KR20140015447A - 용출성 의료 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 도관에 대한 치료제의 일관된 "수요" 이송을 가능하게 하는 용출 의료 장치에 관한 것이다. 본 발명의 의료 장치는 팽창 가능한 부재, 팽창 가능한 부재 또는 구조층 둘레에서 적어도 하나의 치료제를 포함하는 친수성 코팅, 및 가변적 투과성 미소 구조를 갖는 외부 덮개를 포함한다. 본 명세서에 개시된 설계 및 방법은 치료제의 이송이 본질적으로 팽창 가능한 부재의 팽창 중에만 발생하여, 코팅 및/또는 치료제의 혈류를 향한 손실을 최소화하고 치료 장소까지 제어된 이송을 제공한다.
Description
본 출원은 2011년 3월 4일자로 출원된 미국 가출원 제61/449,427호와 2011년 11월 16일자로 출원된 미국 가출원 제61/560,659호의 U.S.C. 119(e) 하의 우선권 이익을 청구하는데, 이들 출원은 모두 본 명세서에 그 전체가 참조로 합체된다.
치료제의 전신 투여(systemic administration)는 치료 대상 질환이 국소적일 수 있더라도 신체를 전체로서 치료한다. 국소적 질환의 몇몇 경우에, 전신 투여가 바람직하지 않을 수 있는데, 그 이유는 약제가 치료되지 않아도 되는 신체 부위에 원치않는 효과를 가질 수 있거나, 신체의 질환 부위의 치료가 전신 투여에 의해 달성될 수 없는 고농도의 약제를 필요로 하기 때문이다.
따라서, 치료제를 신체 내의 국소적 장소에만 투여하는 것이 바람직한 경우가 많다. 국소적 투여가 요구되는 일반적인 예로는 국소적 질환(예컨대, 관상동맥 심질환)과 폐색, 병변(lesion), 또는 신체 루멘 내의 기타 질환의 경우를 포함한다. 국소적 약물 이송을 위한 여러 가지 장치 및 방법이 공지되어 있다. 일례에서, 그러한 장치는 약물 이송 풍선이고, 그 사용 방법은 풍선 카테터에 부착된 풍선을 약물과 캐리어 매트릭스로 코팅하는 단계, 카테터를 혈관 내에 삽입하는 단계, 풍선을 원하는 지점으로 트래킹하는 단계, 및 풍선을 주위 조직에 대해 팽창시켜 약물을 소기의 치료 장소에서 국소적으로 전달하는 단계를 포함한다.
국소적 약물 이송의 잠재적인 단점들 중 하나는 약물, 캐리어 매트릭스, 및/또는 약물/캐리어 매트릭스 조합의 조기의 또는 의도치않은 릴리스의 가능성이다. 이는 트래킹 중에 그리고 약물 이송 장치의 치료 장소에서의 배치 중에 그리고 이송 후에 장치가 신체로부터 취출될 때에 발생할 수 있다. 그러한 의도치않은 릴리스의 원인은 약물 확산, 치료 장소 근처의 영역과 장치의 접촉, 또는 혈류로 인해 이송 장치의 표면으로부터 약물이 세척되는 것일 수 있다. 이는 치료 장소 외측의 조직 또는 혈액으로 릴리스되도록 의도되지 않은 타입 또는 투여량의 치료제를 장치가 포함할 때에 특별한 관심사이다.
이 원치않는 방식으로 방출되는 약물 또는 코팅 성분은 미립자 형태이거나 용액 형태일 수 있다. 미립자의 릴리스는 "미립자화(particulation)"로서 공지되어 있다. 큰 입자의 미립자화는 조직에서, 특히 작은 직경의 도관에 의해 공급되는 조직에서 국소 빈혈(ischemia) 등의 문제를 일으킬 수 있다. 더욱이, 결과적으로 생기는 그러한 입자의 생체 분포(biodistribution)의 효과는 잘 이해되지 않고 악영향을 유발할 수 있다.
약물을 이식 가능한 장치와 조합할 때에, 약물은 고체 형태(미립자 또는 결정으로서)로 될 수 있지만 바람직하게는 가용성 분자로서 장치로부터 릴리스된다. 국소적인 가용성 약물 이송의 이점은 치료 장소에서 균일한 약물 분포, 널리 알려진 약물 생체 분포, 및 미립자화의 회피인 것으로 생각된다.
현재의 국소적인 약물 이송에 대한 잠재적인 단점의 관점에서, 포유류 신체 내의 특정한 치료 장소까지 약제, 구체적으로 가용성 약제의 제어된 국소적 이송을 허용하고, 원하는 투여가 일어나는 것을 보장하면서 미립자화 및 소기의 치료 장소로부터 조기의 또는 의도치않은 약물 릴리스를 회피하는 장치 및 방법에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 장치가 원하는 치료 장소까지 트래킹될 때까지 치료제를 실질적으로 용출 또는 릴리스하지 않으면서 약제의 일관된 "수요" 이송을 가능하게 하는 공동의 도관 또는 다른 루멘에 대해 치료제를 이송하는 팽창 가능한 의료 장치에 관한 것이다. 본 발명의 의료 장치는 팽창 가능한 부재 위에 기판으로서 작용하는 구조층이 있거나 없는 팽창 가능한 부재, 팽창 가능한 부재 또는 구조층 상에 적어도 하나의 치료제를 포함하는 적어도 하나의 친수성 코팅, 및 가변적 투과성 미소 구조를 포함하는 외부 덮개를 포함한다. 사용 중에, 아래에 있는 친수성 코팅은 수화되거나 부분적으로 수화되어 외부 덮개를 가로지르는 유체 전달을 용이하게 한다. 그러나, 상기 외부 덮개의 폐쇄된 미소 구조는 팽창되지 않은 상태에서 상기 치료제의 원치않는 조기의 릴리스를 방지한다. 팽창 시에, 팽창 가능한 부재 또는 구조층 위에 배치된 외부 덮개는 폐쇄된 미소 구조로부터 개방된 미소 구조로 변형되어 수화된 또는 부분적으로 수화된 코팅 및 상기 치료제가 외측으로 전달되게(압박되게) 한다. 수화된 또는 부분적으로 수화된 친수성 코팅이 덮개를 통과하면, 치료제는 치료 장소로 이송된다. 다른 실시예에서, 수화된 또는 부분적으로 수화된 코팅은 가용성 치료제를 포함하고, 일단 외부 덮개가 팽창되면, 치료제는 덮개를 통해 전달된다. 다른 실시예에서, 상기 팽창 가능한 부재는 의료 풍선이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 팽창 가능한 부재, 상기 팽창 가능한 부재 둘레에 배치되는 치료제를 포함하는 코팅, 상기 코팅 둘레에 배치되는 덮개를 포함하는 의료 장치를 포함하고, 상기 덮개는 상기 덮개를 통한 치료제의 의도치않은 전달을 초기에 방지하거나 제한하는 가변적 투과성 미소 구조를 가지며, 상기 코팅과 치료제는 팽창 가능한 부재의 표면과 덮개 사이에 배치되고, 상기 덮개가 팽창되지 않은 상태에 있을 때에 크기가 약 25 미크론보다 큰 입자가 덮개 밖으로 전달되는 것을 방지하면서, 상기 팽창 가능한 부재와 덮개가 팽창될 때에, 상기 덮개는 상기 덮개의 외측 영역으로 상기 코팅과 치료제의 신속한 전달을 허용한다. 일 실시예에서, 상기 팽창 가능한 부재는 의료 풍선이다. 다른 실시예에서, 상기 의료 장치는 카테터를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 덮개는 상기 덮개가 팽창 중에 함침되기 때문에 상기 코팅과 치료제의 신속한 전달을 허용한다. 다른 실시예에서, 상기 덮개는 상기 풍선과 덮개가 팽창되지 않은 상태에 있는 동안에 도관 내에서 오직 미시적인 습윤을 받고 도관 내의 원하는 지점으로 트래킹된다. 다른 실시예에서, 체액이 상기 덮개가 팽창될 때에 덮개를 실질적으로 함침시킨다. 또 다른 실시예에서, 상기 덮개는 덮개의 적어도 일부 내에 및/또는 상기 덮개의 외부 표면의 일부 또는 전부에 배치되는 친수성 성분을 포함하도록 변경된다. 다른 실시예에서, 상기 덮개의 친수성 성분은 또한 상기 덮개가 팽창하기 전에 그리고 팽창할 때에 습윤된다. 다른 실시예에서, 상기 덮개의 실질적으로 전부는 상기 덮개가 완전히 팽창(즉, 그 정격 또는 공칭 직경까지 팽창)될 때까지는 습윤된다. 또 다른 실시예에서, 상기 덮개 외측의 유체는 상기 덮개를 통해 유동하도록 허용되어 상기 덮개가 팽창하기 전에 그리고 팽창될 때에 상기 치료제와 접촉한다. 다른 실시예에서, 상기 덮개의 습윤은 상기 덮개가 도관 벽과 접촉할 때에 용이해진다. 또 다른 실시예에서, 상기 덮개는 플루오로폴리머를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 외부 덮개는 환자 내에 삽입되기 전에 규정된 준비 절차에 의해 함침된다. 다른 실시예에서, 덮개는 피브릴에 의해 상호 연결되는 노드로 구성된 미소 구조를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 종방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 원주 방향으로 정렬된다. 다른 실시예에서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 원주 방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 종방향으로 정렬된다. 또 다른 실시예에서, 상기 외부 덮개가 팽창함에 따라 상기 피브릴들 간의 거리가 증가된다. 다른 실시예에서, 상기 노드들 간의 거리는 상기 외부 덮개가 팽창됨에 따라 증가한다. 다른 실시예에서, 상기 노드 및/또는 피브릴의 배향은 상기 외부 덮개가 팽창함에 따라 변한다. 또 다른 실시예에서, 상기 외부 덮개는 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE) 등의 팽창된 폴리머를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 코팅은 친수성 성분을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 치료제는 친수성 약제이다. 다른 실시예에서, 상기 코팅은 벤제토늄 염화물, 폴록사머-188, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 살리실레이트, 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 치료제는 소수성 약제이다. 또 다른 실시예에서, 상기 치료제는 파클리탁셀이다. 다른 실시예에서, 상기 팽창 가능한 부재는 구조층을 더 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 구조층은 상기 코팅과 치료제를 포함한다. 다른 실시예에서, 외부 덮개의 미소 구조는 상기 팽창 가능한 부재가 팽창함에 따라 변한다.
본 발명의 다른 실시예는, 외표면 둘레에 배치되는 코팅과 치료제를 포함하는 풍선, 상기 풍선 둘레에 배치되는 덮개를 포함하는 풍선 카테터를 포함하고, 상기 덮개는 피브릴에 의해 상호 연결되는 노드로 구성되는 미소 구조를 가지며, 상기 덮개는 팽창되지 않은 상태에서 상기 덮개의 거시적인 습윤을 방지하는 특징을 갖고, 상기 코팅과 치료제는 풍선의 표면과 덮개 사이에 배치되며, 상기 풍선과 덮개가 팽창될 때에, 상기 덮개의 실질적으로 전부는 신속하게 함침되어 외부 덮개를 통한 상기 코팅의 신속한 전달을 허용한다. 일 실시예에서, 상기 코팅은 상기 외부 덮개를 통해 그리고 목표 조직 상으로 또는 그 내부로 전달된다. 일 실시예에서, 팽창 시에 상기 코팅은 수화된 또는 부분적으로 수화된 상태에서 외부 덮개를 통해 전달된다. 다른 실시예에서, 상기 코팅은 풍선과 치료 장소 간의 접촉이 실질적으로 제거된 후에 1 분보다 큰 시간 동안 목표 조직에 실질적으로 부착된 상태로 있다. 다른 실시예에서, 상기 덮개는 상기 풍선과 덮개가 팽창되지 않은 상태에 있는 동안에 도관 내에서 미시적 습윤을 받고 도관 내의 원하는 지점으로 이송된다. 다른 실시예에서, 상기 덮개가 팽창될 때에 체액이 실질적으로 덮개를 함침시킨다. 다른 실시예에서, 상기 코팅은 또한 상기 덮개가 팽창될 때에 덮개를 습윤시킨다. 또 다른 실시예에서, 상기 덮개의 실질적으로 전부가 상기 덮개가 완전히 팽창될 때까지는 습윤된다. 다른 실시예에서, 상기 덮개의 습윤은 상기 덮개가 도관 벽과 접촉할 때에 용이해진다. 다른 실시예에서, 상기 덮개는 플루오로폴리머를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 종방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 원주 방향으로 정렬된다. 다른 실시예에서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 원주 방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 종방향으로 정렬된다. 또 다른 실시예에서, 상기 외부 덮개가 팽창함에 따라 노들들이 벌어진다. 즉 상기 노드들 간의 거리가 증가된다. 다른 실시예에서, 상기 피브릴들 간에 있는 거리는 상기 외부 덮개가 팽창할 때에 증가된다. 다른 실시예에서, 상기 노드 및/또는 피브릴의 배향은 상기 외부 덮개가 팽창함에 따라 변한다. 또 다른 실시예에서, 상기 덮개는 ePTFE를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 코팅은 친수성 성분을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 치료제는 친수성 약제이다. 다른 실시예에서, 상기 치료제는 소수성 약제이다. 또 다른 실시예에서, 상기 치료제는 파클리탁셀이다. 다른 실시예에서, 상기 풍선은 구조층을 더 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 구조층은 상기 코팅과 치료제를 포함한다. 다른 실시예에서, 덮개의 미소 구조는 상기 풍선이 팽창함에 따라 변한다.
본 발명의 다른 실시예는, 치료제를 도관 내의 원하는 지점으로 이송하는 방법을 포함하는 것으로서, 상기 방법은 카테터를 도관 내에 삽입하는 단계로서, 상기 카테터는, 치료제를 갖는 코팅을 포함하는 팽창 가능한 부재, 상기 팽창 가능한 부재 둘레에 배치되는 덮개로서, 상기 덮개는 팽창되지 않은 상태에 있을 때에 상기 덮개의 실질적으로 전부를 통해 코팅이 이송되는 것을 방지하는 가변적 투과성 미소 구조를 갖는, 덮개를 포함하고, 상기 코팅과 치료제는 상기 팽창 가능한 부재의 표면과 덮개 사이에 배치되는, 단계, 상기 카테터를 상기 도관 내의 원하는 지점으로 전진시키는 단계, 및 상기 팽창 가능한 부재와 덮개를 상기 도관 내의 원하는 지점에서 팽창시키는 단계를 포함하고, 상기 덮개의 실질적으로 전부는 크기가 약 25 미크론보다 큰 입자가 상기 덮개 밖으로 전달되지 못하게 하면서 상기 덮개가 팽창되지 않은 상태에 있을 때에 상기 팽창 가능한 부재의 표면과 덮개 사이로부터 상기 덮개의 외측 영역으로 상기 코팅과 치료제가 전달되게 한다. 일 실시예에서, 상기 팽창 가능한 부재는 의료 풍선이다. 다른 실시예에서, 상기 덮개는 상기 덮개가 팽창 중에 신속하게 함침되기 때문에 상기 코팅과 치료제의 신속한 전달을 허용한다. 다른 실시예에서, 상기 덮개는 상기 풍선과 덮개가 팽창되지 않은 상태에 있는 동안에 도관에서 미시적 습윤을 받고 도관 내의 원하는 지점으로 이송된다. 다른 실시예에서, 상기 덮개의 미시적 습윤은 상기 덮개가 도관 벽과 접촉될 때에 용이해진다. 또 다른 실시예에서, 상기 덮개는 플루오로폴리머를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 덮개는 피브릴에 의해 상호 연결되는 노드로 구성되는 미소 구조를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 종방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 원주 방향으로 정렬된다. 다른 실시예에서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 원주 방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 종방향으로 정렬된다. 다른 실시예에서, 상기 노드는 상기 외부 덮개가 팽창함에 따라 팽창(연장)된다. 또 다른 실시예에서, 상기 노드는 상기 외부 덮개가 팽창함에 따라 벌어진다. 다른 실시예에서, 상기 피브릴은 상기 외부 덮개가 팽창함에 따라 벌어진다. 다른 실시예에서, 상기 덮개는 ePTFE를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 치료제는 친수성 약제를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 치료제는 파클리탁셀이다. 또 다른 실시예에서, 상기 코팅은 친수성이다. 다른 실시예에서, 상기 팽창 가능한 부재는 구조층을 더 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 구조층은 상기 코팅과 치료제를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 덮개의 미소 구조는 상기 팽창 가능한 부재가 팽창함에 따라 변한다. 다른 실시예에서, 치료제를 함유하는 수화된 또는 부분적으로 수화된 친수성 코팅이 조직 점착성이고, 이에 따라 팽창 가능한 부재가 장소로부터 제거된 후에라도, 코팅과 약물이 장소로부터 소산될 때까지 약물이 조직으로 계속 습수될 수 있다. 이 방안은 조직에 대한 총 약물 이송 시간을 증가시킨다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 코팅은 하나 이상의 용해제에 의해 복합되거나 격리되는 소수성 약물을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 용해제는 목표 조직을 향한 상기 소수성 약물의 전달에 일조한다. 다른 실시예에서, 상기 용해제는 조직 장소를 향해 이송될 때에, 상기 약물로부터 소산되어 약물이 조직에 결합된다.
본 발명의 다른 실시예는 팽창 가능한 부재 둘레에 배치되는 코팅 주위에 배치되는 덮개를 포함하고, 상기 덮개의 크기는 의도적으로 직경이 작거나 크게 되어 외부 덮개를 통한 유체 전달을 추가 조절한다.
본 발명의 다른 실시예는 팽창 가능한 부재 둘레에 배치되는 코팅 주위에 배치되는 덮개를 포함하고, 상기 덮개는 팽창되지 않은 상태에서 상기 덮개의 습윤을 용이하게 하도록 습윤제를 갖게 의도적으로 변경된다. 그러나, 상기 변경된 덮개는 함침될 때에도 팽창된 상태에서 상기 덮개를 가로지르는 약물 전달을 방지한다.
다른 실시예에서, 본 발명의 "수요" 약제 용출 구성에 스텐트 또는 스텐트-그래프트 등의 팽창 가능한 장치가 장착되어, 팽창 가능한 장치가 본 발명의 구성을 이용하여 팽창되고 배치되는 신체 내의 장소로 이송될 수 있다. 본 출원의 이점은 치료제가 다른 치료 장치와 함께 치료 장소로 이송될 수 있다는 것이다.
다른 실시예에서, 본 발명의 "수요" 약제 용출 구성을 이용한 치료제 치료 후에, 스텐트, 스텐트-그래프트, 또는 다른 관내 인공 삽입물 등의 팽창 가능한 장치가 치료 구역에 배치될 수 있고, 본 발명의 구성이 장치의 적어도 일부가 팽창되는 정도를 "수정"하거나 달리 변경시키도록 사용된다.
다른 실시예에서, 본 발명의 치료제 용출 구성을 이용한 관내 인공 삽입물의 배치 및/또는 "수정"은 (예컨대, 흡착 전달에 의해) 구성으로부터 관내 인공 삽입물로 치료제를 전달하는 것을 포함하고, 이후에 관내 인공 삽입물은 짧거나 긴 시간 동안 치료하도록 작동하는 약물 용출성 관내 인공 삽입물이 된다.
본 발명의 예시적인 실시예가 첨부 도면과 함께 설명될 것이다. 첨부 도면은 본 발명의 추가 이해를 제공하도록 포함되고 본 명세서의 일부에 통합되거나 그 일부를 구성하며, 본 발명의 예시적인 실시예는 그 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다. 도면은 실척으로 도시되지 않는다.
도 1은 풍선을 갖는 세장형 관형체가 있는 일반적인 풍선 카테터를 도시한다.
도 2a 및 도 2b는 팽창되지 않은 제1 상태(도 2a)와 완전히 팽창된 제2 상태(도 2b)로 본 발명의 약물 이송 풍선의 단면을 도시한다.
도 3a 내지 도 3d는 ePTFE 를 포함하는 2개의 상이한 외부 덮개의 주사 전자 현미경 사진(SEM; scanning electron micrograph)이다. 도 3a 및 도 3b는 덮개 1의 SEM이고, 도 3c 및 도 3d는 덮개 2의 SEM이다. 도 3a 및 도 3b는 폐쇄된 미소 구조를 갖는 제1 상태에서 덮개 1과 덮개 2를 각각 도시하고, 도 3c 및 도 3d는 개방된 미소 구조를 갖는 제2 상태에서 덮개 1과 덮개 2를 각각 도시한다.
도 4는 구조층을 추가한 도 2a와 유사한 본 발명의 약물 이송 풍선의 단면을 도시한다.
도 5a는 치료제를 이송하는 데에 사용될 수 있는 카테터 구성을 도시한다. 도 5b는 도 5a의 카테터 구성의 단면을 도시한다.
도 6a 내지 도 6d는 도 5a의 카테터 구성을 이용하는 방법을 도시한다.
도 7a 및 도 7b는 친수성 코팅을 갖는 장치(장치 8a, 도 7a)와, 팽창되지 않은 상태에서 혈액 내에 침전된 후에 코팅이 없는 장치(장치 8b, 도 7b)의 습윤 정도를 도시한다.
도 8a 및 도 8b는 친수성 코팅을 갖는 장치(장치 8a, 도 8a)와, 혈액 내에 침전되고 강성 튜브(모의 도관으로서 기능함) 내에서 1 분 동안 6 기압의 압력까지 팽창된 다음, 수축되고 세척된 후에 코팅이 없는 장치(장치 8b, 도 8b)의 습윤 정도를 도시한다.
도 9a 및 도 9b는 친수성 코팅을 갖는 장치(장치 8a, 도 9a)와, 혈액 내에 침전되고 강성 튜브 내에서 12 atm의 압력까지 팽창된 후에 코팅이 없는 장치(장치 8b, 도 9b)의 습윤 정도를 도시한다.
도 10a 및 도 10b는 장치 9에 도포된 PVA 코팅의 푸리에 변환 적외선 분광법(FTIR; fourier transform infrared spectroscopy) 인터페로그램(interferogram)(도 10a)과 팽창 후에 장치 9로부터 릴리스되는 PVA 코팅의 푸리에 변환 적외선 분광법 인터페로그램을 도시한다.
도 11a 내지 도 11c는 팽창되지 않은 경우(도 11a), 도관 접촉없이 혈액 내에서 12 기압(atm)까지 팽창된 경우, 및 도관 접촉을 제공하도록 모의 도관으로서 기능하는 강성 튜브의 혈액 내에서 2 atm까지 팽창된 경우에 장치 9의 습윤 정도를 도시한다.
도 12는 외부 덮개를 갖거나 갖지 않는 코팅된 풍선으로부터의 미립자화를 도시한다.
도 13a 및 도 13b는 동맥 내측에서 팽창되지 않은 상태(도 13a)와 팽창된 상태(도 13b)로 있는 장치 12의 습윤 정도를 도시한다.
도 14a 내지 도 14d는 동맥의 조직 구조 단면을 도시한다. 도 14a는 예 12의 제어 동맥의 조직 구조 단면의 밝은 현미경 사진을 도시한다. 도 14b는 도 14a에 도시된 제어 동맥의 조직 구조 단면의 형광 현미경 사진을 도시한다. 도 14c는 텍사스 레드 라벨 덱스트란을 포함하는 본 발명의 구성과의 접촉 후에 예 12의 테스트 동맥의 조직 구조 단면의 밝은 현미경 사진을 도시한다. 도 14d는 도 14c에 도시된 테스트 동맥의 조직 구조 단면의 형광 현미경 사진을 도시한다.
도 15a 및 도 15b는 팽창되지 않은 상태(도 15a)와 팽창된 상태(15b)에서 갯과(科)의 동맥에서의 생체 내 잠복 후에 장치 13의 습윤 정도를 도시한다.
도 16a 내지 도 16d는 동맥의 조직 구조 단면을 도시한다. 도 16a는 예 13의 제어 장골 동맥의 조직 구조 단면의 밝은 현미경 사진을 도시한다. 도 16b는 도 16a에 도시된 제어 장골 동맥의 조직 구조 단면의 형광 현미경 사진을 도시한다. 도 16c는 텍사스 레드 라벨 덱스트란을 포함하는 본 발명의 구성과의 접촉 후에 예 13의 테스트 장골 동맥의 조직 구조 단면의 밝은 현미경 사진을 도시한다. 도 16d는 도 16c에 도시된 테스트 장골 동맥의 조직 구조 단면의 형광 현미경 사진을 도시한다.
도 17은 혈액에서의 프리하이드레이션(prehydration)이 없이 강성 튜브 내의 혈액에서 6 atm(도 17a) 및 12 atm(도 17b)까지 팽창 후에 예 14의 장치 14를 도시한다.
도 18은 제1 상태에서 혈액에서의 프리하이드레이션 다음에, 6 atm에서 1 분 동안 강성 튜브 내의 혈액에서의 팽창(도 18a), 및 최종적으로 12 atm에서 1 분 동안 강성 튜브 내의 혈액에서의 팽창(도 18b) 후에 장치 8a의 습윤 정도를 도시한다.
도 19는 생체 내의 갯과 대퇴 동맥에서의 팽창 후에 예 15의 장치 15의 습윤 정도를 도시한다.
도 20a, 도 20b 및 도 20c는 팽창되지 않은 상태(도 20a), 혈액 내의 강성 튜브에서 6 atm까지 팽창된 상태(도 20b), 및 혈액 내의 강성 튜브에서 12 atm까지 팽창된 상태(도 20c)에서 장치 16의 습윤 정도를 도시한다.
도 21은 예 18에서 설명되는 바와 같이 치료 장소의 기단쪽, 치료 장소 내, 본 발명의 구성에 의해 치료되는 조직의 말단쪽, 또는 해당 조직에서 먼 조직 세그먼트에서 약물 농도[그램(g) 조직 당 나노그램(ng) 약물, 치료 당 n=3 동맥]의 치료 평균을 도시한다.
도 22는 예 21에서 설명되는 바와 같이 치료 장소의 기단쪽, 치료 장소 내, 본 발명의 구성에 의해 치료되는 조직의 말단쪽, 또는 해당 조직에서 먼 조직 세그먼트에서 파클리탁셀(paclitaxel) 농도[g 조직 당 ng 약물, 치료 당 n=2 동맥]의 24 시간 치료 평균을 도시한다.
도 23은 예 21에서 설명되는 바와 같이 치료 장소의 기단쪽, 치료 장소 내, 본 발명의 구성에 의해 치료되는 조직의 말단쪽, 또는 해당 조직에서 먼 조직 세그먼트에서 파클리탁셀 농도[g 조직 당 ng 약물, 치료 당 n=3 동맥]의 1 시간 치료 평균을 도시한다.
도 1은 풍선을 갖는 세장형 관형체가 있는 일반적인 풍선 카테터를 도시한다.
도 2a 및 도 2b는 팽창되지 않은 제1 상태(도 2a)와 완전히 팽창된 제2 상태(도 2b)로 본 발명의 약물 이송 풍선의 단면을 도시한다.
도 3a 내지 도 3d는 ePTFE 를 포함하는 2개의 상이한 외부 덮개의 주사 전자 현미경 사진(SEM; scanning electron micrograph)이다. 도 3a 및 도 3b는 덮개 1의 SEM이고, 도 3c 및 도 3d는 덮개 2의 SEM이다. 도 3a 및 도 3b는 폐쇄된 미소 구조를 갖는 제1 상태에서 덮개 1과 덮개 2를 각각 도시하고, 도 3c 및 도 3d는 개방된 미소 구조를 갖는 제2 상태에서 덮개 1과 덮개 2를 각각 도시한다.
도 4는 구조층을 추가한 도 2a와 유사한 본 발명의 약물 이송 풍선의 단면을 도시한다.
도 5a는 치료제를 이송하는 데에 사용될 수 있는 카테터 구성을 도시한다. 도 5b는 도 5a의 카테터 구성의 단면을 도시한다.
도 6a 내지 도 6d는 도 5a의 카테터 구성을 이용하는 방법을 도시한다.
도 7a 및 도 7b는 친수성 코팅을 갖는 장치(장치 8a, 도 7a)와, 팽창되지 않은 상태에서 혈액 내에 침전된 후에 코팅이 없는 장치(장치 8b, 도 7b)의 습윤 정도를 도시한다.
도 8a 및 도 8b는 친수성 코팅을 갖는 장치(장치 8a, 도 8a)와, 혈액 내에 침전되고 강성 튜브(모의 도관으로서 기능함) 내에서 1 분 동안 6 기압의 압력까지 팽창된 다음, 수축되고 세척된 후에 코팅이 없는 장치(장치 8b, 도 8b)의 습윤 정도를 도시한다.
도 9a 및 도 9b는 친수성 코팅을 갖는 장치(장치 8a, 도 9a)와, 혈액 내에 침전되고 강성 튜브 내에서 12 atm의 압력까지 팽창된 후에 코팅이 없는 장치(장치 8b, 도 9b)의 습윤 정도를 도시한다.
도 10a 및 도 10b는 장치 9에 도포된 PVA 코팅의 푸리에 변환 적외선 분광법(FTIR; fourier transform infrared spectroscopy) 인터페로그램(interferogram)(도 10a)과 팽창 후에 장치 9로부터 릴리스되는 PVA 코팅의 푸리에 변환 적외선 분광법 인터페로그램을 도시한다.
도 11a 내지 도 11c는 팽창되지 않은 경우(도 11a), 도관 접촉없이 혈액 내에서 12 기압(atm)까지 팽창된 경우, 및 도관 접촉을 제공하도록 모의 도관으로서 기능하는 강성 튜브의 혈액 내에서 2 atm까지 팽창된 경우에 장치 9의 습윤 정도를 도시한다.
도 12는 외부 덮개를 갖거나 갖지 않는 코팅된 풍선으로부터의 미립자화를 도시한다.
도 13a 및 도 13b는 동맥 내측에서 팽창되지 않은 상태(도 13a)와 팽창된 상태(도 13b)로 있는 장치 12의 습윤 정도를 도시한다.
도 14a 내지 도 14d는 동맥의 조직 구조 단면을 도시한다. 도 14a는 예 12의 제어 동맥의 조직 구조 단면의 밝은 현미경 사진을 도시한다. 도 14b는 도 14a에 도시된 제어 동맥의 조직 구조 단면의 형광 현미경 사진을 도시한다. 도 14c는 텍사스 레드 라벨 덱스트란을 포함하는 본 발명의 구성과의 접촉 후에 예 12의 테스트 동맥의 조직 구조 단면의 밝은 현미경 사진을 도시한다. 도 14d는 도 14c에 도시된 테스트 동맥의 조직 구조 단면의 형광 현미경 사진을 도시한다.
도 15a 및 도 15b는 팽창되지 않은 상태(도 15a)와 팽창된 상태(15b)에서 갯과(科)의 동맥에서의 생체 내 잠복 후에 장치 13의 습윤 정도를 도시한다.
