KR20160132051A - 약물 조성물 및 코팅물 - Google Patents

약물 조성물 및 코팅물 Download PDF

Info

Publication number
KR20160132051A
KR20160132051A KR1020167027545A KR20167027545A KR20160132051A KR 20160132051 A KR20160132051 A KR 20160132051A KR 1020167027545 A KR1020167027545 A KR 1020167027545A KR 20167027545 A KR20167027545 A KR 20167027545A KR 20160132051 A KR20160132051 A KR 20160132051A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
therapeutic agent
organic additive
coating layer
medical device
paclitaxel
Prior art date
Application number
KR1020167027545A
Other languages
English (en)
Inventor
폴 디 드럼헬러
로버트 엘 크릭
토드 제이 존슨
테레사 에이 홀랜드
Original Assignee
더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드 filed Critical 더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드
Publication of KR20160132051A publication Critical patent/KR20160132051A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/04—Hollow or tubular parts of organs, e.g. bladders, tracheae, bronchi or bile ducts
    • A61F2/06—Blood vessels
    • A61F2/07—Stent-grafts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/86—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure
    • A61F2/90—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure
    • A61F2/91—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes
    • A61F2/915—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes with bands having a meander structure, adjacent bands being connected to each other
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/727—Heparin; Heparan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/048—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
    • A61L33/0035—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate using a polymer with positively charged atoms in the polymeric backbone, e.g. ionenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/0076—Chemical modification of the substrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/04—Use of organic materials, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/06—Use of macromolecular materials
    • A61L33/064—Use of macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/06—Use of macromolecular materials
    • A61L33/08—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/86—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure
    • A61F2/90—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure
    • A61F2/91—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes
    • A61F2/915—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes with bands having a meander structure, adjacent bands being connected to each other
    • A61F2002/9155—Adjacent bands being connected to each other
    • A61F2002/91575—Adjacent bands being connected to each other connected peak to trough
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/216—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with other specific functional groups, e.g. aldehydes, ketones, phenols, quaternary phosphonium groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/42—Anti-thrombotic agents, anticoagulants, anti-platelet agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings
    • A61L2300/608—Coatings having two or more layers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings
    • A61L2300/608—Coatings having two or more layers
    • A61L2300/61—Coatings having two or more layers containing two or more active agents in different layers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/02—Methods for coating medical devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/06—Coatings containing a mixture of two or more compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명에 따라서 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치를 제공하고, 상기 장치는 장치의 표면에 적용되는 고형 계면활성제-무함유 미립자 코팅층을 가지며, 코팅층은 치료제 및 가수분해적으로 안정한 적어도 하나의 비중합성 유기 첨가제를 포함하고, 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 미립자 코팅층의 적어도 일부분은 순수한 형태일 때 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되고, 치료제는 파클리탁셀이며, 코팅층으로 제제화시, 치료제는 멸균에 안정하다.

Description

약물 조성물 및 코팅물{DRUG COMPOSITION AND COATING}
본 발명은 고형 팍클리탁셀 조성물, 고형 팍클리탁셀 조성물을 포함하는 코팅을 구비한 의료 장치 및 이러한 조성물 및 코팅을 제조하는 방법에 관한 것이다.
인간 체내 혈관계에 의료 장치를 도입하여 다양한 의학적 병태를 치료하는 것이 점차로 일반화되고 있다. 예를 들어, 혈관 질환의 치료에 사용되는 의료 장치는 스텐트, 스텐트-이식편, 이식편, 카테터, 풍선 카테터, 가이드 와이어, 캐뉼라 등을 포함한다.
국소 혈관 질환의 경우, 약물의 전신 투여는 그 약물이 치료하지 않으려는 신체 부위에 원치않는 영향을 미칠 수 있거나, 또는 질환있는 맥관구조의 치료는 혈관전신 투여에 의해 얻을 수 없는 고농도의 약물을 요하기 때문에 바람직하지 않을 수 있다. 따라서 종종 혈관 조직에 국소적 방식으로 약물을 투여하는 것이 바람직하다. 국소 약물 전달을 위한 몇몇 장치가 알려져 있으며, 약물 용출 스텐트(DES)라고도 알려진, 용출가능한 약물로 코팅된 스텐트, 및 약물 용출 풍선(DEB)이라고도 알려진 용출가능한 약물로 코팅된 풍선 카테터를 포함한다.
DES는 다양한 코팅 기술을 사용하여 약물로 코팅된다. DES가 혈관 장기에 삽입되면, 약물은 주변 혈관 조직으로 서서히 방출되어 장기간 지속되는 치료 효과를 제공한다. 다르게, 약물은 이식 직후 스텐트에 남은 약물을 최소로 하여, 코팅물로부터 신속하게 방출될 수 있다. 빠른 약물 방출 특징을 갖는 코팅물은 치료 시점에 혈관 조직으로 약물을 신속하게 전달하려는 상황에서 필수적인 것처럼, 의료 장치가 영구적으로 이식되지 않는 경우면 특히 유리하다. 이러한 장치의 예에는 DEB가 있다.
비스텐트계 국소 전달 시스템, 예컨대 DEB는 또한 혈관 질환의 치료에 효과적이다. DEB는 다양한 코팅 기술을 사용해 약물이 코팅된다. DEB가 표적 부위로 환자에 삽입되고, 표적 부위에서 팽창되면 요법이 개시되며, 이때 DEB는 혈관 조직에 대해 압력을 가하여 약물이 전달된다. DEB가 사용되는 경우, 코팅물 내 약물이 팽창 전에 풍선 표면 상에 유지되고, 팽창시 신속하게 방출되어 혈관 조직으로 전달되는 것이 유리하다. 혈관 질환의 국소 치료에서 DEB를 사용하는데서 가능한 단점 중 하나는, 약물이 의도치 않게 표적 부위로부터 멀리 방출되는 것이다. 이러한 의도하지 않은 방출은 포장재로부터 제거되어 체내로 삽입되는 동안, 치료 부위를 추적하여 그에 배치되는 동안, 풍선의 팽창 동안 일어나거나, 또는 장치가 신체에서 빼내어지면서 치료 후에 일어날 수 있다. 이러한 의도하지 않은 방출은 코팅물 및 파티큘레이션의 물리적 제거, 약물 확산, 치료 부위에 인접한 영역과 장치 접촉, 또는 혈류로 인한 풍선 표면으로부터 약물의 씻겨나감에 의한 것이다. 혈관의 국소 치료에 DEB를 사용하는데 있어 다른 가능한 단점은 장치 팽창 동안 풍선 표면에 약물이 너무 강력하게 부착되어서, 약물이 방출되어 혈관 조직에 흡수되기 전에 풍선이 수축되고 침잠될 가능성이다. 따라서, 표적 혈관 조직에 전달되는 약물의 양이 너무 낮아서 측정 또는 예측이 어려울 수 있고, 혈관 조직에 약물의 도포가 비균일할 수 있다.
혈관 질환의 국소 치료에 통용되는 약물은 파클리탁셀이다. 파클리탁셀은 다양한 코팅 기술을 사용해 DEB 상에 코팅될 수 있다. 한가지 기술은 분말 방법을 사용해 건조 형태로, 또는 용매 방법을 사용해 용액이나 또는 현탁액으로, 부형제와 함께 파클릭탁셀을 배합하는 것을 포함한다. 다음으로 파클리탁셀-부형제 배합물을 분말 형태로 또는 건조 단계 후에 용액 또는 현탁액의 도포를 통해 DEB의 표면에 도포한다.
파클리탁셀-부형제 배합물을 생성시키고, DEB와 같은 의료 장치 상에 그 조합물을 코팅할 때 고려해야만 하는 많은 인자들이 존재한다. 대체로, 약물과 부형제의 배합, 및 의료 장치에 약물-부형제 배합물의 코팅은 복잡한 기술 영역이다. 여기에는 표적 부위에 도달할 때까지 의료 장치에 약물 부착을 유지하고 이후 바람직한 방출 및 흡수 동역학으로 표적 조직에 약물을 전달하려는 부가적인 도전과 함께, 경구 또는 주사용 약제 등과 같은 일반적인 제제 도전이 포함된다. 대체로 DEB 코팅물은 전형적으로 약물을 안정화시키는데 종종 사용되는, 액체 형태의 성분을 거의 내지 전혀 함유하지 않는다. 국제 특허 출원 WO2009/051614(Lutonix, Inc.)는 기름 및 지질의 사용없이 의료 장치 상의 효과적인 약물 전달 코팅물을 형성하는 것으로 알려진 약물 친화성 부분 및 친수성 부분 둘 모두를 갖는 부가제와 치료제를 포함하는 코팅물을 개시한다.
추가의 핵심 요건은 코팅물로 제제화시, 치료제가 멸균 과정에서 필수적으로 온전하게 생존해야만 한다는 것이다.
따라서, 혈관 질환의 국소 치료에 적절한 파클리탁셀-부형제 배합물을 개발하는 것이 요구된다. 구체적으로, 혈관 질환을 치료하기 위해 표적 혈관 조직에 국소 방식으로 파클리탁셀을 신속하게 전달할 수 있는 파클리탁셀-부형제 배합물을 포함하는 DEB 및 다른 유사 의료 장치용 코팅물을 개발하는 것이 필요하다. 이러한 코팅물은 수송 중에 DEB에 대한 양호한 부착성을 가져야 하지만 효과적이고 효율적인 방식으로 표적 혈관 조직에 파클릭탁셀을 신속히 방출시켜서, 여기서 파클리탁셀이 혈관 조직으로 빠르게 투과되어야 한다. 코팅물에 제제화시, 치료제는 또한 멸균, 특히 산화에틸렌 멸균에 대해 안정해야 한다.
일정 기간 동안 체내에 잔류시키고자 하는 장치, 예컨대 스텐트 및 스텐트-이식편 상에 파클리탁셀-부형제를 배합시킨 의료 장치의 경우, 표적 혈관 조직으로 파클리탁셀의 신속한 전달이 필수 특징은 아니다. 그러나, 파클리탁셀 코팅이 신속하게 전달되건, 또는 비교적 느리게 전달되건 간에, 양쪽 경우에서 이러한 장치의 코팅물은 DEB의 경우와 같은 유리한 품질, 예컨대 수송시 양호한 부착성 및 멸균에 대한 양호한 파클리탁셀 안정성을 가져야 한다.
본 발명자는 하락된 용융 엔도썸(depressed melting endotherm)을 나타내는 신규한 파클리탁셀-부형제 고형 조성물을 제조하였다. 이러한 파클리탁셀-부형제 고형 조성물은 다양한 의료 장치 상에 코팅되었고 적절한 부착성이 입증되어서 장치 삽입 및 추적 동안 의도치 않은 파클리탁셀 방출 양을 감소시키는 한편, 표적 조직에 파클리탁셀의 적합한 방출 특징을 제공한다. 본 발명의 조성물 및 코팅물에 존재하는 파클리탁셀은 또한 멸균, 구체적으로 산화에틸렌 멸균에 대해 안정하다. 또한, 파클리탁셀-부형제 코팅물이 고정된 생물학적 활성 헤파린(추가적인 치료제의 예로서)이 이미 코팅된 의료 장치 상에 오버코팅된 경우, 외부 파클리탁셀-부형제 코팅물의 제거 후에, 헤파린 활성이 보존되었다.
