精(HPβCD,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),以及0.40毫克/克雷帕霉素(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的雷帕霉素涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并在室温下搅拌过夜,制备包含0.75克/克甲醇、0.19克/克水杨酸钠(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),以及0.40毫克/克雷帕霉素(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的雷帕霉素涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并在室温下搅拌过夜,制备包含0.62克/克去离子水、0.37克/克羟基丙基-β-环糊精(HPβCD,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),以及0.20毫克/克依维莫司(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的依维莫司涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并在室温下搅拌过夜,制备包含0.73克/克甲醇、0.22克/克羟基丙基-β-环糊精(HPβCD,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),以及0.20毫克/克依维莫司(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的依维莫司涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并在室温下搅拌过夜,制备包含0.75克/克甲醇、0.19克/克水杨酸钠(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),以及0.20毫克/克依维莫司(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的依维莫司涂层制剂。
实施例20:微结构的变化
下面的实施例显示了本发明的药物洗脱气囊膨胀时发生的微结构的变化。
按照如实施例18所述,制备药物洗脱气囊,但没有用包含治疗剂的制剂涂覆该结构盖。图3C是所述膜的扫描电镜图片(放大倍数为500x),所述膜包括被安装至组装好的气囊上、膨胀之前的所述外鞘。应注意,所述微结构处于第一状态并具有闭合的微结构。后续的,将所述气囊膨胀其公称直径(6.0毫米),以及包括处于所述膨胀状态时的所述外鞘的膜的扫描电镜图片如图3D所示。可明显看出,第二状态由膨胀产生的,即,具有更加张开微结构的膜。
实施例21:从不同紫杉醇涂层制剂的体内给药:
建造了14药物洗脱气囊导管且按照如下所述部署在体内。
按下述制备8种结构盖(结构盖的ID请参见表5)。对于每一结构盖,根据如共同转让、共同待审的题为可膨胀的浸吸的聚合物装置(INFLATABLE IMBIBED POLYMER DEVICES)的美国专利公开第020080125710号所述,由浸吸了弹性体ePTFE膜制备一膜管。将7层宽20厘米的所述膜在1.9毫米的不锈钢心轴上纵向包卷,所述膜的加工方向平行于所述心轴的纵向轴线。用约2层牺牲性ePTFE膜包装所述膜管以防止该管在后续步骤中起皱。将所述心轴在温度设定为225℃的烘箱中烘烤1.75分钟,且随后去除所述牺牲性ePTFE层。将每一结构盖构造从所述心轴去除,并将其切割成6.0厘米长。
按下述制备6结构盖(结构盖的ID请参见表5)。对于每一结构盖,根据如共同转让、共同待审的题为“可膨胀的浸吸的聚合物装置”(INFLATABLE IMBIBED POLYMER DEVICES)的美国专利公开第0200801257号所述,由浸吸了弹性体ePTFE膜制备一膜管。将5层宽20厘米的所述膜在1.7毫米的不锈钢心轴上纵向包卷,所述膜的加工方向平行于所述心轴的纵向轴线。用约2层牺牲性ePTFE膜包装所述膜管以防止该管在后续步骤中起皱。将所述心轴在温度设定为225℃的烘箱中烘烤1.75分钟,且随后去除所述牺牲性ePTFE层。将每一结构盖构造从所述心轴去除,并将其切割成6.0厘米长。
制备下面的紫杉醇涂层制剂,并在表4中总结。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并搅拌直到溶解,制备包含0.72克/克甲醇、0.21克/克羟基丙基-β-环糊精(HPβCD,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)、0.01克/克二甲亚砜(DMSO,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)、以及58.6毫克/克紫杉醇(马萨诸塞州沃本的LC实验室)的紫杉醇涂层制剂。本文将该涂层制剂定义为制剂Ptx-MCD+。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并搅拌直到溶解,制备包含0.70克/克甲醇、0.19克/克水杨酸钠(NS,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),0.36克/克DMSO、以及69.4毫克/克紫杉醇的紫杉醇涂层制剂。本文将该涂层制剂定义为制剂Ptx-MNS4+。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并搅拌直到溶解,制备包含0.74克/克乙醇(美国马萨诸塞州罗克兰的EMD公司)、0.07克/克水、20.0毫克/克紫杉醇、0.07克/克HPβCD、3.2毫克/克DMSO、以及0.10克/克泊洛沙姆-188(Lutrol F68,新泽西州哈林顿的穆切公司(Mutchler Inc))的紫杉醇涂层制剂。本文将该涂层制剂定义为制剂Ptx-Pol/CD/DMSO-30。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并搅拌直到溶解,制备包含0.72克/克乙醇(美国马萨诸塞州罗克兰的EMD公司)、0.04克/克水、30.5毫克/克紫杉醇、0.05克/克HPβCD、18.9毫克/克DMSO、以及0.14克/克泊洛沙姆-188的紫杉醇涂层制剂。本文将该涂层制剂定义为制剂Ptx-Pol/CD/DMSO-40。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并搅拌直到溶解,制备包含0.76克/克甲醇、39.6毫克/克紫杉醇、0.20克/克海麦(HYAMINE)-1622(产品号53751,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的紫杉醇涂层制剂。本文将该涂层制剂定义为制剂Ptx-HYA。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并搅拌直到溶解,制备包含0.87克/克甲醇、43.5毫克/克紫杉醇、0.08克/克泊洛沙姆-188、以及0.02克/克聚乙二醇(PEG,Mw=3350Da,产品号166978,加利福尼亚州匹兹堡的陶氏化学公司(Dow Chemical))的紫杉醇涂层制剂。本文将该涂层制剂定义为制剂Ptx-PoPEG。
搅拌完成后,所有的涂层制剂都是透明的溶液,没有任何肉眼可见的沉淀。
表4:实施例21中检测的紫杉醇涂层制剂
将每一结构盖(如上所述制备的)分别滑至后续将被旋转的心轴上。当所述盖在旋转时,根据表5所示的安排,将100微升上述(及如表4所示)的紫杉醇涂层制剂之一应用至所述结构盖的40毫米长的中部。然后,将每一涂覆的盖在约为75℃的烘箱中干燥20分钟。
获取具有下述特征的ePTFE膜带:宽度(与加工方向平行):10厘米。基质拉伸强度(Matrix tensile strength),加工方向:92,000psi。基质拉伸强度(Matrix tensile strength),横切方向:570psi。密度:0.52克/毫升。平均原纤长度:30微米,通过检测所述材料的扫描电子显微镜图片得到。
该ePTFE膜带用于根据下述制备14外鞘。对于每一鞘,通过将2层具有上述特征的膜带在直径为2.5毫米的不锈钢心轴上纵向包卷创建一膜管,所述膜的加工方向平行于所述心轴的纵向轴线。用约1层牺牲性ePTFE包装所述膜。将膜覆盖的心轴在温度设定为380℃的烘箱中烘烤6分钟,且随后去除所述牺牲性ePTFE层。将鞘构造从所述心轴去除,并将其切割成6厘米长。
使用下述方法,用一亲水性涂层改性全部的14个外鞘。将鞘在100%异丙醇浴中完全浸没30秒钟,然后转移到包含在去离子(DI)水中的2%聚乙烯醇(克/毫升)的浴中,且停留20分钟。然后,用DI水将鞘冲洗15分钟。冲洗完成后,将所述鞘转移至包含在DI中的2%戊二醛(毫升/毫升)和1%氢氯酸(毫升/毫升)的浴中。所述鞘在该浴中保持15分钟,然后转移至用DI水冲洗额外的15分钟。所有的鞘都在大气中干燥约2小时。
从巴伐利亚梅金技术(Bavaria Medizin Technologie)公司(BMT,德国奥贝普法拉霍芬(Oberpfaffenhofen),型号为BMT-035、气囊尺寸为6.0毫米×40毫米)或克里格医疗(Creagh Medical)有限公司(爱尔兰戈尔伟,型号为PN00084-540L,气囊尺寸为5.0毫米×40毫米)(见表5)获取14个气囊导管。