도 16a 내지 도 16d는 동맥의 조직 구조 단면을 도시한다. 도 16a는 예 13의 제어 장골 동맥의 조직 구조 단면의 밝은 현미경 사진을 도시한다. 도 16b는 도 16a에 도시된 제어 장골 동맥의 조직 구조 단면의 형광 현미경 사진을 도시한다. 도 16c는 텍사스 레드 라벨 덱스트란을 포함하는 본 발명의 구성과의 접촉 후에 예 13의 테스트 장골 동맥의 조직 구조 단면의 밝은 현미경 사진을 도시한다. 도 16d는 도 16c에 도시된 테스트 장골 동맥의 조직 구조 단면의 형광 현미경 사진을 도시한다.
도 17은 혈액에서의 프리하이드레이션(prehydration)이 없이 강성 튜브 내의 혈액에서 6 atm(도 17a) 및 12 atm(도 17b)까지 팽창 후에 예 14의 장치 14를 도시한다.
도 18은 제1 상태에서 혈액에서의 프리하이드레이션 다음에, 6 atm에서 1 분 동안 강성 튜브 내의 혈액에서의 팽창(도 18a), 및 최종적으로 12 atm에서 1 분 동안 강성 튜브 내의 혈액에서의 팽창(도 18b) 후에 장치 8a의 습윤 정도를 도시한다.
도 19는 생체 내의 갯과 대퇴 동맥에서의 팽창 후에 예 15의 장치 15의 습윤 정도를 도시한다.
도 20a, 도 20b 및 도 20c는 팽창되지 않은 상태(도 20a), 혈액 내의 강성 튜브에서 6 atm까지 팽창된 상태(도 20b), 및 혈액 내의 강성 튜브에서 12 atm까지 팽창된 상태(도 20c)에서 장치 16의 습윤 정도를 도시한다.
도 21은 예 18에서 설명되는 바와 같이 치료 장소의 기단쪽, 치료 장소 내, 본 발명의 구성에 의해 치료되는 조직의 말단쪽, 또는 해당 조직에서 먼 조직 세그먼트에서 약물 농도[그램(g) 조직 당 나노그램(ng) 약물, 치료 당 n=3 동맥]의 치료 평균을 도시한다.
도 22는 예 21에서 설명되는 바와 같이 치료 장소의 기단쪽, 치료 장소 내, 본 발명의 구성에 의해 치료되는 조직의 말단쪽, 또는 해당 조직에서 먼 조직 세그먼트에서 파클리탁셀(paclitaxel) 농도[g 조직 당 ng 약물, 치료 당 n=2 동맥]의 24 시간 치료 평균을 도시한다.
도 23은 예 21에서 설명되는 바와 같이 치료 장소의 기단쪽, 치료 장소 내, 본 발명의 구성에 의해 치료되는 조직의 말단쪽, 또는 해당 조직에서 먼 조직 세그먼트에서 파클리탁셀 농도[g 조직 당 ng 약물, 치료 당 n=3 동맥]의 1 시간 치료 평균을 도시한다.
본 발명의 특정 실시예는 적어도 하나의 치료제를 포유류 신체 내의 원하는 장소로 이송하기 위한 약제 용출 구성을 포함하는 카테터에 관한 것이다. 본 발명의 치료제 용출 구성은 목표 장소에 대한 장치의 트래킹 중에 심각한 약물 손실 없이 그리고 약제의 미립자화 없이 목표 장소로의 약물 이송을 보장하는 추가의 구조를 포함한다. 일 실시예에서, 상기 약제 용출 구성은 팽창 가능한 부재를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 팽창 가능한 부재는 의료 풍선이다. (여기서 사용되는 바와 같이, 풍선과 의료 풍선은 달리 언급되지 않는 한 상호 교환 가능하게 사용된다.)
명확도를 위해, 도면, 설명 및 예는 의료 풍선을 포함하는 약제 용출 구성을 설명 및 도시한다. 그러나, 본 발명은 이러한 하나의 실시예로 제한되도록 의도되지 않는다. 아래에서 설명되는 바와 같이, 다른 팽창 가능한 부재들이 본 발명의 일부로서 예상된다.
이하, 본 발명의 실시예를 상세하게 참조하는데, 그 예가 첨부 도면에 예시되어 있다.
도 1은 풍선(104)을 갖는 세장형 관형체(102)가 있는 풍선 카테터(100)를 예시한다. 일 실시예에서, 풍선(104)은 길이 조절 가능한 풍선일 수 있다.
세장형 관형체(102)는 기단 제어 단부(106)와 말단 기능 단부(108)를 갖는다. 풍선 카테터는 또한 세장형 관형체(102)의 길이를 연장하고 가이드와이어 포트(112)에서 말단부가 빠져나가는 기단 가이드와이어 루멘(110)을 갖는다. 도시된 풍선 카테터는 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같은 "오버 더 와이어(Over The Wire)" 구성이다. 대안적으로, 카테터는 기단부와 말단부 사이의 중간에 배치되는 가이드와이어 포트를 가질 수 있어, 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같은 "신속 교환" 구성을 가질 수 있다. 풍선 카테터(100)는 또한 팽창 포트(114)와 풍선(104)의 루멘 간의 유체 연통을 허용하는 기단 팽창 포트(114)를 통합한다. 관형체의 길이 및 내경과 외경은 의료 장치의 원하는 용례를 기초로 하여 선택된다. 관형체는 일반적으로 원형 단면 형태를 갖는다. 그러나, 타원형 및 다른 단면 형태도 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 풍선 카테터는 0.038", 0.035", 0.018" 또는 0.014", 0.010", 또는 유사한 종래의 가이드와이어와 호환성을 갖는다.
관형체는 의료 장치가 삽입시에 벤딩 또는 좌굴 없이 말단 도관 위치까지 전진되게 하기에 충분한 구조적 무결성을 가져야 한다. 관형체를 제조하는 다양한 기술이 공지되어 있다. 일 실시예에서, 관형체는 생체 적합성 폴리머의 압출에 의해 제조된다.
본 발명은 또한 의료 장치가 도관 구조 내의 원하는 지점까지 트래킹되는 동안에 치료제(들)를 실질적으로 용출하거나 릴리스하지 않으면서 일관된 "수요" 이송을 이용하여 도관 장소까지 치료제를 이송하는 팽창 가능한 의료 장치에 관한 것이다. 본 발명의 의료 장치는 팽창 가능한 부재 위에 구조층 또는 기판층을 갖는(또는 갖지 않는) 팽창 가능한 부재, 팽창 가능한 부재 또는 구조층 상에 배치되는 적어도 하나의 치료제를 포함하는 적어도 하나의 친수성 코팅, 및 가변적 투과성 미소 구조(variably permeable microstructure)를 포함하는 외부 덮개를 포함한다. 사용 중에, 아래에 있는 친수성 코팅은 수화되거나 부분적으로 수화되어 외부 덮개를 가로지르는 유체 전달을 용이하게 한다. 그러나, 팽창되지 않은 상태에서 상기 외부 덮개의 페쇄된 미소 구조는 팽창되지 않은 상태에서 상기 치료제의 원치않는 조기의 릴리스를 방지한다. 팽창 시에, 팽창 가능한 부재 위에 배치되는, 외부 덮개를 포함하는 재료의 미소 구조의 배향 또는 구성은 실질적으로 폐쇄된 미소 구조로부터 실질적으로 개방된 미소 구조로 변형되어 수화된 또는 부분적으로 수화된 코팅이 외측을 향해 전달되게 한다. 상기 재료의 미소 구조의 그러한 특징은 가변적 투과성 미소 구조를 갖는 재료의 일 실시예이다. 수화된 또는 부분적으로 수화된 친수성 코팅이 외부 덮개를 통과하면, 치료제는 치료 장소로 이송된다. 일 실시예에서, 수화된 또는 부분적으로 수화된 코팅은 치료제를 포함하고, 일단 외부 덮개가 팽창되면 치료제가 덮개를 통해 전달된다. 다른 실시예에서, 상기 팽창 가능한 부재는 의료 풍선이다. 다른 실시예에서, 상기 외부 덮개는 외부 덮개에 변형이 없을 때에 비교적 폐쇄된 미소 구조를 갖는다. 다른 실시예에서, 상기 덮개는 상기 덮개가 변형될 때에(즉, 직경이 변형될 때에) 더 많이 개방된 미소 구조를 갖는다. 상기 외부 덮개의 변형은 팽창 중에 상기 팽창 가능한 부재에 의해 가해질 수 있다.
본 발명의 약제 용출 구성은 팽창 가능한 부재로부터 치료제의 제어 이송에 일조하는 여러 개의 양태를 포함한다. 도 2a는 팽창되지 않은 제1 상태에서의 풍선을 포함하는 약제 용출 구성의 단면이다. 상기 구성은 풍선(204), 풍선(204) 상의 친수성 코팅(250), 및 외부 덮개(220)를 포함한다. 친수성 코팅(250)은 적어도 하나의 치료제(230)를 더 포함한다. 또한, 풍선의 길이를 통해 연장하는 가이드와이어 루멘(210)이 도시되어 있다. 일 실시예에서, 상기 친수성 코팅은 도관 구조 내로 장치의 삽입 전에는 실질적으로 탈수되어 있다. 다른 실시예에서, 외부 덮개(220)는 가변적 투과성 미소 구조를 갖는 재료로 제조된다. 또 다른 실시예에서, 외부 덮개(220)는 팽창되지 않은 제1 직경으로 친수성 코팅(250) 위에서 래핑되거나 폴딩된다.
가변적 투과성 미소 구조를 보일 수 있는 재료는 당업계에 공지되어 있다. 이들은 제한하지 않지만, 팽창된 플루오로폴리머(예컨대, 팽창된 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)) 또는 팽창된 폴리에틸렌(미국 특허 제6,743,388호에 설명되고 본 명세서에 참조로 합체됨) 등의 피브릴화 구조; 섬유질 구조(직물 또는 조물 등); 섬유의 부직 매트, 미소 섬유, 또는 나노 섬유; 전기 방사법 또는 플래시 방사법 등의 프로세스로부터 제조된 재료; 플루오로폴리머, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리글리콜산(PGA; polyglycolic acid), 폴리락트산(PLA; polylactic acid), 및 트리메틸렌 카보네이트(TMC; trimethylene carbonate) 등과 같이 용융물 또는 용액 처리 가능한 재료로 이루어지는 폴리머 재료; 처리 중에 생성되는 개구(레이저 천공된 홀 또는 기계적으로 천공된 홀)를 갖는 필름; 개방형 셀 발포재; 플루오로폴리머, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리올레핀, 폴리에스터, PGA, PLA, TMC 등과 같은 재료로 제조된 미소공성 멤브레인; 다공성 폴리글리콜라이드-코-트리메틸렌 카보네이트(PGA:TMC) 재료(미국 특허 제8,048,503호에서 설명되고 본 명세서에 참조로 합체됨); 또는 이들의 조합을 포함한다. 상기 재료들의 처리는 페쇄된 제1 상태와 팽창된 제2 상태 간의 투과성을 조절, 향상 또는 제어하도록 이용될 수 있다. 그러한 처리는 제1 상태에서 미소 구조를 폐쇄하는 데에(이에 따라, 투과성을 낮추는 데에) 일조하거나, 제2 상태에서 미소 구조를 개방시키는 데에 일조하거나, 양쪽 모두에 일조한다. 미소 구조를 폐쇄하는 데에 일조할 수 있는 그러한 처리는 제한하지 않지만 캘린더링(calendaring), (비연속으로 또는 연속적으로) 코팅, 압밀, 치밀화(densification), 유착(coalescing), 열 순환, 또는 수축 등을 포함할 수 있다. 미소 구조를 개방하는 데에 일조할 수 있는 그러한 처리는 제한하지 않지만 팽창, 천공, 슬리팅, 패터닝된 치밀화 및/또는 코팅 등을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 재료는 ePTFE 등의 피브릴에 의해 상호 연결되는 노드들 사이의 미소공을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 재료는 미국 특허 제5,476,589호(모든 목적을 위해 본 명세서에 참조로 합체됨)에 설명되는 바와 같이 본질적으로 노드리스(nodeless) ePTFE에 미소공을 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 덮개 재료의 표면(들) 또는 외향 구성은 텍스쳐(texture), 돌기, 스파이크, 스코어러(scorer), 함몰부, 홈, 코팅, 입자 등을 갖도록 변경될 수 있다. 이들은 치료제가 이송될(또는 이송된) 조직을 변경시키는 것, 본 발명의 시스템의 배치를 제어하는 것, 및 유체 전달을 지향시키는 것과 같은 다양한 목적에 소용이 될 수 있다. 그러한 텍스쳐는 더 깊은 조직 상에, 더 깊이 및/또는 더 깊은 조직 내로 치료제의 전달 증가에 일조할 수 있다. 또한, 코팅은 상기 덮개 재료의 미시적인 습윤에 일조할 수 있다. 일 실시예에서, 상기 덮개 재료의 코팅은 가교된 폴리비닐 알콜(예컨대, 미국 특허 제7,871,659호 참조)을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 가변적 투과성 미소 구조 재료의 코팅은 미국 특허 제4,810,784호와 제6,559,131호에 설명된 것과 같은 헤파린 코팅을 포함하는데, 이들 특허는 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 참조로 합체된다.
본 발명의 다른 실시예에서, 투과성 미소 구조의 위치(들)는 변동될 수 있다. 예컨대, 덮개는 그 미소 구조의 부분만이 가변적 투과성이 되도록 구성될 수 있다. 그러한 구성은 유체 전달이 일어나길 원하지 않는 곳, 예컨대 본 발명의 팽창 가능한 의료 장치의 단부들 중 한쪽 또는 양쪽에서 요망될 수 있다. 이는 다중 약물 용출 장치가 특정한 해부학적 구조에 사용되는 곳에서 요망될 수 있고, 치료 장소들을 중복하는 것, 즉 너무 많은 약물을 특정한 장소에 이송하는 것은 바람직하지 않다.
또 다른 실시예에서, 덮개는 방사선 불투과성 마커를 포함하거나 방사선 불투과성 마커에 의해 마킹되거나 그 전체가 방사선 불투과성이 되도록 구성될 수 있다. 그러한 방사선 불투과성 인디케이터는 본 발명의 팽창 가능한 의료 장치를 적절하게 트래킹하고 배치하도록 임상의에 의해 사용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "가변적 투과성 미소 구조(variably permeable microstructure)"라는 용어는 제1 상태에서의 유체 전달에 대한 저항이 제2 상태에서의 동 구조 또는 재료의 저항보다 높은 구조 또는 재료를 지칭하고, 그러한 저항은 2개의 상태 간에 변동된다. 당업자라면 제1 상태에서 시험하고 제2 상태에서 행한 시험과 비교함으로써 투과성이 변하는 것을 특징으로 하는 다양한 방법을 인지할 것이다. 이들 방법은 제한하지 않지만 소정의 압력차에서 미소 구조를 가로지르는 공기 또는 액체 플럭스의 특징화, 물 유입 압력 또는 기포 지점과 같이 미소 구조를 통해 상이한 유체들이 타격하는 압력차를 결정하는 특징화, 다공률의 특징화, 및 이미지로부터(예컨대, 주사 전자 현미경 또는 라이트 현미경으로부터) 측정된 노드 간의 또는 피브릴 간의 간격과 같은 시각적 특징화를 포함한다. 가변적 투과성 재료의 비제한적인 실시예는 재료가 변형되지 않은 경우에 실질적으로 폐쇄된 미소 구조를 갖고, 재료가 변형된 경우에 더 많이 개방된 미소 구조를 갖는 재료를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "미소공(micropore)" 및 "미소공성(microporous)"이라는 용어는 재료에서 개구, 예컨대 ePTFE 노드와 피브릴 사이의 영역을 지칭한다. 일반적으로, ePTFE의 경우에서와 같이, 이들 미소공은 재료가 "습윤"되지 않을 때에 공기를 함유한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "습윤", "함침(wet-out)" 및 "습윤된"이라는 용어는 유체에 의한 미소공성 재료에서의 공기의 변위를 지칭한다. 재료의 습윤은 그 후의 유체 전달에 대한 저항을 떨어뜨리고 미소공성 재료를 통한 유체의 유동을 용이하게 한다. 더욱이, 이들 미소공성 재료는 폐쇄형 셀 구조가 아니라 미소공들이 상호 연결되는 것을 의미하는 개방형 셀 구조가 되도록 의도된다. 이는 유체가 재료를 통해 유동하게 한다. 모세관 효과는 또한 특히 상호 연결된 작은 기공을 갖는 고도의 다공성 재료의 경우에, 습윤이 발생할 때에 재료를 통한 유체 유동에 중요한 역할을 할 수 있다. 습윤은 유체에 첨가되는 하나 이상의 표면 활성제에 의해 달성될 수 있다. 표면 활성제는 유체-기체, 고체-유체, 및 고체-기체 계면 상에서 흡수할 수 있고, 이는 다시 소수성 재료의 습윤 거동을 변경시킨다. 습윤은 또한 유체에 대한 점성에 따라 좌우된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "코팅"이라는 용어는 기판의 표면 상에 배치되는 하나 이상의 재료를 지칭한다. 본 발명에서, 기판은 구조층 또는 기판 또는 팽창 가능한 부재 또는 외부 덮개를 포함할 수 있다. 상기 코팅은 표면 상에 완전히 놓일 수 있거나 기판에 존재하는 개구 또는 기공 내에 전체적으로 또는 부분적으로 통합될 수 있다. 상기 통합식 코팅 구성은 당업계에서 일반적으로 "흡수된" 또는 "충전된" 재료로서 지칭된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "건식 코팅" 또는 "탈수된 코팅"은 미소공성 재료 내에서 공기의 변위에 의해 외부 덮개를 충분히 습윤시키기에 코팅 단독으로는 불가능하다는 것을 지칭한다. 일부 건식 코팅 실시예는 습윤을 유발할 수 있는 순수 형태에서 액체 상태로 있는 적어도 하나의 성분을 이용하여 체계화될 수 있지만, 추가 성분과 조합될 때에 건식 코팅을 초래할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "도관(vessel)"이라는 용어는 구성들이 사용될 수 있는 신체 내의 임의의 내강 또는 관형 구조를 지칭한다. 이는 제한하지 않지만 혈관, 동정맥 기형, 동맥류 등과 같은 도관 결함, 림프 계통의 도관, 식도, 장 해부학적 구조, 비강, 자궁 등을 포함한다. 본 발명의 실시예는 또한 도관 내의 또는 도관과 관련된 악성 질환(즉, 암)의 치료에 적절하다.
도 2b는 약제 용출 구성이 팽창되는 그 제2 상태에 있다는 점을 제외하고 도 2a와 동일한 구성을 도시한다. 이 도면은 팽창된 풍선(204), 풍선(204) 상의 친수성 코팅(250), 및 외부 덮개(220)를 도시하고, 더 많이 개방된 미소 구조[예컨대, 상기 덮개가 ePTFE를 포함하면, 상기 미소 구조는 노드들 간에 증가된 거리 및/또는 피브릴들 간에 증가된 거리, 및/또는 피브릴들 및/또는 노드들의 배향 변화(피브릴 및/또는 노드 재배향)를 포함한다. 소수성 코팅(250)은 적어도 1종의 치료제(230)를 더 포함한다. 또한, 풍선의 길이를 통해 연장하는 가이드와이어 루멘(210)이 도시되어 있다. 이 도면에서 알 수 있는 바와 같이, 치료제(230)는 풍선(204)의 표면으로부터, 외부 덮개(220) 내로 그리고 외부 덮개를 통해 풍선 구성 밖으로 나아간다. 몇몇 실시예에서, 친수성 코팅(250)이 외부 덮개(220) 내로 그리고 외부 덮개를 통해 풍선 구성 밖으로 나아갈 수 있다는 것을 이해할 것이다. 다른 실시예에서, 팽창 시에, 친수성 코팅(250)은 수화된 또는 부분적으로 수화된 상태에서 외부 덮개(220) 내로 그리고 외부 덮개를 통해 나아간다. 다른 실시예에서, 외부 덮개(220)는 팽창 후에 습윤된다. 또 다른 실시예에서, 상기 덮개는 팽창 전에 완전히 습윤된다. 다른 실시에에서, 상기 덮개는 팽창 전에 부분적으로 습윤된다. 또 다른 실시예에서, 코팅(250)은 일단 덮개(220) 밖에 있다면 조직 점착성을 가져서 장치가 제거된 후에라도 목표 조직에 부착된 상태로 있다. 이 실시예는 공동 계류 중이고 공동 양도된 미국 특허 공보 제20100233266호에 설명된 바와 같이, 조직 점착성 코팅이 목표 조직으로부터 소산할 때까지 조직 계면에서 점착성 코팅으로부터 계속적인 약물 전달을 허용한다. 다른 실시예에서, 코팅은 요변성 겔(thixotropic gel)을 포함한다.
도 3a, 도 3b, 도 3c 및 도 3d는 ePTFE를 포함하는 가변적 투과성 미소 구조를 갖는 2개의 상이한 외부 덮개의 주사 전자 현미경 사진이다. 구체적으로, 도 3a 및 도 3c는 약제 용출 구성이 그 팽창되지 않은 제1 상태에 있을 때에 외부 덮개 1과 외부 덮개 2를 각각 도시한다. 도 3a 및 도 3c에서 알 수 있는 바와 같이, 이들 외부 덮개의 미소 구조는 피브릴과 노드가 서로 가깝게 위치 결정된 상태로 비교적 콤팩트하다. 이들 구조에서는 매우 적고 및/또는 매우 작은 미소공들이 존재한다.
도 3b 및 도 3d는 그 팽창된 제2 상태에서 도 3a 및 도 3c의 외부 덮개 1과 외부 덮개 2를 각각 도시한다. 이들 현미경 사진에 도시된 바와 같이, 미소 구조는 도 3a 및 도 3c에서 보이는 것보다 상당히 더 많이 개방되어 있다. 바꿔 말해서, 노드들 간의 거리 및/또는 피브릴들 간의 거리가 증가되었다. 이들 도면에서 알 수 있는 바와 같이, 노드들 간의 거리가 증가되었고 피브릴들의 배향이 변화되었다. 그 결과, 미소공들이 (도 3a 및 도 3c와 비교했을 때에) 더 크다. 도 3b 및 도 3d의 미소공들이 도 3a 및 도 3b의 미소공들보다 크기 때문에, 유체가 침투하여 미소공들 내의 공기를 (적어도 부분적으로) 변위시킨다. 이것이 일어날 때에, 외부 덮개가 습윤된다.
대부분의 미소공성 재료는 궁극적으로는 주입 후에 체액으로 함침될 것이다. 그러나, 이 프로세스는 상당한 시간(수 시간 내지 수 일)을 필요로 할 수 있다. ePTFE와 같은 몇몇의 플루오로폴리머의 경우에, 그 소수성 특성으로 인해 공기를 유체로 대체하는 프로세스가 크게 느려질 수 있고, 이는 외부 덮개 아래에 있는 코팅된 팽창 가능한 부재, 예컨대 풍선으로부터 치료제의 릴리스를 느리게 하거나 완전히 제한할 수 있다. 그러나, ePTFE가 너무 빨리 습윤되면(이는 미소공이 너무 큰 경우에 발생할 수 있음), 풍선 카테터가 원하는 지점에 위치 결정되기 전에 조기의 약물 릴리스가 발생할 수 있다.
일 실시예에서, 개시된 발명들 중 하나는 팽창 가능한 부재의 팽창의 함수로서 약물 용출을 제어하는 "스위치" 메카니즘의 사용에 의해 이러한 딜레마를 처리한다. 이 제어 스위치 메카니즘은 외부 덮개 아래에 있는 탈수된 친수성 코팅과 외부 덮개에 있는 팽창 가능한 미소공 재료의 독창적인 조합으로부터 초래된다. 일 실시예에서, 친수성 코팅이 수화되기 시작하거나 완전히 수화되면, 도 3a 및 도 3c에 도시된 바와 같이, 제1 상태에서 외부 덮개의 타이트한 다공률은 수화된 또는 부분적으로 수화된 코팅 및/또는 그와 관련된 치료제에 대한 벌크 유체 전달 장벽으로서 기능하게 된다. 그러나, 팽창(즉, 의료 풍선의 팽창) 시에, 도 3b 및 도 3d에 도시된 바와 같이, 압력 구동식 팽창 및 수화된 또는 부분적으로 수화된 친수성 코팅과 미소공들의 개구의 조합이 외부 덮개의 적어도 일부 내에서 공기를 신속하게 변위시키고(즉, 코팅이 외부 덮개를 함침시킴), 코팅 또는 코팅과 치료제의 전달이 발생한다. 그러한 전달은 미립자화가 없이 일어난다. 동시에, 외부 덮개가 팽창하기 때문에, 체액이 또한 외부 덮개 내의 공기를 변위시켜, 코팅을 더 수화시키며 다시 외부 덮개 내의 공기를 코팅이 변위시키는 데에 일조하는 체액의 유입을 허용한다. 이 실시예에서, 친수성 코팅은 덮개 습윤에 영향을 미치고 이 후에 덮개의 미소 구조 내로 그리고 미소 구조를 통해 효율적인 코팅 전달을 제공하도록 친수성이면서 또한 덮개 재료와 호환성이 있는 군으로부터 선택된다. 덮개 재료(들)에 대한 그러한 호환성은 원하는 습윤 특성을 만족시키도록 맞춰질 수 있다(예컨대, 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 참조로 합체되는 미국 특허 제5,874,165호를 참조).
이 "전환" 현상은 가변적 투과성 및 팽창 가능한 외부 덮개와 조합되는 치료제를 함유하는 탈수된 친수성 코팅의 특유의 조합으로 인해 가능하다. 상기 조합은 제1 상태에서는 치료제의 전달을 방지하지만 약제 용출 구성이 외부 덮개의 기공 크기의 증가를 보이는 제2 상태에서는 치료제의 전달을 허용하는 약제 용출 구성을 초래한다. 특정한 이론으로 한정하지는 않지만, 치료제 전달은 2개의 메인 동인, 즉 습윤제로서 작용하는 친수성 코팅과, 팽창이 일어날 때에 외부 덮개와 코팅의 계면에서의 전단력과 관련될 수 있다.
스위치 메카니즘은 외부 덮개의 가변적 투과성 미소 구조가 습윤 및/또는 팽창력에 응답하여 변할 때에 동역학적 연속체를 나타낸다. 미소 구조가 상기 팽창력에 응답하여 개방할 때에, 또한 유체 전달을 강제하기에 충분한 힘이 존재한다. 이 힘이 발생할 때에, 본 발명의 약제 용출 구성은 치료제 및/또는 코팅이 덮개를 통과할 수 없는 "오프" 상태로부터 덮개를 통과할 수 있는 "온" 상태로 전환되는 것이다. 본 발명의 약제 용출 구성은 그 작동이 바이너리(binary)가 아니라는 것이 이해될 것이다. 대신에, 유체 전달이 적시에 별개의 지점에서 시작될 수 있고, 전달 속도는 외부 덮개의 미소 구조가 변하는, 예컨대 개방 및/또는 폐쇄되는, 습윤되는, 또는 부분적으로 습윤된 상태로 남아 있는 정도(및 기간) 등에 따라 변동될 것이다. 그러한 변화는 예컨대 반적법적인(semi-compliant) 팽창 가능한 부재의 압력을 변동시킴으로써 제어될 수 있다.
팽창 가능한 부재가 풍선이고 외부 덮개가 ePTFE를 포함하는 실시예에서, 풍선이 그 제1 상태에 있을 때에, 도 3a 및 도 3c에 도시된 바와 같이, 외부 덮개를 구성하는 ePTFE가 실질적으로 폐쇄된 미소 구조를 갖는데, 그 이유는 상기 덮개가 상기 풍선 둘레에서 붕괴되기 때문이다. 따라서, 미소공은 매우 작고, 체액이 외부 덮개를 실질적으로 쉽게 가로지르지 않게 하거나, (수화되거나 부분적으로 수화되더라도) 아래에 있는 코팅의 유체 전달을 쉽게 허용하지 않거나, 통상적인 치료 개입 임상 용법의 과정 중에 치료제 및/또는 코팅의 미립자화를 쉽게 허용하지 않는다. (아래에서 설명되는 바와 같이, 덮개를 통해 내측으로 향하는 소량의 유체 전달로 인해 또는 외부 덮개에 대한 습윤제(들)의 첨가로 인해 아래에 있는 코팅의 부분적인 및/또는 완전한 예비-수화(pre-hydration)가 존재할 수 있다. 본 발명의 약물 이송 풍선이 환자의 신체 내에서 원하는 지점에 있다면, 풍선이 팽창되어, 도 3b 및 도 3d에 도시된 바와 같이 외부 덮개를 개방된 미소 구조로 팽창시킨다. 미소 구조가 팽창함에 따라, 미소공이 더 커지고, 체액[예컨대, 혈액, 장액(serous fluid)]은 미소 구조에서 공기를 변위시킨다. 이제, 아래에 있는 친수성 코팅이 상기 체액의 유입에 대해 노출된다. 체액이 친수성 코팅을 수화시킴에 따라, 코팅은 다시 체액에 의한 외부 덮개의 신속한 습윤을 용이하게 한다. 특정한 이론으로 한정하지 않지만, 이 메카니즘은 외부 덮개의 신속한 함침 및 친수성 코팅의 수화를 제공하는 피드백 루프를 제공한다. 외부 덮개가 함침하고 친수성 코팅이 수화함에 따라, 치료제는 풍선이 팽창될 때에 수화된 또는 부분적으로 수화된 코팅의 벌크 유체 유동에 의해 외부 덮개를 통해 이송된다. 이는 다시 ePTFE의 추가 습윤을 유발하고 치료제의 전달에 대한 장벽을 더 감소시킨다. 이 실시예는 목표 장소(예컨대, 혈관)에 대해 일관되고 제어된 수요 약물 이송을 가능하게 한다. 다른 실시예에서, 수화된 또는 부분적으로 수화된 코팅은 팽창하는 풍선에 의해 가해지는 압력에 의해 외부 덮개를 통해 강제 이동될 것이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 약물 용출 풍선 카테터의 전부 또는 일부를 둘러쌀 수 있다. 그러한 커버는 선적 및 보관 중에 또는 사용 중에, 예컨대 치료 장소에 대한 카테터의 트래킹 중에 외부 환경으로부터 풍선 카테터 표면을 격리시키도록 작용할 수 있다. 일 실시예에서, 커버는 봉합, 예컨대 미국 특허 제6,352,553호에 개시된 바와 같은 봉합에 의해 적소에 유지되는 필름 커버를 포함한다. 다른 실시예에서, 커버는 약물 용출 풍선을 뒤집을 수 있는 필름을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 스텐트 또는 스텐트-그래프트(stent-graft) 등의 팽창 가능한 장치가 본 발명의 약제 용출 구성에 장착되고, 팽창 장치가 팽창되고 배치되는 신체 내의 장소로 이송될 수 있다. 이 용례의 이점은 상기 팽창 가능한 장치가 이송되는 것과 동시에 치료제가 치료 장소로 이송될 수 있다는 점이다. 이는 임상의가 스텐트 이송 풍선과 약물 이송 풍선 간에 전환시키는 것을 방지한다. 일 실시예에서, 상기 스텐트는 스테인리스강과 같은 풍선 팽창 가능한 재료로 제조된다. 다른 실시예에서, 상기 스텐트는 니티놀과 같은 자가 팽창 재료로 제조된다. 또 다른 실시예에서, 상기 스텐트는 생물 분해성 폴리머, 금속 또는 금속 합금과 같은 생물 분해성 재료로 제조된다. 다른 실시예에서, 상기 스텐트는 그래프트를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 그래프트는 ePTFE를 포함한다.