일 측면에서, 본 발명은 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치를 제공하고, 이러한 장치는 장치의 외부 표면에 도포된 고형 계면활성제-무함유 미립자 코팅층을 가지며, 코팅층은 치료제 및 가수분해적으로 안정한 적어도 하나의 비중합성 유기 첨가제를 포함하고, 여기서 치료제 및 적어도 하나의 첨가제를 포함하는 미립자 코팅층의 적어도 일부분은 순수한 형태일 때의 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일층으로 용융되고, 상기 치료제는 파클리탁셀이고, 코팅층으로 제제화시 치료제는 산화에틸렌 멸균에 대해 안정하다.
도 1A-C는 각각 실시예 1에 따라 제조된 파클리탁셀-PABA 조성물(A), 파클리탁셀-숙신산 조성물(B), 및 파클리탁셀-아디프산 조성물(C)의 시차 주사 열량측정법(DSC)의 온도 기록도이다.
도 2는 실시예 3b에 따라 제조된 코팅물에 대해 수행된 부착 검사(실시예 3)의 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 3b에 따라 제조된 코팅물에 대해 수행된 시험관내 조직 검사(실시예 5)의 결과를 나타낸다.
도 4는 생체내 배치 후 실시예 3b에 따라 제조된 코팅된 풍선 상에 잔존하는 파클리탁셀%를 나타낸다(실시예 6).
도 5는 실시예 3b에 따라 제조된 코팅된 풍선의 생체내 배치 후 7일에 돼지 동맥 조직 내 파클리탁셀 농도를 나타낸다(실시예 6).
도 6은 실시예 3b에 따라 제조된 코팅된 풍선의 생체내 배치 후 28일에 돼지 동맥 조직 내 파클리탁셀 농도를 나타낸다(실시예 6).
도 7은 실시예 13(파클리탁셀:숙신산 = 82:18 wt/wt)에 따라 제조된 파클리탁셀-숙신산 코팅된 풍선의 DSC 온도기록도로서, 도 1B에 도시된 파클리탁셀-숙신산 조성물과 비교하였다.
도 8은 실시예 13(파클리탁셀:숙신산 = 18:82 wt/wt)에 따라 제조된 파클리탁셀-숙신산 코팅된 풍선의 DSC 온도기록도로서, 도 7에 그 DSC 온도기록도를 도시한 파클리탁셀-숙신산 코팅된 풍선(파클리탁셀:숙신산 = 82:18 wt/wt)과 비교하였다.
도 9는 파클리탁셀, 숙신산 및 카페인을 함유하는 본 발명의 3원 조성물(실시예 14)의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 10은 숙신산 샘플(아래쪽 그래프) 및 숙신산으로 코팅된 풍선 샘플(윗쪽 그래프)로부터의 XRPD 패턴을 나타낸다(실시예 15).
도 11은 숙신산으로 코팅된 풍선 샘플(윗쪽 그래프) 및 실시예 3b에 따라 제조된 본 발명의 파클리탁셀-숙신산 코팅물로 코팅된 풍선 샘플(아래쪽 그래프)로부터의 XRPD 패턴을 나타낸다(실시예 15).
도 12는 카페인 분말; b: 아세톤/물로부터의 파클리탁셀 캐스트; c: 물로부터의 카페인 캐스트; d: 실시예 2에 따라 제조된 파클리탁셀-카페인 고형 조성물 2-7의 DSC 온도기록도를 나타낸다.
본 발명은 하락된 용융 엔도썸을 나타내는 신규한 파클리탁셀-부형제 고형 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 특히 의료 장치를 코팅하는데 유용하다.
의료 장치 및 재료
본 발명의 의료 장치는 예를 들어 신체 내 의학적 치료 용도 범위를 포함하여, 광범위한 용도에 적합하다. 예시적인 용도는 이식된 혈관 이식편의 "터치업", 그의 배치, 또는 그로의 약물 전달을 위한 카테터 풍선으로서의 사용, 스텐트, 스텐트-이식편, 카테터, 영구적 또는 일시적 인공 보형물, 또는 다른 유형의 의료 임플란트의 사용, 체내 표적 조직의 치료, 및 임의의 체강, 공간 또는 비어있는 장기의 통로(들) 예컨대 혈관, 요로, 장관, 비강 또는 부비강, 엽초 신경, 추간 영역, 골강, 식도, 자궁내 공간, 췌장관 및 담관, 직장 및 이전에 혈관 이식편, 스텐트, 인공보형물 또는 다른 유형의 의료 임플란트가 이식된 개재된 체내 공간의 치료를 포함한다.
본 발명의 의료 장치의 다른 예에는 내장형 모니터링 장치, 인공 심장판막(소엽, 프레임, 및/또는 커프), 심박 조율기 또는 제세동기 전극, 가이드와이어, 심장 리드, 봉합선, 색전 필터, 심폐 우회 써킷, 캐뉼라, 플러그, 약물 전달 장치, 조직 팻치 장치, 혈액 펌프, 팻치, 인공뼈, 만성 주입선, 동맥선, 연속 지주막 주입용 장치, 공급관, CNS 션트(예를 들어, 뇌실늑막 션트, 뇌실-심방(VA) 션트, 또는 뇌실복강(VP) 션트), 심실 복강 션트, 심실 심방 션트, 문맥대정맥 션트 및 복수용 션트, 폐색물 예컨대 혈관으로부터의 혈전 및 색전의 여과 또는 제거용 장치, 폐색된 체관에 개방성을 복원시키기 위한 팽창 장치, 통로 또는 공간을 폐색 또는 충전하기 위한 수단을 선택적으로 전달하기 위한 폐쇄 장치, 및 카테터와 같은 경내관 장비용 센터링 기구를 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명의 의료 장치는 이전에 배치된 약물 용출 구성체가 고장난 치료 부위를 치료하거나 또는 스텐트 재협착을 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 구체예에서, 본원에 기술된 의료 장치는 예를 들어 신장 투석 동안 사용되는 것들과 같이, 동정맥 접촉 부위를 확고히 하거나, 그에 연결시키거나, 또는 유지시키는데 사용될 수 있다.
영구적이거나 또는 일시적인 본 발명의 의료 장치의 추가 예에는 카테터가 있다. 카테터의 예에는 제한없이, 중심 정맥 카테터, 말초 정맥내 카테터, 혈액투석 카테터, 카테터를 포함하고 예컨대 코팅된 카테터는 이식가능한 정맥 카테터, 터널형 정맥 카테터, 심장 또는 말초 정맥 및 동맥의 혈관조영검사, 혈관성형술, 또는 초음파 시술에 유용한 관상동맥 카테터, 간동맥 주입 카테터, CVC(중심 정맥 카테터), 말초 정맥내 카테터, 말초 삽입된 중심 정맥 카테터(PIC선), 부동 풍선-장착 폐동맥 카테터, 완전 비경구 영양 카테터, 만성 내재 카테터(예를 들어, 만성 내재 위장 카테터 및 만성 내재 비뇨생식기 카테터), 복막 투석 카테터, CPB 카테터 (심폐 우회), 요로 카테터 및 마이크로카테터(예를 들어, 두개내 적용용)를 포함한다.
일 구체예에서, 의료 장치는 본 발명에 따라서, 풍선, 팽창성 카테터, 스텐트, 스텐트-이식편, 자가-팽창 구성체, 풍선 팽창성 구성체, 조합 자가 팽창 및 풍선 팽창성 구성체, 이식편 또는 예를 들어 비틀림 또는 세로힘의 적용을 통해 팽창될 수 있는 기계적, 방사상 팽창 장치일 수 있는 팽창성 부재이다. 팽창성 부재는 또한 공기압 또는 수압에 의해 팽창되는 것, 자기력에 의해 팽창되는 것, 에너지(예를 들어, 열, 전기, 또는 초음파(압전기) 에너지)의 적용에 의해 팽창되는 것을 포함할 수 있다. 팽창성 부재는 상기 장치를 팽창시킨 후 비틀림 또는 세로힘에 의해 상기 장치를 붕괴시켜 제거하여서 일시적으로 임의의 내강(예를 들어, 혈관)에 배치될 수 있다.
일 구체예에서, 의료 장치는 스텐트 예컨대 분기형 스텐트, 풍선 팽창성 스텐트 또는 자가-팽창 스텐트이다. 스텐트는 브레이드, 감긴 와이어 형태, 레이저-절단 형태, 침착물, 3-D 프린트 구성체, 또는 이의 조합으로 구성되거나, 또는 내강 벽 또는 영역에 지지체를 제공하는, 길이-조절성을 갖는 것들을 포함해, 다른 구조적 형태를 취할 수 있다. 스텐트는 금속, 금속 합금, 예컨대 스테인레스강 및 니켈-티타늄 합금(NiTi), 중합체, 세라믹, 생분해성 물질(예컨대 생분해성 중합체, 세라믹, 금속 및 금속 합금), 또는 이의 조합을 포함하는 생체적합성 물질로 제작된다. 스텐트는 실질적으로 일원화된 형태이거나, 또는 개별 성분들, 예를 들어 고리들을 포함할 수 있다. 일원화된 형태 또는 성분들로 구성된 것과 무관하게, 스텐트 구조물은 버팀대, 힌지, 연결기, 또는 스텐트를 완전하게 또는 부분적으로 싸거나 또는 덮는 물질에 의해 함께 연결될 수 있다. 일 구체예에서, 스텐트 구조물은 US2009/0182413(Gore Enterprise Holdings, Inc., 참조로 본원에 편입시킴)에 기술된 바와 같은 "웹"을 형성하는 불소중합체와 연결된다.
일 구체예에서, 의료 장치는 스텐트 예컨대 분기형 스텐트, 풍선 팽창성 스텐트 또는 자가-팽창 스텐트이다. 일 구체예에서, 의료 장치는 금속, 금속 합금, 중합체, 세라믹, 생분해성 물질, 또는 이의 조합으로 형성된 스텐트이다.
일 구체예에서, 의료 장치는 스텐트-이식편이다. 스텐트-이식편은 적어도 하나의 스텐트 부재를 이식편 성분과 조합한다. 이식편은 전형적으로 폐쇄된 벽 또는 개방구 구비 벽을 갖는 관상 부재로 구성된다. 이식편 물질은 생체적합성 물질 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 및 팽창성 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)을 포함한, 불소중합체를 포함한다. 다른 적합한 이식편 물질은 중합체 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE)을 포함한다. 이식편 물질은 상이한 강도, 밀도, 치수, 다공도 및 다른 기능적 특징을 보유하도록 제조될 수 있고, 필름, 압출성형물, 전자방사된 물질, 코팅물, 침착재, 또는 성형 물품의 형태를 취할 수 있다. 이식편은 단독으로 사용되거나 또는 이식편 물질은 스텐트 구조물을 완전하게 또는 부분적으로 싸거나 또는 덮을 수 있다. 일 구체예에서, 스텐트-이식편은 US5,876,432(Gore Enterprise Holdings, Inc., 본원에 참조로 편입됨)에 기술된 바와 같은 형태를 취할 수 있다.