将一涂覆的结构个层(见表5)放置在每一气囊的中心,使所述药物涂层的远端和近端与气囊标记物带对齐。将乐泰(Loctite)7701引物(德国杜塞尔多夫的汉高(Henkel)公司)应用至所述涂覆的结构层的端部,并包围导管。然后,用约5层6.4毫米宽的ePTFE增强膜将所述涂覆的结构层的端部固定连接至气囊导管。所述增强膜层沿圆周向包卷在所述盖端部周围,且将乐泰(Loctite)4981应用至膜。
然后,将一外鞘放置在所述涂覆的结构层(现未与气囊导管连接)上,且对齐它们的端部。将乐泰(Loctite)7701引物(德国杜塞尔多夫的汉高(Henkel)公司)应用至所述涂覆的结构层的端部,并包围导管。然后,用约5层约6.4毫米宽的ePTFE增强膜将所述外鞘的端部固定连接至气囊导管。所述增强膜层沿圆周向包卷在所述外鞘端部周围,且将乐泰(Loctite)4981应用至膜。
将每一气囊导管按照如下述部署在猪股动脉中。
在外科手术前,使用每一治疗区域的血管造影术得到血管直径和长度测量,以及测定使其过大约20-30%时所需的适当的气囊膨胀压力。将每一气囊导管跟踪至所述治疗区域并且膨胀60秒钟,以及后续的将其收缩并从动物中去除。所述动物还存活了1小时或24小时,存活时仍有血液流经所述治疗区域
然后,无痛处死所有动物。然后,将治疗的动脉血管切片暴露连接至纵向保水装置,并切除。还收集了未治疗的、远离的动脉(颈动脉)以评估到远离区域的潜在的全身给药。
从每一收集的动脉切片的外膜去除脂肪组织。然后,小心的从每一治疗的和对照动脉切割径向横截面(100±50mg)。标注每一切片的重量及其沿治疗长度的位置。还收集了所述治疗区域末梢的和最接近的血管切片。
用LC/MS-MS分析经血管切片的紫杉醇浓度。对于每一治疗的动脉,通过在所示片段(表5)所有切片的平均的药物浓度计算在所述最接近的、治疗区的、末梢的、和远离的片段的药物浓度平均值。治疗平均值通过平均所述片段平均值计算,对于24小时的治疗组(图22)有n=2动脉,且对于1小时的治疗组(图23)有n=3动脉。
如表5和图22和23所示,每一气囊导管的部署都成功的将药物递送至所述治疗区域,并最小化了至相邻或远离的血管组织区域的给药。
表5:在部署后1小时或24小时,与气囊导管部署治疗的组织最接近的、治疗区域内的、末梢的、或远离的动脉片段中紫杉醇浓度(纳克药物/克组织)总结
实施例22:紫杉醇涂层制剂
按照如下所述制备下面的紫杉醇涂层制剂(并在表6中总结)。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并搅拌直到溶解,制备包含0.87克/克甲醇、44.4毫克/克紫杉醇、0.09克/克泊洛沙姆-188的紫杉醇涂层制剂。本文将该涂层制剂定义为制剂Ptx-POLO。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并搅拌直到溶解,制备包含0.86克/克甲醇、41.7毫克/克紫杉醇、以及0.10克/克维生素B3(烟酰胺,USP级,美国加利福尼亚州加迪纳的光谱化学品&实验室产品(SpectrumChemicals&Laboratory Products)公司)的紫杉醇涂层制剂。本文将该涂层制剂定义为制剂Ptx-VB。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并搅拌直到溶解,制备包含0.82克/克甲醇、39.5毫克/克紫杉醇、0.04克/克维生素E(α-生育酚,产品号T3251,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)、以及0.10克/克维生素B3的紫杉醇涂层制剂。本文将该涂层制剂定义为制剂Ptx-VBE。
搅拌完成后,所有的涂层制剂都是透明的溶液,没有任何肉眼可见的沉淀。
表6:实施例22中检测的紫杉醇涂层制剂
按照如实施例21所述的方法,以及如表7所详细说明,制备结构盖。将每一结构盖分别滑至后续将被旋转的心轴上。当所述盖在旋转时,将100微升如表6所示的紫杉醇涂层制剂之一应用至所述结构盖的40毫米长的中部。然后,将每一涂覆的盖在为75℃的烘箱中干燥20分钟。
根据实施例21的方法,将每一涂覆的结构盖用于建造剂洗脱气囊。简而言之,按照如实施例21所述制备外鞘。使用如实施例21所述的方法,用一亲水性涂层改性每一外鞘。
从巴伐利亚梅金技术(Bavaria Medizin Technologie)公司(BMT,德国奥贝普法拉霍芬(Oberpfaffenhofen),型号为BMT-035、气囊尺寸为6.0毫米×40毫米)或克里格医疗(Creagh Medical)有限公司(爱尔兰戈尔伟,型号为PN00084-540L,气囊尺寸为5.0毫米×40毫米)获取气囊导管。
然后,使用如实施例21所述的方法,将一涂覆的结构盖连接至一气囊导管。然后,将一外鞘放置在所述涂覆的结构层(现未与气囊导管连接)上,且对齐它们的端部。根据如实施例21所述的方法,将所述外鞘连接至所述气囊导管。
表7:用实施例22检测的制剂建造的剂洗脱气囊
实施例23:可选的制剂
下面的药物制剂可取代实施例21所述的那些。
通过将合适数量的各组分放入气密烧杯,并搅拌过夜,制备包含0.76克/克甲醇、39.6毫克/克雷帕霉素(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),0.20克/克海麦(HYAMINE)-1622(产品号53751,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的雷帕霉素涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入气密烧杯,并搅拌过夜,制备包含0.87克/克甲醇、43.5毫克/克雷帕霉素(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)、0.08克/克泊洛沙姆-188、以及0.02克/克聚乙二醇(PEG,Mw=3350Da,产品号166978,加利福尼亚州匹兹堡的陶氏化学公司(Dow Chemical))的雷帕霉素涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入气密烧杯,并搅拌过夜,制备包含0.76克/克甲醇、39.6毫克/克依维莫司(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)、以及0.20克/克海麦(HYAMINE)-1622的依维莫司涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入气密烧杯,并搅拌过夜,制备包含0.87克/克甲醇、43.5毫克/克依维莫司(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)、0.08克/克泊洛沙姆-188、以及0.02克/克聚乙二醇(PEG,Mw=3350Da,产品号166978,加利福尼亚州匹兹堡的陶氏化学公司(Dow Chemical))的依维莫司涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入气密烧杯,并搅拌过夜,制备包含0.76克/克甲醇、39.6毫克/克双香豆素(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)、0.20克/克海麦(HYAMINE)-1622(产品号53751,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的双香豆素涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入气密烧杯,并搅拌过夜,制备包含0.87克/克甲醇、43.5毫克/克双香豆素(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)、0.08克/克泊洛沙姆-188、以及0.02克/克聚乙二醇(PEG,Mw=3350Da,产品号166978,加利福尼亚州匹兹堡的陶氏化学公司(Dow Chemical))的双香豆素涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入气密烧杯,并搅拌过夜,制备包含0.76克/克甲醇、39.6毫克/克佐他莫司(马萨诸塞州沃本的LC实验室)、0.20克/克海麦(HYAMINE)-1622(产品号53751,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的佐他莫司涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入气密烧杯,并搅拌过夜,制备包含0.87克/克甲醇、43.5毫克/克佐他莫司(马萨诸塞州沃本的LC实验室)、0.08克/克泊洛沙姆-188、以及0.02克/克聚乙二醇(PEG,Mw=3350Da,产品号166978,加利福尼亚州匹兹堡的陶氏化学公司(Dow Chemical))的佐他莫司涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入气密烧杯,并搅拌过夜,制备包含0.76克/克甲醇、39.6毫克/克多西他赛(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)、0.20克/克海麦(HYAMINE)-1622(产品号53751,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的多西他赛涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入气密烧杯,并搅拌过夜,制备包含0.87克/克甲醇、43.5毫克/克多西他赛(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)、0.08克/克泊洛沙姆-188、以及0.02克/克聚乙二醇(PEG,Mw=3350Da,产品号166978,加利福尼亚州匹兹堡的陶氏化学公司(Dow Chemical))的多西他赛涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并在室温下搅拌过夜,制备包含0.62克/克DI水、0.37克/克羟基丙基-β-环糊精(HPβCD,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司),以及0.40毫克/克多西他赛(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的多西他赛涂层制剂。