다른 실시예에서, 치료제와 조합하여 친수성 코팅 또는 소수성 코팅이 비연속적인 방식으로 팽창 가능한 부재의 일부, 예컨대 풍선의 표면에만 도포된다. "전환" 시에, 코팅 및/또는 치료제는 외부 덮개 외측에서 별개의 또는 더 국소적인 장소로 이송된다. 대조적으로, 코팅 및/또는 치료제가 팽창 가능한 부재의 전체 표면에 대해 균등한 분배로 도포될 때에, 팽창(예컨대, "전환")은 팽창 가능한 부재의 전체 원주로부터 코팅 및/또는 치료제의 균일한 이송을 가능하게 한다.
아래의 예에서 설명되는 바와 같이, 외부 덮개를 통한 유체 전달은 또한 도관 벽에 대해 팽창하는 외부 덮개를 접촉시킴으로써 조장된다. 이 상황에서, 도관과 외부 덮개의 접촉은 주위의 체액 압력이 외부 덮개의 유체 유입 압력을 초과하게 할 수 있다. 바꿔 말해서, 용기는 외부 덮개 외측의 유체를 덮개의 미소공 내로 압박할 수 있다. 따라서, 일 실시예에서, 외부 덮개의 유체 전달은 상기 덮개가 도관 벽과 접촉하고 있을 때에 용이하게 된다.
또한, 아래의 예에서 설명되는 바와 같이, 외부 덮개는 아래에 있는 팽창 가능한 부재, 예컨대 풍선의 공칭 직경 이상의 성장에 대한 저항을 제공하는 제2 직경을 갖도록 준비될 수 있다. 이는 다시 외부 덮개를 통한 유체/코팅/치료제 전달에 일조하는 외부 덮개의 신속한 습윤을 용이하게 하도록 도울 수 있다. 따라서, 일 실시예에서, 풍선이 공칭 직경으로 팽창될 때에, 수화된 또는 부분적으로 수화된 코팅은 아래에 있는 성장하는 풍선과 그러한 성장을 제한하는 외부 덮개 사이에서 포획된다. 이는 외부 덮개를 통한 수화된 또는 부분적으로 수화된 코팅의 벌크 유체 전달을 위한 구동력의 일부를 제공한다.
또한, 풍선이 치료 장소로 트래킹될 때에 그리고 팽창 중에 외부 덮개의 미소 구조의 치수로 인해, 약 25 ㎛보다 큰 코팅 입자는 실질적으로 릴리스되지 않는다. 다른 실시예에서, 약 5 ㎛, 약 10 ㎛, 약 15 ㎛, 또는 약 25 ㎛보다 큰 매우 작은 양의 코팅 입자가 외부 덮개를 통해 릴리스된다. 따라서, 약물 및/또는 코팅 매트릭스의 미립자화가 최소화된다. 또 다른 실시예에서, 상기 외부 덮개는 팽창되지만, 파열되거나 파손되지 않는다.
따라서, 본 발명의 일 실시예는 구조층 및/또는 기판을 포함할 수 있는 풍선 등의 팽창 가능한 부재, 적어도 하나의 치료제를 함유하는 적어도 하나의 탈수된 또는 부분적으로 탈수된 친수성 코팅 - 상기 코팅은 팽창 가능한 부재 또는 구조층 및/또는 기판 상에 배치됨 - , 및 팽창 가능한 부재에 의해 팽창될 수 있는 가변적 투과성 미소 구조를 갖는 외부 덮개를 포함하는 약물 이송 시스템을 포함한다. 팽창되지 않은 상태에서, 덮개는 낮은 투과성을 갖는다. 팽창됨에 따라, 덮개는 투과성이 더 커진다. 일 실시예에서, 친수성 코팅은 덮개가 팽창되기 전에 적어도 부분적으로 수화되지만, 코팅과 치료제는 팽창되지 않은 외부 덮개를 통과하지 못한다(또는 실질적으로 통과하지 못한다). 다른 실시예에서, 덮개를 가로질러 코팅을 전달하기에 충분한 구동력이 요구된다. 또 다른 실시예에서, 덮개가 팽창되고 그 미소 구조가 개방됨에 따라, 수화된 또는 부분적으로 수화된 코팅은 덮개의 유체 유입 압력을 저하시키고, 이는 덮개의 기공 크기 증가 및 팽창 가능한 부재에 의해 공급되는 더 높은 구동력과 조합하여 덮개를 통한 코팅 및/또는 치료제의 유체 전달을 유발한다. 수화된 또는 부분적으로 수화된 친수성 코팅이 덮개를 통과하면, 코팅 중의 치료제가 치료 장소로 이송된다. 본 발명의 다른 실시예에서, 덮개의 유체 유입 압력의 저하는 상기 외부 덮개에 대해 도포되는 습윤제에 의한 외부 덮개의 습윤을 통해 달성된다. 또 다른 실시예에서, 상기 외부 덮개 상의 습윤제는 폴리(비닐 알콜)(PVA) 또는 헤파린 코팅을 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 소수성 약물이 하나 이상의 가용화제에 의해 격리되거나 그 가용화제와 착물을 형성하여, 소기의 조직 장소로 이송될 때에, 약물이 가용화제로부터 해리되어 조직에 결착된다. 그러한 가용화제는 당업계에 공지되어 있다(예컨대, 미국 특허 공개 제20080118544호 참조).
본 발명의 다른 실시예는 팽창 가능한 부재, 상기 팽창 가능한 부재 둘레에 배치되는 치료제를 포함하는 코팅, 상기 코팅 둘레에 배치되는 덮개를 구비하는 의료 장치를 포함하고, 상기 덮개는 덮개를 통한 치료제의 의도치않은 전달을 초기에 방지 또는 제한하는 가변적 투과성 미소 구조를 가지며, 상기 코팅과 치료제는 팽창 가능한 부재의 표면과 덮개 사이에 배치되고, 상기 팽창 가능한 부재와 덮개가 팽창될 때에, 상기 덮개는 크기가 약 25 미크론보다 큰 입자가 상기 덮개 밖으로 전달되지 못하게 하면서 상기 덮개의 외측 영역으로 상기 코팅과 치료제를 전달하게 한다. 일 실시예에서, 상기 팽창 가능한 부재는 의료 풍선이다. 다른 실시예에서, 상기 의료 장치는 카테터를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 덮개는 팽창 중에 신속하게 함침하고, 상기 덮개는 상기 코팅과 치료제의 신속한 전달을 허용한다. 다른 실시예에서, 상기 덮개는 상기 풍선과 덮개가 팽창되지 않은 상태에 있고 도관 내에서 원하는 지점으로 이송되는 동안에 도관 내에서 미시적인 습윤을 받는다. 다른 실시예에서, 체액은 상기 덮개가 팽창될 때에 덮개를 실질적으로 함침시킨다. 또 다른 실시예에서, 상기 친수성 성분은 또한 상기 덮개가 팽창될 때에 덮개를 습윤시킨다. 다른 실시예에서, 상기 덮개의 실질적으로 전부가 상기 덮개가 완전히 팽창될 때까지에는 습윤된다. 또 다른 실시예에서, 상기 덮개 외측의 유체는 상기 덮개를 통해 유동하게 되어 상기 치료제와 접촉한다. 다른 실시예에서, 상기 덮개의 습윤은 상기 덮개가 도관 벽과 접촉할 때에 용이해진다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, 외부 덮개의 습윤은 상기 외부 덮개에 도포된 습윤제에 의해 용이해진다. 다른 실시예에서, 상기 덮개의 습윤제는 폴리(비닐 알콜)(PVA) 또는 헤라핀 코팅을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 덮개는 플루오로폴리머를 포함한다. 다른 실시예에서, 덮개는 피브릴에 의해 상호 연결되는 노드로 구성되는 미소 구조를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 종방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 원주 방향으로 정렬된다. 다른 실시예에서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 원주 방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 종방향으로 정렬된다. 또 다른 실시예에서, 상기 노드들은 상기 외부 덮개가 팽창함에 따라 간격이 넓혀진다. 다른 실시예에서, 상기 피브릴들은 상기 외부 덮개가 팽창함에 따라 간격이 넓혀진다. 또 다른 실시예에서, 상기 코팅은 친수성 성분을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 코팅은 벤조토늄 클로라이드(benzethonium chloride), 폴록사머(poloxamer)-188, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 살리실레이트, 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 치료제는 친수성 약제이다. 또 다른 실시예에서, 상기 치료제는 소수성 약제이다. 다른 실시예에서, 상기 치료제는 파클리탁셀 또는 탁산 도메인-결합 약물이다. 또 다른 실시예에서, 상기 팽창 가능한 부재는 구조층을 더 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 구조층은 상기 코팅 및 치료제를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 덮개의 미소 구조는 상기 팽창 가능한 부재가 팽창함에 따라 변한다.
몇몇 실시예에서, 덮개 및/또는 구조층이 피브릴에 의해 상호 연결되는 노드들의 미소 구조를 포함하는 얇은 필름으로 구성되면, 압출된 튜브와 달리, 상기 노드는 구조층 및/또는 덮개의 전체 두께를 통과하지 않는다. 상기 노드는 단지 필름만큼 두껍다. 따라서, 필름이 여러 번 통과되는 필름 튜브(즉, 필름을 래핑하여 제조되는 튜브)의 두께를 따라, 필름만큼만 두꺼운 다수의 노드가 존재하고 상기 필름 튜브의 두께를 따라 무작위로 배치된다. 본 발명의 목적을 위해, "원주 방향으로 정렬되는 노드"라는 용어는 대부분의 노드가 상기 노드의 폭보다 긴 길이를 갖는다면, 상기 노드의 길이는 구조층 및/또는 덮개와 같이 래핑된 관형 구성의 원주 방향으로 정렬되게 된다는 것을 의미한다(예컨대, 도 3c 참조). 본 발명의 목적을 위해, "종방향으로 정렬되는 노드"라는 용어는 대부분의 노드가 상기 노드의 폭보다 긴 길이를 갖는다면, 상기 노드의 길이는 구조층 및/또는 덮개와 같이 래핑된 관형 구성의 종축에 대해 정렬되게 된다는 것을 의미한다. 다른 실시예에서, 관형 구성이 피브릴에 의해 상호 연결되는 노드의 미소 구조를 포함하는 필름으로 제조되고 상기 노드가 원주 방향으로 정렬되면, 상기 튜브의 반경 방향 팽창 시에, 상기 노드는 길이가 증가한다. 필름으로 제조되는 튜브의 제조 방법이 아래에서 설명된다.
본 발명의 다른 실시예는 팽창 가능한 부재 상에 배치되는 코팅 둘레에 배치되는 덮개를 포함하고, 여기서 덮개는 외부 덮개를 통한 유체 전달을 추가 조절하도록 직경이 고의적으로 소형화되거나 특대화된다. "소형화"에 따라, 봉합없이 아래에 있는 팽창 가능한 부재의 공칭 직경보다 크게 팽창되지 않는 덮개가 의도된다. 이는 풍선이 파열하지 못하게 하고 또한 코팅 및/또는 치료제의 부피를 억제하여, 외부 덮개를 통한 코팅 및/또는 치료제의 전달을 강요하는 데에 일조하기 때문에 유용한다. "특대화"에 따라, 아래에 있는 팽창 가능한 부재의 공칭 직경보다 큰 직경을 지나서 팽창 가능한(또는 그 직경이 되도록 구성되는) 덮개가 의도된다.
다른 실시예에서, 외부 덮개의 가변적 투과성 미소 구조는 팽창 압력이 치료제의 릴리스에 어떻게 영향을 미치는지를 수정하도록 선택 또는 제어될 수 있다. 예컨대, 좁은 범위의 팽창 압력을 지나서 코팅 및/또는 치료제를 전달하게 하는 덮개가 선택될 수 있다. 반대로, 덮개는 더 큰 범위의 팽창 압력을 지나서 전달을 제공하도록 구성될 수 있다. 또한, 덮개는 팽창 압력의 변화로 인해 약제 용출 장치의 직경 변화와 함께 운송에 맞춰지도록 구성될 수 있다. 원하는 변동성은 예컨대 외부 덮개의 상이한 재료 및/또는 상기 재료의 상이한 두께 및/또는 상기 재료의 상이한 배향 및/또는 상기 재료의 상이한 처리를 이용함으로써 달성될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "신속한" 및 "신속하게"라는 용어는 임상적으로 관련된 타임프레임, 예컨대 약 5.0 분 미만을 지칭한다. 다른 실시예에서, "신속한" 및 "신속하게"라는 용어는 본 명세서에서 약 90, 약 60, 약 50, 약 45, 약 30, 약 20, 또는 약 10 초를 의미하도록 정의된다.
몇몇 실시예에서, 외부 덮개는 완전히 함침되지 않는다. 아래에서 더 설명되는 바와 같이, 외부 덮개의 매우 작은 미시적인 영역이 함침될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "미시적인 습윤"이라는 용어는 습윤되는(즉, 공기가 액상 유체에 의해 대체되는) 외부 덮개의 작은 영역을 지칭하지만, 이들 습윤 영역은 (재료에 따라) 습윤된 재료의 반투명에 의해 지시될 수 있는 그러한 습윤이 나안(naked eye)에 보이지 않을 정도로 작다. 일 실시예에서, 외부 덮개는 미시적인 습윤을 받을 수 있는 ePTFE로 구성되고, 외부 덮개는 반투명하게 되지 않는다. 미시적인 습윤은 외부 덮개가 제1 직경에 있을 때에 일어날 수 있고 코팅의 예비-수화에 기여할 수 있다. 아래에서 더 설명되는 바와 같이, 이는 미소공이 유체에 의한 공기 변위를 허용하기에 충분히 큰 외부 덮개의 영역에서 일어난다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "거시적인 습윤"이라는 용어는 외부 덮개가 습윤되고 이 습윤이 나안에 의해, 예컨대 반투명해지는 외부 덮개를 포함하는 ePTFE의 적어도 일부에 의해 검출될 수 있는 경우이다.
몇몇 상황에서, 설계에 의해 또는 제조에서의 변수로 인해, 외부 덮개는 유체에 의한 미시적인 습윤을 허용하는 기공을 가질 수 있다. 이는 유체가 외부 덮개를 통해 코팅으로 진입하게 하여, 코팅을 예비-수화시킨다. 따라서, 본 발명의 약제 용출 구성은 원하는 지점으로 트래킹되고, 체액이 탈수된 또는 부부적으로 탈수된 친수성 코팅을 예비-수화시킬 수 있다. 아래의 예는, 외부 덮개의 함침을 신속하게 달성하고 완료하기 위하여 본 발명의 풍선 구성을 예비-함침하는 데에 일조할 수 있다는 것을 제안한다. 따라서, 본 발명의 일 실시예는 본 발명의 약제 용출 구성이 목표 장소로 트래킹될 때에 체액에 의해 제공되는 친수성 코팅의 예비-수화를 제공한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "예비-수화"라는 용어는 팽창 가능한 부재 및 외부 덮개가 팽창되지 않은 제1 상태에 있는 동안에 친수성 코팅이 수화되거나 부분적으로 수화되는 것을 의미한다. 이 실시예에서, 팽창되지 않은 제1 상태에서, 코팅 및/또는 치료제는 상당한 양이 외부 덮개 외측의 영역으로 릴리스되지는 않는다. 당업자라면 예비-수화가 환자 내로의 도입 전에 장치의 준비 중에 전체적으로 또는 부분적으로 달성될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
논의된 바와 같이, 특히 코팅 및/또는 치료제 포뮬레이션에 따라 친수성 코팅의 예비-수화를 하도록 외부 덮개 내로 그리고 외부 덮개를 통해 약간의 유체를 전달하는 것이 유리할 수 있다. 그러나, ePTFE 등의 미소공 구조의 제조 변동성으로 인한 기공에 의존하면, 팽창 중에 친수성 코팅의 예비-수화 및 외부 덮개의 신속한 함침을 유도하는 것이 충분하지 않을 수 있다. 따라서, 일 실시예에서, 외부 덮개(외부 영역)의 일부가 습윤제로 처리된다. 적절한 습윤제는 당업계에 널리 공지된 친수성 코팅 등을 포함한다. 습윤제가 "흡수된", "충전된" 또는 습윤제에 의해 처리된 덮개 부분은 체액과 접촉될 때에 일시적으로(즉, 약 10 초 미만) 함침되게 된다("점 습윤"). 다시, 이는 상기 체액이 덮개를 통과하여 친수성 코팅으로 나아가게 하여, 상기 코팅이 수화하거나 부분적으로 수화하게 한다. 다른 실시예에서, 친수성 코팅은 그러한 "점 습윤"이 채용되더라도 완전히 수화된다. 이는 코팅과 접촉하는 더 작은 양의 체액이 코팅에 걸쳐 신속하게 이송되어 코팅을 어느 정도까지 수화시키기 때문이다. 덮개의 나머지는 팽창되지 않고 및/또는 습윤되지 않은 상태로 있기 때문에, 이제 수화된 또는 부분적으로 수화된 코팅은 외부 덮개가 전술한 메카니즘에 의해 팽창될 때까지 외부 덮개의 내측에 실질적으로 남게 된다. 다른 실시예에서, 상기 체액은 외부 덮개를 통과하고 탈수된 코팅 상에서 응결할 수 있는 기체이다. 이 실시예에서, 외부 덮개는 습윤되지 않고 코팅의 수화를 허용할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 습윤제에 의한 외부 덮개의 조절은 상기 외부 덮개의 습윤이 불균등하도록 외부 덮개의 길이 및 표면적을 따라 변동 및/또는 패터닝될 수 있다. 이는 이송되는 상기 치료제 및/또는 코팅의 습윤 속도, 이송 속도 및/또는 양을 조절하는 데에 일조할 수 있다. 일 실시예에서, 외부 덮개에는 "거의 순간적인" 습윤(즉, 약 20 초 미만 내)을 허용하도록 외부 덮개의 표면을 따른 패턴으로 습윤제가 부분적으로 조절된다.
다른 실시예에서, 미국 특허 제7,871,659호 및 미국 특허 제5,897,955호에 설명되는 바와 같이 수성 매체와 접촉한 후에 외부 덮개의 순간적인 습윤(즉, 약 10 초 미만 내에)을 허용하도록 가교될 수 있는 습윤제가 전체 외부 덮개에 처리, 흡수 및/또는 충전되는데, 상기 특허들은 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 참조로 합체된다. 일 실시예에서, 상기 습윤제는 제한하지 않지만 폴리(비닐 알콜) 폴리에틸렌 글리콜, 헤파린, 헤파린 코팅(예컨대, 미국 특허 제6,461,665호에 설명된 것), 폴리프로필렌 글리콜, 덱스트란, 아가로스, 알기네이트, 폴리아크릴아미드, 폴리글리사이돌, 폴리(비닐 알콜-코-에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜-코-프로필렌글리콜), 폴리(비닐 아세테이트-코-비닐 알콜), 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜), 폴리(아크릴로니트릴-코-아크릴아미드), 폴리(아크릴로니트릴-코-아크릴산-코-아크릴아미딘), 폴리아크릴산, 폴리-라이신, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 및 폴리설폰, 및 그 공중합체를 단독으로 또는 조합하여 포함한다. 그러나, 수화된 또는 부분적으로 수화된 코팅 및/또는 치료제는 팽창되지 않은 제1 상태에서 외부 덮개를 통해 실질적으로 전달되지 않는데(또는 소량만이 전달될 수 있음), 그 이유는 외부 덮개가 페쇄형 미소 구조를 갖기 때문 및/또는 수화된 또는 부분적으로 수화된 코팅이 외측을 향해 전달되게(예컨대, 압박되게) 하는 배압이 없기 때문이다.
다른 실시예에서, 상기 외부 덮개는 풍선이 제1 상태에 있는 동안에 임의의 치료제 또는 코팅 입자가 혈류 내로 실질적으로 릴리스되게 하는 일 없이 체액이 친수성 코팅을 예비-수화하게 하는 작은 천공부, 홀, 슬릿, 더 큰 기공, 또는 임의의 다른 결함을 갖는다. 또 다른 실시예에서, 아래에 있는 풍선으로부터의 팽창 매체의 제어된 릴리스가 또한 코팅을 예비-수화하도록 기능할 수 있다. 다른 실시예에서, 예비-수화는 팽창 가능한 부재와 외부 덮개 사이에 시일의 의도적인 누출로 인해 일어난다. 또 다른 실시예에서, 상기 외부 덮개는 팽창 중에 파열하거나 무너지지 않는다. 예에서 전술하고 데이터에 의해 제안한 바와 같이, 예비-수화는 외부 덮개다 팽창할 때에 외부 덮개의 신속하고 완전한 습윤에 일조할 수 있다. 그러나, 이는 코팅의 포뮬레이션에 따라 좌우될 수 있다.
다른 실시예에서, 외부 덮개의 미소공성 특성 및/또는 "습윤성"은 외부 덮개의 오직 일부 또는 부분들에 걸쳐 분포될 수 있다. 예컨대, 미소공성 덮개 재료의 표면 상의 특정 지점은 다른 재료(예컨대, 실리콘 및/또는 폴리우레탄)이 충전되고, 충전되지 않은 영역을 미소공성으로 남겨두고 비(非)-미소공성 및/또는 비(非)-습윤성으로 될 수 있다. 유사하게, (예컨대, 표면의 "패터닝"으로부터) 덮개의 표면 구조의 변화는 또한 습윤성이 없는 덮개의 구역을 생성하도록 선택적으로 배치될 수 있다. 덮개에 대한 그러한 변경은 덮개를 통한 치료제의 이송이 덮개의 특정한 지점으로부터만 일어나는 경우에 유용할 수 있다. 일 실시예에서, 이 방안은 예컨대 편심성 병변(eccentric lesion)이 존재하는 곳에 특히 유용한 혈관의 반경 방향 직경의 부분만을 치료하도록 덮개의 일부로부터만 치료제를 이송하는 데에 사용될 수 있다. 그러한 병변은 모든 유동 제한 혈관내 병변 중 대략 70%의 원인이 된다. 다른 실시예에서, 상기 분포된 습윤성은 상기 외부 덮개가 습윤되는 속도를 제어할 수 있다. 따라서, 상기 외부 덮개는 전체 외부 덮개에 걸쳐 상이한 투과성을 갖도록 변경될 수 있거나 외부 덮개에 걸쳐 상이한 지점에 상이한 투과성을 허용하도록 패터닝될 수 있다. 이 실시예는 치료제 및/또는 코팅의 불균등한 및/또는 패터닝된 이송을 허용한다.
다른 실시예에서, 외부 덮개는 환자 내에 삽입되기 전에 미리 정해진 준비 절차에 의해 함침된다. 이 실시예에서, 상기 약제 용출 구성은 상기 구성이 공급되는 살균액(예컨대, 식염수)에서 또는 환자 자체의 혈액에서 미리 습윤된다.
도 4에 도시된 바와 같이, 본 발명의 다른 실시예는 팽창되지 않은 제1 상태에서 약제 용출 구성의 단면을 포함한다. 이 실시예에서, 구성은 풍선(404), 기판 또는 구조층 또는 커버(440), 풍선(404) 상의 친수성 코팅(450), 및 외부 덮개(420)를 포함한다. 친수성 코팅(450)은 적어도 하나의 치료제(430)를 더 포함한다. 또한, 풍선의 길이를 통해 연장하는 가이드와이어 루멘(410)이 도시되어 있다. 구조층(440)은 많은 기능에 소용될 수 있다. 그러한 기능들 중 하나는 친수성 코팅(450)을 아래에 있는 풍선(404)에 균일하게 도포하는 기판으로서 기능하는 것일 수 있다. 몇몇의 풍선 재료는 균일하게 코팅되는 데에 도움이 되지 않을 수 있기 때문에, 구조층은 균일한 코팅을 달성하는 골격으로서 기능할 수 있다. 또한, 구조층이 엘라스토머를 포함하면, 구조층은 아래에 있는 풍선의 재압밀에 일조할 수 있다(예컨대, 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 참조로 합체되는 미국 특허 제6,120,477호(Campbell 등) 참조). 다른 실시예에서, 구조층에는 팽창 가능한 부재 상의 배치 전에 상기 친수성 코팅과 상기 치료제가 코팅될 수 있다. 그러한 예비-제조된 코팅 구성의 경우, 임의의 풍선이 본 발명의 약제 용출 구성으로 전환될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 실시예는 코팅된 구조층을 이용하고 이 코팅된 구조층을 임의의 "덮개 풍선 먼 곳" 또는 OEM 풍선에 배치하여 풍선을 약물 이송 풍선으로 만드는 것을 포함한다. 다른 실시예에서, 친수성 코팅은 구조층(440) 상에 코팅된 다음에, 탈수되거나 부분적으로 탈수된다. 또 다른 실시예에서, 상기 탈수된 또는 부분적으로 탈수된 친수성 코팅은 적어도 하나의 치료제를 포함한다. 다른 실시예에서, 구조층(440) 및/또는 외부 덮개(420)는 팽창되지 않은 제1 직경에서 래핑되거나 폴딩된다.
구조층, 예컨대 아래의 예에 따라 제조된 구조층은 또한 제1 상태에서 코팅될 균일한 튜브를 제공하는데, 이 튜브는 제2 상태로 동심으로/균일하게 팽창되게 된다. 이와 달리, 종래의 경피적 혈관 성형술(PTA; Percutaneous Transluminal Angoiplasty) 풍선은 제2 상태(그 몰딩된 형태)에서 코팅된 다음에 제1 상태로 압축되어야 한다. 구조층은 맨드릴 상에서 카테터 또는 풍선과 별개로 코팅되고 나중에 제조 수율을 증가시키고, 비용을 낮추며, 균일성을 더 높이면서 풍선 상에서 조립될 수 있다. 전술한 바와 같이, 상기 구조층 상의 코팅은 외부 덮개에 의해 덮이게 된다. 풍선이 그 제2 상태로 팽창됨에 따라, 코팅은 수화되거나 부분적으로 수화된다. 수화된 또는 부분적으로 수화된 코팅은 풍선이 팽창됨에 따라 상기 구조층 둘레에서 유동할 수 있다.
구조층은 코팅과 호환성이 있고 풍선의 팽창에 적응하도록 팽창될 수 있는 임의의 재료로 제조될 수 있다. 이들 재료는 제한하지 않지만 ePTFE, 플루오로폴리머, 팽창된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리글리콜산, 폴리에스터, 폴리아미드, 엘라스토머 및 그 혼합물을 포함하고, 블렌드와 공중합체가 모두 적절하다. 일 실시예에서, 상기 구조층은 ePTFE를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 ePTFE에는 엘라스토머가 흡수된다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, 구조층(또는 구조층이 사용되지 않는다면 팽창 가능한 부재)의 표면(들) 또는 외향 구성은 텍스쳐, 절곡부, 플랩, 함입부, 주름, 돌기, 스파이크, 스코어러(scorer), 함몰부, 홈, 기공, 코팅, 입자 등 또는 이들의 조합을 갖도록 변경될 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 함몰부, 홈 및/또는 기공은 코팅이 배치될 수 있는 유효 표면적을 증가시키도록 사용될 수 있다. 이는 전체 의료 장치의 길이 또는 프로파일의 감소에 일조할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서 그리고 팽창 가능한 부재와 나중에 조합되는 구조층의 코팅에 대한 대안으로서, 코팅 재료 자체가 팽창 가능한 부재와 조합되는 구조 성분으로 형성될 수 있다. 그러한 구성은 구조층에 대한 요건을 본질적으로 제거하고, 또한 본 발명의 코팅에 의해 제공되는 중요 기능을 충분히 보존한다. 그러한 구성은 또한 제조성을 향상시킬 수 있고 풍선과 같은 대부분의 임의의 팽창 가능한 부재와 조합될 수 있다. 예컨대, 팽창 가능한 부재가 풍선을 포함하는 경우, 관형 형태가 캐스팅되거나, 설명한 코팅의 하나 이상의 재료로부터 형성되어 외부 덮개의 배치 전에 풍선 위에 배치될 수 있다. 일 실시예에서, 그러한 관형 형태는 원하는 관형 형태로 형성되는 겔 압출, 캐스팅, 몰딩 또는 용액 캐스팅/g여성 등의 당업계에 공지된 프로세스를 통해 코팅 재료(들)를 점성 상태로 용매화함으로써 형성된다. 사용되는 용매(들)는 나중에 제거되어 튜브를 건조 또는 부분적으로 건조시키고 풍선 위의 배치를 용이하게 한다. 사용 중에, 튜브는 본 발명에 사용되고 본 명세서에 설명되는 코팅과 같이 더 많이 재수화된다.
외부 덮개 및/또는 구조층은 전술한 적절한 재료들 중 임의의 재료로 제조될 수 있다. 이들 구조는 압출에 의해 또는 전술한 임의의 재료, 예컨대 ePTFE를 중첩함으로써 제조될 수 있다. 하나의 층은 다른 두께의 위에, 둘레에, 옆에 또는 아래에서 래핑, 폴딩, 레이딩 또는 위빙될 수 있는 재료의 한 두께로서 고려된다. 종방향 패스는 둘레의 또는 인접한 부분과 다른 구역 또는 영역을 형성하도록 권취되는 재료의 별개의 층 또는 일련의 층들을 포함한다. 예컨대, 하나의 패스는 종축에 대해 90°각도로 래핑된 재료의 다중층을 포함할 수 있다. 이어서, 이 예시적인 패스는 종축에 관해 유사하지 않은 각도로 래핑되는 풍선 재료의 층들과 측면이 접하여 패스의 경계를 획정할 수 있다. 이들 층은 나선형으로, 반경 방향으로 또는 종방향으로 배향될 수 있다. 구조층과 외부 덮개를 제조하는 한가지 방법이 아래의 예에서 설명된다. 일 실시예에서, 상기 구조층 및/또는 외부 덮개는 그 종축을 따라 두께가 변동할 수 있다. 이는 팽창된 제2 직경에서 상이한 형태를 허용하고, 또한 외부 덮개를 통해 전달되는 코팅 및/또는 치료제의 양 및/또는 속도를 변경시킬 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 ePTFE층의 기계 가공 방향은 의료 장치의 종축을 따라 배향된다. 또 다른 실시예에서, 구조층 및/또는 외부 덮개의 두께는 치료제 용출 및 전체 시스템 성능에 맞추도록 상이한 재료로 구성된다. 다른 실시예에서, 구조층 및/또는 외부 덮개의 구성은 구성요소들의 종축을 따라 비연속적이고, 예컨대 외부 덮개의 한 섹션이 두껍거나 상이한 재료를 포함하거나, 다른 섹션보다 얇다. 또 다른 실시예에서, 구조층 및/또는 외부 덮개의 단부는 구조층 및/또는 외부 덮개가 부착되는 아래의 카테터 상의 지점에서 약제 용출 장치의 프로파일을 감소시키도록 변경된다. 예컨대, 구조층 및/또는 외부 덮개가 튜브로서 구성되면, 그 단부의 원주의 일부가 튜브를 개방시키도록 절삭될 수 있고, 즉 그 원래의 전체 원주의 일부만을 튜브의 단부로 할 수 있다. 이어서, 이들 단부의 "탭"은 (아래에서 상세하게 설명되는 방법을 이용하여) 카테터에 부착된다. 이들 탭은 더 적은 재료를 포함하기 때문에, 그 부착 구역에서의 프로파일이 감소된다. 다른 실시예에서, 외부 덮개에 별개의 천공부가 생성되어, 코팅 및/또는 치료제를 용출하는 그 능력을 추가로 조절한다.