일 구체예에서, 의료 장치는 스텐트 이식편이고, 이러한 이식편은 중합체, 적합하게는 생체적합성 중합체로부터 형성된다. 적합하게 이식편은 불소중합체 예컨대 팽창성 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)으로부터 형성될 수 있다.
스텐트, 스텐트-이식편 및 이식편은 다양한 물질 예컨대 중합체 및 프라이머층이 덮어 씌어질 수 있다. 일 구체예에서, 스텐트 또는 이식편 구조물은 장치에 도포된 치료제를 유지하거나 또는 방출시키는 장치의 능력을 강화시키기 위해 개질된다. 예를 들어, 피트 또는 블라인드 홀을 치료제가 적재되는 스텐트 버팀대에 형성시킬 수 있다. 스텐트, 스텐트-이식편, 또는 이식편 상에 코팅시, 본 발명의 조성물은 국소 방식으로 치료제를 방출하므로, 본 발명의 조성물이 코팅된 스텐트, 스텐트-이식편 또는 이식편은 본원에서 약물 용출 스텐트(DES)라고 한다.
일 구체예에서, 팽창성 부재는 의료 풍선이다. 본 발명에 유용한 풍선은 임의의 통상적인 방식 예컨대 압출성형, 취입 성형 및 다른 성형 기술을 사용해 형성될 수 있다. 풍선은 유연성 또는 반유연성 또는 비유연성일 수 있고 다양한 길이, 직경, 크기 및 형상일 수 있다. 풍선은 또한 "정합성(comformable)" 또는 "정합", "길이-조절성" 또는 "조정성" 풍선이라고도 할 수 있다. 다른 구체예에서, 팽창성 부재는 포장된 필름으로 제작되고/되거나, 섬유가 감겨지고/지거나, 다양한 길이이고/이거나, 분절되고/되거나 제어형 또는 가변형 팽창 프로파일을 갖는 풍선을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 풍선은 물질이 위에 덮히거나 또는 1 이상의 층을 포함하거나 또는 복합 구성일 수 있다. 일 구체예에서, 풍선 표면 또는 구조는 그에 도포되는 치료제를 유지하거나 또는 방출하는 풍선의 능력이 강화되도록 개질된다. 예를 들어, 풍선은 폴딩되는데 치료제를 상기 폴드에 유지시키는 방식으로 폴딩될 수 있다. 풍선 상에 코팅시, 본 발명의 조성물은 국소 방식으로 치료제를 방출하게 되므로, 본 발명의 조성물이 코팅된 풍선을 본원에서는 약물 용출 풍선(DEB)이라고 한다.
본 발명에 따라서, 의료 풍선은 당업자에게 알려진 임의의 물질을 사용해 형성될 수 있다. 통상적으로 적용되는 물질은 열가소성 탄성 및 비탄성 중합체 및 열경화성 물질을 포함한다. 적합한 물질의 예에는 제한없이, 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에테르 블록 아미드, 폴리이미드, 폴리카보네이트, 폴리페닐렌 설피드, 폴리페닐렌 옥시드, 폴리에테르, 실리콘, 폴리카보네이트, 스티렌 중합체, 불소중합체, 이의 공중합체, 및 이의 혼합물을 포함한다. 이들 부류 중 일부는 열경화성 및 열가소성 중합체 둘 모두로서 이용가능하다. 유용한 폴리아미드는 제한없이, 나일론 12, 나일론 11, 나일론 9, 나일론 6/9 및 나일론 6/6을 포함한다. 적합한 불소중합체는 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 또는 팽창성 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)을 포함한다. 이러한 물질의 일부 공중합체의 예에는 PEBAX®의 상표명으로, 펜실베니아주, 필라델피아 소재의 Elf Atochem North America에서 입수할 수 있는 폴리에테르-블록-아미드가 포함된다. 다른 적합한 공중합체는 폴리에테르에스테르아미드이다. 적합한 폴리에스테르 공중합체는, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리에스테르 에테르 및 폴리에스테르 엘라스토머 공중합체 예컨대 HYTREL®의 상표명으로 델라웨어주, 윌밍턴 소재의 DuPont에서 입수할 수 있는 것들을 포함한다. 블록 공중합체 엘라스토머 예컨대 부타디엔, 이소프렌, 에틸렌/부틸렌, 에틸렌/프로펜, 및 등으로부터 형성된 스티렌 말단 블록, 및 미드블록을 갖는 공중합체들이 본원에서 채택될 수 있다. 다른 스티렌 블록 공중합체는 아크릴로니트릴-스티렌 및 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌 블록 공중합체를 포함한다. 또한, 블록 공중합체로서 그 블록 공중합체가 폴리에스테르 또는 폴리아미드의 강성 절편 및 폴리에테르의 연성 절편으로 구성된 특정 블록 공중합체 열가소성 엘라스토머가 본원에서 또한 채택될 수 있다. 폴리에스테르/폴리에테르 블록 공중합체의 특정 예에는 폴리(부틸렌 테레프탈레이트)-블록-폴리(테트라아목시드산화에틸렌) 중합체 예컨대 DSM Engineering Plastics에서 입수할 수 있는 ARNITEL® EM 740, 및 상기에 이미 언급한 바와 같이, DuPont de Nemours & Co에서 입수할 수 있는 HYTREL®가 있다.
일 구체예에서, 의료 장치는 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에테르 블록 아미드, 폴리이미드, 폴리카보네이트, 폴리페닐렌 설피드, 폴리페닐렌 옥시드, 폴리에테르, 실리콘, 폴리카보네이트, 스티렌 중합체, 불소중합체, 이의 공중합체, 또는 이의 혼합물로부터 형성된 풍선이다. 적합하게 풍선은 폴리아미드, 예컨대 나일론, 또는 불소중합체 예컨대 팽창성 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 불소화된 에틸렌-프로필렌(FEP), 퍼플루오로카본 공중합체, 예를 들어 테트라플루오로에틸렌 퍼플루오로알킬비닐 에테르(TFE/PAVE) 공중합체, 테트라플루오로에틸렌(TFE) 및 퍼플루오로메틸 비닐 에테르(PMVE)의 공중합체, 아세테이트, 알콜, 아민, 아미드, 설포네이트, 작용기 및 미국 특허 제8,658,707호(W.L. Gore 및 동료, 참조로 본원에 편입시킴)에 기술된 것과 같은 것을 포함하는 작용성 단량체와 TFE의 공중합체, 및 이의 조합으로부터 형성된다.
일 구체예에서, 본 발명의 의료 장치는 말초 동맥의 폐색성 질환을 갖는 환자에서 경피적 경관 혈관성형술(PTA)에 사용되는 의료 풍선을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 의료 장치는 경피적 경관 관상동맥 혈관성형술(PTCA)에 사용되는 의료 풍선을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명에서 제공하는 의료 장치는 관상동맥 협착증 또는 폐색증을 치료하는데 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 팽창성 부재는 본 발명의 코팅층이 도포된 다공성 물질이 덮혀진다. 일 구체예에서, 팽창성 부재 피복 물질은 불소중합체 예컨대 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 또는 팽창성 PTFE(ePTFE)이다. 소섬유가 상호연결된 노드를 특징으로 하는 팽창성 PTFE의 구조는 미국 특허 제3,953,566호 및 제4,187,390호(W. L. Gore 및 그의 동료들; 둘 모두 참조로 본원에 편입됨)에 교시되어 있다. 일 구체예에서, 불소중합체 팽창성 부재 피복부는 소섬유 또는 소섬유 및 노드의 물질 구조를 갖는 ePTFE를 포함한다. 다른 구체예에서, 소섬유 또는 소섬유 및 노드는 팽창성 부재 피복부의 치수가 변화함에 따라 크기, 치수, 또는 방향성이 변화된다. 일 구체예에서, 팽창성 부재는 피복부의 적어도 일부분 상에 배치된, 풍선이고, 상기 피복부는 적어도 부분적으로 ePTFE로 만들어지며, ePTFE 풍선 피복부의 적어도 일부분에 배치되는 피복부는 본 발명의 코팅물이다.
일 구체예에서, 팽창성 부재는 본 발명의 코팅층의 적어도 일부분 주변에 배치된 피복부를 포함한다. 이러한 피복부는 또한 시트로서 설명될 수 있다. 일 구체예에서 피복부는 코팅층으로부터 제거가능하다. 일 구체예에서, 피복부는 팽창성 부재에 적용되는 본 발명의 코팅층 상에 배치된다. 피복부는 임의의 보유 다공성 또는 투과성을 포함하는, 임의의 생체적합성 물질을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 다공성 또는 투과성은 물질이 변형되거나 또는 아니면 치수가 변화되므로 가변적이다.
피복부의 치수의 변화가 있는 변화되는 다공성 또는 투과성을 나타낼 수 있다. 물질은 제한없이, 소섬유가 있는 구조물, 예컨대 팽창성 불소중합체(예를 들어, 팽창성 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)) 또는 팽창성 폴리에틸렌(미국 특허 제6,743,388호(Sridharan et al.)에 기술된 바와 같고 참조로 본원에 편입시킴); 섬유성 구조물(예컨대 직물 또는 브레이드된 직물; 섬유, 미세섬유 또는 나노섬유의 비직물 매트; 전자방사법 또는 플래시 방사법과 같은 공정으로 제조된 물질; 용융 또는 용액 처리가능 물질로 이루어진 중합체 물질 예컨대 불소중합체, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산 (PLA) 및 트리메틸렌 카보네이트 (TMC) 등; 프로세싱동안 생성된 개방구를 갖는 필름(예컨대, 레이저- 또는 기계적-구멍난 홀); 개방 셀 발포체; 예컨대 불소중합체, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리올레핀, 폴리에스테르, PGA, PLA, TMC 등의 물질로 제조된 미세다공막; 다공성 폴리글리콜리드-코-트리메틸렌 카보네이트(PGA:TMC) 물질(미국 특허 제8,048,503호(Gore Enterprise Holdings, Inc.)에 기술된 바와 같고, 참조로 본원에 편입시킴); 또는 상기의 조합을 포함한다. 상기 물질들의 프로세싱은 제1의, 폐쇄된 상태와 제2의 더욱 다공성 또는 투과성인 상태 사이에서 다공성 또는 투과성을 조정하거나, 강화시키거나 또는 제어하는데 사용될 수 있다. 이러한 프로세싱은 제1 상태의 물질 구조를 폐쇄(따라서 다공성 또는 투과성을 저하시킴)시키는데 도움이 되거나, 제2 상태의 물질 구조를 개방시키는데 도움이 되거나, 또는 이 둘의 조합에 도움이 될 수 있다. 물질 구조를 폐쇄시키는데 도움이 될 수 있는 이러한 프로세싱은 제한없이, 캘린더링, 코팅(비연속적 또는 연속적), 압축, 고밀화, 응집, 열순환, 또는 수축 등을 포함한다. 물질 구조를 개방시키는데 도움이 될 수 있는 프로세싱은 제한없이, 팽창, 구멍뚫기, 절단, 패턴화된 고밀화 및/또는 코팅 등을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 물질은 예컨대 ePTFE 내에, 소섬유 사이 또는 소섬유에 의해 상호연결된 노드 사이에 다공을 포함한다.