通过将合适数量的各组分放入烧杯,并在室温下搅拌过夜,制备包含0.73克/克甲醇、0.22克/克羟基丙基-β-环糊精(HPβCD,美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)、以及0.40毫克/克多西他赛(美国密苏里州圣路易斯市的西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司)的多西他赛涂层制剂。
前面的描述已经给出了本发明的许多特征和优点,包括优选和可选的实施方式,以及本发明的结构和功能的细节。本文只意在说明,因此无意穷尽。本领域的技术人员明白,在本发明的主题范围内,根据对所附权利要求书所表达的词语的广泛、通用含义的理解,可以做出许多修改,特别是结构、材料、元素、组分、形状、尺寸以及各部分的安排。只要这些各种各样的修改不偏离所附权利要求书的精神和范围,它们应包括在本发明的范围内。除了涉及上文所描述和下面要求专利权的实施方式外,本发明还涉及具有上面所描述和下面要求专利权的特征的不同组合的实施方式。因此,本发明还涉及具有下面要求专利权的从属特征的其他任意组合的其他实施方式。
Claims (140)
1.一种医疗装置,其包括:
a.可膨胀的元件;
b.布置在所述可膨胀的元件周围的包括治疗剂的涂层;
c.布置在所述涂层周围的鞘,其中所述鞘包括可变渗透的微结构,初始时该微结构限制治疗剂意外透过所述鞘转移,此时所述鞘具有基本闭合的微结构;
d.其中所述涂层和治疗剂基本上布置于所述可膨胀的元件的表面和所述鞘之间;以及
e.其中当所述可膨胀的元件和鞘膨胀时,所述鞘具有张开的微结构并且允许所述治疗剂转移至所述鞘外部的区域。
2.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述涂层和治疗剂转移至所述鞘外部的区域。
3.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述鞘允许涂层和治疗剂快速转移至所述鞘外部的区域。
4.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,用润湿剂处理所述外鞘。
5.如权利要求4所述的医疗装置,其特征在于,所述润湿剂单独的或组合的选自下组:肝素涂层、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡聚糖、琼脂糖、海藻酸、聚丙烯酰胺、聚缩水甘油、乙烯醇-共聚-乙烯共聚物、乙二醇-共聚-丙二醇共聚物、醋酸乙烯酯-共聚-乙烯醇共聚物、四氟乙烯-共聚-乙烯醇共聚物、丙烯腈-共聚-丙烯酰胺共聚物、丙烯腈-共聚-丙烯酸-共聚-丙烯脒共聚物、聚丙烯酸、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚羟基乙基甲基丙烯酸酯和聚砜,以及它们的共聚物。
6.如权利要求5所述的医疗装置,其特征在于,所述润湿剂是聚乙烯醇。
7.如权利要求4所述的医疗装置,其特征在于,所述鞘在膨胀前浸润但所述鞘在处于未膨胀状态时基本上限制所述治疗剂转移至所述鞘外部的区域。
8.如权利要求7所述的医疗装置,其特征在于,通过预插入准备步骤,所述鞘进行润湿。
9.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述鞘包括所述可变渗透的微结构,当所述鞘没有拉紧时,所述鞘具有基本闭合的微结构,以及当所述材料被拉紧时所述鞘具有张开的微结构。
10.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述医疗装置包括导管。
11.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述鞘限制尺寸大于约25微米的颗粒转移出所述鞘。
12.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述可膨胀的元件是医疗气囊。
13.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,膨胀时所述鞘快速浸润,而且所述鞘允许所述涂层和治疗剂的快速转移。
14.如权利要求13所述的医疗装置,其特征在于,当所述可膨胀的元件和鞘处于未膨胀状态且正被递送至血管中所需位置时,所述鞘在血管中进行微观润湿。
15.如权利要求13所述的医疗装置,其特征在于,当所述鞘膨胀时,体液基本上浸润该鞘。
16.如权利要求15所述的医疗装置,其特征在于,所述鞘外部的流体允许流经所述鞘并与所述治疗剂接触。
17.如权利要求16所述的医疗装置,其特征在于,当所述鞘膨胀时,所述涂层也润湿该鞘。
18.如权利要求13所述的医疗装置,其特征在于,在所述鞘完全膨胀时基本上所有的所述鞘都被完全润湿。
19.如权利要求13所述的医疗装置,其特征在于,当所述鞘与血管壁接触时可促进该鞘的所述润湿。
20.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述鞘包括选自下组的至少一种材料:含氟聚合物、聚酰胺、聚氨酯、聚烯烃、聚酯、聚乙醇酸、聚乳酸和三亚甲基碳酸酯。
21.如权利要求20所述的医疗装置,其特征在于,所述鞘包括含氟聚合物。
22.如权利要求21所述的医疗装置,其特征在于,所述鞘包括含ePTFE。
23.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述鞘包括一微结构,该微结构包括由原纤维互连的结点。
24.如权利要求23所述的医疗装置,其特征在于,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线纵向对齐以及所述原纤维与所述轴线圆周向对齐。
25.如权利要求24所述的医疗装置,其特征在于,所述结点之间的距离随所述外鞘的膨胀而增大。
26.如权利要求23所述的医疗装置,其特征在于,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线圆周向对齐以及所述原纤维与所述轴线纵向对齐。
27.如权利要求26所述的医疗装置,其特征在于,所述结点的长度随所述外鞘的膨胀而增大。
28.如权利要求26所述的医疗装置,其特征在于,所述原纤维之间的距离随所述外鞘的膨胀而增大。
29.如权利要求26所述的医疗装置,其特征在于,所述原纤维随所述外鞘的膨胀而重新取向。
30.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述涂层包括亲水性组分。
31.如权利要求30所述的医疗装置,其特征在于,在所述涂层中的所述亲水性组分提高疏水性治疗剂的溶解点。
32.如权利要求30所述的医疗装置,其特征在于,所述涂层包括选自下组的至少一种化合物:苄索氯铵、PEG、泊洛沙姆、水杨酸钠、和羟基丙基-β-环糊精。
33.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述治疗剂是亲水剂。
34.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述治疗剂是疏水剂。
35.如权利要求34所述的医疗装置,其特征在于,所述疏水剂选自由紫杉烷域-结合药物组成的组,例如紫杉醇和雷帕霉素。
36.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述涂层包括苄索氯铵且所述治疗剂是疏水剂,其中所述疏水剂小于干燥的涂层的40重量%。
37.如权利要求36所述的医疗装置,其特征在于,所述疏水剂为干燥的涂层的约10重量%至约20重量%以及苄索氯铵为干燥的涂层的约80重量%至约90重量%。
38.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述涂层包括泊洛沙姆-188且所述治疗剂是疏水剂,其中所述疏水剂小于干燥的涂层的60重量%。
39.如权利要求38所述的医疗装置,其特征在于,所述疏水剂为干燥的涂层的约25重量%至约40重量%以及泊洛沙姆-188为干燥的涂层的约60重量%至约75重量%。
40.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述涂层包括泊洛沙姆-188和PEG且所述治疗剂是疏水剂,其中所述疏水剂小于干燥的涂层的50重量%。
41.如权利要求40所述的医疗装置,其特征在于,所述疏水剂小于干燥的涂层的50重量%以及PEG小于干燥的涂层的30重量%。
42.如权利要求41所述的医疗装置,其特征在于,所述疏水剂为干燥的涂层的约25重量%至约35重量%以及PEG为干燥的涂层的约10重量%至约20重量%。
43.如权利要求42所述的医疗装置,其特征在于,所述疏水剂为干燥的涂层的约25重量%至约35重量%,PEG为干燥的涂层的约10重量%至约20重量%,以及泊洛沙姆-188为干燥的涂层的约50重量%至约65重量%。
44.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述涂层包括泊洛沙姆-188和PEG且所述治疗剂是疏水剂,其中所述PEG小于干燥的涂层的30重量%以及其中所述疏水剂小于干燥的涂层的50重量%。