본 발명의 약제 용출 구성을 형성하기 위하여, 치료제를 포함하는 친수성 물질을 도포함으로써 팽창 가능한 부재 또는 구조층 상에 친수성 층이 형성된다. 친수성 층은 풍선 또는 구조층의 표면에 적용된다. 이어서, 친수성 물질은 선택적으로 가교 등을 통해서 적소에 결착될 수 있다. 다공성 표면의 경우, 친수성 층은 선택적으로 표면의 다공성 공극 공간 내에 흡수될 수 있다. 풍선 또는 구조 커버를 코팅하는 특정한 방법이 아래의 예에 상세하게 설명되어 있다.
친수성 코팅에 적절한 성분은 제한하지 않지만, 벤제토늄 클로라이드(예컨대, HYAMINE®), 벤잘코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세탈코늄 클로라이드, 라우트리모늄 브로마이드, 미리스틸트리메틸암모늄 브로파이드, 세트리마이드, 세트리모늄 브로마이드, 스테아랄코늄 클로라이드, n,n-디에틸니코틴아마이드, 콜레스테롤, 칼슘 살리실레이트, 메틸 살리실레이트, 나트륨 살리실레이트, α-토코페롤, 티아민, 니아신아마이드, 디메틸 설폭사이드, 폴록사머(101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403, 및 407), 소비탄 모놀라우레이트, 폴리소베이트 20, 폴리소베이트 40, 폴리소베이트 60, 폴리소베이트 80, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜(PEG, 400-50,000, 바람직하게는 700-15,000 범위의 분자량), PEG-아민, PEG-변경된 바이오파마큐티칼 및/또는 분자, PEG 아민(아지도 PEG 아민과 PEG 디아민을 포함), 폴리옥시알킬렌아민인 JEFFAMINES®, 4기 암모늄 화합물, 1,2-디테트라데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-(1-글리세롤), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 폴리프로필렌 글리콜, 헤파린, 또는 헤파린 유도체를 비롯한 이온 계면 활성제, 덱스트란, 아가로스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD), Captisol®(CyDeX Pharmaceuticals사의 상표명), 디메틸-β-사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린(αCD), 알기네이트, 폴리아크릴아마이드, 폴리글리사이돌, 폴리(비닐알콜-코-에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜-코-프로필렌글리콜), 폴리(비닐 아세테이트-코-비닐 알콜), 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜), 폴리(아크릴로니트릴-코-아크릴아마이드), 폴리(아크릴로니트릴-코-아크릴산-코-아크릴아마이드), 폴리아크릴산, 폴리-라이신, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 사이클로덱스트린, Y-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 및 폴리설폰을 비롯한 환식 올리고사카라이드형 사이클로덱스트린 등의 복합체 및 그 유도체, 폴리사카라이드, 및 그 공중합체, 쉘롤산, 이프로마이드, 요소를 단독으로 또는 조합하여 포함한다. 당업계에 공지된 다른 코팅(모든 목적을 위해 전체가 본 명세서에 참조로 합체되는 미국 특허 공보 제20100233266호 참조)이 또한 본 발명의 일부로서 사용될 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 친수성 코팅은 미국 특허 제4,810,784호 및 제6,559,131호에 설명된 것과 같은 헤파린 코팅이다.
또 다른 실시예에서, 유체의 빨아올림을 가속하기 위하여 코팅에 흡습성 물질이 통합될 수 있다. 이들 재료는 제한하지 않지만 사카라이드, 디메틸 설폭사이드, 폴리비닐 알콜, 글리세롤; 제한하지 않지만 나트륨 염화물, 아연 염화물, 및 칼슘 염화물을 비롯한 많은 염을 포함한다. 그러한 흡습성 물질은 흡수 또는 흡착을 통해 주변 환경으로부터 물 분자를 끌어당기고 유지하여 상기 탈수된 코팅의 수화에 일조한다. 그러한 흡습성 물질은 본 명세서에 설명된 및/또는 당업계에 일반적으로 공지된 첨가제들 중 임의의 것과 조합될 수 있다.
착물 및 코팅의 기타 물리적 상태를 식별하고 특징화하도록 시차 주사 열량계(DSC; Differential Scanning Calorimetry)가 사용될 수 있다. 치료제의 형태학을 변경시키는 착물의 형성, 미셀(micelle)의 형성, 친수제, 및 기타의 형성을 추가 특징화하도록, 그리고 코팅을 특징화하도록 푸리에 변환 적외선 분광기(FTIR; fourier transform infrared spectroscopy) 또는 핵자기 분광법(NMR; nuclear magnetic resonance)이 또한 이용될 수 있다.
"약물"이라는 용어와 상호 교환 가능하게 사용되는 본 명세서에 사용된 "치료제"는 생체 활성 반응물을 포함하는 약제이다. 그러한 약제는 제한하지 않지만 실로스타졸, 에버롤리무스, 디쿠마롤, 조타롤리무스, 카베디롤, 항혈전제, 예컨대 헤라핀, 헤라핀 유도체, 유로키나세, 및 덱스트로페닐아라닌 프로린 아지닌 클로로메틸케톤; 항염증제 예컨대 덱사메타손, 프레드니솔론, 코티코스테론, 부데소니드, 에스트로겐, 설파살라진 및 메살라민, 시롤리무스 및 에베롤리무스(및 관련 유사물), 메이저 탁산 도메인-결합제 등의 항종양제/항증식제/항유사분열제, 예컨대 파클리탁셀 및 그 유사물, 에포틸론, 디스코더몰라이드, 도세탁셀, ABRAXANE®(ABRAXANE는 ABRAXIS BIOSCIENCE, LLC사의 등록 상표명임) 등의 파클리탁셀 단백질 결착 입자, 적절한 사이클로덱스트린(또는 사이클로덱스트린형 분자)와 합성된 파클리탁셀, 적절한 사이클로덱스트린(또는 사이클로덱스트린형 분자)와 합성된 라파마이신(또는 라파마이신 유사물), 17β-에스트라디올, 적절한 사이클로덱스트린과 합성된 17β-에스트라디올, 디쿠마롤, 적절한 사이클로덱스트린과 합성된 디쿠마롤, β-라파콘 및 그 유사물, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 빈크리스틴, 에포틸로네스, 엔도스타틴, 안지오스타틴, 안지오펩틴, 평활근 세포 증식을 차단할 수 있는 단일 클론 항체, 및 티미딘 키나세 억제제; 리도카인, 부피바카인 및 로피바카인 등의 마취제; D-Phe-Pro-Arg 클로로메틸 케톤, RGD 펩티드-함유 화합물, HSP20(미국 소재의 Capstone Therapeutics사)를 모사하는 셀 펩티드인 AZX 100, 헤라핀, 히루딘, 안티트롬빈 화합물, 혈소판 수용체 길항제, 안티트롬빈 항체, 항혈소판 수용체 항체, 아스피린, 프로스타글란딘 억제제, 혈소판 억제제 및 틱 항혈소판 펩티드 등의 항응고제; 성장 인자 억제제, 성장 인자 수용체 길항제, 전사적 억제자, 번역 억제자, 복제 억제제, 억제 항체, 성장 인자에 관한 항체, 성장 인자와 세포 독소로 이루어지는 이작용 분자, 항체와 세폭 독소로 이루어지는 이작용 분자 등의 도관 세포 성장 억제제; 단백질 키나세 및 티로신 키나세 억제제(예컨대, 티포스틴, 제니스틴, 퀴녹살린); 프로스타사이클린 유사물; 콜레스테롤 강하제; 안지오포이에틴; 트리클로산, 세팔로스포린, 아미노글리코사이드 및 니트로푸란토인 등의 항균제; 세포 독성제, 세포 증식 억제제 및 세포 증식 작동자; 혈관 확장제; 내생적 혈관 활성 메카니즘을 간섭하는 약제; 단일 클론 항체 등의 백혈구 보충의 억제제; 사이토킨; 호르몬 또는 그 조합을 포함한다. 일 실시예에서, 상기 치료제는 친수성 약제이다. 다른 실시예에서, 상기 치료제는 소수성 약제이다. 또 다른 실시예에서, 상기 치료제는 파클리탁셀이다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 코팅은 소수성 치료제의 용해점을 상승시키는 적어도 하나의 친수성 성분을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "소수성 치료제의 용해점을 상승시키는"이라는 용어는 실온의 표준 대기압 조건의 순수 탈이온수에서 상기 치료제의 최대 용해도의 적어도 10% 이상으로 소수성 치료제의 농도를 증가시키는 것을 의미한다. 이는 일반적으로 용해도(예컨대, 상기 코팅에서 친수성 성분)를 높이게 하는 첨가제의 존재 때문이다. 이는 치료제의 일부가 여전히 물에 용해되지 않게 한다. 예컨대, 순수 탈이온수에서 실온의 파클리탁셀은 물 중에서 약 0.4 ㎛의 용해도 한계점을 갖는다. 60%(물 중의 중량)의 농도에서 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 첨가는 용액에서 파클리탁셀의 용해화된 농도를 대략 4 mM까지 용해도에서 10% 이상의 증가를 상승시킨다[Sharma 등, Journal of Pharmaceutical Sciences 84, 1223 (1995)].
본 명세서에 사용된 바와 같이, 중량 퍼센트(wt%)는 용제의 제거 후에 코팅 및/또는 치료제의 건조 중량이다. 일 실시예에서, 포뮬레이션은 파클리탁셀 등의 소수성 약제와 벤제토늄 염화물을 포함하고, 상기 소수성 약제의 바람직한 범위는 약 1 중량% 내지 약 70 중량%이다. 다른 실시예에서, 파클리탁셀 등의 상기 소수성 약제는 약 40 중량% 내지 약 70 중량%의 범위이다. 또 다른 실시예에서, 파클리탁셀 등의 상기 소수성 약제는 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 범위이다. 다른 실시예에서, 파클리탁셀 등의 상기 소수성 약제는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 범위이다. 또 다른 실시예에서, 벤제토늄 염화물과 파클리탁셀 등의 소수성 약제의 포뮬레이션은 파클리탁셀 등의 상기 소수성 약제의 20 중량% 미만이다. 다른 실시예에서, 상기 소수성 치료제는 파클리탁셀 등의 탁산 도메인 결합제와, 라파마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 실시예에서, 폴록사머와 파클리탁셀 등의 소수성 약제의 포뮬레이션은 파클리탁셀 등의 상기 소수성 약제의 약 1 중량% 내지 약 70 중량%, 약 1 중량% 내지 약 50 중량%, 약 1 중량% 내지 약 40 중량%, 약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 범위이다.
또 다른 실시예에서, 폴록사머, PEG 및 파클리탁셀 등의 소수성 약제의 포뮬레이션은, 파클리탁셀 등의 소수성 약제의 약 1 중량% 내지 약 70 중량%, 약 1 중량% 내지 약 50 중량%, 또는 약 8 중량% 내지 약 40 중량%; PEG의 약 1 중량% 내지 약 55 중량%, 약 1 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 30 중량%; 및 폴록사머, 예컨대 폴록사머-188의 약 1 중량% 내지 약 70 중량%, 약 20 중량% 내지 약 70 중량%, 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 범위이다. 다른 실시예에서, 상기 소수성 치료제는 파클리탁셀 등의 탁산 도메인 결합제와, 라파마이신으로 이루어지는 군에서 선택된다.
일 실시예에서, 본 발명의 약제 용출 구성은 벤제토늄 염화물과 소수성 치료제를 포함하는 코팅을 포함하고, 상기 소수성 치료제는 건조 코팅의 40 중량% 미만이다. 다른 실시예에서, 상기 소수성 치료제는 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 20 중량%이고, 벤제토늄 염화물은 건조 코팅의 약 80 중량% 내지 약 90 중량%이다. 또 다른 실시예에서, 상기 소수성 치료제는 파클리탁셀 등의 탁산 도메인 결합제와, 라파마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 실시예에서, 본 발명의 약제 용출 구성은 폴록사머-188와, 소수성 치료제를 포함하는 코팅을 포함하고, 상기 소수성 치료제는 건조 코팅의 60 중량% 미만이다. 또 다른 실시예에서, 상기 소수성 치료제는 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 30 중량%이고, 상기 폴록사머-188은 건조 코팅의 약 60 중량% 내지 약 75 중량%이다. 다른 실시예에서, 상기 소수성 치료제는 파클리탁셀 등의 탁산 도메인 결합제와, 라파마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 실시예에서, 본 발명의 약제 용출 구성은 폴록사머-188 및 PEG와, 소수성 치료제를 포함하는 코팅을 포함하고, 상기 소수성 치료제는 건조 코팅의 50 중량% 미만이다. 또 다른 실시예에서, 상기 소수성 치료제는 건조 코팅의 50 중량% 미만이고 PEG는 건조 코팅의 30 중량% 미만이다. 다른 실시예에서, 상기 소수성 치료제는 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 30 중량%이고 PEG는 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 20 중량%이다. 또 다른 실시예에서, 상기 소수성 치료제는 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 20 중량%이고, PEG는 약 10 중량% 내지 약 20 중량%이며, 폴록사머-188은 약 50 중량% 내지 약 65 중량%이다. 다른 실시예에서, 상기 소수성 치료제는 파클리탁셀 등의 탁산 도메인 결합제와, 라파마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 약제 용출 구성은 벤제토늄 염화물 및 PEG와, 소수성 치료제를 포함하는 코팅을 포함하고, 상기 PEG는 건조 코팅의 30 중량% 미만이며 상기 소수성 치료제는 건조 코팅의 50 중량% 미만이다. 다른 실시예에서, 상기 PEG는 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 20 중량%이고 상기 소수성 치료제는 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 25 중량%이다. 또 다른 실시예에서, 상기 PEG는 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 20 중량%이고, 상기 소수성 치료제는 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 25 중량%이며, 상기 벤제토늄 염화물은 건조 코팅의 약 50 중량% 내지 약 65 중량%이다. 다른 실시예에서, 상기 소수성 치료제는 파클리탁셀 등의 탁산 도메인 결합제와, 라파마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 실시예에서, 본 발명의 약제 용출 구성은 벤제토늄 염화물 및 폴록사머-188과, 소수성 치료제를 포함하는 코팅을 포함하고, 상기 폴록사머-188은 건조 코팅의 30 중량% 미만이며 상기 소수성 치료제는 건조 코팅의 50 중량% 미만이다. 다른 실시예에서, 폴록사머-188은 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 20 중량%이고 상기 소수성 치료제는 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 35 중량%이다. 또 다른 실시예에서, 상기 폴록사머-188은 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 20 중량%이고, 상기 소수성 치료제는 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 25 중량%이며, 상기 벤제토늄 염화물은 건조 코팅의 약 50 중량% 내지 약 65 중량%이다. 다른 실시예에서, 상기 소수성 치료제는 파클리탁셀 등의 탁산 도메인 결합제와, 라파마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 약제 용출 구성은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과, 소수성 치료제를 포함하는 코팅을 포함하고, 상기 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린은 건조 코팅과 동일하거나 98 중량% 미만이다. 다른 실시예에서, 상기 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린은 건조 코팅의 80 중량% 미만이다. 또 다른 실시예에서, 상기 소수성 치료제는 파클리탁셀 등의 탁산 도메인 결합제와, 라파마이신으로 이루어지는 군에서 선택된다.
다른 실시예에서, 본 발명의 약제 용출 구성은 나트륨 살리실레이트와, 소수성 치료제를 포함하는 코팅을 포함하고, 상기 나트륨 살리실레이트는 건조 코팅의 약 75 중량% 내지 약 95 중량%이다. 또 다른 실시예에서, 상기 나트륨 살리실레이트는 건조 코팅의 80 중량% 미만이다. 다른 실시예에서, 상기 소수성 치료제는 파클리탁셀 등의 탁산 도메인 결합제와, 라파마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 시스템과 관련하여 유용한 치료제는 제한하지만 미셀, 리포솜, 미소-집합체, 나노구체, 미소구체, 나노입자, 미소입자, 정자(晶子), 포접 착체(inclusion complex), 에멀젼, 겔, 발포체, 크림, 현탁액, 및 용액 또는 임의의 그 조합을 비롯하여 다양한 구조적 형태로 조직을 향해 이송될 수 있다. 일 실시예에서, 약제는 용해화된 형태로 조직을 향해 이송된다. 다른 실시예에서, 약제는 겔 형태로 조직을 향해 이송된다. 또 다른 실시예에서, 약제는 용액으로부터 고체 형태로 침전되는 용해화된 형태로 조직을 향해 이송된다. 다른 실시예에서, 약제는 용해화된 형태와 고체 형태의 조합으로서 조직을 향해 이송된다.
본 발명에 따른 "팽창 가능한 부재"는 풍선, 팽창 가능한 카테터, 스텐트, 스텐트-그래프트, 자가 팽창 구성, 풍선 팽창 가능한 구성, 자가 팽창 구성과 풍선 팽창 가능한 구성의 조합, 혈관 그래프트 또는 예컨대 비틀림 또는 종방향 힘의 적용을 통해 팽창될 수 있는 기계적인 반경 방향 팽창 장치일 수 있다. 반경 방향 팽창 장치는 상기 장치를 팽창시킴으로써 임의의 루멘(예컨대, 도관) 내에 일시적으로 배치된 다음에, 상기 장치를 비틀림 또는 종방향 힘에 의해 붕괴시킴으로써 제거될 수 있다. 일 실시예에서, 장치가 팽창될 때에 치료제가 이송되도록 구조층 및 외부 덮개가 장치 상에 배치된다. 다른 실시예에서, 상기 팽창 가능한 부재는 상기 도관 내에 이식되는 동안에 하류의 도관 구조를 향한 혈액 관류를 허용한다. 일 실시예에서, 팽창 가능한 부재는 배치 장치(예컨대, 카테터)로부터 특히 탈착되고, 선택적으로 회수될 수 있다. 그 예로는 미국 특허 제3,996,938호, 제4,650,466호, 제5,222,971호 및 제6,074,339호에서 알 수 있다.
일 실시예에서, 팽창 가능한 부재는 의료 풍선이다. 본 발명에 유용한 풍선은 블로우 성형될 수 있거나, 연성이거나 반연성(semi-compliant)일 수 있고 다양한 형태, 예컨대 소위 "합치 가능한" 또는 "합치하는" 또는 "조종 가능한" 풍선으로 될 수 있다. 다른 실시예에서, 팽창 가능한 부재는 래핑된 필름으로 구성되고, 섬유 권취되며, 가변적 길이로 되고, 분할되며, 및/또는 제어된 팽창 프로파일을 갖는 풍선을 포함할 수 있다. 후자의 경우에, 제어된 팽창 프로파일은 유체를 풍선의 외부(또는 그 위에 배치된 구조층)로부터 덮개를 통해 선취 방식으로 전달하도록 작용할 수 있다. 예컨대, 그 종방향 중앙 구역에서 먼저 팽창하고 나중에 중앙 구역에서 가까운 단부와 먼 단부에서 팽창하는 풍선은 코팅 또는 코팅과 치료제가 먼저 덮개의 중앙 구역에서 덮개를 통과하게 한다. 상기 팽창 가능한 부재의 물리적 특성이 또한 변경될 수 있고, 예컨대 서로 상이한 계수 값을 가질 수 있다.
본 발명의 약제 용출 구성은 구조층 및/또는 팽창 가능한 부재의 표면 상에 코팅(적어도 하나의 치료제를 포함하거나 포함하지 않을 수 있음)을 포함하는 구조층 및/또는 팽창 가능한 부재를 포함한다. 상기 코팅은 상기 약제 용출 구성이 매우 견고하게 한다. 그 강성으로 인해, 상기 약제 용출 구성은 구불구불한 해부학적 구조를 통해 트래킹하기에 어려울 수 있다. 따라서, 일 실시예에서, 상기 구조층 및/또는 팽창 가능한 부재에 코팅을 도포한 후에, 외부 덮개는 상기 구조층 및/또는 팽창 가능한 부재 위에서 슬립된 다음, 코팅은 구조층 및/또는 팽창 가능한 부재-외부 덮개 구성을 벤딩 및/또는 트위스팅시킴으로써 크래킹된다. 이는 임의의 미립자가 처리 전에 외부 덮개를 탈출하지 않게 하면서 상기 약제 용출 구성이 더 적합하게 되게 한다. 다른 실시예에서, 구조층 및/또는 팽창 가능한 부재를 완전히 코팅하는 대신에, 상기 코팅은 코팅의 "링"으로서 적용되어, 상기 코팅의 "링들" 사이에서 구조층 및/또는 팽창 가능한 부재가 적합하고 상기 구조층 및/또는 팽창 가능한 부재가 코팅되지 않은 구역에서 벤딩되게 한다(굽힘을 허용한다). 상기 링은 또한 수화 유체와 접촉하는 코팅의 표면적을 최대화시킴으로써 코팅의 수화 시간을 감소시킬 수 있다. 수화 시간이 감소되면 전체 시스템 성능(예컨대, 이송을 달성하는 시간, 약물을 빨아올리는 정도 등)이 개선될 수 있다. 다른 실시예에서, "링"이 아니라, 압출된, 나선형으로 부설된, 연속적인 비딩으로서 구조층 및/또는 팽창 가능한 부재에 코팅 및/또는 치료제가 적용된다. 다른 실시예에서, "링"이 아니라, 별개의 점 또는 다른 형태 또는 별개의 패턴으로서 구조층 및/또는 팽창 가능한 부재에 코팅 및/또는 치료제가 적용된다. 다른 실시예에서, 상기 코팅의 링은 동일한 치료제 및/또는 상이한 치료제 및/또는 상이한 코팅을 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 코팅 및/또는 치료제는 연속적인 방식으로 구조층 및/또는 팽창 가능한 부재에 적용된다. 예컨대, 코팅의 양 또는 두께는 기판의 표면에 걸쳐 변동될 수 있다. 약물 이송이 스텐트의 기단부 및 말단부에만 희망되는 경우에, 예컨대 코팅이 구조층의 기단부 및 말단부에만 적용되는 경우에, (중간 부분을 코팅되지 않은 상태로 남겨두고) 팽창 가능한 부재 및/또는 외부 덮개는 특히 스텐트 단부의 협착의 치료 또는 방지를 위해 바람직할 수 있다. 코팅 및/또는 치료제 화합물은 구조층 및/또는 팽창 가능한 부재의 영역에 걸쳐 유사하게 변동될 수 있다. 다른 실시예에서, 코팅 및/또는 치료제의 점성은 외부 덮개를 통한 약물 이송의 속도에 맞도록 선택된다.
다른 실시예에서, 상기 약제 용출 구성은 아래에 있는 의료 풍선, 구조층(선택적), 치료제를 포함하는 코팅, 및 외부 덮개를 포함하고, 상기 구성요소들은 카테터 상에 장착된다. 일 실시예에서, 상기 풍선의 팽창된 직경은 약 30 내지 약 150 mm 범위의 길이를 갖는 직경에서 약 4 mm, 약 5 mm, 약 6 mm, 약 7 mm, 약 8 mm, 약 9 mm, 또는 약 10 mm이다. 다른 실시예에서, 상기 풍선 카테터의 길이는 약 90 내지 약 150 cm의 범위이다. 다른 실시예에서, 본 발명의 상기 용출 풍선의 크기는 신체 도관, 공동 또는 덕트 내로의 도입 전에 약 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 프렌치(Fr)이다.
또 다른 실시예에서, 상기 약제 용출 구성은 아래에 있는 의료 풍선, 구조층(선택적), 치료제를 포함하는 코팅, 및 외부 덮개를 포함하고, 상기 구성요소들은 카테터 상에 장착되지만 짧은 또는 긴 기간의 이식 동안 카테터로부터 탈착될 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 풍선은 당업계의 숙련자에게 알려진 임의의 재료를 이용하여 형성될 수 있다. 일반적으로 채용되는 재료는 열가소성 탄성 및 비탄성 폴리머 및 열경화성 수지를 포함한다.
적절한 재료의 예로는 제한하지 않지만 폴리올레핀, 폴리에스터, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에테르 블록 아미드, 폴리이미드, 폴리카보네이트, 폴리페닐렌 설파이드, 폴리페닐렌 산화물, 폴리에테르, 실리콘, 폴리카보네이트, 스티렌 폴리머, 그 공중합체, 및 그 혼합물을 포함한다. 이들 종류들 중 몇몇 종류는 열경화성 폴리머 및 열가소성 폴리머로서 모두 이용될 수 있다. 예컨대, 미국 특허 제5,500,181호를 참조하라. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "공중합체"라는 용어는 2개 이상, 예컨대 2, 3, 4, 5개 등의 모노머로부터 형성되는 임의의 폴리머를 지칭하도록 사용된다.
유용한 폴리아미드는 제한하지 않지만 나일론 12, 나일론 11, 나일론 9, 나일론 6/9 및 나일론 6/6을 포함한다. 그러한 재료의 사용은 예컨대 미국 특허 제4,906,244호에 설명되어 있다.
그러한 재료의 몇몇 공중합체의 예는 PEBAX®의 상표명으로 펜실베니아주 필라델피아 소재의 Elf Atochem North America사로부터 입수 가능한 폴리에테르-블록-아미드를 포함한다. 다른 적절한 공중합체는 폴리에테르에스터아미드이다.
적절한 폴리에스터 공중합체는, 예컨대 HYTREL®의 상표명으로 델라웨어주 윌밍콘 소재의 DuPont사로부터 입수 가능한 것과 같은 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리에스터 에테르 및 폴리에스터 엘라스토머 공중합체를 포함한다.
스티렌 엔드 블록과, 부타디엔, 이소프렌, 에틸렌/부틸렌, 에틸렌/프로펜 등으로부터 형성된 미드블록을 갖는 블록 공중합체 엘라스토머가 본 명세서에 채용될 수 있다. 다른 스티렌 블록 공중합체는 아크릴로니트릴-스티렌 및 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌 블록 공중합체를 포함한다. 또한, 블록 공중합체에서, 블록 공중합체가 폴리에스터 또는 폴리아미드의 경질 세그먼트와 폴리에테르의 연질 세그먼트로 구성되는 특정한 블록 공중합체 열가소성 엘라스토머가 또한 본 명세서에서 채용될 수 있다. 폴리에스터/폴리에테르 블록 공중합체의 특정한 예로는 전술한 바와 같이, DSM Engineering Plastics사로부터 입수 가능한 ARNITEL® EM 740 등의 폴리(부틸렌 테레프탈레이트)-블록-폴리(테트라메틸렌 산화물) 폴리머와, DuPont de Nemours & Co사로부터 입수 가능한 HYTREL® 폴리머가 있다.
풍선 형성에 채용될 수 있는 적절한 재료는, 예컨대 미국 특허 제6,406,457; 미국 특허 제6,284,333호; 미국 특허 제6,171,278호; 미국 특허 제6,146,356호; 미국 특허 제5,951,941호; 미국 특허 제5,830,182호; 미국 특허 제5,556,383호; 미국 특허 제5,447,497호; 미국 특허 제5,403,340호; 미국 특허 제5,348,538호; 및 미국 특허 제5,330,428호에 더 설명되어 있다.
상기 재료는 단지 예시를 위한 것이고 본 발명의 범위에 대한 제한으로서 의도되지 않는다. 사용하기에 유용한 적절한 폴리머 재료는 방대하여 본 명세서에 기술하기에 너무 많고 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다.
풍선 형성은 공지된 압출, 블로우 성형 및 기타 성형 기법을 이용하는 임의의 종래의 방식으로 수행될 수 있다. 통상적으로, 관형 프리폼(tubular preform)을 압출하고 풍선을 몰딩하며 풍선을 어닐링하는 것을 포함하는 프로세스에는 3개의 주요 단계가 존재한다. 채용된 풍선 재료에 따라, 프리폼은 블로우되기 전에 축방향으로 신장될 수 있다. 풍선 형성을 위한 기법은 미국 특허 제4,490,421호, RE32,983, RE33,561 및 미국 특허 제5,348,538호에 설명되어 있다.
풍선은 당업자에게 공지된 다양한 접합 수단에 의해 관형체에 부착될 수 있다. 그 예로는 제한하지 않지만 용제 접합, 열 접착제 접합 및 열 수축 또는 밀봉을 포함한다. 접합 기법의 선택은 팽창 가능한 요소 및 관형체가 준비되는 재료에 따라 좌우된다. 카테터에 대한 풍선의 접합에 관한 일반적인 기법을 위해 Wang에게 허여된 미국 특허 제7,048,713호를 참조하라. 예컨대, 카테터 둘레에 팽창 가능한 겔 튜브가 배치될 수 있다. 이어서, 코팅 및/또는 치료제가 겔 튜브의 외부면에 적용될 수 있다. 선택적으로, 구조적 커버가 겔 튜브와 코팅 및/또는 치료제 사이에 배치될 수 있다. 이어서, 외부 덮개가 구성 위에 적용되어 카테터에 밀봉 가능하게 부착된다. 처리 중에 적절한 시기에 겔 튜브를 수화하기 위한 시스템이 제공된다. 수화 시에, 겔 튜브는 직경이 팽창하여 수화된 코팅 및/또는 치료제가 외부 덮개를 통해 치료 대상 조직과 접촉하게 한다. 다른 실시예에서, 겔 튜브의 수화는 또한 코팅 및/또는 치료제를 수화시켜(또는 그 수화를 보조하여), 외부 덮개를 통해 전달되게 한다.