당업자는 제1 상태에서의 검사를 제2 상태에서 수행된 검사와 비교하는 것을 이용해 다공성 또는 투과성의 변화를 특징으로 하는 다양한 방법을 이해할 것이다. 이들 방법은 제한없이, 소정 압력 차이에서 물질 구조물 전반의 공기 또는 액체 흐름의 특징규명, 예컨대 누수압 또는 포점과 같이 상이한 유체들이 물질 구조물을 통해 부딪히는 압력 차이를 결정하는 것이 무엇인지 특징규명, 및 영상(예를 들어, 주사 전자 현미경 또는 광학 현미경에서 얻음)에서 측정되는 시각적 특징규명을 포함한다.
일 구체예에서, 피복 물질은 불소중합체 예컨대 팽창성 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 불소화된 에틸렌-프로필렌(FEP), 퍼플루오로카본 공중합체, 예를 들어 테트라플루오로에틸렌 퍼플루오로알킬비닐 에테르(TFE/PAVE) 공중합체, 테트라플루오로에틸렌(TFE) 및 퍼플루오로메틸 비닐 에테르(PMVE)의 공중합체, 아세테이트, 알콜, 아민, 아미드, 설포네이트, 작용기 및 미국 특허 제8,658,707호(W.L. Gore 및 그의 동료들, 참조로 본원에 편입시킴)에 기술된 바와 같은 것을 포함하는 작용성 단량체와 TFE의 공중합체, 및 이의 조합을 포함한다. 다른 구체예에서, 불소중합체 피복부는 피복부의 치수가 변화함에 따라 변하는 물질을 보유한다. 일 구체예에서, 불소중합체 피복부는 소섬유 또는 소섬유 및 노드가 있는 물질 구조를 갖는 ePTFE를 포함한다. 다른 구체예에서, 소섬유 또는 소섬유 및 노드는 피복부의 치수가 변화하므로 크기, 치수, 또는 방향성이 변화한다. 일 구체예에서, 팽창성 부재는 피복부의 적어도 일부분 상에 배치되는, 풍선이고, 피복부는 적어도 부분적으로 ePTFE로 제조되며, ePTFE의 물질 구조는 풍선의 팽창 시에 변화된다.
다른 구체예에서, 팽창성 부재는 이후에 적어도 부분적으로 피복부 예컨대 시트가 덮혀지는 본 발명의 코팅층의 적어도 일부분에 배치된, 풍선이고, 피복부는 적어도 부분적으로 ePTFE로 만들어지며, ePTFE의 물질 구조는 풍선의 팽창 시 변화된다. 일 구체예에서, 피복부의 다공성 또는 투과성은 코팅층 내 물질의 실질적인 이동을 피복부로부터의 이동에서 방지하도록 충분히 낮다. 다른 구체예에서, 피복부의 다공성 또는 투과성은 풍선의 팽창 시 증가하고 코팅층 내 물질의 적어도 일부가 풍선의 표면에서 탈착될 수 있게 한다. 일 구체예에서, 탈착된 물질은 본 발명의 파클리탁셀-부형제 고형 조성물이다. 파클리탁셀-부형제 고형 조성물이 외부 피복부를 통해 통과하면, 치료 부위로 전달된다.
일 구체예에서, 피복부는 본질적으로 소수성이고 예를 들어, US2013/0253426(W. L. Gore 및 그의 동료들; 참조로 본원에 편입시킴)에 기술된 방법을 사용해 친수성이 되도록 처리한다. 다른 구체예에서, 피복부는 ePTFE의 필름 또는 필름관을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 피복부 물질의 표면(들) 또는 외형 구성은 텍스처, 돌출부, 와이어, 블레이드, 스파이크, 스코러, 함몰, 그루브, 코팅, 입자 등으로 개질될 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서, 피복부 물질의 표면(들) 또는 외향 구성은 바늘, 캐뉼라 등으로 변형될 수 있다. 이들 개질은 예컨대 치료제가 전달되는(또는 전달된) 조직을 변형시키고, 본 발명의 시스템의 배치를 제어하고, 유체 수송을 지시하기 위한 다양한 목적을 제공한다. 이러한 텍스처는 보다 깊숙하고/하거나 더 깊은 조직으로의 치료제의 높은 전달에 도움이 될 수 있다. 이러한 텍스처는 피복 물질로 구성되거나, 또는 부가 물질로 구성될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 투과성 미세구조물의 위치(들)는 다양할 수 있다. 예를 들어, 피복부는 그 미세구조물의 오직 일부가 가변적으로 투과성이도록 구성될 수 있다. 이러한 구성은 유체 전달이, 예를 들어 본 발명의 팽창성 의료 장치의 한쪽 또는 양쪽 말단에서 일어나는 것이 바람직하지 않은 경우에 바람직할 수 있다. 이는 복수개의 약물 용출 장치가 특정 인체 구조에서 사용되는 경우에 바람직할 수 있고, 치료 부위가 중복되는 것, 즉 특정 부위에 너무 많은 약물이 전달되는 것은 바람직하지 않다.
다른 구체예에서, 피복부는 방사선불투과성 마커를 함유하거나 또는 그로 표지되거나 또는 그 전체로 방사선불투과성이도록 제작된다. 이러한 방사선불투과성지표는 임상의가 적절하게 추적하여 본 발명의 팽창성 의료 장치를 배치시키는데 사용된다.
일 구체예에서, 의료 장치는 팽창성 부재이다. 다른 구체예에서, 의료 장치는 풍선, 스텐트, 스텐트-이식편 또는 이식편이다.
본 발명의 고형 조성물은 장치의 전체 표면에, 또는 장치 표면의 일부분에만 적용될 수 있다. 일정 장치는 외부면 및 내부면을 가지며, 둘 중 하나 또는 둘 모두가 코팅될 수 있다. 예를 들어, 제한없이, 인공 혈관, 혈관 이식편, 스텐트, 및 스텐트 이식편을 포함하는 관상 기재는 외면과 독립적으로 코팅될 수 있는 내면, 또는 내강을 구비한다. 내부 및 외부 표면을 포함하는 장치는 오직 코팅될 외면을 요한다. 반대로, 오직 내면만이 본 발명의 코팅을 필요로 할 수 있다. 일 구체예에서, 코팅물의 양 또는 두께는 의료 장치의 표면 상에서 다양할 수 있다. 코팅층은 장치의 전체 표면 상에서 연속적이거나 또는 비연속적일 수 있고 장치의 일부분만을 또는 개별 부분만을 덮을 수 있다. 코팅층은 또한 "조각"되거나 또는 개질되어서 바람직한 표면 지형이 생성되거나 또는 상기 기술된 바와 같이, 텍스처를 갖게 개질될 수 있다.
일 구체예에서, 장치 표면의 최대 99%, 예를 들어 최대 95%, 90%, 75%, 50% 또는 25%가 본 발명의 코팅물로 코팅된다. 일 구체예에서, 장치의 외부 및 내부 표면 둘 모두가 코팅된다. 다른 구체예에서, 장치의 오직 외부 표면만이 코팅된다.
의료 장치, 구체적으로 의료 장치의 표면은 상기 본원에 기술된 바와 같은 1 이상의 물질로 구성될 수 있다. 의료 장치는 그 중에서도, 금속 또는 합성 또는 천연 발생 유기 또는 무기 중합체 또는 세라믹 물질을 포함하거나, 그로 이루어지거나, 그로 실질적으로 이루어지거나, 또는 그로 형성될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 의료 장치, 구체적으로 의료 장치의 표면은 제한없이, 예컨대 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에테르 블록 아미드, 폴리이미드, 폴리카보네이트, 폴리페닐렌 설피드, 폴리페닐렌 옥시드, 폴리에테르, 실리콘, 폴리카보네이트, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 고무, 실리콘 고무, 폴리히드록시산, 폴리알릴아민, 폴리알릴알콜, 폴리아크릴아미드, 및 폴리아크릴산, 스티렌 중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 이의 공중합체, 팽창성 폴리테트라플루오로에틸렌 및 이의 공중합체, 이의 유도체 및 이의 혼합물을 포함하는, 합성 또는 천연 발생 유기 또는 무기 중합체 또는 물질로 구성된다. 이들 부류 중 일부는 열경화성 및 열가소성 중합체 둘 모두로서 이용가능하다. 본원에서 사용되는 용어 "공중합체"는 2 이상의 단량체, 예를 들어 2, 3, 4, 5 등의 단량체로 형성된 임의의 중합체를 의미하고자 사용된다. 생체흡수성, 예컨대 폴리(D,L-락티드) 및 폴리글리콜리드 및 이의 공중합체가 또한 유용하다. 트리-블록 공중합체 예컨대 폴리(글리콜리드-코-트리메틸렌 카보네이트) 트리-블록 공중합체(PGA:TMC)를 포함하는 비직물, 생체흡수성 웹 물질이 또한 유용하다(미국 특허 제7,659,219호에 기재된 바와 같음; Biran et al.). 유용한 폴리아미드는 제한없이, 나일론 12, 나일론 11, 나일론 9, 나일론 6/9 및 나일론 6/6을 포함한다. 이러한 물질의 일부 공중합체의 예에는 PEBAX®의 상표명으로 펜실베니아주, 필라델피아에 소재하는 Elf Atochem North America에서 입수가능한 폴리에테르-블록-아미드가 포함된다. 다른 적합한 공중합체는 폴리에테르에스테르아미드이다. 적합한 폴리에스테르 공중합체는 예를 들어, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리에스테르 에테르 및 폴리에스테르 엘라스토머 공중합체 예컨대 HYTREL.RTM의 상표명으로 델라웨어주, 윌밍턴 소재의 DuPont에서 입수할 수 있는 것들을 포함한다. 블록 공중합체 엘라스토머 예컨대 부타디엔, 이소프렌, 에틸렌/부틸렌, 에틸렌/프로펜 등으로 형성된 스티렌 말단 블록, 및 미드블록을 갖는 공중합체들이 본원에서 채택될 수 있다. 다른 스티렌 블록 공중합체는 아크릴로니트릴-스티렌 및 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌 블록 공중합체를 포함한다. 또한, 블록 공중합체로서 블록 공중합체가 폴리에스테르 또는 폴리아미드의 강성 절편 및 폴리에테르의 연성 절편으로 구성된 특정 블록 공중합체 열가소성 엘라스토머가 또한 본원에서 적용될 수 있다. 다른 유용한 물질은 폴리스티렌, 폴리(메틸)메타크릴레이트, 폴리아크릴로니트릴, 폴리(비닐아세테이트), 폴리(비닐 알콜), 염소-함유 중합체 예컨대 폴리(비닐) 클로라이드, 폴리옥시메틸렌, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리이미드, 폴리우레탄, 페놀계, 아미노-에폭시 수지, 폴리에스테르, 실리콘, 셀룰로스-기반 플라스틱, 및 고무-유사 플라스틱을 포함한다. 이들 물질의 조합이 가교없이 그리고 가교되어 사용될 수 있다. 중합성 물질은 선택적으로 충전제 및/또는 착색제, 예컨대 금, 바륨 또는 탄탈륨 충전제와 블렌딩되어 방사선불투과성 중합성 물질이 만들어질 수 있다. 중합성 물질은 선택적으로 당분야에 알려진 방법, 예컨대 산 또는 염기 에칭, 가수분해, 아미노분해, 플라즈마 개질, 플라즈마 그라프팅, 코로나 방출 개질, 화학 증기 증착, 이온 주입, 이온 스퍼터링, 오존화, 광개질, 전자빔 개질, 감마빔 개질 등을 사용해 벌크 특성을 유지하는 한편 그들 표면에서 개질될 수 있다. 적합하게 의료 장치의 표면은 나일론으로 구성된다.