45.如权利要求44所述的医疗装置,其特征在于,所述PEG为干燥的涂层的约10重量%至约20重量%以及所述疏水剂为干燥的涂层的约25重量%至约35重量%。
46.如权利要求44所述的医疗装置,其特征在于,所述PEG为干燥的涂层的约10重量%至约20重量%,所述疏水剂为干燥的涂层的约25重量%至约35重量%,以及所述苄索氯铵为干燥的涂层的约50重量%至约65重量%。
47.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述涂层包括苄索氯铵、泊洛沙姆-188且所述治疗剂是疏水剂,其中泊洛沙姆-188小于干燥的涂层的30重量%以及其中所述疏水剂小于干燥的涂层的50重量%。
48.如权利要求47所述的医疗装置,其特征在于,所述泊洛沙姆-188为干燥的涂层的约10重量%至约20重量%以及所述疏水剂为干燥的涂层的约25重量%至约35重量%。
49.如权利要求47所述的医疗装置,其特征在于,所述泊洛沙姆-188为干燥的涂层的约10重量%至约20重量%,所述疏水剂为干燥的涂层的约25重量%至约35重量%,以及苄索氯铵为干燥的涂层的约50重量%至约65重量%。
50.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述涂层包括羟基丙基-β-环糊精且所述治疗剂是疏水剂,其中所述羟基丙基-β-环糊精等于或小于干燥的涂层的98重量%。
51.如权利要求50所述的医疗装置,其特征在于,所述羟基丙基-β-环糊精小于干燥的涂层的80重量%。
52.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述涂层包括水杨酸钠且所述治疗剂是疏水剂,其中所述水杨酸钠等于或小于干燥的涂层的80重量%。
53.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述可膨胀的元件还包括结构层。
54.如权利要求53所述的医疗装置,其特征在于,所述结构层包括所述涂层和治疗剂。
55.如权利要求1所述的医疗装置,其特征在于,所述鞘的所述微结构随所述可膨胀的元件的膨胀而改变。
56.一种将治疗剂递送至血管内所需位置或植入的内置假体的方法,所述方法包括:
a.将导管插入血管,所述导管包括
i.包括具有治疗剂的涂层的可膨胀的元件;
ii.布置在所述可膨胀的元件周围的鞘,其中所述鞘包括可变渗透的微结构,该微结构基本上限制治疗剂转移至所述鞘外部的区域,此时所述鞘处于未膨胀的状态且包括基本闭合的微结构;以及
iii.其中所述涂层和治疗剂基本上布置于所述可膨胀的元件的表面和所述外鞘之间;
b.将所述导管推进至所述血管内所需的位置;以及
c.在所述血管内的所需位置膨胀该可膨胀的元件和鞘,其中所述鞘的膨胀张开所述鞘的微结构,并且允许所述治疗剂从可膨胀的元件的表面和所述鞘之间转移至所述鞘外部的区域,同时阻止尺寸大于约25微米的颗粒转移出所述鞘。
57.如权利要求56所述的方法,其特征在于,所述涂层和治疗剂转移至所述鞘外部的区域。
58.如权利要求56所述的方法,其特征在于,所述外鞘包括润湿剂。
59.如权利要求58所述的方法,其特征在于,所述润湿剂是聚乙烯醇。
60.如权利要求58所述的方法,其特征在于,所述润湿剂是肝素。
61.如权利要求58所述的方法,其特征在于,所述鞘在膨胀前浸润但在处于未膨胀状态时基本上限制所述治疗剂意外转移至所述鞘外部的区域。
62.如权利要求56所述的方法,其特征在于,所述鞘包括所述可变渗透的微结构,当所述鞘没有拉紧时,所述鞘具有基本闭合的微结构,以及当所述材料被拉紧时所述鞘具有张开的微结构。
63.如权利要求56所述的方法,其特征在于,所述可膨胀的元件的表面还包括选自下述的特征:纹理、折痕、折翼、内陷、波纹、凸起、尖峰、蚀洞、沉陷、凹槽、孔隙、涂层、颗粒及其组合。
64.如权利要求56所述的方法,其特征在于,所述可膨胀的元件是医疗气囊。
65.如权利要求56所述的方法,其特征在于,所述鞘允许所述涂层和治疗剂的快速转移因为所述鞘在膨胀中会快速浸润。
66.如权利要求65所述的方法,其特征在于,当所述鞘与血管壁接触时促进该鞘的所述润湿。
67.如权利要求56所述的方法,其特征在于,当所述可膨胀的元件和鞘处于未膨胀状态且正被递送至血管中所需位置时,所述鞘在血管中进行微观润湿。
68.如权利要求56所述的方法,其特征在于,所述鞘包括含氟聚合物。
69.如权利要求68所述的方法,其特征在于,所述鞘包括含ePTFE。
70.如权利要求56所述的方法,其特征在于,所述鞘包括微结构,该微结构包括由原纤维互连的结点。
71.如权利要求70所述的方法,其特征在于,所述原纤维随所述外鞘的膨胀而重新取向。
72.如权利要求70所述的方法,其特征在于,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线纵向对齐以及所述原纤维与所述轴线圆周向对齐。
73.如权利要求72所述的方法,其特征在于,所述结点之间的距离随所述外鞘的膨胀而增大。
74.如权利要求70所述的方法,其特征在于,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线圆周向对齐以及所述原纤维与所述轴线纵向对齐。
75.如权利要求74所述的方法,其特征在于,所述原纤维之间的距离随所述外鞘的膨胀而增大。
76.如权利要求74所述的医疗装置,其特征在于,所述结点的长度随所述外鞘的径向膨胀而增大。
77.如权利要求56所述的方法,其特征在于,所述涂层包括亲水性组分。
78.如权利要求77所述的方法,其特征在于,所述亲水性组分提高疏水性治疗剂的溶解点。
79.如权利要求77所述的方法,其特征在于,所述亲水性涂层包括选自下组的至少一种组分:苄索氯铵、PEG、泊洛沙姆、水杨酸钠、和羟基丙基-β-环糊精。
80.如权利要求56所述的方法,其特征在于,所述治疗剂是亲水剂。
81.如权利要求56所述的方法,其特征在于,所述治疗剂是疏水剂。
82.如权利要求81所述的方法,其特征在于,所述疏水剂选自由紫杉烷域-结合药物组成的组,例如紫杉醇和雷帕霉素。
83.如权利要求56所述的方法,其特征在于,所述可膨胀的元件还包括结构层。
84.如权利要求83所述的方法,其特征在于,所述结构层包括所述涂层和治疗剂。
85.如权利要求56所述的方法,其特征在于,所述鞘的所述微结构随所述可膨胀的元件的膨胀而改变。
86.一气囊导管,其包括:
a.包括涂层和在所述气囊外表面的治疗剂的气囊;
b.布置在所述气囊周围的鞘,其中所述鞘具有由原纤维互连的结点组成的微结构以及其中所述鞘具有基本上限制处于未膨胀的状态时所述治疗剂的转移的、可变渗透的微结构;
c.其中所述涂层和治疗剂布置于所述气囊的表面和所述外鞘之间;以及
d.其中当所述气囊和鞘膨胀时,所述鞘允许所述涂层透过所述外鞘转移。
87.如权利要求86所述的气囊导管,其特征在于,所述涂层和治疗剂转移至所述鞘外部的区域。
88.如权利要求87所述的气囊导管,其特征在于,所述涂层和治疗剂透过所述外鞘转移至目标组织上。
89.如权利要求88所述的气囊导管,其特征在于,在气囊收缩以后,所述涂层仍然基本上粘附至所述目标组织。
90.如权利要求86所述的气囊导管,其特征在于,用润湿剂处理所述外鞘。
91.如权利要求90所述的气囊导管,其特征在于,所述润湿剂是聚乙烯醇。
92.如权利要求90所述的气囊导管,其特征在于,所述润湿剂是肝素。
93.如权利要求90所述的气囊导管,其特征在于,所述鞘在膨胀前浸润但在处于未膨胀状态时基本上限制所述治疗剂转移至所述鞘外部。
94.如权利要求86所述的气囊导管,其特征在于,当所述气囊和鞘处于未膨胀状态且正被递送至血管中所需位置时,所述鞘在血管中进行微观润湿。
95.如权利要求86所述的气囊导管,其特征在于,当所述鞘膨胀时,体液基本上浸润该鞘。
96.如权利要求95所述的气囊导管,其特征在于,当所述鞘膨胀时,所述涂层也润湿该鞘。
97.如权利要求95所述的气囊导管,其特征在于,在所述鞘完全膨胀时基本上所有的所述鞘都被润湿。
98.如权利要求95所述的气囊导管,其特征在于,当所述鞘与血管壁接触时促进该鞘的所述润湿。
99.如权利要求86所述的气囊导管,其特征在于,所述鞘包括含氟聚合物。
100.如权利要求99所述的气囊导管,其特征在于,所述鞘包括含ePTFE。
101.如权利要求86所述的气囊导管,其特征在于,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线纵向对齐以及所述原纤维与所述轴线圆周向对齐。
102.如权利要求101所述的气囊导管,其特征在于,所述结点之间的距离随所述外鞘的膨胀而增大。
103.如权利要求86所述的气囊导管,其特征在于,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线圆周向对齐以及所述原纤维与所述轴线纵向对齐。
104.如权利要求103所述的气囊导管,其特征在于,所述原纤维之间的距离随所述外鞘的膨胀而增大。
105.如权利要求103所述的气囊导管,其特征在于,所述原纤维随所述外鞘的膨胀而重新取向。
106.如权利要求86所述的气囊导管,其特征在于,所述涂层包括亲水性组分。
107.如权利要求106所述的气囊导管,其特征在于,所述亲水性组分提高疏水性治疗剂的溶解点。
108.如权利要求106所述的气囊导管,其特征在于,所述亲水性涂层包括选自下组的至少一种组分:苄索氯铵、PEG、泊洛沙姆、水杨酸钠、和羟基丙基-β-环糊精。
109.如权利要求86所述的气囊导管,其特征在于,所述治疗剂是亲水剂。
110.如权利要求86所述的气囊导管,其特征在于,所述治疗剂是疏水剂。
111.如权利要求110所述的气囊导管,其特征在于,所述疏水剂选自由紫杉烷域-结合药物组成的组,例如紫杉醇和雷帕霉素。
112.如权利要求86所述的气囊导管,其特征在于,所述气囊还包括结构层。