본 발명에 의해 제공되는 약제 용출 구성은, 예컨대 신체 내의 의료 치료 용례의 범위를 비롯하여 광범위한 용례에 적절하다. 예시적인 용례는 이식된 도관 그래프트, 스텐트, 스텐트-그래프트, 영구적 또는 일시적 보철물, 또는 다른 타입의 의료 임플란트에 대한 약물 전달 또는 그 배치 또는 "접촉"을 위한 카테터 풍선으로서의 용도, 신체 내의 목표 조직을 치료하는 것, 및 임의의 체강, 공간, 또는 혈관, 요로, 장관, 비강, 신경초(neural sheath), 추간판 구역, 뼈 공동, 식도, 자궁 내 공간, 체관 및 담관, 직장 등의 중공 장기 통로, 및 도관 그래프트, 스텐트, 보철물, 또는 다른 타입의 의료 임플란트를 이식한 미리 개재된 신체 공간을 치료하는 것을 포함한다. 추가의 예로는 혈관으로부터 색전 및 혈전 등의 장애물의 제거를 위한 약제 용출 구성 장치, 폐색된 신체 통로에 대한 개방로를 복구하기 위한 팽창 장치, 통로 또는 공간을 차단 또는 충전하는 수단을 선택적으로 이송하는 폐색 장치, 및 카테터와 같은 관상 기구를 위한 센터링 메카니즘을 포함한다. 일 실시예에서, 본 발명에 의해 제공되는 약제 용출 구성은 스텐트 재협착을 치료하거나 미리 배치된 약물 용출 구성이 고장난 조직 장소를 치료하도록 사용될 수 있다. 다른 실시예에서, 본 명세서에 설명되는 약제 용출 구성은 동정맥 접근 장소, 예컨대 신장 투석 중에 사용되는 것을 확립 또는 유지하도록 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 약제 용출 구성은 의료 풍선을 포함하고 말초 동맥의 폐쇄 질병을 앓는 환자에서 경피적 혈관 성형술(PTA; Percutaneous Transluminal Angoiplasty)에 사용된다. 다른 실시예에서, 본 발명에 의해 제공되는 약제 용출 구성은 관상 협착 또는 폐쇄를 치료하도록 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예는 외표면 둘레에 배치되는 코팅과 치료제를 포함하는 풍선, 상기 풍선 둘레에 배치되는 덮개를 포함하는 풍선 카테터를 포함하고, 상기 덮개는, 피브릴에 의해 상호 연결되는 노드로 구성되고 팽창되지 않은 상태에서 상기 덮개의 거시적인 습윤을 방지하는 미소 구조를 갖고, 상기 풍선과 덮개가 팽창될 때에, 실질적으로 모든 덮개가 신속하게 함침되어 상기 코팅이 외부 덮개를 통해 신속하게 전달되게 한다. 일 실시예에서, 상기 코팅은 상기 외부 덮개를 통해 목표 조직 상으로 전달된다. 다른 실시예에서, 상기 코팅은 풍선 수축 후에 1분모다 큰 시간 동안 목표 조직에 실질적으로 부착된 상태로 있다. 다른 실시예에서, 상기 덮개는 상기 풍선과 덮개가 팽창되지 않은 상태에 있는 동안에 도관 내에서 미시적인 습윤을 받고 도관 내의 원하는 지점으로 이송된다. 또 다른 실시예에서, 체액은 상기 덮개가 팽창될 때에 덮개를 실질적으로 함침시킨다. 다른 실시예에서, 상기 코팅은 또한 상기 덮개가 팽창될 때에 상기 덮개를 습윤시킨다. 다른 실시예에서, 상기 덮개가 완전히 팽창될 때까지 실질적으로 모든 덮개가 습윤된다. 또 다른 실시예에서, 상기 덮개의 습윤은 상기 덮개가 도관 벽과 접촉할 때에 용이해진다. 다른 실시예에서, 상기 덮개는 덮개의 습윤을 용이하게 하는 습윤제를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 덮개는 덮개의 습윤을 용이하게 하도록 습윤제인 폴리비닐 알콜을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 덮개는 플루오로폴리머를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 종방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 원주 방향으로 정렬된다. 다른 실시예에서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 원주 방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 종방향으로 정렬된다. 또 다른 실시예에서, 상기 노드들은 상기 외부 덮개가 팽창할 때에 팽창한다(길어진다). 다른 실시예에서, 상기 노드들은 상기 외부 덮개가 팽창함에 따라 벌어진다. 다른 실시예에서, 상기 피브릴들은 상기 외부 덮개가 팽창함에 따라 벌어진다. 또 다른 실시예에서, 상기 덮개는 ePTFE를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 코팅은 친수성 성분을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 코팅은 벤제토늄 염화물, PEG, 폴록사머, 나트륨 살리실레이트, 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린으로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 하나의 친수성 성분을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 치료제는 친수성 약제이다. 또 다른 실시예에서, 상기 치료제는 소수성 약제이다. 다른 실시예에서, 상기 소수성 약제는 파클리탁셀 등의 탁산 도메인 결합제와, 라파마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시예에서, 상기 풍선은 구조층을 더 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 구조층은 상기 코팅과 치료제를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 덮개의 미소 구조는 상기 풍선이 팽창함에 따라 변한다.
본 발명의 다른 실시예는, 치료제를 도관 내의 원하는 지점으로 이송하는 방법을 포함하고, 상기 방법은, 카테터를 도관 내에 삽입하는 단계로서, 상기 카테터는, 치료제를 갖는 친수성 코팅을 포함하는 팽창 가능한 부재, 상기 팽창 가능한 부재 둘레에 배치되는 덮개로서, 상기 덮개는 상기 덮개가 팽창되지 않은 상태에 있을 때에 상기 덮개를 통한 상기 코팅과 상기 치료제의 전달을 실질적으로 방지하는 가변적 투과성 미소 구조를 갖고 상기 코팅과 치료제는 상기 팽창 가능한 부재의 표면과 덮개 사이에 배치되는, 단계, 상기 카테터를 상기 도관 내의 원하는 지점으로 전진시키는 단계, 및 상기 팽창 가능한 부재와 덮개를 상기 도관 내의 원하는 지점에서 팽창시키는 단계를 포함하고, 상기 팽창된 덮개의 실질적으로 전부는 크기가 약 25 미크론보다 큰 입자가 상기 덮개 밖으로 전달되지 못하게 하면서 상기 팽창 가능한 부재의 표면과 덮개 사이로부터 상기 덮개의 외측 영역으로 상기 코팅과 치료제가 전달되게 한다. 일 실시예에서, 상기 팽창 가능한 부재는 의료 풍선이다. 다른 실시예에서, 상기 덮개는 팽창 중에 신속하게 함침되고 상기 코팅과 치료제의 신속한 전달을 허용한다. 또 다른 실시예에서, 상기 덮개는 상기 풍선과 덮개가 팽창되지 않은 상태에 있는 동안에 도관 내에서 미시적인 습윤을 받고 도관 내의 원하는 지점으로 이송된다. 다른 실시예에서, 상기 덮개의 습윤은 상기 덮개가 도관 벽과 접촉할 때에 용이해진다. 또 다른 실시예에서, 상기 덮개는 덮개의 습윤을 용이하게 하는 습윤제를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 덮개는 덮개의 습윤을 용이하게 하도록 습윤제인 폴리비닐 알콜을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 덮개는 플루오로폴리머를 포함한다. 다른 실시에에서, 덮개는 피브릴에 의해 상호 연결되는 노드로 구성되는 미소 구조를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 종방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 원주 방향으로 정렬된다. 다른 실시예에서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 원주 방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 종방향으로 정렬된다. 또 다른 실시예에서, 상기 노드들은 상기 외부 덮개가 팽창할 때에 팽창한다(길어진다). 다른 실시예에서, 상기 노드들은 상기 외부 덮개가 팽창함에 따라 벌어진다. 다른 실시예에서, 상기 피브릴들은 상기 외부 덮개가 팽창함에 따라 벌어진다. 또 다른 실시예에서, 상기 덮개는 ePTFE를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 치료제 친수성 약제이다. 또 다른 실시예에서, 상기 치료제는 소수성 약제이다. 다른 실시예에서, 상기 소수성 약제는 파클리탁셀 등의 탁산 도메인 결합제와, 라파마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시예에서, 상기 코팅은 벤제토늄 염화물, PEG, 폴록사머, 나트륨 살리실레이트, 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린으로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 하나의 친수성 성분을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 팽창 가능한 부재는 구조층을 더 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 구조층은 상기 코팅과 치료제를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 덮개의 미소 구조는 상기 풍선이 팽창함에 따라 변한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 본 발명의 약제 용출 구성은 반경 방향으로 원형인 것과 다른 형태로 적용될 수 있다. 예컨대, 본 발명은 상처 드레싱, 이식 가능한 패치(도관 및 헤르니아 패치를 포함), 경피성 패치, 필터, 다양한 장치 이송 성분, 폐쇄 기구 및 정형 외과 임플란트와 함께 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 시스템은 리드가 팽창 가능한 부재와 호환성이 있다고, 예컨대 팽창 가능한 부재가 위치 결정될 수 있는 루멘 또는 포켓을 특징으로 한다고 가정하면 이식 가능한 리드(예컨대, 심장 또는 신경 자극 장치 리드)에 통합될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예는 가변적 투과성 미소 구조를 갖는 외부 덮개가 위에 배치되는 팽창 가능한 카테터 스텐트, 스텐트-그래프트, 또는 혈관 그래프트의 외표면에 적용되는 적어도 하나의 치료제를 포함하는 친수성 코팅을 포함한다. 카테터, 스텐트, 스텐트-그래프트 또는 그래프트의 팽창 시에, 팽창 가능한 부재 위에 배치된 외부 덮개는 폐쇄된 미소 구조로부터 개방된 미소 구조로 변형되고 수화된 또는 부분적으로 수화된 코팅이 외측을 향해 이송된다.
다른 실시예에서, 본 발명의 팽창 가능한 의료 장치는 장치에 가깝게 배치된 풍선 등의 폐색 장치와 조합된다. 상기 폐색 장치는 약물의 이동을 치료 장치로부터 멀리 이동시킬 수 있다. 일 실시예에서, 이 시스템에 의해 격리된 체액은 시스템의 제거 전에 호흡에 의해 신체로부터 취출될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예는 탈수된 또는 부분적으로 탈수된 코팅(치료제를 또한 포함함)을 포함하는 구조층과, 상기 구조층 위의 외부 덮개를 포함하는 키트를 포함한다. 그러한 키트는 기성품인 풍선 카테터를 본 발명의 약제 용출 구성으로 전환시킬 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 키트는 상기 구조층과 외부 덮개를 풍선 카테터에 접합하기 위한 접착제(테이프 및 액체 접착제를 포함함)를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 구조층, 외부 덮개 및 접착제는 무균 상태이고, 상기 구조층 및 외부 덮개를 상기 풍선 카테터 상에 어떻게 부착하는지를 설명하는 지시 팜플렛과 함께 용기 내에 배치된다. 다른 실시예에서, 상기 풍선 카테터도 또한 무균 상태이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 질량 이송 배리어와 가용성 치료제를 포함하는 의료 장치를 포함하고, 상기 질량 이송 배리어는 체액에 대해 실질적으로 투과성이고 가용성 치료제에 대해 불투과성인 제1 형태와, 가용성 치료제에 대해 실질적으로 투과성이지만 약 25 ㎛보다 큰 입자에 대해 불투과성인 제2 형태를 갖는다. 일 실시예에서, 상기 질량 이송 배리어는 전술한 바와 같이 치료제로 처리된다.
다른 실시예에서, 본 발명은 생리 활성제를 질량 이송 배리어를 통해 생물학적 목표로 이송하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 질량 이송 배리어와 가용성 치료제를 포함하며, 상기 질량 이송 배리어는 체액에 대해 실질적으로 투과성이고 가용성 치료제에 대해 불투과성인 제1 형태와 가용성 치료제에 대해 실질적으로 투과성이지만 약 25 ㎛보다 큰 입자에 대해 불투과성인 제2 형태를 가지며, 질량 이송 배리어에 대한 기계적인 힘의 인가는 제1 및 제2 형태 간에 변화를 유도함으로써, 질량 이송 배리어를 통한 가용성 치료제의 제어된 침투를 허용한다. 일 실시예에서, 상기 질량 이송 배리어는 전술한 바와 같이 습윤제로 처리된다.
이송된 약물들 중 일부의 독성으로 인해, 치료제를 특정한 목표로 이송하는 것이 중요하다. 또한, 여러 개의 영역이 치료제 이송을 위해 목표가 되면, 치료를 중첩하는 문제(즉, 치료제 복용량을 여러 번 취할 수 있는 영역)와 다수의 약물 용출 풍선 카테터를 교환할 필요성이 주요 관심사가 될 수 있다. 이들 결함을 극복하는 한가지 방식이 도 5a 및 도 5b에 도시되어 있다. 도 5a는 목표 영역으로 트래킹되고 또한 의료 풍선 등의 팽창 가능한 장치에 의해 팽창될 수 있는 카테터를 예시한다. 카테터(2000)는 가이드와이어(2011)와 연결되는 팁(2003)을 포함한다. 가이드와이어(2011)는 가이드와이어 정지부(2007)를 더 h함할 수 있다. 가이드와이어 정지부(2007)는 팁(2003)과 맞물리고 카테터가 보다 양호한 풍선 트래킹을 위해 팽팽하게 되게 할 수 있다. 카테터(2000)는 코팅되지 않은 섹션(2100), 코팅된 섹션(2200), 및 더 강성의 튜브 섹션(2300)을 더 포함한다. 도 5a는 또한 풍선 카테터의 말단부에 풍선(2004)을 갖는 풍선 카테터를 또한 도시한다. 상기 풍선(2004)을 갖는 풍선 카테터는 상기 카테터(2000) 내측에 배치될 수 있다. 더 강성의 튜브 섹션(2300)은 상기 풍선 카테터가 카테터(2000) 내로 더 용이하게 삽입되게 한다.
도 5b는 코팅된 섹션(2200)의 선 A-A의 단면을 도시한다. 도 5b는 팽창성 층(2040)(전술한 구조층과 유사함), (치료제를 포함하는) 코팅(2050), 외부 덮개(2020) 및 가이드와이어(2011)를 도시한다.
도 6a 내지 도 6d는 본 실시예를 채용하는 한가지 사용 방법의 절차 단계를 도시한다. 카테터(2000)가 트래킹되어 치료를 위한 목표 도관 내에 배치된다. 이어서, 도 6a에 도시된 바와 같이, 풍선(2004)이 카테터(2000) 내의 원하는 지점을 향해 카테터(2000) 내로 트래킹된다. 일 실시예에서, 풍선(2004)은 도 6b에 도시된 바와 같이 트래킹되어 표준 경피적 혈관 성형술(PTA) 치료를 이송하도록 코팅되지 않은 섹션(2100)에서 팽창된다. 이어서, 풍선(2004)은 PTA 후에 수축되고, 카테터(2000)는 코팅된 섹션(2200)을 PTA 장소에 위치 결정하도록 말단 방향으로 전진되고 풍선(2004)은 도 6c에 도시된 바와 같이 코팅된 섹션(2200) 아래에 재위치된다. 다음에, 풍선은 도 6d에 도시된 바와 같이 코팅된 섹션(2200) 내에서 팽창된다. 이는 조직에 대해 치료제 및/또는 코팅의 이송을 용이하게 한다. 다른 실시예에서, 상기 풍선은 수축되고 코팅된 섹션의 다른 영역에 대해 재위치되어 다른 치료제 복용량을 이송한다. 또 다른 실시예에서, 임상의에 의한 시각화를 돕기 위하여, 방사선 불투과성 또는 다른 이미지 마커가 카테터(2000) 및/또는 풍선 카테터(2004)에 통합된다. 다른 실시예에서, 여러 개의 복용량이 풍선(2004) 및/또는 카테터(2000)를 재위치시킴으로써 도관 내의 여러 영역으로 이송될 수 있다. 카테터가 제조되는, 코팅 및 치료제가 로딩되고 이송되는 메카니즘이 위에서 설명되었다. 다른 실시예에서, 상기 카테터는 풍선 팽창 후에 카테터(2000)가 그 이송 직경으로 또는 그 직경에 가깝게 다시 콤팩트해질 수 있도록 탄성 요소(전술한 바와 같이)를 포함한다.
따라서, 본 발명의 일 실시예는 치료제를 이송하는 시스템을 포함하고, 이 시스템은, 팽창성 층을 포함하는 카테터, 상기 팽창성 층 둘레에 배치되는 치료제를 포함하는 코팅, 상기 팽창성 층과 상기 코팅 위에 있는 외부 덮개로서, 외부 덮개를 통한 치료제의 의도치않은 전달을 방지하는 가변적 투과성 미소 구조를 갖는, 외부 덮개; 및 의료 풍선 카테터를 포함하고, 상기 의료 풍선 카테터는 카테터의 말단부 상에 있으며, 상기 의료 풍선은 상기 카테터 내에 배치될 수 있고, 상기 의료 풍선이 카테터 내에서 팽창될 때에, 상기 의료 풍선이 상기 팽창성 층과 외부 덮개를 팽창시켜 상기 코팅과 치료제를 상기 외부 덮개의 외측 영역으로 신속하게 전달하게 한다. 일 실시예에서, 상기 외부 덮개는 크기가 약 25 미크론보다 큰 입자가 상기 덮개 밖으로 전달되는 것을 방지한다. 다른 실시예에서, 상기 외부 덮개가 팽창 중에 신속하게 함침되어 상기 코팅과 치료제를 신속하게 전달하게 한다. 다른 실시예에서, 상기 덮개는 상기 풍선과 덮개가 팽창되지 않은 상태에 있는 동안에 도관 내에서 미시적인 습윤을 받고 도관 내의 원하는 지점으로 이송된다. 또 다른 실시예에서, 상기 덮개는 습윤제를 포함하고 제1 직경에서 유체와 접촉할 때에 완전히 함침된다. 다른 실시예에서, 상기 코팅은 상기 외부 덮개가 제1 직경으로 있을 때에 수화된다. 또 다른 실시예에서, 상기 외부 덮개는 플루오로폴리머를 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 외부 덮개는 ePTFE를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 소수성 약제는 파클리탁셀 등의 탁산 도메인 결합제와, 라파마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 다른 실시예에서, 상기 코팅은 벤제토늄 염화물, PEG, 폴록사머, 나트륨 살리실레이트, 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 친수성 성분을 포함한다.
본 발명의 실시예를 본 명세서에 예시 및 설명하였지만, 본 발명은 그러한 예시 및 설명으로 제한되어서는 안된다. 변화 및 수정이 통합되고 아래의 청구범위의 범주 내에서 본 발명의 일부로서 구현된다는 점이 명백하다. 아래의 예는 본 발명을 예시하도록 또한 제공된다.
예들
예 1: 구조 커버의 준비
본질적으로 미국 특허 제6,120,177호(Campbell 등)에서 교시된 방법을 이용하여 구조 커버가 준비되었다. 필름 튜브는 고도로 피브릴화된 5 미크론 두께의 ePTFE 필름(Bacino에게 허여된 미국 특허 제5,476,589호)의 20개의 층을 7 mm 스테인리스강 맨드릴 상에 관축에 대해 83.5°로 나선형으로 래핑함으로써 제조된다. ePTFE의 10개의 층이 한 방향으로 래핑되고 10개의 층이 반대 방향으로 래핑되었다. 맨드릴은 층들을 함께 융화시키도록 6 분 동안 380°로 설정된 오븐에서 베이킹되었다. 결과적인 튜브를 맨드릴로부터 제거하고 2.2 mm 미만의 직경으로 네킹(신장)하였다. 이 네킹된 튜브(necked tube)를 2.2 mm 스테인리스강 맨드릴 상에 배치하고 튜브가 이후의 단계에서 주름잡히지 않도록 대략 5개의 층의 희생 ePTFE 필름을 오버래핑하였다. 다음에, 튜브 구성은 원래 길이의 대략 65%까지 균일하게 압축되었다. 구성은 1 분 동안 380°로 설정된 오븐 내에 배치한 다음 희생 ePTFE층을 제거하였다. 이 구성을 맨드릴로부터 제거하고 65.0 mm의 길이로 절단하였다. 변형예에서, 이 구조층은 아래에 있는 풍선의 재압밀을 보조하도록 엘라스토머를 포함할 수 있다(예컨대, Campbell 등의 미국 특허 제6,120,477호를 참조하라).
예 2: 풍선 카테터 상에 구조 커버의 조립
반연성의 풍선 카테터를 독일 오버프파펜호펜 소재의 Bavaria Medizin Technologie사로부터 구매하였다(모델# BMT-035, 물품# 08PL-604A, 풍선 치수는 6.0 mm×40 mm). 풍선은 아래의 사양을 갖는다. 6 대기압(atm)의 공칭 팽창 압력과 14 atm의 정격 파열 압력, 6 mm의 공칭 직경, 40 mm의 풍선 작용 길이를 갖는 나일론 풍선이 0.9 mm의 가이드와이어 호환성 카테터 상에 장착된다.
예 1에 설명된 구조 튜브는 상기 반연성 풍선 위에 센터링되고 단부가 록타이트(Locitite) 7701 프라이머(독일 뒤셀도르프 소재의 Henkel AG & Co. KgaA)로 습윤되었다. 이어서, 단부는 록타이트 4981(독일 뒤셀도르프 소재의 Henkel AG & Co. KgaA)가 필름에 적용되는 동안에 풍선 단부 둘레에 원주 방향으로 래핑되는 6.4 mm 폭의 ePTFE 필름의 5개의 층을 이용하여 카테터에 고정 부착하였다.
*구조 커버는 Sharpie® 영구 마커(일리노이주 오크 브룩 소재의 Sanford Corporation)를 이용하여 흑색으로 착색하였다. 구조 커버의 착색은 아래에서 더 상세하게 설명되는 바와 같이, 외부 덮개 습윤의 범위를 나타내도록 이용되었다. 구조 튜브는 또한 본 명세서에서 특히 풍선 위에 배치 및 고정될 때에 "구조 커버"로서 공지되어 있다.
예 3: 구조 커버에 대한 친수성 코팅의 도포
폴리비닐 알콜(캘리포니아주 가데나 소재의 Spectrum Chemicals & Laboratory Products사의 PVA, USP 등급)의 5 (중량)% 수용액을 준비하였다. 이 수용액은 여기서 용액 3으로 지칭된다. 구조 튜브는 예 2에서 설명된 바와 같이 풍선 카테터 상에서 조립되고, 회전시키면서 30 초 동안에 용액 3으로 딥 코팅하였다. 30 초 후에, 장치를 용액 3으로부터 제거하였다. 장치를 회전시키는 동안에, 히트 건(heat gun)을 사용하여 대략 3 분 동안에 장치 위에 (약 40℃의) 따뜻한 공기를 송풍하였다. 이 프로세스는 2개의 추가 횟수를 반복하였다. 다음에, 장치를 대략 10 분 동안 60℃로 설정된 오븐 내에 배치하였다.
결과적인 코팅된 구조는 3.2 mm의 외경(OD)을 가졌다.
예 4: 외부 덮개의 준비
이하의 방법을 이용하여 외부 덮개를 준비하였다. 필름 튜브는 얇은 ePTFE 필름(Branca 등에게 허여된 미국 특허 제5,814,405호)의 4개의 층을 6 mm 스테인리스강 맨드릴 상에 관축에 대해 75°로 나선형으로 래핑함으로써 제조된다. ePTFE의 2개의 층이 한 방향으로 래핑되고 2개의 층이 반대 방향으로 래핑되었다. ePTFE층을 포함하는 맨드릴은 층들을 함께 융화시키도록 6 분 동안 380°로 설정된 오븐에서 베이킹되었다. 결과적인 튜브를 맨드릴로부터 제거하고 3.2 mm 미만의 직경으로 네킹하였다. 이 네킹된 튜브(necked tube)는 3.2 mm 스테인리스강 맨드릴 상에서 튜브를 미끄러지게 함으로써 신장되었다. 다음에, 튜브는 이후의 단계 중에 주름 생성을 방지하도록 희생 ePTFE의 대략 5개 층을 오버래핑하였다. 이어서, 튜브 구성은 원래 길이의 대략 90%까지 균일하게 압축되었다. 구성은 1 분 동안 380°로 설정된 오븐 내에 배치되었다. 이 구성을 베이킹한 후에, 희생 ePTFE층을 제거하였다. 다음에, 튜브 구성은 맨드릴로부터 제거되고 외부 덮개층을 형성하도록 65 mm의 길이로 절단되었다.
예 5: 코팅된 풍선 카테터 상에
ePTFE
외부 덮개의 조립
예 4에서 준비된 외부 덮개층을 예 3에 설명된 풍선의 코팅 단면 위에 센터링시키고 단부를 록타이트(Loctite) 7701 프라이머(독일 뒤셀도르프 소재의 Henkel AG & Co. KgaA)로 습윤시켰다. 이어서, 외부 덮개층의 단부는 6.4 mm 폭의 ePTFE 필름의 5개 층을 이용하여 풍선에 고정 부착되었다. 구체적으로, ePTFE 필름층은 록타이트 4981(독일 뒤셀도르프 소재의 Henkel AG & Co. KgaA)가 필름에 적용되는 동안에 풍선 단부 둘레에 원주 방향으로 래핑되었다.
예 6: 코팅되지 않은 풍선 카테터 상에
ePTFE
외부 덮개의 조립
예 4에서 준비된 외부 덮개층을 예 2에 설명된 풍선의 코팅되지 않은 단면 위에 센터링시키고 단부를 록타이트(Loctite) 7701 프라이머(독일 뒤셀도르프 소재의 Henkel AG & Co. KgaA)로 습윤시켰다. 이어서, 외부 덮개층의 단부는 6.4 mm 폭의 ePTFE 필름의 5개 층을 이용하여 풍선에 고정 부착되었다. 구체적으로, ePTFE 필름층은 록타이트 4981(독일 뒤셀도르프 소재의 Henkel AG & Co. KgaA)가 필름에 적용되는 동안에 풍선 단부 둘레에 원주 방향으로 래핑되었다.
예 7: 혈액에서 풍선 카테터의 생체 내 습윤을
특징화하는
방법
전술한 바와 같이, 습윤은 ePTFE 구조에서 유체에 의한 공기의 변위이다. 유체에 의해 습윤되지 않은 ePTFE는 외양이 흰색이거나 불투명하다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 유체에 의해 거시적으로 습윤되는 ePTFE는 외양이 반투명하다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 따라서, 예 4에서 준비된 바와 같은 풍선 카테터의 외부 덮개가 혈액 또는 다른 유체에 의해 습윤되었다면, 외부 덮개는 반투명해지고 아래에 있는 구조 커버(이전에 흑색으로 착색됨, 예 2 참조)가 보이게 된다.
아래에서 설명되는 시험 방법을 이용하여 풍선 카테터의 습윤을 시험하였다. 구체적으로, 아래에 설명되는 시험은 구성의 제1 상태(팽창되지 않은 상태)에서 혈액에 배치한 후에 약제 용출 구성의 외부 덮개의 습윤 정도와, 압축 후(팽창된 상태) 및 모의 도관 벽과의 접촉 후에 외부 덮개의 습윤 정도를 결정하도록 사용되었다.
혈액은 갯과로부터 채혈하였고, 응고를 막기 위해 구연산염을 첨가하였으며, 50 ml 유리병 내에 두었다. 풍선 카테터 구성을 팽창되지 않은 상태(제1 상태)로 구연산염 첨가된 갯과의 혈액 내에 20 분 동안 완전히 침지시켰다. 20 분 후에, 풍선을 제거하고 식염수로 완전히 세척하였다.
풍선 구성은 외부 덮개의 습윤 징후를 위해 시각으로 검사하였다. 사진을 찍고 그 결과를 "제1 상태에서의 습윤 정도"라고 적어 두었다. 덮개 습윤의 시각적 징후는 풍선을 따른 흑색 구역의 외양을 포함한다. 이들 흑색 구역은 외부 덮개가 습윤되고 반투명해짐에 따라 분명해지고, 아래에 있는 흑색 구조 커버의 시각화를 허용한다. 습윤 정도를 나타내도록 주관적인 평가 척도를 사용하였는데, 완전히 젖은 덮개는 '10'이고 완전히 젖지 않은 덮개는 '0'이다. 부분적인 습윤은 습윤 정도에 관한 순위를 받았다.
순위를 정한 후에, 동일한 풍선 카테터를 구연산염 첨가된 갯과의 혈액 내에 침지된 5.9 mm 직경의 강성 튜브(70 mm 길이) 내에 배치하였다. 이어서, (6 mm의 공칭 풍선 직경을 갖는)풍선 카테터를 1 분 동안 6 atm으로 팽창시켰다. 이 압력에서, 풍선 카테터는 강성 튜브 벽에 대해 충분한 저항을 달성하였다. 1 분의 팽창 주기 후에, 풍선 카테터가 수축되었고 튜브로부터 제거되었으며 식염수로 세척하였다. 세척 후에, 풍선 카테터를 사진 촬영하고 6 atm으로 다시 팽창시키고 시각적으로 검사하였다.
사진을 찍고, 그 결과를 전술한 바와 같이 6 atm 팽창시에 습윤 정도라고 적어 두었다.
다음에, 풍선 카테터를 구연산염 첨가된 갯과의 혈액 내에 침지된 5.9 mm 직경의 강성 튜브(70 mm 길이) 내에 다시 삽입하였다. 이어서, (6 mm의 공칭 풍선 직경을 갖는)풍선 카테터를 1 분 동안 12 atm으로 팽창시켰다. 이 압력에서, 풍선 카테터는 강성 튜브 벽에 대해 충분한 저항을 달성하였다. 1 분의 팽창 주기 후에, 풍선 카테터가 수축되었고 튜브로부터 제거되었으며 식염수로 세척하였다. 세척 후에, 풍선 카테터를 사진 촬영하고 12 atm으로 다시 팽창시키고 시각적으로 검사하였다.
사진을 찍고, 그 결과를 12 atm 팽창시에 습윤 정도라고 적어 두었다.
예 8: 도관 접촉을 이용한 혈액 내에서 외부 덮개 습윤에 관한 친수성 코팅 의 효과
PVA 코팅을 풍선 카테터(예 3에 설명됨) 상의 구조 커버에 적용하였다. 이 풍선 카테터는 여기서 장치 8a로서 지칭된다. 제2 풍선 카테터(여기서, 장치 8b로서 지칭됨)의 구조 덮개를 코팅되지 않은 상태로 두었다.
외부 덮개는 예 4에서 설명된 바와 같이 준비되었다. 이어서, 외부 덮개는 예 5에서 설명된 바와 같이 조립되었다. 외부 덮개는 예 6에서 설명된 바와 같이 장치 8b 상에서 조립되었다.
장치 8a 및 8b는 예 7에서 설명된 방법에 따라 생체 내 혈액 습윤의 시험을 받았다. 이 실험의 결과는 표 1 및 도 7 내지 도 9에 상세하게 기술되어 있다.
| 습윤 정도 | 장치 8a(친수성 코팅을 가짐) | 장치 8b(친수성 코팅이 없음) |
| 제1 상태에서 | 1 | 1 |
| 6 atm 팽창에서 | 5 | 2 |
| 12 atm 팽창에서 | 10 | 3 |
표 1: 친수성 코팅이 있고 없는 풍선 카테터의 습윤 정도
도 7a와 도 7b 및 표 1에 나타낸 바와 같이, 장치 8a(도 7a)와 장치 8b(도 7b)이 팽창되지 않은 상태에서 혈액 내에 침지되었을 때에, 이들 장치의 외부 덮개는 실질적으로 습윤되지 않았고 반투명해지지 않았다. 따라서, 외부 덮개 아래의 착색된(흑색) 구조 덮개는 외부 덮개를 통해 보이지 않았다.