일 구체예에서, 의료 장치, 구체적으로 의료 장치의 표면은 생체적합성이고 폴리에테르-블록-아미드, 예컨대 PEBAX®을 포함하거나, 또는 그로 이루어진다.
의료 장치, 구체적으로 의료 장치의 표면은 불소화된 중합체 예컨대 불소중합체, 예를 들어 팽창성 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 불소화된 에틸렌-프로필렌(FEP), 퍼플루오로카본 공중합체, 예를 들어 테트라플루오로에틸렌 퍼플루오로알킬비닐 에테르(TFE/PAVE) 공중합체, 테트라플루오로에틸렌(TFE) 및 퍼플루오로메틸 비닐 에테르(PMVE)의 공중합체, 아세테이트, 알콜, 아민, 아미드, 설포네이트, 작용기 및 미국 특허 제8,658,707호(W.L. Gore 및 그 동료들, 참조하여 이를 본원에 편입시킴)에 기술된 것들을 포함하는 작용성 단량체와 TFE의 공중합체를 비롯해 이의 조합으로 구성될 수 있다. 또한 중합체 사슬, 팽창성 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 폴리우레탄, 폴리글리콜산, 폴리에스테르, 폴리아미드, 엘라스토머 및 그들의 혼합물, 이의 블렌드 및 공중합체 또는 유도체 사이에 가교가 있고 없는 상기의 조합을 고려한다. ePTFE는 본 발명의 코팅과 특히 상용성인 다공성 미세구조를 갖는다. 적합하게 의료 장치의 표면은 ePTFE로 구성된다.
의료 장치, 구체적으로 의료 장치의 표면은 생체적합성 금속, 티타늄, 스테인레스강, 고질소 스테인레스강, 금, 은, 로듐, 아연, 플래티늄, 루비듐, 구리 및 마그네슘, 및 이의 조합을 포함하는, 금속으로 구성될 수도 있다. 적합한 합금은 코발트-크로뮴 합금 예컨대 L-605, MP35N, 엘질로이를 포함하는 코발트 합금, 니켈-티타늄 합금(예컨대 니티놀)을 포함하는 티타늄 합금, 탄탈륨, 및 니오븀 합금, 예컨대 Nb-1% Zr 등을 포함한다. 일 구체예에서, 의료 장치는 스텐트이고 스테인레스강, 탄탈륨, 티타늄 합금 및 코발트 합금에서 선택된 생체적합성 금속으로 구성된다. 의료 장치, 구체적으로 의료 장치의 표면은 제한없이, 산화실리콘, 산화알루미늄, 알루미나, 실리카, 히드록시아파타이트, 유리, 산화칼슘, 폴리실라놀, 및 산화인을 포함하는 세라믹 기재로 구성될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 코팅층은 나일론으로 구성된 장치의 표면에 도포된다. 다른 구체예에서, 코팅층은 ePTFE로 구성된 장치의 표면에 도포된다. 각각의 구체예에서, 의료 장치의 부분 또는 전체 표면은 개별적으로 나일론 또는 ePTFE로 구성된다. 추가 구체예에서, 코팅층은 나일론으로 구성된 풍선의 표면에 도포된다. 여전히 추가 구체예에서, 코팅층은 ePTFE로 구성된 풍선의 표면에 도포된다. 여전히 추가 구체예에서, 코팅층은 아세테이트, 알콜, 아민, 아미드 또는 설포네이트 작용기 등을 포함하는 작용성 단량체와 TFE의 공중합체로 구성된 풍선의 표면에 도포된다.
코팅층
본 발명의 파클리탁셀-부형제 고형 조성물은 의료 장치를 코팅하는데서 사용된다. 의료 장치 상의 층의 코팅물로서 사용과 관련하여, 파클리탁셀-부형제 고형 조성물은 본원에서 "본 발명의 코팅물" 또는 "본 발명의 코팅층"이라고 한다.
파클리탁셀-부형제 고형 조성물은 파클리탁셀인 치료제 및 비중합성 유기 첨가제인 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
파클리탁셀은 다양한 암의 치료 및 재협착증의 예방 및 치료를 위한 제제로 시판된다. 파클리탁셀은 비정질, 유리성 및 결정질 형태를 포함하는 몇몇 상이한 형태로 존재하는 것으로 알려져 있으며, 결정질 형태는 다수의 상이한 다형체로 더욱 구별지을 수 있다. 또한, 결정질 파클리탁셀은 무수물 또는 수화물 형태로 존재할 수 있다. 결정질 파클리탁셀의 인정된 융점은 가열 조건 및 다형체 형태에 따라서, 약 220℃이다(Liggins et al. "Solid-state characterization of paclitaxel", J. Pharm. Sci. 1997, Vol. 86, pages 1458-1463). 파클리탁셀의 특정 형태가 고체 형태일 때 약물의 물리적 특성에 영향을 미칠 수 있는 것으로 알려져 있다. 구체적으로, 표면에 대한 파클리탁셀의 부착은 표면으로부터 주변으로 이의 용해 속도로 인해, 그 물리적 형태에 의해 영향받을 수 있다. 따라서, 고체 전달을 위한 파클리탁셀 제제화는 처음 경우에서 도전을 받을 수 있고, 부형제와 고체 형태 파클리탁셀의 제제화의 영향은 쉽게 예측할 수 없다.
본 발명의 코팅제는 또한 비중합성 유기 첨가제인 적어도 하나의 부형제를 포함한다. 용어 "비중합성"은 다수의 반복 단량체 유닛을 함유하지 않는 물질을 의미하는 것으로 당업자에게는 명확하다. 전형적으로, 중합체는 적어도 5 반복 단량체 유닛, 예를 들어 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8 또는 적어도 9 반복 단량체 유닛으로 이루어진게 된다. 중합체에 대한 언급은 공중합체를 포함하고자 한다. 중합성 물질의 예에는 본 발명에서 사용하기 위한 유기 첨가제로서 적합하지 않은 단백질을 포함한다. 폴리(락트-코-글리콜)산(PLGA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 폴록사머는 본 발명에서 사용하기 위한 유기 첨가제로서 적합하지 않은 중합체의 예이다. 따라서, 본 발명의 코팅물 및 조성물은 중합체, 구체적으로 폴리(락트-코-글리콜)산 (PLGA), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 함유하지 않는다. 중합성이므로 본 발명의 코팅물 및 조성물에 사용하기 위한 유기 첨가제로서 적합하지 않은 물질의 추가 예는 셀락이 있다.
일 구체예에서, 코팅층은 가소제-무함유, 즉 가소제를 함유하지 않는다. 가소제(또한 분산제라고도 알려짐)는 본원에서 물질의 가소성 또는 유동성을 증가시키는 화합물, 일반적으로 중합체로서 정의된다. 가소제는 단량체, 올리고머 또는 중합체 형태일 수 있다. 가소제의 예에는 아세트산, 포름산, 1-부탄올, 2-부탄올, 에탄올, 2-메틸-1-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 1-펜탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 에틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 아니솔, tert-부틸메틸 에테르, 에틸 에테르, 큐멘, 헵탄, 펜탄, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, 디메틸 설폭시드, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 솔비톨, 솔비탄, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 등을 포함하는 시트레이트 에스테르, 피마자유, 디아세틸화 모노글리세리드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리아세틴, 분별화 코코넛유, 및 아세틸화 모노글리세리드가 포함된다.
유기 첨가제는 가수분해적으로 안정하며, 다시 말해서, 물 존재 하에서 화학적 반응/분해에 저항성이다. 가수분해적으로 안정하지 않은 화합물은 수용액 중에서 비가역적인 화학적 변형, 예를 들어 에스테르 또는 아미드 또는 언하이드리드 가수분해를 겪게된다. 반대로, 가수분해적으로 안정한 화합물은 수용액 중에서 비가역적인 변형을 겪지 않게 된다. 화합물은 가역적 양성자 교환, 또는 가역적 수화물 형성을 겪을 수 있고 여전히 가수분해적으로 안정한 것으로 여겨진다. 화합물이 수용액에 노출되고 화학적 변형이 일어날 때, 그 최종 화합물(분해물)이 단순한 pH 변형에 의해 본래 화합물로 다시 전환될 수 없다면, 그 본래 화합물은 가수분해적으로 안정하지 않다.
일 구체예에서, 화합물이 1 내지 24시간(예를 들어, 5시간, 10시간, 15시간 또는 24시간) 동안 pH 7.4인 완충 염수에 노출시, 가수분해적으로 안정하다면, 초성능 액상 크로마토그래피(UPLC) 또는 고성능 액상 크로마토그래피("평가 방법"에 기재된 바와 유사한 방법을 사용)로 분석시 화학 반응 또는 분해가 보이지 않는다. 일 구체예에서, 화합물은 상기 처리 이후에, 화합물의 적어도 80%, 예를 들어 90% 또는 95%가 미분해 형태로 회수되면 가수분해적으로 안정한 것으로 간주된다.
특정 화합물이 가수분해적으로 안정하건 또는 안정하지 않건 간에, pH에 의존적일 수 있다. 일 구체예에서, 유기 첨가제는 생리학적 pH에서 가수분해적으로 안정하다. 일 구체예에서, 생리학적 pH는 pH 7.4이다.