113.如权利要求112所述的气囊导管,其特征在于,所述结构层包括所述涂层和治疗剂。
114.如权利要求86所述的气囊导管,其特征在于,所述鞘的所述微结构随所述气囊的膨胀而改变。
115.一种递送治疗剂的系统,其包括:
包括可扩张层的导管;
包括治疗剂且布置在所述可扩张层周围的涂层;
在所述可扩张层和所述涂层上的外鞘,其中所述外鞘具有可变渗透的微结构;以及
可膨胀的元件,其中所述可膨胀的元件在导管的远端上,其中所述可膨胀的元件可放置于导管内;
其中当所述可膨胀的元件膨胀时,所述可膨胀的元件扩张所述可扩张层和外鞘,允许所述涂层和治疗剂转移至所述外鞘外部的区域。
116.如权利要求115所述的系统,其特征在于,所述外鞘限制尺寸大于约25微米的颗粒转移出所述鞘。
117.如权利要求115所述的外鞘,其特征在于,所述外鞘允许所述涂层和治疗剂的快速转移因为所述鞘在膨胀中快速浸润。
118.如权利要求115所述的系统,其特征在于,当所述可膨胀的元件和鞘处于未膨胀状态且正被递送至血管中所需位置时,所述鞘在血管中进行微观润湿。
119.如权利要求115所述的系统,其特征在于,所述鞘包括润湿剂且以第一直径与流体接触时将全部浸润。
120.如权利要求115所述的系统,其特征在于,当所述外鞘处于第一直径时,所述涂层水合或部分水合。
121.如权利要求115所述的系统,其特征在于,所述外鞘包括含氟聚合物。
122.如权利要求121所述的医疗装置,其特征在于,所述鞘包括含ePTFE。
123.如权利要求115所述的系统,其特征在于,所述外鞘包括微结构,该微结构包括由原纤维互连的结点。
124.如权利要求123所述的系统,其特征在于,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线纵向对齐以及所述原纤维与所述轴线圆周向对齐。
125.如权利要求123所述的系统,其特征在于,所述结点与所述气囊导管的纵向轴线圆周向对齐以及所述原纤维与所述轴线纵向对齐。
126.如权利要求125所述的系统,其特征在于,所述结点的长度随所述外鞘的径向膨胀而增大。
127.如权利要求115所述的系统,其特征在于,所述涂层包括亲水性组分。
128.如权利要求127所述的系统,其特征在于,所述亲水性涂层包括选自下组的至少一种组分:苄索氯铵、PEG、泊洛沙姆、水杨酸钠、和羟基丙基-β-环糊精。
129.如权利要求115所述的系统,其特征在于,所述治疗剂是亲水剂。
130.如权利要求115所述的系统,其特征在于,所述治疗剂是疏水剂。
131.如权利要求130所述的系统,其特征在于,所述疏水剂选自由紫杉烷域-结合药物组成的组,例如紫杉醇和雷帕霉素。
132.如权利要求115所述的系统,其特征在于,所述鞘的所述微结构随所述可膨胀的元件的膨胀而改变。
133.一种医疗装置,其包括:
质量传输屏障;以及
溶解的治疗剂;
其中所述质量传输屏障具有对体液基本上可渗透且对溶解的治疗剂不可渗透的第一构型,和对溶解的治疗剂基本上可渗透但对大于约25微米的颗粒不可渗透的第二构型。
134.如权利要求133所述的医疗装置,其特征在于,用润湿剂处理所述质量传输屏障。
135.如权利要求134所述的医疗装置,其特征在于,所述润湿剂单独的或组合的选自下组:肝素涂层、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡聚糖、琼脂糖、海藻酸、聚丙烯酰胺、聚缩水甘油、乙烯醇-共聚-乙烯共聚物、乙二醇-共聚-丙二醇共聚物、醋酸乙烯酯-共聚-乙烯醇共聚物、四氟乙烯-共聚-乙烯醇共聚物、丙烯腈-共聚-丙烯酰胺共聚物、丙烯腈-共聚-丙烯酸-共聚-丙烯脒共聚物、聚丙烯酸、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚羟基乙基甲基丙烯酸酯和聚砜,以及它们的共聚物。
136.如权利要求135所述的医疗装置,其特征在于,所述润湿剂是聚乙烯醇。
137.一种将生物活性剂穿过质量传输屏障递送至生物目标的方法,所述方法包括:
质量传输屏障;以及
溶解的治疗剂;
其中所述质量传输屏障具有对体液基本上可渗透且对溶解的治疗剂不可渗透的第一构型,和对溶解的治疗剂基本上可渗透但对大于约25微米的颗粒不可渗透的第二构型;以及
其中当给该质量传输屏障施加机械力时诱导其在第一和第二构型之间变化,借此实现溶解的治疗剂穿过该质量传输屏障的受控渗透。
138.如权利要求137所述的方法,其特征在于,用润湿剂处理所述质量传输屏障。
139.如权利要求138所述的方法,其特征在于,所述润湿剂单独的或组合的选自下组:肝素涂层、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡聚糖、琼脂糖、海藻酸、聚丙烯酰胺、聚缩水甘油、乙烯醇-共聚-乙烯共聚物、乙二醇-共聚-丙二醇共聚物、醋酸乙烯酯-共聚-乙烯醇共聚物、四氟乙烯-共聚-乙烯醇共聚物、丙烯腈-共聚-丙烯酰胺共聚物、丙烯腈-共聚-丙烯酸-共聚-丙烯脒共聚物、聚丙烯酸、聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚羟基乙基甲基丙烯酸酯和聚砜,以及它们的共聚物。
140.如权利要求139所述的方法,其特征在于,所述润湿剂是聚乙烯醇。
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Cited By (7)
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CN106794285A (zh) * | 2014-10-03 | 2017-05-31 | W.L.戈尔及同仁股份有限公司 | 用于药物释放的医疗装置的可移除覆盖物 |
CN108136071A (zh) * | 2015-09-15 | 2018-06-08 | W.L.戈尔及同仁股份有限公司 | 药物组合物和涂料 |
CN109173016A (zh) * | 2018-08-01 | 2019-01-11 | 中国医学科学院北京协和医院 | 一种药物球囊导管和球囊装置 |
CN113679931A (zh) * | 2015-01-22 | 2021-11-23 | 因特尔赛克特耳鼻喉公司 | 药物涂覆的气囊 |
CN114225119A (zh) * | 2016-02-08 | 2022-03-25 | 祥丰医疗私人有限公司 | 包含包衣的可膨胀的球囊 |
CN114796811A (zh) * | 2022-04-13 | 2022-07-29 | 中国科学院金属研究所 | 一种药涂球囊、药物球囊系统及其制备方法 |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8162880B2 (en) * | 2008-01-18 | 2012-04-24 | Swaminathan Jayaraman | Delivery of therapeutic and marking substance through intra lumen expansion of a delivery device |
US9415193B2 (en) * | 2011-03-04 | 2016-08-16 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Eluting medical devices |
US9878132B2 (en) | 2012-06-15 | 2018-01-30 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Vascular occlusion and drug delivery devices, systems, and methods |
US11504450B2 (en) | 2012-10-26 | 2022-11-22 | Urotronic, Inc. | Drug-coated balloon catheters for body lumens |
US10898700B2 (en) | 2012-10-26 | 2021-01-26 | Urotronic, Inc. | Balloon catheters for body lumens |
US11938287B2 (en) | 2012-10-26 | 2024-03-26 | Urotronic, Inc. | Drug-coated balloon catheters for body lumens |
US10850076B2 (en) | 2012-10-26 | 2020-12-01 | Urotronic, Inc. | Balloon catheters for body lumens |
JP2015536709A (ja) | 2012-10-26 | 2015-12-24 | ウロトロニック・インコーポレイテッドUrotronic, Inc. | 非血管狭窄のための薬物被覆バルーンカテーテル |
US10806830B2 (en) | 2012-10-26 | 2020-10-20 | Urotronic, Inc. | Drug-coated balloon catheters for body lumens |
US10881839B2 (en) | 2012-10-26 | 2021-01-05 | Urotronic, Inc. | Drug-coated balloon catheters for body lumens |
US9358042B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-06-07 | The Spectranetics Corporation | Expandable member for perforation occlusion |