도 8a와 도 8b 및 표 1에 나타낸 바와 같이, 장치 8a(도 8a)와 장치 8b(도 8b)는 혈액 내에 침지되었고 (전술한 바와 같이) 6 atm의 압력으로 팽창되었으며, 장치 8a의 외부 덮개는 실질적으로 습윤을 받은 반면에 장치 8b의 외부 덮개는 단지 부분적으로 습윤되었다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 장치 8a(도 9a)와 장치 8b(도 9b)는 혈액 내에 침지되었고 (전술한 바와 같이) 12 atm으로 팽창되었으며, 장치 8a의 외부 덮개는 완전한 습윤을 받은 반면에 장치 8b의 외부 덮개는 불완전하게 습윤되었다. 따라서, 이들 데이터는 장치 8a의 친수성 코팅이 신속한 커버 습윤에 일조한다는 것을 암시한다.
예 9: 생체 내 풍선 카테터 습윤의 범위에 관한 도관 접촉의 효과
본 명세서에 설명되는 실험은 풍선 카테터 습윤에 관한 도관 접촉의 효과를 결정하도록 사용되었다.
PVA(즉, 친수성 코팅)를 포함하는 코팅을 구조 커버(예 3에 설명됨)에 적용하였다. 코팅 프로세스에 사용된 용액의 시료는 푸리에 변환 적외선 분광법(FTIR)에 의해 분석하였다. 도 10a는 이 분석의 인터페로그램(interferogram)이다. 외부 덮개(예 4에서 준비된 것과 같은)를 풍선 카테터(예 5에서 설명된 바와 같은) 상에 배치하였다. 본 명세서에서, 이 풍선 카테터 구성은 장치 9로서 지칭된다. 장치 9는 아래에 설명되는 방법에 따른 생체 내 혈액 습윤의 시험을 받았다.
혈액을 갯과로부터 채혈하고, 응고를 막도록 구연산염을 첨가하였으며, 50 ml 유리병에 두었다. 장치 9는 제1 상태(팽창되지 않은 상태)에서 20 분 동안 혈액 내에 완전히 침지되었다. 20 분 후에, 장치 9를 혈액으로부터 제거하고, 식염수로 완전히 세척하였으며, 사진 촬영하였다(도 11a).
(6 mm의 공칭 팽창 직경을 갖는) 장치 9를 다시 혈액 내에 침지하고 1 분 동안 12 atm으로 팽창시켰다. 1 분의 팽창 주기 후에, 장치 9는 수축되고 혈액으로부터 제거되어 식염수로 세척되었다. 세척 후에, 장치 9는 12 atm으로 다시 팽창되었고 시각적으로 검사되었으며 사진 촬영되었다(도 11b). 이어서, 장치 9는 수축되었다.
다음에, 장치 9는 갯과 혈액 내에 침지된 5.9 mm 직경의 강성 튜브(70 mm 길이) 내로 삽입되었다. 이 압력 후에, 장치 9는 튜브의 벽에 대해 완전한 저항을 달성하였다. 1 분의 팽창 주기 후에, 장치 9는 수축되고 혈액으로부터 제거되어 식염수로 세척되었다. 세척 후에, 장치 9는 다시 12 atm으로 팽창되고 시각적으로 검사되었으며 사진 촬영되었다(도 11c). 이 때에, 유리 현미경 슬라이드를 장치 9의 최외측 표면을 가로질러 와이핑하여 외부 덮개를 통해 이동된 임의의 코팅을 수집하였다. 현미경 슬라이드를 FTIR(푸리에 변환 적외선 분광법)에 의해 분석하였다. 도 10b는 이 분석의 인터페로그램이다. 도 10a 및 도 10b를 비교하면, 데이터는, 장치 9의 코팅으로부터의 PVA가 팽창 시에 외부 덮개를 통해 이송되었다는 것을 암시한다.
도 11a 내지 도 11c에 도시된 바와 같이, 장치 9의 외부 덮개는 도 11c에 도시된 바와 같이 강성 튜브와의 접촉 후에 더 완벽한 혈액 습윤을 받았다.
예 10: 풍선 카테터로부터 코팅
미립자화에
관한 외부 덮개의 효과
여기에 설명되는 실험은 코팅 위에 외부 덮개가 있고 없는 상태로 조립된 코팅된 풍선 카테터로부터의 미립자화를 특징으로 한다.
4개의 구조 덮개를 예 1에 설명된 바와 같이 준비하였다. 각 구조 덮개는 (예 2에 설명된 바와 같이) 상이한 풍선 카테터 상에 별개로 조립되었다. 4개의 풍선 카테터의 구조 덮개는 아래에 설명되는 방법에 의해 코팅되었다.
PVA(캘리포니아주 가데나 소재의 Spectrum Chemicals & Laboratory Products사, USP 등급)의 5 (중량)% 수용액을 준비하였다. 여기서, 이 용액은 용액 10으로서 지칭된다.
다음에, 이하의 첨가제를 16.3 g의 용액 10에 첨가하였다: 3.0 g의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사), 0.3 g의 2 ㎛ 폴리스티렌 미소구(펜실배니아주 워링톤 소재의 Polysciences사), 0.9 g의 10 ㎛ 폴리스티렌 미소구(펜실배니아주 워링톤 소재의 Polysciences사), 및 0.9 g의 25 ㎛ 폴리스티렌 미소구(펜실배니아주 워링톤 소재의 Polysciences사). 이 결과적인 코팅 포뮬레이션을 여기서 포뮬레이션 10B로서 지칭한다.
다음에, 조립된 구조 커버를 갖는 풍선 카테터를 회전시키면서 30 초 동안 포뮬레이션 10B 내에 침지하였다. 30 초 후에, 장치를 포뮬레이션 10B로부터 제거하였다. 장치를 회전시키면서, 히트 건을 사용하여 대략 3 분 동안 장치 위에 (약 40℃의) 따뜻한 공기를 송풍하였다. 이 프로세스는 2개의 반복 횟수를 반복하였다. 이어서, 장치를 대략 10 분 동안 60℃로 설정된 오븐 내에 배치하였다.
코팅 후에, 풍선 카테터들 중 2개를 외부 덮개에 끼우지 않았다. 이들의 코팅되고 덮개 없는 풍선 카테터를 여기서 장치 11c와 11d로서 지칭한다.
코팅 후에, 다른 2개의 풍선 카테터를 외부 덮개에 끼웠다. 구체적으로, 2개의 별개의 외부 덮개가 예 4에 따라 준비되었다. 이어서, 각 외부 덮개를 풍선 카테터의 코팅된 섹션 위에 센터링하고 단부를 록타이트 7701 프라이머로 습윤시켰다. 다음에, 단부를 보강 필름 랩을 이용하여 고정 부착하였다. 필름 랩은 록타이트 4981이 필름에 적용된 동안에 풍선 단부 둘레에 원주 방향으로 래핑된 6.4 mm 폭의 ePTFE 필름의 5개 층으로 구성되었다. 외부 덮개가 부착된 결과적인 코팅된 풍선 카테터를 여기서 장치 11e와 11f로 지칭한다.
다음에, 전부 4개의 장치를 아래에 설명되는 방법을 이용하는 미립자화 시험을 받게 하였다.
수중에 이소프로필 알콜의 25 (중량)% 용액을 0.2 ㎛ 필터를 통과시키고 깨끗한 100 ml 유리 눈금 실린더에 수집하였다. 이 용액은 여기서 수집 매체로서 지칭된다. 시험 장치를 눈금 실린더 내에 배치하여 풍선을 수집 매체 내에 침지시켰다. 이어서, 장치는 1 분 동안 6 atm으로 즉시 팽창되었다. 이 후에, 장치는 수축되고 눈금 실린더로부터 바로 제거되었다. 다음에, 수집 매체의 입자가 작은 부피의 주사 가능 물질에 대해 미국 약전(USP; United States Pharmacopeia) 모노그래프 788에 의해 설명된 시험 방법에 따른 어큐사이저 파티클 사이저(미국 캘리포니아주 산타 바바라 소재의 780/SIS PSS NICOMP)에 의해 분석하였다.
전술한 바와 같이, 치료 당 2개의 시료 크기를 이용하여 2개의 치료군을 분석하였다. 치료군은, 코팅된 덮개 없는 풍선 카테터(장치 11c 및 11d); 외부 덮개가 부착된 코팅된 풍선 카테터(장치 11e 및 11f)이었다.
이들 데이터는 3개의 치료군을 위한 평균 입자 분포로서 도 12에 요약하였다. 도시된 바와 같이, 외부 덮개는 코팅된 장치의 미립자화를 감소시킨다.
예 11: 구조 커버에 대한 텍사스
레드
코팅의 적용
PVA(캘리포니아주 가데나 소재의 Spectrum Chemicals & Laboratory Products사의 USP 등급, P1180)의 5 (중량)% 수용액을 준비하였다. 이어서, 0.0833 g의 덱스트란(101509, 오하이오주 솔론 소재의 MP Biomedicals사)을 5 ml의 5 (중량)% PVA 용액에 첨가하였다. 여기서, 이 용액은 용액 11b로 지칭된다. 이어서, 10 mg의 텍사스-레드 라벨이 붙은 덱스트란(D3328, 캘리포니아주 칼스바드의 Invitrogen사)을 2 g의 PVA/덱스트란 용액에 첨가하였다. 이 용액은 여기서 용액 11c로서 공지되어 있다. 용액 11c는 대략 1 분 동안 와동시켰다.
구조 커버는 예 1에서 설명된 바와 같이 준비되었고 예 2에서 설명된 바와 같이 풍선 카테터 상에 조립되었다. 이 장치는 아래에 설명된 방법에 따라 용액 11c로 코팅되었다.
대략 0.33 ml의 용액 11c가 회전시키면서 장치에 적용되었다. 이어서, 장치는 따뜻한 공기 하에 10 분 동안 건조되었다. 이어서, 이 프로세스는 2개의 추가 횟수를 반복하였다. 장치는 40℃에서 하룻밤 건조되었다.
예 12: 코팅된 풍선 카테터로부터 외식된 도관에 대한 텍사스- 레드 라벨 붙 인 덱스트란의 이송
동결 방지액은 12.8 ml의 DMSO(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma사의 D8779)를 갖는 100 ml의 소혈청(vobine serum)(버지니아주 마나싸스 소재의 Mediatech사의 35022-CV)과 3.86 g의 자당(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma사의 S3928)을 혼합함으로써 준비하였다. 갯과의 경동맥의 2개의 세그먼트를 채취하였고 동결 방지액을 함유하는 별개의 유리병 내에 두었다. 유리병은 시험 시간까지 -20℃로 보관하였다.
(예 1에서 준비한 바와 같은) 구조 커버를 (예 2에서 설명된 바와 같은) 풍선 카테터 상에 조립하였다. 이어서, 친수성 코팅을 예 11에서 설명된 바와 같은 풍선 카테터에 적용하였다. 예 11에서 언급한 바와 같이, 이 코팅은 형광성 분자(텍사스-레드 라벨이 붙은 덱스트란)을 포함하였다. 다음에, (예 4에 따라 미리 준비된) 외부 덮개층을 (예 5에 따른) 코팅된 풍선 카테터 상에 조립하였다. 이 풍선 카테터는 여기서 장치 12로서 지칭된다.
시험 시에, 저온 보존한 동맥의 세그먼트를 수용하는 유리병들 중 하나를 해동하였다. 동맥을 유리병으로부터 제거하고 헤파린 첨가된 갯과 혈액(37℃)에 침지하였다.
장치 12는 5 분 동안 헤파린 첨가된 갯과 혈액(37℃)에 두었다. 5 분 후에, 장치 12는 함침되지 않았고 식염수로 세척한 후에 사진 촬영하였다(도 13a).
이어서, 장치 12를 동맥 내에 삽입하고 1 분 동안 6 atm까지 팽창시켰다. 장치 12를 수축시키고 동맥으로부터 제거한 다음 사진 촬영하였다(도 13b). 1분의 팽창 후에, 장치 12는 함침한 것으로 관찰되었다. 동맥은 5 분 동안 25 ml의 헤파린 첨가된 갯과 혈액으로 세척하였다. 다음에, 동맥을 다른 25 ml의 헤파린 첨가된 갯과 혈액에서 5 분 동안 배양하였다. 그 후에, 동맥을 고정 및 보관을 위해 완충 포르말린 용액(10% 중성 완충 포르말린, VWR, Cat# BDH0502-20L, 펜실배니아주 웨스트 체스터) 내에 배치하였다. 이 동맥을 여기서 시험 동맥이라고 지칭한다.
저온 보존된 동맥의 세그먼트를 수용하는 제2 유리병을 해동하였다. 이 동맥은 유리병으로부터 제거하고 고정 및 보관을 위해 완충 포르말린 용액(10% 중성 완충 포르말린, VWR, Cat# BDH0502-20L, 펜실배니아주 웨스트 체스터) 내에 배치하였다. 이 동맥은 제어 동맥 세그먼트의 역할을 하였고 장치 12와 접촉하지 않았다. 이 동맥은 여기서 제어 동맥으로 지칭된다.
시험 및 제어 동맥은 각각 대략 1 cm의 시료로 각각 개별적으로 절단되고 OCT 화합물(4583, Tissue-Tek, Sakura Finetek, 캘리포니아주 토란스) 내에 배치하였다. 시험 및 제어 동맥 시료는 이소펜탄/액체 질소 용액(2-메틸부탄, M32631-4L, Sigma Aldrich사, 미주리주 세인트 루이스) 내에서 해동되었다.
해동 중에, 저온 유지 장치를 사용하여 시험 및 제어 동맥 시료의 조직학 섹션을 얻었다. 시험 및 제어 동맥 시료의 결과적인 조직학 섹션은 유리 슬라이드 상에 장착하였고 Fluoromount-G™ 용액(펜실배니아주 햇필드 소재의 Electron Microscopy Sciences사의 17984-25)을 이용하여 커버 슬립시켰다.
제어 및 시험 동맥의 조직학 섹션은 도 14a 및 도 14c에 각각 도시되어 있다. 이들 이미지의 형광성 현미경 사진(596 nm 여기 615 nm 방사)이 도 14b 및 도 14d에 각각 도시되어 있다. 시험 동맥은 장치 12의 팽창 중에 동맥까지 덱사스-레드 라벨이 붙은 덱스트란의 전달로 인해 형광성(도 14d에서 화살표 1401로 도시된 바와 같은)을 보였다. 제어 동맥 섹션(도 14b)은 장치 12와 접촉하지 않았고 형광성을 보이지 않으므로 이 도면이 어둡다.
예 13: 코팅된 풍선 카테터로부터 갯과 동맥까지 텍사스- 레드 라벨이 붙은 덱스트란의 생체 내 이송
(예 1에서 준비한 바와 같은) 구조 커버를 (예 2에서 설명한 바와 같은) 풍선 카테터 상에서 조립하였다. 이어서, 친수성 코팅을 예 11에서 설명된 바와 같은 풍선 카테터에 적용하였다. 예 11에서 언급한 바와 같이, 이 코팅은 형광성 분자(텍사스-레드 라벨이 붙은 덱스트란)을 포함하였다. 다음에, (예 4에서 미리 준비한) 외부 덮개층을 (예 5에 따른) 코팅된 풍선 카테터 상에 조립하였다. 이 풍선 카테터는 여기서 장치 13으로서 지칭된다.
장치 13을 갯과 대동맥 내에 삽입하고 팽창없이 15 분 동안 머무르게 하였다. 이 시간 후에, 장치 13을 동물로부터 제거하고 사진 촬영하였다(도 15a). 이 때에, 장치 13은 완전히 습윤되지 않았다.
장치 13은 장골 동맥 내에 삽입되었다. 풍선은 1 분 동안 12 atm까지 팽창되었다. 이어서, 장치 13을 수축하고 갯과로부터 제거하여 사진 촬영하였다(도 15b). 이 때에, 장치 13의 칼라는 완전한 습윤을 나타내는 흑색이었다.
동물은 대략 4 시간 동안 생명을 유지하였다. 이 시간 후에, 동물을 안락사시켰다. 장골 동맥의 부푼 섹션을 채취하고 완충 포르말린 용액(10% 중성 완충 포르말린, VWR, Cat# BDH0502-20L, 펜실배니아주 웨스트 체스터) 내에 배치하였다. 이 동맥을 여기서 시험 장골 동맥이라고 지칭한다. 장골 동맥의 처리되지 않은 섹션을 채취하고 완충 포르말린 용액(10% 중성 완충 포르말린, VWR, Cat# BDH0502-20L, 펜실배니아주 웨스트 체스터) 내에 배치하였다. 이 동맥을 여기서 제어 장골 동맥이라고 지칭한다.
시험 및 제어 장골 동맥은 별개로 절개하였다. 시험 및 제어 동맥의 밝은 현미경 사진이 도 16c 및 도 16a에 각각 도시되어 있다. 조직학 섹션을 시험하고 형광성 현미경을 이용하여 사진 촬영하였다(596 nm 여기, 615 nm 방사). 시험 장골 동맥 섹션(도 16c)은 장치 13의 팽창 중에 동맥으로 텍사스-레드 라벨이 붙은 덱스트란의 전달로 인해 형광성을 보였다(도 16d의 화살표 1601로 도시된 바와 같은). 제어 장골 동맥 섹션(도 16a)은 장치 13과 접촉하지 않았고 형광성을 보이지 않으므로(도 16b), 도면이 어둡다.
예 14: 제1 및 제2 팽창 전에
PVA
코팅의 예비-수화의 생체 내 평가
(도 17a 및 도 17b에 도시된 바와 같은) 장치 14는 예 5에 따라 제조되었고, 장치가 제1 팽창을 진행하는 PVA 코팅의 예비-수화의 어떠한 가능성을 피하도록 제1 상태에서 20 분 동안 혈액 내에 미리 침지되지 않았다는 점을 제외하고 예 7과 유사한 방식으로 시험하였다. 이 실험의 결과를 표 2와 도 17a 및 도 17b에 상세하게 나타내었다.
시험은 강성 튜브 내의 혈액에서 1 분 동안 6 atm까지의 팽창으로 시작하였다. 이 시기 후에, 습윤 정도를 기록하고 장치 14의 사진을 촬영하였다(도 17a). 강성 튜브 내의 혈액에서 1 분 동안 12 atm까지의 다음 팽창이 이어졌다. 습윤 정도를 기록하고 사진을 촬영하였다(도 17b).
비교를 위해, 표 2에서 예비 수화가 있고 없는 장치(각각 장치 8a 및 14)의 습윤 정도를 요약한다. 전술한 바와 같이, 장치 8a(예 8)의 예비 수화는 장치의 팽창 전에 이 장치를 20 분 동안 혈액에서 배양함으로써 용이해진다. 장치 14는 장치의 팽창 전에 제1 상태로 혈액에서 배양되지 않았다.
| 습윤 정도 | |||
| 20 분 체류 | 6 atm - 1 분 | 12 atm - 1 분 | |
| 예비 수화가 없는 장치 14 | N/A | 1(도 17a) | 5(도 17b) |
| 예비 수화가 있는 장치 8a | 1 | 5(도 18a) | 10(도 18b) |
표 2-예비 수화가 있고 없는 상태에서의 습윤 정도
이 예는 외부 덮개가 제1 상태에서 20 분 체류 동안에 코팅 수화의 정도를 허용하고, 이 수화가 제1 상태에서 조기에 과도한 함침을 유발하지 않지만(표 2), 최대 직경까지 제1 및 제2 팽창 중에 더 신속한 습윤을 허용한다는 점을 입증한다.
예 15: 코팅된 풍선 카테터로부터 대퇴부 동맥까지 텍사스- 레드 라벨이 붙은 덱스트란의 생체 내 이송
(예 1에서 준비된 바와 같은) 구조 커버를 (예 2에서 설명된 바와 같은) 풍선 카테터 상에 조립하였다. 이어서, 친수성 코팅을 예 11에 설명된 바와 같은 풍선 카테터에 적용하였다. 예 11에서 언급된 바와 같이, 이 코팅은 형광성 분자(텍사스-레드 라벨이 붙은 덱스트란)를 함유하였다. (예 4에 따라 미리 준비된) 외부 덮개층을 (예 5에 따른) 코팅된 풍선 카테터 상에 조립하였다. 이 풍선 카테터를 여기서 장치 15로서 지칭한다.
장치 15를 갯과의 대퇴부 동맥 내에 삽입하고 1 분 동안 6 atm으로 즉시 팽창시켰다. 이 시간 후에, 장치 15를 동물로부터 제거하고, 식염수로 세척하였고, 6 atm까지 재팽창시켜 사진 촬영하였다(도 19). 이 시간 후에, 장치 15를 함침하였다. 도 19에 도시된 바와 같이, 텍사스-레드 라벨이 붙은 덱스트란을 장치의 최외측 표면에서 볼 수 있고, 이는 코팅이 수화되었고 외부 덮개를 통해 전달되었다는 것을 나타낸다.
예 16:
요변성
겔로
코팅된 풍선 카테터의 생체 내 습윤
이 예는 코팅된 풍선으로부터 도관 장소까지 요변성 겔 물질의 이송을 설명한다.
인산염 완충 식염수(PBS)(0.15M NaCl, pH 7.4, 캘리포니아주 칼스배드 소재의 Invitrogen Corporation사)를 0.40 g/ml의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사) 및 0.20 g/ml의 α-사이클로덱스트린(α-CD)(Sigma-Aldrich사)와 교반 및 가열(60℃)을 통해 혼합함으로써 제1 용액(여기서 용액 16A라고 지칭함)을 준비하였다.
PBS를 갖는 평균 Mn = 8kDa(0.26 g/ml)의 폴리에틸렌 글리콜(미시간주 미드랜드 소재의 Dow Chemical사의 PEG)를 용해시킴으로써 제2 용액(여기서 용액 16B라고 지칭함)을 준비하였다.
동일한 부피의 용액 16A와 용액 16B를 혼합을 통해 결합하여 겔 물질 A를 형성하였다. 겔 물질 A는 탁하고 불투명하며 외양이 흰색이었다.
구조 커버를 예 1에 설명된 바와 같이 준비한 다음에 예 2에서 설명된 바와 같은 풍선 카테터 상에 조립하였다. 이어서, 이 장치(장치 16)를 아래에 설명되는 방법에 따라 겔 물질 A로 코팅하였다.
장치 16을 회전시키면서 약 10 초 동안 겔 물질 A 내에 침지시켰다. 이 시간 후에, 장치를 겔 물질 A로부터 제거하였다. 장치는 회전시키는 동안, 히트 건을 이용하여 대략 3 분 동안 장치 위에 따뜻한 공기(약 40℃)를 송풍하였다. 이 프로세스는 2개의 추가 횟수만큼 반복하였다. 다음에, 장치를 하룻밤 동안 공기 중에 건조시켰다.
외부 덮개를 예 4에서 설명한 바와 같이 준비하고 예 5에서 설명한 바와 같은 장치 16 상에 조립하였다. 장치 16은 아래에서 설명되는 방법에 따른 생체 내 혈액 습윤을 위한 시험을 받았다.
혈액은 갯과로부터 채혈하였고, 응고를 막기 위해 구연산염을 첨가하였으며, 50 ml 유리병 내에 두었다. 장치 16을 제1 상태(팽창되지 않은 상태)로 혈액 내에 20 분 동안 완전히 침지시켰다. 20 분 후에, 장치 16을 혈액으로부터 제거하고 식염수로 완전히 세척하였으며, 사진 촬영하였다(도 20a).
(6 mm의 공칭 팽창 직경을 갖는) 장치 16을 혈액에서 5.9 mm 직경의 강성 튜브(70 mm 길이) 내로 삽입하였다. 장치 16을 1 분 동안 6 atm까지 팽창시켰다. 그 후에, 장치 16을 수축시키고 혈액으로부터 제거하였으며 식염수로 세척하고 사진 촬영하였다(도 20b). 세척 후에, 장치 16을 혈액에서 5.9 mm 직경의 강성 튜브(70 mm 길이) 내로 재삽입하고 1 분 동안 12 atm까지 재팽창시켰다. 그 후에, 장치 16을 수축하고 혈액으로부터 제거하고 식염수로 세척하였으며 사진 촬영하였다(도 20c). 도 20c에 도시된 바와 같이, 장치 16은 이 때에 완전히 습윤되었다.
이 예는 요변성 겔 코팅 포뮬레이션이 약제 용출 발명의 장치를 습윤시킬 수 있다는 것을 입증한다.
예 17: 추가
포뮬레이션
예 16에 상세히 설명한 코팅 포뮬레이션을 하나 이상의 치료제를 포함하도록 변경하였다. 이 변경된 포뮬레이션으로 코팅된 약제 용출 발명의 장치는 예 16에 설명된 장치와 같이 수행하고 약제의 유효 투여량을 목표 조직까지 이송할 것으로 예상된다.
제1 포뮬레이션(여기서, "포뮬레이션 17A"로서 지칭됨)은, 인산염 완충 식염수(PBS)(0.15M NaCl, pH 7.4, 캘리포니아주 칼스배드 소재의 Invitrogen Corporation사)를 0.40 g/ml의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사) 및 0.20 g/ml의 α-사이클로덱스트린(α-CD)(Sigma-Aldrich사)과 교반 및 가열(60℃)을 통해 혼합하고, 이어서 20 mg/ml의 덱사메타손(미시간주 칼라마주 Pharmacia & Upjohn Company사)를 첨가함으로써 준비하였다.
PBS를 갖는 평균 Mn = 8kDa(0.26 g/ml)의 폴리에틸렌 글리콜(미시간주 미드랜드 소재의 Dow Chemical사의 PEG)를 용해시킴으로써 제2 포뮬레이션(여기서, "포뮬레이션 17B"라고 지칭함)을 준비하였다.
동일한 부피의 포뮬레이션 17A와 포뮬레이션 17B를 혼합을 통해 결합하여 "물질 B"로서 여기서 지칭되는 겔을 형성하였다.
구조 커버를 예 1에 설명된 바와 같이 준비한 다음에 예 2에서 설명된 바와 같은 풍선 카테터 상에 조립하였다. 이어서, 이 장치(이하, "장치 17")를 예 16에서 설명한 방법에 따라 물질 B로 코팅하였다. 장치 17은 예 16에 설명된 방법에 따른 생체 내 혈액 습윤을 위해 시험되었다.
이 예는 반복되어 아래와 같이 "제1 포뮬레이션"(상세하게 전술함)의 조성만을 변화시킬 수 있다.
대안적인 제1 포뮬레이션은 PBS(0.15M NaCl, pH 7.4, Invitrogen사)를 0.40 g/ml의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사) 및 0.20 g/ml의 α-사이클로덱스트린(α-CD)(Sigma-Aldrich사)과 교반 및 가열(60℃)을 통해 혼합하고, 이어서 17β-에스트라디올(20 mg/ml)(Sigma-Aldrich사)를 첨가한 다음 교반 및 가열(60℃)을 통해 준비하였다.
다른 대안적인 제1 포뮬레이션은 PBS(0.15M NaCl, pH 7.4)를 0.40 g/ml의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사) 및 0.20 g/ml의 α-사이클로덱스트린(α-CD)(Sigma-Aldrich사)과 교반 및 가열(60℃)을 통해 혼합하고, 이어서 디쿠마롤(0.67 mg/ml)(Sigma-Aldrich사)를 첨가한 다음 교반 및 가열(60℃)을 통해 준비하였다.
대안적인 제1 포뮬레이션은 PBS(0.15M NaCl, pH 7.4)를 0.40 g/ml의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사) 및 0.20 g/ml의 α-사이클로덱스트린(α-CD)(Sigma-Aldrich사)과 교반 및 가열(60℃)을 통해 혼합하고, 이어서 라파마이신(0.40 mg/ml)(Sigma-Aldrich사)를 첨가한 다음 교반 및 가열(60℃)을 통해 준비하였다.
다른 제1 포뮬레이션은 PBS(0.15M NaCl, pH 7.4)를 0.40 g/ml의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사) 및 0.20 g/ml의 α-사이클로덱스트린(α-CD)(Sigma-Aldrich사)과 교반 및 가열(60℃)을 통해 혼합하고, 이어서 에버롤리무스(0.20 mg/ml)(Sigma-Aldrich사)를 첨가한 다음 교반 및 가열(60℃)을 통해 준비하였다.
예 18: 생체 내 약물 이송
이 예는 본 발명의 여러 개의 상이한 약물 용출 풍선 카테터를 이용하는 생체 내 약물 이송을 입증한다.
12개의 약물 용출 풍선 카테터를 구성하고 아래에 설명되는 바와 같이 생체 내에서 전개하였다.
12개의 구조 커버를 아래와 같이 준비하였다. 각각의 구조 커버를 위해, 필름 튜브는 공통으로 양도되었고 공동 계류 중이며 발명의 명칭이 "Inflatable Imbibed Polymer devices"인 미국 특허 공개 제20080125710호에 설명된 바와 같이 엘라스토머 흡수된 ePTFE 필름으로 제조하였다. 20 cm 폭의 필름의 여러 개의 층을 1.9 mm의 스테인리스강 맨드릴 상에 종방향으로 래핑하였는데, 필름의 기계 방향은 맨드릴의 종축에 대해 평행하다. 이 필름 튜브는 튜브가 이후의 단계에서 주름이 형성하는 것을 방지하도록 희생 ePTFE의 대략 2층을 오버래핑하였다. 맨드릴을 1.75 분 동안 225℃로 설정된 오븐 내에서 가열한 다음에 희생 ePTFE를 제거하였다. 각 구조 커버 구성을 맨드릴로부터 제거하고 6.0 cm의 길이로 절단하였다.
0.40 g/g의 탈이온수, 0.56 g/g의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 HPβCD), 및 0.03 g/g의 덱사메타손(뉴저지주 브릿지워터 소재의 Pharmacia & UpHohn사)을 함유하는 덱사메타손 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 실온에서 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다. 이 코팅 포뮬레이션은 여기서 포뮬레이션 Dex-ACD로서 지칭된다.
0.62 g/g의 탈이온수, 0.37 g/g의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 HPβCD), 및 1.41 mg/g의 파클리탁셀(매사추세츠 우번 소재의 LC Laboratories사)를 함유하는 파클리탁셀 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 실온에서 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다. 이 코팅 포뮬레이션은 여기서 포뮬레이션 Ptx-ACD로서 지칭된다.
0.73 g/g의 메타놀, 0.22 g/g의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 HPβCD), 및 58.58 mg/g의 파클리탁셀(매사추세츠 우번 소재의 LC Laboratories사)를 함유하는 파클리탁셀 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 실온에서 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다. 이 코팅 포뮬레이션은 여기서 포뮬레이션 Ptx-MCD로서 지칭된다.
0.75 g/g의 메타놀, 0.19 g/g의 나트륨 살리실레이트(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사), 및 59.29 mg/g의 파클리탁셀(매사추세츠 우번 소재의 LC Laboratories사)를 함유하는 파클리탁셀 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 실온에서 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다. 이 코팅 포뮬레이션은 여기서 포뮬레이션 Ptx-MNS로서 지칭된다.
(전술한 바와 같이 준비된) 각 구조 커버는 나중에 회전되는 맨드릴 위에서 별개로 슬립핑시켰다. 커버가 회전되는 동안에, 포뮬레이션 Dex-ACD, Ptx-ACD, Ptx-MCD, 또는 Ptx-MNS 중 하나의 100 ㎖를 표 3에 나타낸 스케쥴에 따라 구조 커버의 40 mm 길이의 중간 섹션에 적용하였다. 각각의 코팅된 커버는 20 분 동안 대략 75℃로 오븐 내에서 건조되었다.