일정 화학 작용기 예컨대 에스테르, 구체적으로 숙신이미딜 에스테르, 설포숙신이미딜 에스테르, 아실 할라이드, 아세탈, 헤미아세탈, 및 언하이드리드는 가수분해되는 경향이 있는 것으로 알려져 있으므로, 이러한 작용성을 함유하는 화합물은, 처음 경우에서, 본 발명의 코팅물의 유기 첨가제로서 적합하지 않은 것으로 나타났다. 그러나, 이러한 작용기의 가수분해적 안정성은, 예를 들어 이웃하는 작용기의 입체 또는 전자 효과에 의해서, 화합물의 나머지 작용성에 의해 강화될 수 있다. 따라서, 가수분해되는 경향이 있는 것으로 알려진 작용기의 존재가 처음 평가시에, 화합물이 유기 첨가제의 목적에 적합하지 않음을 의미하더라고, 그 화합물은 전체로 평가되어야 한다. 다음의 물질들은 적어도 그들이 가수분해적으로 안정하지 않기 때문에 본 발명에서 사용하기 위한 유기 첨가제로서 적합하지 않다: 글루코노락톤, 말레산 무수물, 디글리콜산 무수물 및 아세트산 무수물.
초기 실험들은 바닐린이 용액 중에서 쉽게 분해되므로 유기 첨가제로서 사용하기에 적합하지 않다고 시사하였다. 따라서, 바닐린은 본 발명의 유기 첨가제로서 적합하지 않다. 일 구체예에서, 코팅층은 바닐린을 함유하지 않는다. 일 구체예에서, 유기 첨가제는 페놀계 알데히드 작용성을 함유하지 않는다. 다른 구체예에서, 본 발명의 코팅물은 페놀계 알데히드 작용성을 함유하는 화합물을 함유하지 않는다.
한센 용해도 계수의 사용은 2 이상의 성분을 포함하는 조성물의 거동에 대한 이해 또는 합리화에 도움을 줄 수 있다([Mohammed et al. International Journal of Pharmaceutics 2011, Vol. 407 pp 63-71] 및 [Albers et al. Journal of Pharmaceutical Sciences 2011, Vol. 100 pp 667-680]). 일 구체예에서, 유기 첨가제는 파클리탁셀과 실질적으로 동일한 25℃에서 결정된 한센 용해도 계수의 분산 성분에 대한 값을 갖는 물질이다. 일 구체예에서, "실질적으로 동일한"은 파클리탁셀에 대한 한센 용해도 계수의 분산 성분에 대한 값의 ±3.0 MPa0.5 이내를 의미한다(25℃에서 결정). 적합하게, 유기 첨가제의 25℃에서 결정된 한센 용해도 계수의 분산 성분은 16 내지 21 MPa0.5이다.
유기 첨가제는 전형적으로 저분자량을 갖게 된다. 예를 들어, 유기 첨가제는 분자량이 1200 Da 미만, 990 Da 미만, 750 Da 미만, 500 Da 미만, 400 Da 미만 또는 300 Da 미만이다. 일 구체예에서, 유기 첨가제는 분자량이 약 50 Da 내지 약 400 Da, 예를 들어 약 80 Da 내지 약 350 Da이다. 유기 첨가제는 단백질이 아니다. 일 구체예에서, 코팅층은 단백질이 없다. 추가 구체예에서, 유기 첨가제는 치료제가 아니다. 일 구체예에서, 유기 첨가제는 아스피린이 아니다.
유기 첨가제는 전형적으로 순수한 형태일 때 융점이 0℃보다 높거나, 예를 들어 90℃보다 높거나, 100℃보다 높거나, 110℃보다 높거나 또는 120℃보다 높다. 순수 형태일 때 융점이 80℃보다 낮은 화합물은 대체로 분자간 상호작용이 약해서, 잠재적으로 그 화합물이 물리적으로 불안정하게 된다. 파클리탁셀 및/또는 유기 첨가제와 배위 용매화물, 예컨대 수화물을 형성할 수 있는 화합물은 전형적으로 물리적으로 안정성을 갖는다.
일 구체예에서 (적어도 하나의) 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 목록에서 독립적으로 선택된다. 이들 유기 첨가제를 사용한 본 발명의 조성물 및 코팅물의 형성을 실시예 1 및 3에 설명한다. 적합하게 (적어도 하나의) 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트 및 숙신산으로 이루어진 목록에서 독립적으로 선택된다. 일 구체예에서 유기 첨가제는 숙신산이다. 다른 구체예에서, 유기 첨가제는 카페인이다.
일 구체예에서, 유기 첨가제는 나트륨 살리실레이트가 아니다. 일 구체예에서, 유기 첨가제는 칼슘 살리실레이트가 아니다. 일 구체예에서, 유기 첨가제는 마그네슘 살리실레이트가 아니다.
일 구체예에서, 유기 첨가제는 마그네슘 이온을 함유하는 물질, 즉 마그네슘 염이 아니다.
일 구체예에서, 유기 첨가제는 아스코르브산 또는 이의 염, 예를 들어 L-아스코르브산 또는 이의 염이 아니다.
코팅층으로 제제화시, 치료제는 본질적으로 온전하게 멸균 공정을 견딜 수 있어야만 한다. 코팅층 내 치료제는 노화없이 멸균 후 20%를 넘지 않는 분해, 예를 들어 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%를 넘지 않는 분해가 나타나면, 멸균 후 본질적으로 온전한 것으로 정의되거나 또는 멸균에 대해 안정한 것으로 간주된다. 치료제는 멸균 후에 화학적으로 변경되면 분해되는 것으로 간주된다. 반대로, 코팅층 내 치료제는 코팅물이 멸균 후 치료제 화학적 함량의 적어도 80%, 예를 들어 멸균 후 치료제 화학적 함량의 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 실질적으로 전부를 유지하면, 멸균 후 본질적으로 온전한 것으로 정의되거나, 또는 멸균에 대해 안정한 것으로 간주된다.
멸균 후 코팅물 중 온전한 치료제의 양은 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC) 기술 예컨대 예를 들어 평가 방법 부분에 설명된 UPLC 방법을 사용하는 초성능 액상 크로마토그래피(UPLC), 및/또는 질량 분광분석법을 사용해 결정할 수 있다.
적합한 멸균 공정은 제한없이, 산화에틸렌, 증기 과산화수소, 플라즈마층 과산화수소, 건열을 사용한 멸균, 오토클레이브 증기 멸균, 이산화염소 멸균, 감마선 멸균 또는 전자빔 멸균을 포함한다. 일 구체예에서, 치료제는 산화에틸렌 멸균, 증기 과산화수소 멸균, 플라즈마층 과산화수소 멸균 또는 전자빔 멸균 이후에 본질적으로 온전하다. 일 구체예에서, 치료제는 산화에틸렌 멸균, 증기 과산화수소 멸균, 플라즈마층 과산화수소 멸균 또는 전자빔 멸균(또는 심지어 복수의 멸균 방법들)에 대해 안정하다. 산화에틸렌을 사용하는 멸균은 예컨대 스텐트, 스텐트 이식편, 풍선 및 풍선 카테터 등과 같은 이식가능한 의료 장치에 대해 가장 일반적으로 이용되고, 입증되었으며 쉽게 이용할 수 있는 멸균 기술이다. 따라서, 일 구체예에서, 치료제는 산화에틸렌을 사용한 멸균 이후에 본질적으로 온전하다. 다른 구체예에서, 치료제는 산화에틸렌 멸균에 대해 안정하다.
특별한 평가 방법 "시험 방법 D", "시험 방법 E", "시험 방법 F" 및 "시험 방법 G"가 각각 산화에틸렌, 전자빔, 증기 과산화수소, 및 플라즈마 과산화수소를 사용한 멸균에 대한 안정성을 평가하기 위한 시험 방법 부문에서 제공된다.
본 발명의 일 측면은 멸균된, 예를 들어 산화에틸렌 멸균된 본원에 기술된 바와 같은 코팅된 의료 장치를 제공한다.
실시예 12a에서, 파클리탁셀-카페인 코팅물 및 파클리탁셀-숙신산 코팅물로 코팅된 풍선(실시예 3b에 따라 제조)은 시험 방법 D를 사용해 시험되었고 산화에틸렌 멸균 후 그들 파클리탁셀 화학적 함량의 > 80%를 보유하는 것으로 확인되었다.
실시예 12b에서, 다양한 파클리탁셀-유기 첨가제 조성물은 시험 방법 D를 사용해 시험되었고 산화에틸렌 멸균 후 그들 파클리탁셀 화학적 함량의 88.5% 내지 100%가 보유된 것으로 확인되었다.
일정 작용기 예컨대 1차 아미드(-C(O)NH2) 및 1차 알킬 아민(알킬-NH2)을 갖는 화합물은 고형 코팅물로서 함께 제제화되고 산화에틸렌 멸균을 겪는 경우 파클리탁셀과 비상용성인 것으로 관찰되었다. 이러한 화합물의 예에는 니아신아미드가 있고, (실시예 12c에 기술된 바와 같이), 파클리탁셀과 제제화되어서, 풍선 상에 코팅시, 풍선을 산화에틸렌 멸균시키면 거의 완전하게 파클리탁셀 분해가 일어났다. 따라서, 이러한 작용성을 함유하는 화합물은 산화에틸렌 멸균 하에서 파클리탁셀을 분해시키므로, 본 발명의 코팅물의 유기 첨가제로서 적합하지 않다. 그러나, 이러한 화합물과 파클리탁셀의 상호작용은 분자의 나머지 작용성에 의해 변경될 수 있는데, 예를 들어 방향족 작용성에 인접한 1차 아미드 또는 1차 알킬 아민 기의 반응성은 이러한 화합물이 산화에틸렌 멸균 조건 하에서 파클리탁셀의 분해를 야기하지 않는 정도로 완화될 수 있다. 다음의 물질들은 적어도 그들이 산화에틸렌 멸균 조건 하에서 파클리탁셀의 분해를 야기하기 때문에 본 발명에서 사용하기 위한 유기 첨가제로서 적합하지 않다: 니아신아미드 및 나트륨 살리실레이트.
따라서, 유기 첨가제는 니아신아미드(니코틴아미드라고도 알려짐) 또는 나트륨 살리실레이트가 아니다. 일 구체예에서, 코팅층은 니아신아미드를 함유하지 않는다.
이하에 더욱 상세하게 설명하는 바와 같이, 본 발명의 코팅제는 코팅되는 장치상에 치료제 및 부형제를 함유하는 용액을 파이펫팅하여 제조될 수 있다. 이러한 방법을 사용시 양쪽 성분이 용액에 가용성이 아니면 적합한 코팅물을 얻는 것이 어렵다. 본 발명자들은 유기 첨가제가 용매계에서 용해성이 불충분한 경우 코팅물을 형성시키는 것이 가능하지 않음을 발견하였다. 예를 들어, 티아민-HCl은 아세톤, 에탄올 및 이의 수성 혼합물에서 용해성이 불충분하고, 풍선 상에 파클리탁셀-티아민-HCl 코팅을 제제화하려는 시도가 성공하지 못하였다. 따라서, 일 구체예에서 유기 첨가제는 티아민-HCl이 아니다. 다른 구체예에서, 코팅층은 티아민-HCl을 함유하지 않는다.