US9770352B2 (en) * | 2013-03-14 | 2017-09-26 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Inflatable balloon and cover |
US10905539B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-02-02 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Self-expanding, balloon expandable stent-grafts |
US9522072B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-12-20 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Porous materials having a fibrillar microstructure and a fracturable coating |
DE102013104029A1 (de) * | 2013-04-22 | 2014-10-23 | Innora Gmbh | Ballonkatheter |
EP2898920B1 (en) | 2014-01-24 | 2018-06-06 | Cook Medical Technologies LLC | Articulating balloon catheter |
US11839698B2 (en) | 2014-03-13 | 2023-12-12 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Drug composition and coating |
US11406742B2 (en) | 2014-07-18 | 2022-08-09 | M.A. Med Alliance SA | Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs |
US9492594B2 (en) * | 2014-07-18 | 2016-11-15 | M.A. Med Alliance SA | Coating for intraluminal expandable catheter providing contact transfer of drug micro-reservoirs |
WO2016033234A1 (en) | 2014-08-26 | 2016-03-03 | C.R. Bard, Inc | Urinary catheter |
US10668257B2 (en) | 2014-10-16 | 2020-06-02 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Blow molded composite devices and methods |
EP4233927A3 (en) | 2015-04-24 | 2023-09-27 | Urotronic, Inc. | Drug coated balloon catheters for nonvascular strictures |
US11904072B2 (en) | 2015-04-24 | 2024-02-20 | Urotronic, Inc. | Drug coated balloon catheters for nonvascular strictures |
US10499892B2 (en) | 2015-08-11 | 2019-12-10 | The Spectranetics Corporation | Temporary occlusion balloon devices and methods for preventing blood flow through a vascular perforation |
US10449336B2 (en) | 2015-08-11 | 2019-10-22 | The Spectranetics Corporation | Temporary occlusions balloon devices and methods for preventing blood flow through a vascular perforation |
US10792477B2 (en) | 2016-02-08 | 2020-10-06 | Orbusneich Medical Pte. Ltd. | Drug eluting balloon |
US20180236205A1 (en) * | 2017-02-23 | 2018-08-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Loading tools for use with medical devices |
JP2022521000A (ja) | 2019-02-22 | 2022-04-04 | ウロトロニック・インコーポレイテッド | 体腔用薬物コーティングバルーンカテーテル |
CN110772662A (zh) * | 2019-11-30 | 2020-02-11 | 山东百多安医疗器械有限公司 | 一种抗菌膨体聚四氟乙烯面部植入材料及其制备工艺 |
AU2021230387A1 (en) * | 2020-03-06 | 2022-11-03 | Access Vascular, Inc. | Packaging for hydrated articles and related methods |
GB2612594A (en) * | 2021-11-03 | 2023-05-10 | Arterius Ltd | Drug coated balloon |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5269755A (en) * | 1992-09-11 | 1993-12-14 | Sherwood Medical Company | Catheter with outer membrane medicament delivery system |
WO2003015677A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-02-27 | Novovascular, Inc. | Nitric oxide releasing eptfe coated medical device sandwich |
US20050182361A1 (en) * | 1998-05-18 | 2005-08-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Localized delivery of drug agents |
CN200970281Y (zh) * | 2006-08-28 | 2007-11-07 | 北京乐普医疗器械有限公司 | 一种用于药物洗脱器械的储药及药物释放结构 |
US20080015500A1 (en) * | 1999-01-25 | 2008-01-17 | Atrium Medical Corporation | Application of a therapeutic substance to a tissue location using an expandable medical device |
WO2008064058A2 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Abbott Laboratories | Use of a terpolymer of tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and vinylidene fluoride in drug eluting coatings |
US20100049225A1 (en) * | 2007-10-22 | 2010-02-25 | Atheromed, Inc. | Atherectomy devices and methods |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3996938A (en) | 1975-07-10 | 1976-12-14 | Clark Iii William T | Expanding mesh catheter |
SE8200751L (sv) | 1982-02-09 | 1983-08-10 | Olle Larm | Forfarande for kovalent koppling for framstellning av konjugat och hervid erhallna produkter |
USRE33561E (en) | 1983-07-05 | 1991-03-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Balloon and manufacture thereof |
USRE32983E (en) | 1983-07-05 | 1989-07-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Balloon and manufacture thereof |
US4490421A (en) | 1983-07-05 | 1984-12-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Balloon and manufacture thereof |