아래의 특징을 갖는 ePTFE 필름을 얻었다. (기계 방향에 평행한) 폭: 10 cm, 최대 인장 강도, 기계 방향: 101,087 psi, 밀도: 0.415 g/cc. 이 필름 맨드릴의 통상적으로 추산되는 평균 피브릴 길이는 32 ㎛이고, 물질의 주사 전자 현미경 사진의 검사에 의해 도달된다.
이 ePTFE 필름은 아래와 같이 12개의 외부 덮개를 준비하도록 사용되었다. 각각의 덮개를 위해, 필름 튜브는 상기의 특징을 갖는 필름의 2층을 맨드릴의 종축에 대해 평행한 필름의 기계 방향을 갖는 2.5 mm 직경의 맨드릴 상에 종방향으로 래핑함으로써 생성되었다. 이 필름을 대략 1층의 희생 ePTFE로 오버래핑하였다. 필름 피복된 맨드릴을 6 분 동안 380℃로 설정된 오븐 내에서 가열한 다음에 희생 ePTFE층을 제거하였다. 이 덮개 구성을 맨드릴로부터 제거하고 6.0 cm 길이로 절단하였다.
12개 외부 덮개의 각각은 본질적으로 공동 양도되고 발명의 명칭이 "Defibrillation Electrode Cover"인 미국 특허 제7,020,529호에 설명된 바와 같은 방법을 이용하여 친수성 코팅을 갖도록 변경하였다. 덮개는 100% 이소프로필 알콜의 베스 내에 30 초 동안 완전히 침지한 다음, 탈이온수에 2% 폴리비닐 알콜(g/mL)을 수용하는 베스로 전달하고 20 분 동안 체류시켰다. 이어서, 덮개를 이온수에서 15 분 동안 세척하였다. 세척 완료 시에, 덮개를 탈이온수에 2% 글루타랄데히드(mL/mL)과 1.0% 염산(mL/mL)을 수용하는 베스로 전달하였다. 덮개를 15 분 동안 이 베스 내에 유지한 다음 추가 15 분 동안 탈이온수 린스로 전달하였다. 모든 덮개는 대략 2 시간 동안 대기 중에서 건조시켰다.
12개의 풍선 카테터(독일 오베르프파펜호펜 소재의 Bavaria Medizin Technologie, 6.0 mm×40 mm의 풍선 치수를 갖는 모델#BMT-035)를 얻었다. 하나의 코팅된 구조 커버(아래의 표 3 참조)를 각 풍선 위에 센터링하여 약물 코팅의 말단부와 기단부를 풍선 마커 밴드와 정렬시켰다. 록타이트 7701 프라이머(독일 뒤셀도르프 소재의 Henkel AG & Co. KgaA)를 코팅된 구조층의 단부 및 주위의 카테터에 적용하였다. 코팅된 구조층의 단부는 대략 6.4 mm 폭의 ePTFE 보강 필름의 대략 5개의 층을 이용하여 풍선 카테터에 고정 부착되었다. 보강 필름층은 록타이트 4981을 필름에 적용시키는 동안에 커버 단부 둘레에서 원주 방향으로 래핑시켰다.
이어서, 하나의 외부 덮개를 단부들이 정렬된 상태로 코팅된 구조 커버(이제 풍선 카테터에 부착됨) 위에 배치하였다. 록타이트 7701 프라이머(독일 뒤셀도르프 소재의 Henkel AG & Co. KgaA)를 외부 덮개의 단부 및 주위의 카테터에 적용하였다. 외부 덮개의 단부는 대략 6.4 mm 폭의 ePTFE 보강 필름의 대략 5개의 층을 이용하여 풍선 카테터에 고정 부착되었다. 보강 필름층은 록타이트 4981을 필름에 적용시키는 동안에 외부 덮개 단부 둘레에서 원주 방향으로 래핑시켰다.
각 풍선 카테터는 아래에서 설명되는 바와 같이 돼지 대퇴부 동맥 내에서 전개되었다.
수술 전에, 각 치료 장소의 혈관 촬영법을 이용하여 도관 직경 및 길이 측정값을 얻고 대략 20-30%의 오버사이징을 위해 필요한 적절한 풍선 팽창 압력을 결정하였다. 각 풍선 카테터는 치료 장소로 트래킹되고 60 초 동안 팽창되었으며, 이어서 수축시키고 동물로부터 제거하였다. 동물은 혈액이 치료 장소를 통과하면서 적어도 1 시간 동안 마취 하에 생명이 유지되었다.
이 시간 후에, 각 동물을 안락사시켰다. 이어서, 치료된 동맥관 세그먼트를 노출시키고 종방향 유지 장치에 부착하고 절개하였다. 치료되지 않은 먼 동맥(경동맥)을 또한 채취하여 원격 장소까지 잠재적인 계통적 약물 이송을 평가하였다.
지방 조직을 각 채취된 동맥 세그먼트의 외막으로부터 제거하였다. 이어서, 각 치료된 제어 동맥으로부터 반경 방향 단면(100±50 mg)을 주의깊게 절단하였다. 각 섹션의 질량 및 치료 길이를 따른 그 지점을 기록하였다. 치료 영역에 대해 먼 그리고 가까운 도관 섹션을 또한 채취하였다.
파클리탁셀을 포함하는 장치(표 3 참조)로 치료된 동맥을 LC/MS-MS에 의해 파클리탁셀 농도에 대해 분석하였다. 덱사메타손을 포함하는 장치로 치료된 동맥을 LC/MS-MS에 의해 덱사메타손 농도에 대해 분석하였다. 각 치료된 동맥에 대해, 가까운, 치료된, 먼, 그리고 원격 세그먼트에서의 평균 약물 농도를 지시된 세그먼트에서 모든 섹션의 평균 약물 농도로서 계산하였다(표 3). 치료 평균(도 21)은 각 치료군에 대해 n=3 동맥을 갖는 세그먼트 평균을 평균냄으로써 계산되었다.
| 세그먼트 당 평균 덱사메타손(ng 약물/g 조직) | ||||||
| 구조 커버/장치 ID | 풍선 카테터 상의 코팅 포뮬레이션 | 동맥 | 가까움 | 치료 | 먼 | 원격 |
| 1498-166-19 | 포뮬레이션 Dex-ACD |
1 | 69 | 280 | 131 | 0 |
| 1498-166-25 | 2 | 81 | 1408 | 168 | 23 | |
| 1498-16626 | 3 | 322 | 711 | 94 | 49 | |
| 세그먼트 당 평균 파클리탁셀(ng 약물/g 조직) | ||||||
| 구조 커버/장치 ID | 풍선 카테터 상의 코팅 포뮬레이션 | 동맥 | 가까움 | 치료 | 먼 | 원격 |
| DEB356 | 포뮬레이션 Ptx-ACD |
4 | 48 | 355 | 0 | 0 |
| DEB358 | 5 | 37 | 327 | 49 | 0 | |
| DEB353 | 6 | 13 | 456 | 15 | 0 | |
| DEB502 | 포뮬레이션 Ptx-MCD |
7 | 178 | 4905 | 273 | 0 |
| DEB506 | 8 | 325 | 5800 | 107 | 0 | |
| DEB504 | 9 | 451 | 8080 | 227 | 0 | |
| DEB496 | 포뮬레이션 Ptx-MNS |
10 | 2256 | 48750 | 3121 | 0 |
| DEB494 | 11 | 286 | 3680 | 211 | 0 | |
| DEB495 | 12 | 1446 | 31750 | 1968 | 0 | |
표 3: 풍선 카테터 전개에 의해 치료된 조직에 가까운, 치료 장소 내에 있는, 먼, 또는 원격인 동맥 세그먼트에서 약물 농도(g 조직 당 ng 약물)의 요약
표 3 및 도 21에 도시된 바와 같이, 각 풍선 카테터의 전개는 도관 조직 장소에 인접한(가까운 또는 먼) 또는 원격의 약물 이송을 최소로 하면서 치료 장소로 약물을 성공적으로 이송하였다.
예 19: 대안적인
포뮬레이션
이 예는 예 18과 상이한 치료제 포뮬레이션을 이용하는 본 발명의 약물 용출 풍선 카테터를 이용한 생체 내 약물 이송을 도시한다.
약물 용출 풍선 카테터는 상기 예 18에 설명된 바와 같이 구성되어 생체 내에서 전개된다. 그러나, 예 18에 설명된 것에 대해 아래의 약물 포뮬레이션이 대체될 수 있다.
0.62 g/g의 탈이온수, 0.37 g/g의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 HPβCD), 및 1.41 mg/g의 17β-에스트라디올(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사)을 함유하는 17β-에스트라디올 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 실온에서 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.73 g/g의 메타놀, 0.22 g/g의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 HPβCD), 및 50.0 mg/g의 17β-에스트라디올(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사)을 함유하는 17β-에스트라디올 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 실온에서 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.75 g/g의 메타놀, 0.19 g/g의 나트륨 살리실레이트(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사), 및 50.0 mg/g의 17β-에스트라디올(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사)을 함유하는 17β-에스트라디올 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 실온에서 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.62 g/g의 탈이온수, 0.37 g/g의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 HPβCD), 및 0.40 mg/g의 디쿠마롤(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사)을 함유하는 디쿠마롤 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 실온에서 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.73 g/g의 메타놀, 0.22 g/g의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 HPβCD), 및 0.40 mg/g의 디쿠마롤(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사)을 함유하는 디쿠마롤 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 실온에서 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.75 g/g의 메타놀, 0.19 g/g의 나트륨 살리실레이트(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 HPβCD), 및 0.40 mg/g의 디쿠마롤(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사)을 함유하는 디쿠마롤 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 실온에서 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.62 g/g의 탈이온수, 0.37 g/g의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 HPβCD), 및 0.40 mg/g의 라파마이신(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사)을 함유하는 라파마이신 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 실온에서 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.73 g/g의 메타놀, 0.22 g/g의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 HPβCD), 및 0.40 mg/g의 라파마이신(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사)을 함유하는 라파마이신 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 실온에서 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.75 g/g의 메타놀, 0.19 g/g의 나트륨 살리실레이트(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 HPβCD), 및 0.40 mg/g의 라파마이신(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사)을 함유하는 라파마이신 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 실온에서 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.62 g/g의 탈이온수, 0.37 g/g의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 HPβCD), 및 0.20 mg/g의 에버롤리무스(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사)를 함유하는 에버롤리무스 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 실온에서 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.73 g/g의 메타놀, 0.22 g/g의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 HPβCD), 및 0.20 mg/g의 에버롤리무스(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사)를 함유하는 에버롤리무스 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 실온에서 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.75 g/g의 메타놀, 0.19 g/g의 나트륨 살리실레이트(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 HPβCD), 및 0.20 mg/g의 에버롤리무스(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사)를 함유하는 에버롤리무스 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 실온에서 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
예 20: 미소 구조 변화
이하의 예는 본 발명의 약물 용출 풍선의 팽창 시에 발생하는 미소 구조 변화를 보여준다.
약물 용출 풍선은 예 18에서 설명된 바와 같이 준비하였지만 구조 커버는 치료제를 함유하는 포뮬레이션으로 코팅하지 않았다. 도 3c는 조립되고 팽창 전에 이 풍선 상에 장착되는 외부 덮개를 포함하는 필름의 주사 현미경 사진(500x 배율)이다. 미소 구조는 폐쇄된 미소 구조를 갖는 제1 상태라는 점을 유념해야 한다. 이후에, 풍선은 그 공칭 직경(6.0 mm)으로 팽창되었고 상기 팽창된 상태에서 외부 덮개를 포함하는 필름의 주사 전자 현미경 사진이 도 3d에 도시되어 있다. 명백한 바와 같이, 제2 상태는 팽창, 즉 더 개방된 미소 구조를 갖는 필름으로부터 발생한다.
예 21: 다양한
파클리탁셀
코팅
포뮬레이션으로부터
생체 내 약물 이송
14개의 약물 용출 풍선 카테터를 구성하고 아래에 설명되는 바와 같이 생체 내에서 전개하였다.
8개의 구조 커버를 아래와 같이 준비하였다(구조 커버 ID에 대해 표 5 참조). 각 구조 커버에 대해, 필름 튜브는 공통으로 양도되었고 공동 계류 중이며 발명의 명칭이 "Inflatable Imbibed Polymer devices"인 미국 특허 공개 제20080125710호에 설명된 바와 같이 엘라스토머 흡수된 ePTFE 필름으로 제조하였다. 20 cm 폭의 필름의 7개의 층을 1.9 mm의 스테인리스강 맨드릴 상에 종방향으로 래핑하였는데, 필름의 기계 방향은 맨드릴의 종축에 대해 평행하다. 이 필름 튜브는 튜브가 이후의 단계에서 주름이 형성하는 것을 방지하도록 희생 ePTFE의 대략 2층을 오버래핑하였다. 맨드릴을 1.75 분 동안 225℃로 설정된 오븐 내에서 베이킹한 다음에 희생 ePTFE를 제거하였다. 각 구조 커버 구성을 맨드릴로부터 제거하고 6.0 cm의 길이로 절단하였다.
6개의 구조 커버를 아래와 같이 준비하였다(구조 커버 ID에 대해 표 5 참조). 각 구조 커버에 대해, 필름 튜브는 공통으로 양도되었고 공동 계류 중이며 발명의 명칭이 "Inflatable Imbibed Polymer devices"인 미국 특허 공개 제20080125710호에 설명된 바와 같이 엘라스토머 흡수된 ePTFE 필름으로 제조하였다. 20 cm 폭의 필름의 5개의 층을 1.7 mm의 스테인리스강 맨드릴 상에 종방향으로 래핑하였는데, 필름의 기계 방향은 맨드릴의 종축에 대해 평행하다. 이 필름 튜브는 튜브가 이후의 단계에서 주름이 형성하는 것을 방지하도록 희생 ePTFE의 대략 2층을 오버래핑하였다. 맨드릴을 1.75 분 동안 225℃로 설정된 오븐 내에서 베이킹한 다음에 희생 ePTFE를 제거하였다. 각 구조 커버 구성을 맨드릴로부터 제거하고 6.0 cm의 길이로 절단하였다.
아래의 파클리탁셀 코팅 포뮬레이션을 준비하고 표 4에 요약하였다.
0.72 g/g의 메타놀, 0.21 g/g의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 HPβCD), 0.01 g/g 디메틸 설폭사이드(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 DMSO), 및 58.6 mg/g의 파클리탁셀(매사추세츠 우번 소재의 LC Laboratories사)을 함유하는 파클리탁셀 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 용해될 때까지 교반함으로써 준비하였다. 이 코팅 포뮬레이션은 여기서 포뮬레이션 Ptx-MCD+로서 지칭된다.
0.70 g/g의 메타놀, 0.19 g/g의 나트륨 살리실레이트(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 NS), 0.36 g/g의 DMSO, 및 69.4 mg/g의 파클리탁셀을 함유하는 파클리탁셀 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 용해될 때까지 교반함으로써 준비하였다. 이 코팅 포뮬레이션은 여기서 포뮬레이션 Ptx-MNS+로서 지칭된다.
0.74 g/g의 에타놀(매사추세츠주 록클랜드 소재의 EMD사), 0.07 g/g의 물, 20.0 mg/g의 파클리탁셀, 0.07 g/g의 HPβCD, 3.2 mg/g의 DMSO, 및 0.10 g/g의 폴록사머-188(뉴저지주 해링톤 파크 소재의 Mutchler Inc사의 Lutrol F68)를 함유하는 파클리탁셀 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 용해될 때까지 교반함으로써 준비하였다. 이 코팅 포뮬레이션은 여기서 포뮬레이션 Ptx-Pol/CD/DMSO-30으로서 지칭된다.
0.72 g/g의 에타놀(매사추세츠주 록클랜드 소재의 EMD사), 0.04 g/g의 물, 30.5 mg/g의 파클리탁셀, 0.05 g/g의 HPβCD, 18.9 mg/g의 DMSO, 및 0.14 g/g의 폴록사머-188를 함유하는 파클리탁셀 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 용해될 때까지 교반함으로써 준비하였다. 이 코팅 포뮬레이션은 여기서 포뮬레이션 Ptx-Pol/CD/DMSO-40으로서 지칭된다.
0.76 g/g의 메타놀, 39.6 mg/g의 파클리탁셀, 0.20 g/g의 HYAMINE®-1622(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 Product# 53751)를 함유하는 파클리탁셀 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 용해될 때까지 교반함으로써 준비하였다. 이 코팅 포뮬레이션은 여기서 포뮬레이션 Ptx-HYA로서 지칭된다.
0.87 g/g의 메타놀, 43.5 mg/g의 파클리탁셀, 0.08 g/g의 폴록사머-188, 및 0.02 g/g의 폴리에틸렌 글리콜(PEG, Mw=3350 Da, 캘리포니아주 피츠버그 소재의 The Dow Chemical소재의 Product# 166978)을 함유하는 파클리탁셀 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 용해될 때까지 교반함으로써 준비하였다. 이 코팅 포뮬레이션은 여기서 포뮬레이션 Ptx-PoPEG로서 지칭된다.
교반의 완료 시에, 모든 코팅 포뮬레이션은 어떠한 눈에 보이는 침전이 없는 투명한 용액이었다.
| 포뮬레이션 |
파클리탁셀 코팅 포뮬레이션(총 g 당 g 화합물) | |||||||||
| 메타놀 | 에타놀 | 물 | 파클리탁셀 | HPβCD | NS | DMSO | 폴록사머 | 하이아민 | PEG | |
| Ptx-MCD+ | 0.7214 | - | - | 0.0586 | 0.2100 | - | 0.0100 | - | - | - |
| Ptx-MNS4+ | 0.7030 | - | - | 0.0694 | - | 0.1918 | 0.0359 | - | - | - |
| Ptx-Pol/CD/DMSO-30 | - | 0.7428 | 0.0687 | 0.0200 | 0.0659 | - | 0.0032 | 0.0995 | - | - |
| Ptx-Pol/CD/DMSO-40 | - | 0.7173 | 0.0442 | 0.0305 | 0.0490 | - | 0.0189 | 0.1400 | - | - |
| Ptx-HYA | 0.7610 | - | - | 0.0396 | - | - | - | - | 0.1994 | - |
| Ptx-PoPEG | 0.8716 | - | - | 0.0435 | - | - | - | 0.0849 | - | 0.0241 |
(전술한 바와 같이 준비된) 각 구조 커버는 나중에 회전되는 맨드릴 위에서 별개로 슬립핑시켰다. 커버가 회전되는 동안에, 전술한(그리고 표 4의) 파클리탁셀 포뮬레이션들 중 하나의 100 ㎖를 표 5에 나타낸 스케쥴에 따라 구조 커버의 40 mm 길이의 중간 섹션에 적용하였다. 각각의 코팅된 커버는 20 분 동안 대략 75℃로 오븐 내에서 건조되었다.
아래의 특징을 갖는 ePTFE 필름을 얻었다. (기계 방향에 평행한) 폭: 10 cm, 최대 인장 강도, 기계 방향: 92,000 psi, 최대 인장 강도, 횡방향: 570 psi, 밀도: 0.52 g/cc. 평균 피브릴 길이는 32 ㎛이고, 필름의 주사 전자 현미경 사진의 검사에 의해 도달된다.
이 ePTFE 필름은 아래와 같이 14개의 외부 덮개를 준비하도록 사용되었다. 각각의 덮개를 위해, 필름 튜브는 상기의 특징을 갖는 필름 테이프의 2층을 맨드릴의 종축에 대해 평행한 필름의 기계 방향을 갖는 2.5 mm 직경의 맨드릴 상에 종방향으로 래핑함으로써 생성되었다. 이 필름을 대략 1층의 희생 ePTFE로 오버래핑하였다. 필름 피복된 맨드릴을 6 분 동안 380℃로 설정된 오븐 내에서 가열한 다음에 희생 ePTFE층을 제거하였다. 이 덮개 구성을 맨드릴로부터 제거하고 6.0 cm 길이로 절단하였다.
14개 외부 덮개의 각각은 아래의 방법을 이용하여 친수성 코팅을 갖도록 변경하였다. 덮개는 100% 이소프로필 알콜의 베스 내에 30 초 동안 완전히 침지한 다음, 탈이온수에 2% 폴리비닐 알콜(g/mL)을 수용하는 베스로 전달하고 20 분 동안 체류시켰다. 이어서, 덮개를 이온수에서 15 분 동안 세척하였다. 세척 완료 시에, 덮개를 탈이온수에 2% 글루타랄데히드(mL/mL)와 1.0% 염산(mL/mL)을 수용하는 베스로 전달하였다. 덮개를 15 분 동안 이 베스 내에 유지한 다음 추가 15 분 동안 탈이온수 린스로 전달하였다. 모든 덮개는 대략 2 시간 동안 대기 중에서 건조시켰다.
14개의 풍선 카테터를 Bavaria Medizin Technologie사(독일 오베르프파펜호펜 소재의 BMT, 6.0 mm×40 mm 또는 5.0 mm×40 mm의 풍선 치수를 갖는 모델#BMT-035) 또는 Creagh Medical, LTD사(아일랜드 갈웨이 소재, 5.0 mm×40 mm의 풍선 치수를 갖는 모델#PN00084-540L)로부터 얻었다(표 5 참조).
하나의 코팅된 구조 커버(표 5 참조)를 각 풍선 위에 센터링하여 약물 코팅의 말단부와 기단부를 풍선 마커 밴드와 정렬시켰다. 록타이트 7701 프라이머(독일 뒤셀도르프 소재의 Henkel AG & Co. KgaA)를 코팅된 구조층의 단부 및 주위의 카테터에 적용하였다. 코팅된 구조층의 단부는 대략 6.4 mm 폭의 ePTFE 보강 필름의 대략 5개의 층을 이용하여 풍선 카테터에 고정 부착되었다. 보강 필름층은 록타이트 4981을 필름에 적용시키는 동안에 커버 단부 둘레에서 원주 방향으로 래핑시켰다.
이어서, 하나의 외부 덮개를 단부들이 정렬된 상태로 코팅된 구조 커버(이제 풍선 카테터에 부착됨) 위에 배치하였다. 록타이트 7701 프라이머(독일 뒤셀도르프 소재의 Henkel AG & Co. KgaA)를 외부 덮개의 단부 및 주위의 카테터에 적용하였다. 외부 덮개의 단부는 대략 6.4 mm 폭의 ePTFE 보강 필름의 대략 5개의 층을 이용하여 풍선 카테터에 고정 부착되었다. 보강 필름층은 록타이트 4981을 필름에 적용시키는 동안에 외부 덮개 단부 둘레에서 원주 방향으로 래핑시켰다.
*각 풍선 카테터는 아래에서 설명되는 바와 같이 돼지 대퇴부 동맥 내에서 전개되었다.
수술 전에, 각 치료 장소의 혈관 촬영법을 이용하여 도관 직경 및 길이 측정값을 얻고 대략 20-30%의 오버사이징을 위해 필요한 적절한 풍선 팽창 압력을 결정하였다. 각 풍선 카테터는 치료 장소로 트래킹되고 60 초 동안 팽창되었으며, 이어서 수축시키고 동물로부터 제거하였다. 동물은 혈액이 치료 장소를 통과하면서 적어도 1 시간 또는 24 시간 동안 생명이 유지되었다.
이 시간 후에, 각 동물을 안락사시켰다. 이어서, 치료된 동맥관 세그먼트를 노출시키고 종방향 유지 장치에 부착하고 절개하였다. 치료되지 않은 먼 동맥(경동맥)을 또한 채취하여 원격 장소까지 잠재적인 계통적 약물 이송을 평가하였다.
지방 조직을 각 채취된 동맥 세그먼트의 외막으로부터 제거하였다. 이어서, 각 치료된 제어 동맥으로부터 반경 방향 단면(100±50 mg)을 주의깊게 절단하였다. 각 섹션의 질량 및 치료 길이를 따른 그 지점을 기록하였다. 치료 영역에 대해 먼 그리고 가까운 도관 섹션을 또한 채취하였다.
도관 섹션을 LC/MS-MS에 의해 파클리탁셀 농도에 대해 분석하였다. 각 치료된 동맥에 대해, 가까운, 치료된, 먼, 그리고 원격 세그먼트에서의 평균 약물 농도를 지시된 세그먼트에서 모든 섹션의 평균 약물 농도로서 계산하였다(표 5). 치료 평균은 각 24h의 치료군에 대해 n=2 동맥(도 22) 및 각 1h 치료군에 대해 n=3 동맥을 갖는 세그먼트 평균을 평균냄으로써 계산되었다.
표 5 및 도 22와 도 23에 나타낸 바와 같이, 각 풍선 카테터의 전개는 인접하거나 원격의 도관 조직 장소에 대한 약물 이송을 최소로 하면서 치료 장소까지 파클리탁셀을 성공적으로 이송하였다.
| 구조 커버/장치 ID | 코팅 포뮬레이션 |
풍선 제조업자, 직경 |
시간(전개 후) |
동맥 |
세그먼트 당 평균 파클리탁셀(ng 약물/g 조직) | ||||
| ID | #필름 층, 내경 | 기단 | 치료 | 말단 | 원격 | ||||
| DEB585 | 7 층, 1.9 mm(팽창되지 않음) |
Ptx-MNS4+ | BMT, 5 mm | 24h |
1203-L | 41 | 97 | 83 | 0 |
| DEB588 | 1204-R | 61 | 320 | 18 | 0 | ||||
| DEB532 | Ptx-MCD+ | MBT, 6 mm | 1201-R | 9 | 581 | 18 | 0 | ||
| DEB531 | 1201-L | 14 | 1218 | 44 | 0 | ||||
| DEB597 | Ptx-Pol/CD/DMSO-40 |
MBT, 5 mm |
1203-R | 269 | 264 | 81 | 0 | ||
| DEB601 | 1204L | 33 | 254 | 63 | 0 | ||||
| DEB529 | Ptx-Pol/CD/DMSO-30 |
1219-R | 111 | 695 | 120 | 0 | |||
| DEB530 | 1219-L | 65 | 988 | 92 | 0 | ||||
| DEB746 | 5층, 1.7 mm 직경(팽창되지 않음) | Ptx-PoPEG | creagh, 5 mm | 1h |
1239-R | 482 | 75790 | 15746 | 0 |
| DEB747 | 1246-L | 2424 | 5120 | 567 | 0 | ||||
| DEB745 | 1241-R | 340 | 11500 | 705 | 0 | ||||
| DEB736 | Ptx-HYA |
1239-L | 12726 | 949000 | 14367 | 0 | |||
| DEB738 | 1246-R | 24830 | 891500 | 16300 | 0 | ||||
| DEB737 | 1241-L | 5538 | 351500 | 12800 | 0 | ||||
표 5: 전개 후 1h 또는 24h에 풍선 카테터 전개에 의해 치료된 조직에 가까운, 치료 장소 내에, 조직에서 먼, 또는 원격인 동맥 세그먼트에서 파클리탁셀 농도(g 조직 당 ng 약물)의 요약
예 22:
파클리탁셀
코팅
포뮬레이션
이하의 파클리탁셀 코팅 포뮬레이션을 아래에 설명되는 바와 같이 준비(및 표 6에 요약)하였다.
0.87 g/g의 메타놀, 44.4 mg/g의 파클리탁셀, 및 0.09 g/g의 폴록사머-188을 함유하는 파클리탁셀 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 용해될 때까지 교반함으로써 준비하였다. 이 코팅 포뮬레이션은 여기서 포뮬레이션 Ptx-POLO로서 지칭된다.
0.86 g/g의 메타놀, 41.7 mg/g의 파클리탁셀, 및 0.10 g/g의 비타민 B3(뉴저지주 뉴 브런스윅 소재의 Spectrum Chemicals & Laboratory Products사의 니아신아미드, USP 등급)을 함유하는 파클리탁셀 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 용해될 때까지 교반함으로써 준비하였다. 이 코팅 포뮬레이션은 여기서 포뮬레이션 Ptx-VB로서 지칭된다.
0.82 g/g의 메타놀, 39.5 mg/g의 파클리탁셀, 0.09 g/g의 비타민 E(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 α-토코페롤, Product# T3251)를 함유하는 파클리탁셀 코팅 포뮬레이션을 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 용해될 때까지 교반함으로써 준비하였다. 이 코팅 포뮬레이션은 여기서 포뮬레이션 Ptx-VBE로서 지칭된다.
교반의 완료 시에, 모든 코팅 포뮬레이션은 어떠한 눈에 보이는 침전이 없는 투명한 용액이었다.
| 포뮬레이션 |
파클리탁셀 코팅 포뮬레이션(총 g 당 g 성분) | ||||
| 메타놀 | 파클리탁셀 | 비타민 E | 비타민 B3 | 폴록사머 | |
| Ptx-POLO | 0.8676 | 0.0444 | - | - | 0.0880 |
| Ptx-VBE | 0.8204 | 0.0395 | 0.0399 | 0.1002 | - |
| Ptx-VB | 0.8550 | 0.0417 | - | 0.1033 | - |
표 6: 예 22에서 시험된 파클리탁셀 코팅 포뮬레이션
예 21에 설명되고 표 7에 상세하게 기재된 방법에 따라 구조 커버를 준비하였다. 각 구조 커버는 나중에 회전되는 맨드릴 위에서 별개로 슬립핑시켰다. 커버가 회전되는 동안에, 표 6에 설명된 파클리탁셀 포뮬레이션들 중 하나의 100 ㎖를 구조 커버의 40 mm 길이의 중간 섹션에 적용하였다. 각각의 코팅된 커버는 20 분 동안 대략 75℃로 오븐 내에서 건조되었다.
예 21의 방법에 이어서, 각각의 코팅된 구조 커버를 약물 용출 풍선의 구성에 사용하였다. 요약하면, 외부 덮개는 예 21에 설명된 바와 같이 준비하였다. 각 외부 덮개는 예 21에 설명된 방법을 이용하여 친수성 코팅을 갖도록 변경되었다.
풍선 카테터를 Bavaria Medizin Technologie사(독일 오베르프파펜호펜 소재의 BMT, 6.0 mm×40 mm 또는 5.0 mm×40 mm의 풍선 치수를 갖는 모델#BMT-035) 또는 Creagh Medical, LTD사(아일랜드 갈웨이 소재, 5.0 mm×40 mm의 풍선 치수를 갖는 모델#PN00084-540L)로부터 얻었다.
하나의 코팅된 구조 커버를 예 21에 설명된 방법을 이용하여 하나의 풍선 카테터에 부착하였다. 하나의 외부 덮개를 그 단부들이 정렬된 상태로 (이제는 풍선 카테터에 부착된) 코팅된 구조 커버 위에 배치하였다. 외부 덮개는 예 21의 방법에 따라 풍선 카테터에 부착되었다.
| 구조 커버/장치 ID | 코팅 포뮬레이션 | 풍선 제조업자, 직경 | |
| ID | #필름층, 내경 | ||
| DEB629 | 7층, 1.9 mm 직경(팽창되지 않음) | Ptx-VB | BMT, 5 mm |
| DEB630 | |||
| DEB631 | |||
| DEB642 | Ptx-VBE | BMT, 5 mm | |
| DEB643 | |||
| DEB641 | |||
| DEB727 | 5층, 1.7 mm(팽창되지 않음) | Ptx-POLO | Creagh, 5 mm |
| DEB728 | |||
| DEB729 | |||
예 7: 예 22에서 시험된 포뮬레이션을 이용하여 제조된 약물 용출 풍선
예 23: 대안적인
포뮬레이션
이하의 약물 포뮬레이션을 예 21에서 설명된 것과 대체시킬 수 있다.