적합하게, 유기 첨가제는 덱스판텐올이 아니다. 적합하게 유기 첨가제는 리시놀레산이 아니다. 적합하게 유기 첨가제는 레솔신이 아니다. 적합하게 유기 첨가제는 이소말트가 아니다.
코팅층은 계면활성제-무함유이고, 다시 말해서 계면활성제를 함유하지 않는다. 계면활성제는 양쪽성이고 소수성기 및 친수성 기 둘 모두를 함유하는 화합물로 정의되고 이온성, 비이온성, 쯔위터이온성, 지방족 및 방향족 계면활성제를 포함한다. 게면활성제는 단량체, 올리고머 또는 중합체 형태일 수 있다. 계면활성제의 예에는 제한없이, 폴리솔베이트(Tween® 20, Tween® 40, Tween® 60), PEG-지방 에스테르, PEG 메가-3 지방 에스테르, PEG 에테르(예컨대 Triton X-100/옥토시놀-9) 및 알콜(예컨대 타일록사폴), 글리세롤 지방 에스테르, 솔비탄 지방 에스테르, PEG, 글리세릴 지방 에스테르, PEG 솔비탄 지방 에스테르, PEG 슈가 에스테르, 폴록사머(Synperonics®, Pluronics® 및 Kolliphor®의 상표명으로 판매될 수 있음), 아스콜빌 팔미테이트 및 p-이소노닐페녹시폴리글리시돌(Olin 10-G® 또는 Surfactant 10-G®)이 포함된다.
일 구체예에서, 본 발명의 코팅물은 시클로덱스트린이 없다.
일 구체예에서, 본 발명의 코팅물은 무기 성분들(예를 들어, 무기 양이온과 무기 음이온 둘 모두를 갖는 염)이 없다. 적합하게 본 발명의 코팅물은 생체흡수성 또는 생체안정성이다.
일 구체예에서, 코팅층은 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제로 이루어진다. 이러한 구체예에서, 코팅층은 본원에 기술된 바와 같은 파클리탁셀 또는 적어도 하나의 유기 첨가제 이외의 성분들을 포함하지 않는다.
일 구체예에서, 코팅층은 하나의 유기 첨가제를 포함한다. 일 구체예에서, 코팅층은 본원에 기술된 바와 같이 파클리탁셀인 치료제 및 하나의 유기 첨가제로 이루어진다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 코팅물은 2원 조성물이다(본 발명의 2원 조성물 및 코팅물의 예에 대해 실시예 1 및 3을 참조). 일 구체예에서 유기 첨가제는 숙신산이다. 다른 구체예에서, 유기 첨가제는 카페인이다.
일 구체예에서, 코팅층은 2종의 유기 첨가제를 포함한다. 일 구체예에서, 코팅층은 본원에 기술된 바와 같이 파클리탁셀인 치료제 및 2종의 유기 첨가제로 이루어진다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 코팅물은 3원 조성물이다(본 발명의 3원 조성물의 예에 대해 실시예 14를 참조함). 일 구체예에서, 2종의 유기 첨가제는 카페인 및 숙신산이다. 일 구체예에서, 코팅층은 3종 또는 그 이상의 유기 첨가제를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 코팅물은 3원 조성물이 아니고, 다시 말해서, 코팅제는 3종보다 많거나 또는 적은 성분들로 이루어진다. 다른 구체예에서, 본 발명의 코팅물은 4원 조성물이 아니고, 다시 말해서, 코팅물은 4종보다 많거나 또는 적은 성분들로 이루어진다.
본 발명의 코팅물은 육안으로 거시적으로 조사시에, 불투명/백색으로 보이고 유리성(즉, 투명)이 아니기 때문에 미립자로서 설명된다. 또한, 코팅 표면을 적합한 배율, 예를 들어 5000x에서 현미경 기술, 예컨대 주사 전자 현미경(SEM)을 사용해 분석한 경우, 대략 1 ㎛ 길이의 개별 입자의 풍부함을 관찰할 수 있다.
파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 본 발명의 코팅물의 핵심 특징은 코팅물의 적어도 일부분이 하락된 용융 엔도썸을 나타낸다는 것이다. 용융 엔도썸은 시차 주사 열량측정법(DSC) 측정에서 관찰된다. 따라서, 본원에서 언급되는 "용융점" 및 "피크 용융 엔도썸"은 균등한 것으로 간주되어야 한다. "하략된 용융 엔도썸"은 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 코팅물의 일부분이 순수한 형태일 때 파클리탁셀 또는 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융될 때 관찰된다. 코팅층 또는 조성물이 1 이상의 유기 첨가제를 함유하면, 하락된 용융 엔도썸은 코팅층에 존재하는 모든 유기 첨가제의 용융점보다 낮다.
하락된 용융점을 나타내는 코팅의 "적어도 일부분"에 대한 언급은 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 전체 코팅이 하락된 용융점을 나타내는 경우의 시나리오를 포괄하고자 하며, 다시 말해서 나머지 코팅물(정해진 "일부분"이외에)도 역시 동일한 하락된 용융점을 나타낼 수 있다.
하락된 용융점을 나타내는 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 코팅층의 일부분은 단일층으로서 저온에서 용융되고, 다시 말해서 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제가 동시에 녹는 지점에서 단일한 하락된 용융점이 관찰된다.
적어도 일부 구체예에서 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 본 발명의 코팅물이 주로 결정질 형태로 존재하는 것이 관찰되었다.
코팅층은 공융 혼합물의 형태로 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 결정질 입자를 포함할 수 있으며, 여기서 공융 혼합물은 하락된 용융점을 나타낸다. 공융 혼합물은 그 성분 모두 또는 임의의 것보다 낮은 용융점을 갖는 단일층으로서 용융되는 2 이상의 결정질 성분의 친밀하게 블렌딩된 물리적 혼합물로 본원에서 정의된다. 공융 혼합물은 2종(또는 그 이상)의 상이한 결정질 성분들이 분자 크기 또는 분자 형상면에서 일치하지 않아서 응집 상호작용이 부착 상호작용보다 비교적 강하여, 새로운 격자 구조보다는 2 이상의 격자 구조의 집성체를 초래할때 형성되는 경향이 있다. 따라서, 이러한 파클리탁셀-유기 첨가제 코팅물의 X-선 분말 회절("XRPD") 패턴은 파클리탁셀 및 유기 첨가제의 개별 XRPD 패턴의 중첩과 동일하거나, 또는 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 가질 것으로 예상된다. 이러한 코팅의 XRPD 패턴은 개별 성분과 구별되는 고유한 격자 배열을 갖지 않으므로 파클리탁셀 및 유기 첨가제에 상응하는 것이외의 피크는 가시적이지 않다(Cherukuvada et al., 2014, Chem. Comm, Vol. 50, pages 906-923). 이론에 국한되지 않기 위해서, 본 발명자는 공융 약물 코팅 조성물의 총괄성 및 높은 열역학적 기능(예를 들어, 자유 에너지, 엔탈피 및 엔트로피)가 약물을 코팅물로부터 인접한 조직으로 신속하게 수송될 수 있게 하는 한편, 인접한 조직으로 수송 전에 코팅물로부터 약물의 비특이적 손실을 최소화시키는 것으로 믿는다.
대안적으로, 코팅층은 때때로 "공결정"이라고하는, 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 결정질 물질의 입자를 포함할 수 있고, 여기서 결정질 물질은 하락된 용융점을 나타낸다. 공융계보다 공결정은 2종(또는 그 이상)의 개별 성분들이 강력한 부착 상호작용을 가져서 본질적으로 단일한 연속 결정질상을 초래할 경우에 형성될 가능성이 더 크다. 공결정질 파클리탁셀-유기 첨가제 코팅 물질은 따라서 파클리탁셀 또는 유기 첨가제와는 상이한, 고유한 XRPD 패턴을 나타낼 것으로 예상된다(Cherukuvada et al., 2014, Chem. Comm, Vol. 50, pages 906-923).
응집 상호작용이 부착 상호작용보다 우세한(공융 제공) 지점 및 그 반대(공결정 제공)인 지점에 대한 기본 규칙 또는 구조적 가이드라인이 존재하지 않는다는 것이 널리 용인된다. 본 발명의 코팅물 및 조성물의 정확한 구조적 성질(즉, 공융, 공결정 또는 이의 혼합)은 모든 상기 구체예가 공유하는 핵심 특징이 하락된 용융점을 갖는 것이므로, 본 발명을 실시하는 목적을 위해 결정할 필요가 없음을 주의해야 한다.
상기에 언급한 바와 같이, 파클리탁셀은 배위된 용매의 선택적인 양을 가지며, 예를 들어 용매화물, 예컨대 수화물의 형태로 조성물에 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 파클리탁셀은 코팅물 및 조성물에서 무수 파클리탁셀로 존재한다. 다른 구체예에서, 파클리탁셀은 코팅물 및 조성물에서 파클리탁셀 수화물의 형태로 존재한다. 다른 구체예에서, 파클리탁셀의 무수 및 수화물 형태 둘 모두로 본 발명의 코팅물 및 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 코팅물에서 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 상대량은 적어도 코팅의 일부가 하락된 용융점을 나타내도록 되어야 한다. 이는 적어도 하나의 유기 첨가제의 성질에 어느 정도 의존적이지만 2 성분의 비율을 변화시키고 DSC에 의해 최종 코팅물을 분석하여 필요한 하락 용융점이 존재하는지 여부를 결정하여 쉽게 확인할 수 있다.
일 구체예에서, 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 미립자 코팅층의 실질적으로 전부는 순수한 형태일 때 파클리탁셀 또는 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융된다. 이러한 구체예에서, 코팅층의 DSC 온도기록도는 순수한 파클리탁셀 또는 적어도 하나의 순수한 유기 첨가제의 용융에 상응하는 가시적인 엔도썸은 보이지 않고 단일한 하락된 용융점을 보이게 된다. 이러한 온도기록도의 예를 도 1A 내지 1C에 도시하였고, 여기서는 본 발명의 파클리탁셀-PABA(파라-아미노벤조산), 파클리탁셀-숙신산 및 파클리탁셀-아디프산 조성물의 샘플(실시예 1에 따라 제조)이 모두 순수한 파클리탁셀 또는 PABA, 숙신산 및 아디프산에 대한 엔도썸보다 낮은 온도인 단일한 용융 엔도썸을 나타냄을 입증하였다.
일 구체예에서, 코팅물 또는 조성물의 20-100%(중량 기준)는 하락된 용융점(즉, 순수한 형태인 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도인 용융점)을 나타내며, 예컨대 코팅물 또는 조성물의 30-100%, 40-100%, 50-100%, 60-100%, 70-100%, 80-100%, 90-100% 또는 실질적으로 전부는 하락된 용융점을 나타낸다. 코팅물 또는 조성물의 100% 미만이 하락된 용융점을 나타내는 형태인 구체예에서, 나머지 물질은 순수한 형태의 파클리탁셀, 또는 순수한 형태의 적어도 하나의 (존재한다면) 유기 첨가제, 또는 이의 혼합물이게 된다.