US4650466A (en) | 1985-11-01 | 1987-03-17 | Angiobrade Partners | Angioplasty device |
US4906244A (en) | 1988-10-04 | 1990-03-06 | Cordis Corporation | Balloons for medical devices and fabrication thereof |
US5222971A (en) | 1990-10-09 | 1993-06-29 | Scimed Life Systems, Inc. | Temporary stent and methods for use and manufacture |
US5330428A (en) | 1991-05-14 | 1994-07-19 | Scimed Life Systems, Inc. | Dilatation catheter having a random copolymer balloon |
US5447497A (en) | 1992-08-06 | 1995-09-05 | Scimed Life Systems, Inc | Balloon catheter having nonlinear compliance curve and method of using |
US5348538A (en) | 1992-09-29 | 1994-09-20 | Scimed Life Systems, Inc. | Shrinking balloon catheter having nonlinear or hybrid compliance curve |
US6146356A (en) | 1994-03-02 | 2000-11-14 | Scimed Life Systems, Inc. | Block copolymer elastomer catheter balloons |
US6406457B1 (en) | 1994-03-02 | 2002-06-18 | Scimed Life Systems, Inc. | Block copolymer elastomer catheter balloons |
US5830182A (en) | 1994-03-02 | 1998-11-03 | Scimed Life Systems, Inc. | Block copolymer elastomer catheter balloons |
US6171278B1 (en) | 1994-03-02 | 2001-01-09 | Scimed Life Systems, Inc. | Block copolymer elastomer catheter balloons |
EP0748232B8 (en) | 1994-03-02 | 2009-03-25 | Boston Scientific Limited | Block copolymer elastomer catheter balloons |
US5951941A (en) | 1994-03-02 | 1999-09-14 | Scimed Life Systems, Inc. | Block copolymer elastomer catheter balloons |
US5476589A (en) | 1995-03-10 | 1995-12-19 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Porpous PTFE film and a manufacturing method therefor |
US5814405A (en) | 1995-08-04 | 1998-09-29 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Strong, air permeable membranes of polytetrafluoroethylene |
US5868704A (en) | 1995-09-18 | 1999-02-09 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Balloon catheter device |
EP0866677A4 (en) | 1995-12-14 | 1999-10-27 | Prograft Medical Inc | APPARATUS AND METHOD FOR DEPLOYING A GRAFT STENT |
US5874165A (en) | 1996-06-03 | 1999-02-23 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Materials and method for the immobilization of bioactive species onto polymeric subtrates |
US5914182A (en) | 1996-06-03 | 1999-06-22 | Gore Hybrid Technologies, Inc. | Materials and methods for the immobilization of bioactive species onto polymeric substrates |
US6284333B1 (en) | 1997-09-10 | 2001-09-04 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical devices made from polymer blends containing low melting temperature liquid crystal polymers |
FR2772618B1 (fr) | 1997-12-18 | 2000-02-18 | Ifremer | Utilisation de fucane comme regulateur de la reconstruction des tissus conjonctifs |
US6074339A (en) | 1998-05-07 | 2000-06-13 | Medtronic Ave, Inc. | Expandable braid device and method for radiation treatment |
US6280411B1 (en) | 1998-05-18 | 2001-08-28 | Scimed Life Systems, Inc. | Localized delivery of drug agents |
NO984143L (no) | 1998-09-09 | 2000-03-10 | Norsk Hydro As | Ny prosess for å fremstille overflatemodifiserende stoffer |
US7020529B2 (en) | 2001-05-02 | 2006-03-28 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Defibrillation electrode cover |
US6923787B2 (en) | 2001-12-20 | 2005-08-02 | Scimed Life Systems, Inc. | Catheter having an improved balloon-to-catheter bond |
US6743388B2 (en) | 2001-12-31 | 2004-06-01 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Process of making polymer articles |
US20030225439A1 (en) | 2002-05-31 | 2003-12-04 | Cook Alonzo D. | Implantable product with improved aqueous interface characteristics and method for making and using same |
US8048503B2 (en) | 2005-07-29 | 2011-11-01 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Highly porous self-cohered web materials |
US7538412B2 (en) | 2006-06-30 | 2009-05-26 | Infineon Technologies Austria Ag | Semiconductor device with a field stop zone |
US9180279B2 (en) | 2006-08-07 | 2015-11-10 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Inflatable imbibed polymer devices |
US20080175887A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Lixiao Wang | Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs |
EP2271380B1 (en) | 2008-04-22 | 2013-03-20 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices having a coating of inorganic material |