0.76 g/g의 메타놀, 39.6 mg/g의 라파마이신(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사), 및 0.20 g/g의 HYAMINE®-1622(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 Product# 53751)를 함유하는 라파마이신 코팅 포뮬레이션을 기밀식 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.87 g/g의 메타놀, 43.5 mg/g의 라파마이신(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사), 0.08 g/g의 폴록사머-188, 및 0.02 g/g의 폴리에틸렌 글리콜(PEG, Mw=3350 Da, 캘리포니아주 피츠버그 소재의 The Dow Chemical소재의 Product# 166978)을 함유하는 라파마이신 코팅 포뮬레이션을 기밀식 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.76 g/g의 메타놀, 39.6 mg/g의 에버롤리무스(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사), 및 0.20 g/g의 HYAMINE®-1622를 함유하는 에버롤리무스 코팅 포뮬레이션을 기밀식 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.87 g/g의 메타놀, 43.5 mg/g의 에버롤리무스(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사), 0.08 g/g의 폴록사머-188, 및 0.02 g/g의 폴리에틸렌 글리콜(PEG, Mw=3350 Da, 캘리포니아주 피츠버그 소재의 The Dow Chemical소재의 Product# 166978)을 함유하는 에버롤리무스 코팅 포뮬레이션을 기밀식 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.76 g/g의 메타놀, 39.6 mg/g의 디쿠마롤(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사), 및 0.20 g/g의 HYAMINE®-1622(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 Product# 53751)를 함유하는 디쿠마롤 코팅 포뮬레이션을 기밀식 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.87 g/g의 메타놀, 43.5 mg/g의 디쿠마롤(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사), 0.08 g/g의 폴록사머-188, 및 0.02 g/g의 폴리에틸렌 글리콜(PEG, Mw=3350 Da, 캘리포니아주 피츠버그 소재의 The Dow Chemical소재의 Product# 166978)을 함유하는 디쿠마롤 코팅 포뮬레이션을 기밀식 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.76 g/g의 메타놀, 39.6 mg/g의 조타롤리무스(매사추세츠주 우번 소재의 LC Laboratories사), 및 0.20 g/g의 HYAMINE®-1622(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 Product# 53751)를 함유하는 조타롤리무스 코팅 포뮬레이션을 기밀식 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.87 g/g의 메타놀, 43.5 mg/g의 조타롤리무스(매사추세츠주 우번 소재의 LC Laboratories사), 0.08 g/g의 폴록사머-188, 및 0.02 g/g의 폴리에틸렌 글리콜(PEG, Mw=3350 Da, 캘리포니아주 피츠버그 소재의 The Dow Chemical소재의 Product# 166978)을 함유하는 조타롤리무스 코팅 포뮬레이션을 기밀식 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.76 g/g의 메타놀, 39.6 mg/g의 도세탁셀(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사), 및 0.20 g/g의 HYAMINE®-1622(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사의 Product# 53751)를 함유하는 도세탁셀 코팅 포뮬레이션을 기밀식 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.87 g/g의 메타놀, 43.5 mg/g의 도세탁셀(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사), 0.08 g/g의 폴록사머-188, 및 0.02 g/g의 폴리에틸렌 글리콜(PEG, Mw=3350 Da, 캘리포니아주 피츠버그 소재의 The Dow Chemical소재의 Product# 166978)을 함유하는 도세탁셀 코팅 포뮬레이션을 기밀식 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.62 g/g 탈이온수, 0.37 g/g의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD, 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사) 및 0.40 mg/g의 도세탁셀(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사)을 함유하는 도세탁셀 코팅 포뮬레이션을 기밀식 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
0.73 g/g 메타놀, 0.22 g/g의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD, 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사) 및 0.40 mg/g의 도세탁셀(미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich사)을 함유하는 도세탁셀 코팅 포뮬레이션을 기밀식 비이커 내에 적절한 양의 각 성분을 배치하고 하룻밤 동안 교반함으로써 준비하였다.
본 발명의 구조 및 기능의 상세와 함께 바람직한 실시예 및 대안적인 실시예를 본 발명의 다수의 특징 및 이점을 이전 설명에서 기술하였다. 본 개시는 오직 예시로서 의도되고 독점적이 되도록 의도되지 않는다. 다양한 변경이 첨부된 청구범위가 나타내는 용어의 광범위하고 일반적인 의미에 의해 지시되는 최대 범위까지, 특히 본 발명의 원리 내에서 부품들의 구조, 재료, 요소, 구성요소, 형태, 크기 및 배열의 관점에서 이루어질 수 있다. 이들 다양한 변경이 첨부된 청구범위의 사상 및 범위에서 벗어나지 않는 정도까지, 본 명세서에 포함되도록 의도된다. 전술하고 아래에서 청구되는 실시예에 관한 것 외에, 본 발명은 또한 전술하고 아래에서 청구되는 특징들의 여러 조합을 갖는 실시예에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 아래에 청구되는 종속항의 특징들의 임의의 다른 가능한 조합을 갖는 다른 실시예에 관한 것이다.
Claims (140)
- 의료 장치로서,
팽창 가능한 부재;
상기 팽창 가능한 부재 둘레에 배치되는 치료제를 포함하는 코팅;
상기 코팅 둘레에 배치되는 덮개를 포함하고, 상기 덮개는 상기 덮개가 실질적으로 폐쇄된 미소 구조를 가질 때에 상기 덮개를 통한 치료제의 의도치않은 전달을 제한하는 가변적 투과성 미소 구조를 가지며,
상기 코팅과 치료제는 실질적으로 상기 팽창 가능한 부재의 표면과 덮개 사이에 배치되고,
상기 팽창 가능한 부재와 덮개가 팽창될 때에, 상기 덮개는 개방된 미소 구조를 갖고 상기 덮개의 외측 영역으로 치료제를 전달하게 하는 것인 의료 장치. - 제1항에 있어서, 상기 코팅과 치료제는 상기 덮개의 외측 영역으로 전달되는 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 덮개는 상기 덮개의 외측 영역으로 상기 코팅과 치료제의 신속한 전달을 허용하는 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 외측 덮개는 습윤제를 이용하여 처리되는 것인 의료 장치.
- 제4항에 있어서, 상기 습윤제는 헤파린 코팅, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 덱스트란, 아가로스, 알기네이트, 폴리아크릴아미드, 폴리글리사이돌, 폴리(비닐 알콜-코-에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜-코-프로필렌글리콜), 폴리(비닐 아세테이트-코-비닐 알콜), 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜), 폴리(아크릴로니트릴-코-아크릴아미드), 폴리(아크릴로니트릴-코-아크릴산-코-아크릴아미딘), 폴리아크릴산, 폴리-라이신, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 및 폴리설폰, 및 그 공중합체를 단독으로 또는 조합하여 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 의료 장치.
- 제5항에 있어서, 상기 습윤제는 폴리비닐 알콜인 것인 의료 장치.
- 제4항에 있어서, 상기 덮개는 팽창 전에 함침하지만 상기 덮개는 팽창되지 않은 상태에서 상기 덮개의 외측 영역에 대한 상기 치료제의 전달을 실질적으로 제한하는 것인 의료 장치.
- 제7항에 있어서, 상기 덮개는 예비 삽입 준비 절차의 결과로서 습윤을 받는 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 가변적 투과성 미소 구조를 포함하는 상기 덮개는 덮개가 스트레인을 받지 않을 때에 실질적으로 폐쇄된 미소 구조를 갖고 상기 덮개가 스트레인을 받을 때에 개방된 미소 구조를 갖는 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 의료 장치는 카테터를 포함하는 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 덮개는 크기가 약 25 미크론보다 큰 입자가 상기 덮개 밖으로 전달되는 것을 제한하는 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 팽창 가능한 부재는 의료 풍선인 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 덮개는 팽창 중에 신속하게 함침되고 상기 덮개는 상기 코팅 및 치료제의 신속한 전달을 허용하는 것인 의료 장치.
- 제13항에 있어서, 상기 덮개는 상기 팽창 가능한 부재와 덮개가 팽창되지 않은 상태에 있는 동안에 도관 내에서 미시적인 습윤을 받고 도관 내의 원하는 지점으로 이송되는 것인 의료 장치.
- 제13항에 있어서, 상기 덮개가 팽창될 때에 체액이 덮개를 실질적으로 함침시키는 것인 의료 장치.
- 제15항에 있어서, 상기 덮개 외측의 유체는 상기 덮개를 통해 유동하게 되어 상기 치료제와 접촉하는 것인 의료 장치.
- 제16항에 있어서, 상기 코팅은 또한 상기 덮개가 팽창될 때에 덮개를 습윤시키는 것인 의료 장치.
- 제13항에 있어서, 상기 덮개의 실질적으로 전부가 상기 덮개가 완전히 팽창될 때에 습윤되는 것인 의료 장치.
- 제13항에 있어서, 상기 덮개의 습윤은 상기 덮개가 도관 벽과 접촉하게 될 때에 용이해지는 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 덮개는 플루오로폴리머, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리글리콜산, 폴리 젖산, 및 트리메틸렌 카보네이트로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 하나의 재료를 포함하는 것인 의료 장치.
- 제20항에 있어서, 상기 덮개는 플루오로폴리머를 포함하는 것인 의료 장치.
- 제21항에 있어서, 상기 덮개는 ePTFE를 포함하는 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 덮개는 피브릴에 의해 상호 연결되는 노드로 구성된 미소 구조를 포함하는 것인 의료 장치.
- 제23항에 있어서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 종방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 원주 방향으로 정렬되는 것인 의료 장치.
- 제24항에 있어서, 상기 노드들 간의 거리는 상기 외부 덮개가 팽창됨에 따라 증가하는 것인 의료 장치.
- 제23항에 있어서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 원주 방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 종방향으로 정렬되는 것인 의료 장치.
- 제26항에 있어서, 상기 노드들은 상기 덮개가 팽창함에 따라 길이가 증가되는 것인 의료 장치.
- 제26항에 있어서, 상기 피브릴들 간의 거리는 상기 외부 덮개가 팽창함에 따라 증가되는 것인 의료 장치.
- 제26항에 있어서, 상기 피브릴은 상기 외부 덮개가 팽창함에 따라 재배향되는 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 코팅은 친수성 성분을 포함하는 것인 의료 장치.
- 제30항에 있어서, 상기 코팅의 친수성 성분은 소수성 치료제의 용해점을 상승시키는 것인 의료 장치.
- 제30항에 있어서, 상기 코팅은 벤제토늄 염화물, PEG, 폴록사머, 나트륨 살리실레이트, 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 치료제는 친수성 약제인 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 치료제는 소수성 약제인 것인 의료 장치.
- 제34항에 있어서, 상기 소수성 약제는 파클리탁셀 등의 탁산 도메인 결합제와, 라파마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 코팅은 벤제토늄 염화물을 포함하고 상기 치료제는 소수성 약제이며, 상기 소수성 약제는 건조 코팅의 40 중량% 미만인 것인 의료 장치.
- 제36항에 있어서, 상기 소수성 약제는 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 20 중량%이고, 벤제토늄 염화물은 건조 코팅의 약 80 중량% 내지 약 90 중량%인 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 코팅은 폴록사머-188을 포함하고 상기 치료제는 소수성 약제이며, 상기 소수성 약제는 건조 코팅의 60 중량% 미만인 것인 의료 장치.
- 제38항에 있어서, 상기 소수성 약제는 건조 코팅의 약 25 중량% 내지 약 40 중량%이고 상기 폴록사머-188은 건조 코팅의 약 60 중량% 내지 약 75 중량%인 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 코팅은 폴록사머-188과 PEG를 포함하고 상기 치료제는 소수성 약제이며, 상기 소수성 약제는 건조 코팅의 50 중량% 미만인 것인 의료 장치.
- 제40항에 있어서, 상기 소수성 약제는 건조 코팅의 50 중량% 미만이고 PEG는 건조 코팅의 30 중량% 미만인 것인 의료 장치.
- 제41항에 있어서, 상기 소수성 약제는 건조 코팅의 약 25 내지 약 35 중량%이고 PEG는 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 20 중량%인 것인 의료 장치.
- 제42항에 있어서, 상기 소수성 약제는 건조 코팅의 약 25 중량% 내지 약 35 중량%이고, PEG는 약 10 중량% 내지 약 20 중량%이며, 폴록사머-188은 약 50 중량% 내지 약 65 중량%인 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 코팅은 벤제토늄 염화물을 포함하고, PEG와 상기 치료제는 소수성 약제이며, 상기 PEG는 건조 코팅의 30 중량% 미만이고 상기 소수성 약제는 건조 코팅의 50 중량% 미만인 것인 의료 장치.
- 제44항에 있어서, 상기 PEG는 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 20 중량%이고 상기 소수성 약제는 건조 코팅의 약 25 중량% 내지 약 35 중량%인 것인 의료 장치.
- 제44항에 있어서, 상기 PEG는 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 20 중량%이고, 상기 소수성 약제는 건조 코팅의 약 25 중량% 내지 약 35 중량%이며, 벤제토늄 염화물은 건조 코팅의 약 50 중량% 내지 약 65 중량%인 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 코팅은 벤제토늄 염화물과 폴록사머-188을 포함하고 상기 치료제는 소수성 약제이며, 폴록사머-188은 건조 코팅의 30 중량% 미만이고 상기 치료제는 건조 코팅의 50 중량% 미만인 것인 의료 장치.
- 제47항에 있어서, 폴록사머-188은 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 20 중량%이고 상기 소수성 약제는 건조 코팅의 약 25 중량% 내지 약 35 중량%인 것인 의료 장치.
- 제47항에 있어서, 폴록사머-188은 건조 코팅의 약 10 중량% 내지 약 20 중량%이고, 상기 소수성 약제는 약 25 중량% 내지 약 35 중량%이며, 벤제토늄 염화물은 약 50 중량% 내지 약 65 중량%인 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 코팅은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이고 상기 치료제는 소수성 약제이며, 상기 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린은 건조 코팅의 98 중량% 이하인 것인 의료 장치.
- 제50항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린은 건조 코팅의 80 중량% 미만인 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 코팅은 나트륨 살리실레이트를 포함하고 상기 치료제는 소수성 약제이며, 상기 나트륨 살리실레이트는 건조 코팅의 80 중량% 이하인 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 팽창 가능한 부재는 구조층을 더 포함하는 것인 의료 장치.
- 제53항에 있어서, 상기 구조층은 상기 코팅과 치료제를 포함하는 것인 의료 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 덮개의 미소 구조는 상기 팽창 가능한 부재가 팽창함에 따라 변하는 것인 의료 장치.
- 치료제를 도관 또는 이식된 관내 삽입물 내의 원하는 지점으로 이송하는, 치료제의 이송 방법으로서,
a. 카테터를 도관 내에 삽입하는 단계로서, 상기 카테터는,
i. 치료제를 갖는 코팅을 포함하는 팽창 가능한 부재;
ii. 상기 팽창 가능한 부재 둘레에 배치되는 덮개로서, 상기 덮개는 상기 덮개가 팽창되지 않은 상태에 있을 때에 상기 덮개의 외측 영역으로 상기 치료제의 전달을 실질적으로 제한하는 가변적 투과성 미소 구조를 갖고 실질적으로 폐쇄된 미소 구조를 포함하는, 덮개를 포함하고,
iii. 상기 코팅과 치료제는 상기 팽창 가능한 부재의 표면과 덮개 사이에 배치되는, 단계;
b. 상기 카테터를 상기 도관 내의 원하는 지점으로 전진시키는 단계; 및
c. 상기 팽창 가능한 부재와 덮개를 상기 도관 내의 원하는 지점에서 팽창시키는 단계를 포함하고, 상기 덮개의 팽창은 덮개의 미소 구조를 개방시키고, 크기가 약 25 미크론보다 큰 입자가 상기 덮개 밖으로 전달되지 못하게 하면서 상기 팽창 가능한 부재의 표면과 덮개 사이로부터 상기 덮개의 외측 영역으로 치료제가 전달되게 하는 것인 치료제의 이송 방법. - 제56항에 있어서, 상기 코팅과 치료제는 상기 덮개의 외측 영역으로 전달되는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 외부 덮개는 습윤제를 포함하는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제58항에 있어서, 상기 습윤제는 폴리비닐 알콜인 것인 치료제의 이송 방법.
- 제58항에 있어서, 상기 습윤제는 헤라핀인 것인 치료제의 이송 방법.
- 제58항에 있어서, 상기 덮개는 팽창 전에 함침되지만 팽창되지 않은 상태에서 상기 덮개의 외측 영역으로 상기 치료제의 의도치 않은 전달을 실질적으로 제한하는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 가변적 투과성 미소 구조를 포함하는 덮개는 덮개가 스테레인을 받지 않을 때에 실질적으로 폐쇄된 미소 구조를 갖고 상기 덮개가 스트레인을 받을 때에 개방된 미소 구조를 갖는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 팽창 가능한 부재의 표면은 텍스쳐, 절곡부, 플랩, 함입부, 주름, 돌기, 스파이크, 스코어러(scorer), 함몰부, 홈, 기공, 코팅, 입자 등 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 특징부를 더 포함하는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 팽창 가능한 부재는 의료 풍선인 것인 치료제의 이송 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 덮개는 상기 덮개가 팽창 중에 신속하게 함침되기 때문에 상기 코팅과 치료제의 신속한 전달을 허용하는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제65항에 있어서, 상기 덮개의 습윤은 상기 덮개가 도관 벽과 접촉할 때에 용이해지는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 덮개는 상기 팽창 가능한 부재와 덮개가 팽창되지 않은 상태에 있는 동안에 도관 내에서 미시적인 습윤을 받고 도관 내의 원하는 지점으로 이송되는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 덮개는 플루오로폴리머를 포함하는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제68항에 있어서, 상기 덮개는 ePTFE를 포함하는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 덮개는 피브릴에 의해 상호 연결되는 노드로 구성되는 미소 구조를 포함하는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 피브릴은 상기 외부 덮개가 팽창함에 따라 재배향되는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 종방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 원주 방향으로 정렬되는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제72항에 있어서, 상기 노드들 간의 거리는 상기 외부 덮개가 증가함에 따라 증가되는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 노드들은 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 원주 방향으로 정렬되고 상기 피브릴들은 상기 종축에 대해 종방향으로 정렬되는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제74항에 있어서, 상기 피브릴들 간의 거리는 상기 외부 덮개가 증가함에 따라 증가되는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제74항에 있어서, 상기 노드들의 길이는 상기 덮개가 반경 방향으로 팽창함에 따라 증가되는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 코팅은 소수성 성분을 포함하는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제77항에 있어서, 상기 소수성 성분은 소수성 치료제의 용해점을 상승시키는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제77항에 있어서, 상기 코팅은 벤제토늄 염화물, PEG, 폴록사머, 나트륨 살리실레이트, 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 치료제는 친수성 약제인 것인 치료제의 이송 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 치료제는 소수성 약제인 것인 치료제의 이송 방법.
- 제81항에 있어서, 상기 소수성 약제는 파클리탁셀 등의 탁산 도메인 결합제와, 라파마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 팽창 가능한 부재는 구조층을 더 포함하는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제83항에 있어서, 상기 구조층은 상기 코팅과 치료제를 포함하는 것인 치료제의 이송 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 덮개의 미소 구조는 상기 팽창 가능한 부재가 팽창함에 따라 변하는 것인 치료제의 이송 방법.
- 풍선 카테터로서,
a. 외표면 상에 코팅과 치료제를 포함하는 풍선;
b. 상기 풍선 둘레에 배치되는 덮개를 포함하고, 상기 덮개는 피브릴에 의해 상호 연결되는 노드로 구성되는 미소 구조를 가지며, 상기 덮개는 팽창되지 않은 상태에서 상기 치료제의 전달을 실질적으로 제한하고,
c. 상기 코팅과 치료제는 풍선의 표면과 덮개 사이에 배치되며,
d. 상기 풍선과 덮개가 팽창될 때에, 상기 덮개는 외부 덮개를 통한 상기 코팅의 전달을 허용하는 것인 풍선 카테터. - 제86항에 있어서, 상기 코팅과 치료제는 상기 덮개의 외측 영역으로 전달되는 것인 풍선 카테터.
- 제87항에 있어서, 상기 코팅과 치료제는 상기 외부 덮개를 통해 목표 조직 상으로 전달되는 것인 풍선 카테터.
- 제88항에 있어서, 상기 코팅은 풍선 수축 후에 목표 조직에 실질적으로 부착되는 것인 풍선 카테터.
- 제86항에 있어서, 상기 외부 덮개는 습윤제로 처리되는 것인 풍선 카테터.
- 제90항에 있어서, 상기 습윤제는 폴리비닐 알콜인 것인 풍선 카테터.
- 제90항에 있어서, 상기 습윤제는 헤파린인 것인 풍선 카테터.
- 제90항에 있어서, 상기 덮개는 팽창 전에 함침되지만 팽창되지 않은 상태에서 상기 덮개 외측의 치료제의 전달을 실질적으로 제한하는 것인 풍선 카테터.
- 제86항에 있어서, 상기 덮개는 상기 풍선과 덮개가 팽창되지 않은 상태에 있는 동안에 도관 내에서 미시적인 습윤을 받고 도관 내의 원하는 지점으로 이송되는 것인 풍선 카테터.
- 제86항에 있어서, 상기 덮개가 팽창될 때에 체액이 덮개를 실질적으로 함침시키는 것인 풍선 카테터.
- 제95항에 있어서, 상기 코팅은 또한 상기 덮개가 팽창될 때에 덮개를 습윤시키는 것인 풍선 카테터.
- 제95항에 있어서, 상기 덮개의 실질적으로 전부가 상기 덮개가 완전히 팽창될 때까지 습윤되는 것인 풍선 카테터.
- 제95항에 있어서, 상기 덮개의 습윤은 상기 덮개가 도관 벽과 접촉할 때에 용이해지는 것인 풍선 카테터.
- 제86항에 있어서, 상기 덮개는 플루오로폴리머를 포함하는 것인 풍선 카테터.
- 제99항에 있어서, 상기 덮개는 ePTFE를 포함하는 것인 풍선 카테터.
- 제86항에 있어서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 종방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 원주 방향으로 정렬되는 것인 풍선 카테터.
- 제101항에 있어서, 상기 노드들 간의 거리는 상기 외부 덮개가 팽창함에 따라 증가되는 것인 풍선 카테터.
- 제86항에 있어서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 원주 방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 종방향으로 정렬되는 것인 풍선 카테터.
- 제103항에 있어서, 상기 피브릴들 간의 거리는 외부 덮개가 팽창할 때에 증가되는 것인 풍선 카테터.
- 제103항에 있어서, 상기 피브릴은 상기 외부 덮개가 팽창할 때에 재배향되는 것인 풍선 카테터.
- 제86항에 있어서, 상기 코팅은 소수성 성분을 포함하는 것인 풍선 카테터.
- 제106항에 있어서, 상기 친수성 성분은 소수성 치료제의 용해점을 상승시키는 것인 풍선 카테터.
- 제106항에 있어서, 상기 코팅은 벤제토늄 염화물, PEG, 폴록사머, 나트륨 살리실레이트, 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는 것인 풍선 카테터.
- 제86항에 있어서, 상기 치료제는 친수성 약제인 것인 풍선 카테터.
- 제86항에 있어서, 상기 치료제는 소수성 약제인 것인 풍선 카테터.
- 제110항에 있어서, 상기 소수성 약제는 파클리탁셀 등의 탁산 도메인 결합제와, 라파마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 풍선 카테터.
- 제86항에 있어서, 상기 풍선은 구조층을 더 포함하는 것인 풍선 카테터.
- 제112항에 있어서, 상기 구조층은 상기 코팅과 치료제를 포함하는 것인 풍선 카테터.
- 제86항에 있어서, 상기 덮개의 미소 구조는 상기 팽창 가능한 부재가 팽창함에 따라 변하는 것인 치료제의 이송 방법.
- 치료제의 이송 시스템으로서,
팽창성 층을 포함하는 카테터;
상기 팽창성 층 둘레에 배치되는 치료제를 포함하는 코팅;
상기 팽창성 층과 상기 코팅 위에 있는 외부 덮개로서, 가변적 투과성 미소 구조를 갖는, 외부 덮개; 및
팽창 가능한 부재를 포함하고, 상기 팽창 가능한 부재는 카테터의 말단부 상에 있으며, 상기 팽창 가능한 부재는 상기 카테터 내에 배치될 수 있고,
상기 팽창 가능한 부재가 팽창될 때에, 상기 팽창 가능한 부재는 상기 팽창성 층과 외부 덮개를 팽창시켜 상기 코팅과 치료제를 상기 외부 덮개의 외측 영역으로 전달하게 하는 것인 치료제의 이송 시스템. - 제115항에 있어서, 상기 외부 덮개는 크기가 약 25 미크론보다 큰 입자가 상기 덮개 밖으로 전달되는 것을 제한하는 것인 치료제의 이송 시스템.
- 제115항에 있어서, 상기 외부 덮개가 팽창 중에 신속하게 함침되기 때문에 상기 외부 덮개는 상기 코팅과 치료제를 신속하게 전달하게 하는 것인 치료제의 이송 시스템.
- 제115항에 있어서, 상기 덮개는 상기 팽창 가능한 부재와 덮개가 팽창되지 않은 상태에 있는 동안에 도관 내에서 미시적인 습윤을 받고 도관 내의 원하는 지점으로 이송되는 것인 치료제의 이송 시스템.
- 제115항에 있어서, 상기 덮개는 습윤제를 포함하고 제1 직경에서 유체와 접촉할 때에 완전히 함침되는 것인 치료제의 이송 시스템.
- 제115항에 있어서, 상기 코팅은 상기 외부 덮개가 제1 직경으로 있을 때에 수화되거나 부분적으로 수화되는 것인 치료제의 이송 시스템.
- 제115항에 있어서, 상기 외부 덮개는 플루오로폴리머를 포함하는 것인 치료제의 이송 시스템.
- 제121항에 있어서, 상기 덮개는 ePTFE를 포함하는 것인 치료제의 이송 시스템.
- 제115항에 있어서, 상기 외부 덮개는 피브릴에 의해 상호 연결되는 노드로 구성된 미소 구조를 포함하는 것인 치료제의 이송 시스템.
- 제123항에 있어서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 종방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 원주 방향으로 정렬되는 것인 치료제의 이송 시스템.
- 제123항에 있어서, 상기 노드는 상기 풍선 카테터의 종축에 대해 원주 방향으로 정렬되고 상기 피브릴은 상기 종축에 대해 종방향으로 정렬되는 것인 치료제의 이송 시스템.
- 제125항에 있어서, 상기 노드는 상기 덮개가 반경 방향으로 팽창함에 따라 길이가 증가되는 것인 치료제의 이송 시스템.
- 제115항에 있어서, 상기 코팅은 친수성 성분을 포함하는 것인 치료제의 이송 시스템.
- 제127항에 있어서, 상기 코팅은 벤제토늄 염화물, PEG, 폴록사머, 나트륨 살리실레이트, 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는 것인 치료제의 이송 시스템.
- 제115항에 있어서, 상기 치료제는 친수성 약제인 것인 치료제의 이송 시스템.
- 제115항에 있어서, 상기 치료제는 소수성 약제인 것인 치료제의 이송 시스템.
- 제130항에 있어서, 상기 소수성 약제는 파클리탁셀 등의 탁산 도메인 결합제와, 라파마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 치료제의 이송 시스템.
- 제115항에 있어서, 상기 덮개의 미소 구조는 상기 팽창 가능한 부재가 팽창함에 따라 변하는 것인 치료제의 이송 시스템.
- 의료 장치로서,
질량 이송 배리어; 및
가용성 치료제를 포함하고, 상기 질량 이송 배리어는 체액에 대해 실질적으로 투과성이고 가용성 치료제에 대해 불투과성인 제1 형태와, 가용성 치료제에 대해 실질적으로 투과성이지만 약 25 ㎛보다 큰 입자에 대해 불투과성인 제2 형태를 갖는 것인 의료 장치. - 제133항에 있어서, 상기 질량 이송 배리어는 습윤제로 처리되는 것인 의료 장치.
- 제134항에 있어서, 상기 습윤제는 헤파린 코팅 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 덱스트란, 아가로스, 알기네이트, 폴리아크릴아미드, 폴리글리사이돌, 폴리(비닐 알콜-코-에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜-코-프로필렌글리콜), 폴리(비닐 아세테이트-코-비닐 알콜), 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜), 폴리(아크릴로니트릴-코-아크릴아미드), 폴리(아크릴로니트릴-코-아크릴산-코-아크릴아미딘), 폴리아크릴산, 폴리-라이신, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 및 폴리설폰, 및 그 공중합체를 단독으로 또는 조합하여 포함하는 것인 의료 장치.
- 제135항에 있어서, 상기 습윤제는 폴리비닐 알콜인 것인 의료 장치.
- 생리 활성제를 질량 이송 배리어를 통해 생물학적 목표로 이송하는 방법으로서, 상기 방법은,
질량 이송 배리어; 및
가용성 치료제를 포함하며, 상기 질량 이송 배리어는 체액에 대해 실질적으로 투과성이고 가용성 치료제에 대해 불투과성인 제1 형태와 가용성 치료제에 대해 실질적으로 투과성이지만 약 25 ㎛보다 큰 입자에 대해 불투과성인 제2 형태를 가지며,
질량 이송 배리어에 대한 기계적인 힘의 인가는 제1 및 제2 형태 간에 변화를 유도함으로써, 질량 이송 배리어를 통한 가용성 치료제의 제어된 침투를 허용하는 생리 활성제의 이송 방법. - 제137항에 있어서, 상기 질량 이송 배리어는 습윤제로 처리되는 것인 생리 활성제의 이송 시스템.
- 제138항에 있어서, 상기 습윤제는 헤파린 코팅 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 덱스트란, 아가로스, 알기네이트, 폴리아크릴아미드, 폴리글리사이돌, 폴리(비닐 알콜-코-에틸렌), 폴리(에틸렌글리콜-코-프로필렌글리콜), 폴리(비닐 아세테이트-코-비닐 알콜), 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜), 폴리(아크릴로니트릴-코-아크릴아미드), 폴리(아크릴로니트릴-코-아크릴산-코-아크릴아미딘), 폴리아크릴산, 폴리-라이신, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 및 폴리설폰, 및 그 공중합체를 단독으로 또는 조합하여 포함하는 것인 생리 활성제의 이송 시스템.
- 제139항에 있어서, 상기 습윤제는 폴리비닐 알콜인 것인 생리 활성제의 이송 시스템.
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