US8076529B2 (en) | 2008-09-26 | 2011-12-13 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Expandable member formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery |
US8226603B2 (en) | 2008-09-25 | 2012-07-24 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Expandable member having a covering formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery |
US20100233266A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Cleek Robert L | Articles and methods of treating vascular conditions |
-
2012
- 2012-03-01 US US13/409,843 patent/US20120310210A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-02 CN CN201280021505.5A patent/CN103501830A/zh active Pending
- 2012-03-02 EP EP12709752.5A patent/EP2680894B1/en active Active
- 2012-03-02 ES ES12709752.5T patent/ES2613587T3/es active Active
- 2012-03-02 KR KR1020137026355A patent/KR20140015447A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-03-02 WO PCT/US2012/027493 patent/WO2012122023A2/en active Application Filing
- 2012-03-02 AU AU2012225747A patent/AU2012225747A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-02 CA CA2828881A patent/CA2828881A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-02 JP JP2013556903A patent/JP2014516259A/ja not_active Withdrawn
- 2012-03-02 EP EP16198801.9A patent/EP3178501B1/en not_active Revoked
- 2012-03-02 ES ES16198801T patent/ES2737952T3/es active Active
- 2012-03-02 RU RU2013144591/15A patent/RU2013144591A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-03-02 BR BR112013022371A patent/BR112013022371A2/pt not_active Application Discontinuation
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5269755A (en) * | 1992-09-11 | 1993-12-14 | Sherwood Medical Company | Catheter with outer membrane medicament delivery system |
US20050182361A1 (en) * | 1998-05-18 | 2005-08-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Localized delivery of drug agents |
US20080015500A1 (en) * | 1999-01-25 | 2008-01-17 | Atrium Medical Corporation | Application of a therapeutic substance to a tissue location using an expandable medical device |
WO2003015677A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-02-27 | Novovascular, Inc. | Nitric oxide releasing eptfe coated medical device sandwich |
CN200970281Y (zh) * | 2006-08-28 | 2007-11-07 | 北京乐普医疗器械有限公司 | 一种用于药物洗脱器械的储药及药物释放结构 |
WO2008064058A2 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Abbott Laboratories | Use of a terpolymer of tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and vinylidene fluoride in drug eluting coatings |
US20100049225A1 (en) * | 2007-10-22 | 2010-02-25 | Atheromed, Inc. | Atherectomy devices and methods |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106456945A (zh) * | 2014-06-12 | 2017-02-22 | 皇家飞利浦有限公司 | 具有药物洗脱球囊的图像引导式治疗导管 |
CN106456945B (zh) * | 2014-06-12 | 2020-06-16 | 皇家飞利浦有限公司 | 具有药物洗脱球囊的图像引导式治疗导管 |
CN106794285A (zh) * | 2014-10-03 | 2017-05-31 | W.L.戈尔及同仁股份有限公司 | 用于药物释放的医疗装置的可移除覆盖物 |
CN106794285B (zh) * | 2014-10-03 | 2021-02-19 | W.L.戈尔及同仁股份有限公司 | 用于药物释放的医疗装置的可移除覆盖物 |
CN113143558A (zh) * | 2014-10-03 | 2021-07-23 | W.L.戈尔及同仁股份有限公司 | 用于药物释放的医疗装置的可移除覆盖物 |
CN113679931A (zh) * | 2015-01-22 | 2021-11-23 | 因特尔赛克特耳鼻喉公司 | 药物涂覆的气囊 |
CN108136071A (zh) * | 2015-09-15 | 2018-06-08 | W.L.戈尔及同仁股份有限公司 | 药物组合物和涂料 |
CN114225119A (zh) * | 2016-02-08 | 2022-03-25 | 祥丰医疗私人有限公司 | 包含包衣的可膨胀的球囊 |
CN109173016A (zh) * | 2018-08-01 | 2019-01-11 | 中国医学科学院北京协和医院 | 一种药物球囊导管和球囊装置 |
CN114796811A (zh) * | 2022-04-13 | 2022-07-29 | 中国科学院金属研究所 | 一种药涂球囊、药物球囊系统及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2680894B1 (en) | 2016-11-16 |
RU2013144591A (ru) | 2015-04-10 |
JP2014516259A (ja) | 2014-07-10 |
EP2680894A2 (en) | 2014-01-08 |
KR20140015447A (ko) | 2014-02-06 |
CA2828881A1 (en) | 2012-09-13 |
ES2737952T3 (es) | 2020-01-17 |
WO2012122023A2 (en) | 2012-09-13 |
BR112013022371A2 (pt) | 2016-12-06 |
AU2012225747A1 (en) | 2013-09-12 |
EP3178501A1 (en) | 2017-06-14 |
ES2613587T3 (es) | 2017-05-24 |
US20120310210A1 (en) | 2012-12-06 |
EP3178501B1 (en) | 2019-05-01 |
WO2012122023A3 (en) | 2012-11-15 |
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AU2015258300B2 (en) | Eluting medical devices |
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