일 구체예에서, 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 미립자 코팅층의 일부는 순수한 형태일 때 파클리탁셀 또는 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되고, 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 미립자 코팅층의 나머지는 순수한 형태의 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점에서 또는 그에 근접하여 용융된다. 이러한 구체예에서, 코팅층의 DSC 온도기록도는 적어도 하나의 순수한 유기 첨가제의 기지의 용융점에서 또는 그에 근접한 단일한 하락된 용융점 및 엔도썸을 나타낸다. 일 구체예에서,기지의 용융점에 "근접한"은 순수한 유기 첨가제의 기지의 용융점의 ±10℃ 이내, 예를 들어 ±5℃ 이내, ±4℃ 이내, ±3℃ 이내, ±2℃ 이내 또는 ±1℃ 이내를 의미한다. 이러한 온도기록도의 예를 도 8에 나타내었으며 하락된 용융 엔도썸은 대략 160℃(파클리탁셀-숙신산에 해당) 및 순수한 형태인 숙신산의 용융점에 상응하는, 대략 185℃에서의 엔도썸(대략 189℃)을 나타낸다. 이러한 구체예에서, 순수한 형태인 유기 첨가제의 용융점에서 또는 그에 근접한 온도에서 용융하는 유기 첨가제의 일부분은 단일한 하락된 용융점에서 용융하는 파클리탁셀-유기 첨가제 물질의 유기 첨가제 부분보다 적합하게 낮다. 2종의 유기 첨가제를 포함하는 코팅물에서, DSC 온도기록도는 순수한 형태인 유기 첨가제 중 하나 또는 둘 모두의 기지 용융점에 상응하는 단일한 하락된 용융점 및 1 이상의 엔도썸을 나타낸다.
일 구체예에서, 순수한 형태인 유기 첨가제의 용융점 또는 그에 근접한 온도에서 용융하는 유기 첨가제의 일부분은 코팅물 또는 조성물 중 유기 첨가제의 1-80 중량%, 예를 들어 1-70 중량%, 1-60 중량%, 1-50 중량%, 1-40 중량%, 1-30 중량%, 1-20 중량%, 1-10 중량%, 1-5 중량% 또는 1-2 중량%이다.
추가 구체예에서, 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 미립자 코팅층의 일부분은 순수한 형태일 때의 파클리탁셀 또는 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융하고, 나머지 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 미립자 코팅층은 순수한 형태의 파클리탁셀의 용융점 또는 그에 근접하여 용융한다. 이러한 구체예에서, 코팅층의 DSC 온도기록도는 파클리탁셀에 대한 기지의 용융점에서 또는 그에 근접하여 단일한 하락된 용융점 및 엔도썸을 나타낸다. 이러한 구체예에서, 순수한 형태의 파클리탁셀의 용융점 또는 그에 근접한 온도에서 용융하는 파클리탁셀의 일부분은 단일한 하락된 용융점에서 용융하는 파클리탁셀-유기 첨가제 물질 중 파클리탁셀의 비율보다 적합하게 낮다.
일 구체예에서, 순수한 형태인 파클리탁셀의 용융점 또는 그에 근접한 온도에서 용융하는 파클리탁셀의 일부분은 코팅물 또는 조성물 중 파클리탁셀의 1-80 중량%, 예를 들어 1-70 중량%, 1-60 중량%, 1-50 중량%, 1-40 중량%, 1-30 중량%, 1-20 중량%, 1-10 중량%, 1-5 중량% 또는 1-2 중량%이다.
여전히 추가 구체예에서, 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 미립자 코팅층의 일부분은 순수한 형태일 때 파클리탁셀 또는 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되고, 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 나머지 미립자 코팅층은 2가지 용융 엔도썸을 나타내는데, 하나는 순수한 형태의 파클리탁셀의 용융점 또는 그에 근접한 것이고 다른 하나는 순수한 형태의 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점 또는 그에 근접한 것이다. 이러한 구체예에서, 코팅층의 DSC 온도기록도는 파클릭탁셀에 대한 기지의 용융점 또는 그에 근접한 단일한 하락된 용융점 및 하나의 엔도썸과 적어도 하나의 유기 첨가제에 대한 기지의 용융점 또는 그에 근접한 다른 엔도썸을 나타낸다. 이러한 구체예에서, 순수한 형태의 파클리탁셀의 용융점 또는 그에 근접한 온도에서 용융하는 파클리탁셀의 일부분은 단일한 하락된 용융점에서 용융하는 파클리탁셀-유기 첨가제 물질 중 파클리탁셀 일부분보다 적합하게 낮으며, 순수한 형태의 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점 또는 그에 근접한 온도에서 용융하는 유기 첨가제의 부분은 단일한 하락된 용융점에서 용융하는 파클리탁셀-유기 첨가제 물질 중 유기 첨가제의 일부분보다 적합하게 낮다.
1) 하락된 용융점을 나타내는 파클리탁셀/유기 첨가제 조성물; 및 2) 순수한 파클리탁셀 및/또는 유기 첨가제의 용융점 또는 그에 근접한 용융점을 갖는 파클리탁셀/유기 첨가제 조성물의 상대적인 비율은 관련 엔도썸 하의 영역이 전체로서 코팅물의 각 성분 1) 또는 2)의 상대량과 상호관련되므로 DSC 분석에 의해 결정할 수 있다(중량으로, 필요하다면 몰비율로 전환시킬 수 있음). 대표적인 계산은 실시예 13에 기재한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 코팅층 또는 조성물은 코팅층 또는 조성물 중 파클리탁셀의 양을 결정하기 위해서 초성능 액상 크로마토그래피(UPLC) 및/또는 질량 분광분광법에 의해 분석할 수 있다. 고형 코팅물 중 파클리탁셀의 중량%가 알려져 있는 경우, 2원 코팅층 또는 조성물(즉, 파클리탁셀 + 1종 유기 첨가제만)의 경우이므로, 유기 첨가제의 중량%는 100 - 파클리탁셀 중량%로 쉽게 결정할 수 있다.
일 구체예에서, 고형 조성물 또는 코팅물 중 치료제, 즉 파클리탁셀의 중량%는 약 5 중량% 내지 약 95 중량%, 예를 들어 약 10 중량% 내지 약 95 중량%, 약 20 중량% 내지 약 95 중량%, 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 약 45 중량% 내지 약 85 중량%, 약 55 중량% 내지 약 70 중량%, 약 40 중량% 내지 약 80 중량%, 약 25 중량% 내지 약 95 중량%, 약 30 중량% 내지 약 85 중량%, 약 70 중량% 내지 약 95 중량%, 70 중량% 내지 약 80 중량% 또는 약 75 중량% 내지 약 80 중량%이다.
일 구체예에서, 유기 첨가제는 PABA이고, 고형 조성물 또는 코팅층 중 파클리탁셀의 중량%는 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 예를 들어 약 40 중량% 내지 약 80 중량%이다. 일 구체예에서, 유기 첨가제는 PABA이고, 고형 조성물 또는 코팅층 중 파클리탁셀:PABA의 비율(중량%)은 약 3:7 내지 약 9:1, 예를 들어 약 2:3 내지 약 4:1이다.
일 구체예에서, 유기 첨가제는 메틸 파라벤이고 고형 조성물 또는 코팅층 중 파클리탁셀의 중량%는 약 45 중량% 내지 약 85 중량%, 예를 들어 약 55 중량% 내지 약 70 중량%이다. 일 구체예에서, 유기 첨가제는 메틸 파라벤이고, 고형 조성물 또는 코팅층 중 파클리탁셀:메틸 파라벤의 비율(중량%)은 약 4:5 내지 약 9:1, 예를 들어 약 1:1 내지 약 7:3이다.
일 구체예에서, 유기 첨가제는 카페인이고, 고형 조성물 또는 코팅층 중 파클리탁셀의 중량%는 약 70 중량% 내지 약 95 중량%, 예를 들어 약 75 중량% 내지 약 90 중량%이다. 일 구체예에서, 유기 첨가제는 카페인이고, 고형 조성물 또는 코팅층 중 파클리탁셀:카페인의 비율(중량%)은 약 7:3 내지 약 95:5, 예를 들어 약 3:1 내지 약 9:1 중량%이다.
일 구체예에서, 유기 첨가제는 칼슘 살리실레이트이고 고형 조성물 또는 코팅층 중 파클리탁셀의 중량%는 약 70 중량% 내지 약 90 중량%, 예를 들어 약 75 중량% 내지 약 80 중량%이다. 일 구체예에서, 유기 첨가제는 칼슘 살리실레이트이고 고형 조성물 또는 코팅층 중 파클리탁셀:칼슘 살리실레이트의 비율(중량%)은 약 7:3 내지 약 9:1, 예를 들어 약 3:1 내지 약 4:1이다.
일 구체예에서, 유기 첨가제는 숙신산이고 고형 조성물 또는 코팅물 중 파클리탁셀의 중량%는 약 70 중량% 내지 약 90 중량%, 예를 들어 약 75 중량% 내지 약 85 중량%이다. 일 구체예에서, 유기 첨가제는 숙신산이고 고형 조성물 또는 코팅층 중 파클리탁셀:숙신산의 비율(중량%)은 약 7:3 내지 약 9:1, 예를 들어 약 3:1 중량% 내지 약 6:1이다.
유기 첨가제가 숙신산인 경우, 일 구체예에서 숙신산은 코팅층에서 그의 알파 결정질 다형체의 형태로 존재한다.
일 구체예에서 유기 첨가제는 p-아미노벤조산(PABA), 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되고, 고형 조성물 또는 코팅층 중 파클리탁셀의 중량%는 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 예컨대 약 50 중량% 내지 약 90 중량%이다.
일 구체예에서 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되고, 파클리탁셀:유기 첨가제의 비율(중량%)은 약 3:7 내지 약 9:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 9:1이다.
일 구체예에서, 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트 및 숙신산으로 이루어진 군에서 선택되고, 고형 조성물 또는 코팅층 중 파클리탁셀의 중량%는 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 예컨대 약 50 중량% 내지 약 90 중량%이다.
일 구체예에서 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트 및 숙신산으로 이루어진 군에서 선택되고, 파클리탁셀:유기 첨가제의 비율(중량%)은 약 3:7 내지 약 9:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 9:1이다.
본 발명의 코팅층은 의료 장치의 표면에 직접 적용될 필요는 없다. 본 발명의 조성물로 코팅된 의료 장치의 구체예는 또한 본 발명의 조성물이 아래 또는 위에 도포된 추가의 코팅물을 포함한다. 이러한 추가 코팅물은 본 발명의 코팅층과 개별적이고 별개이다. 이러한 추가적인 코팅물은 본 발명의 조성물과 장치 표면 사이에 부착성을 증가시키는데 사용되거나 또는 조성물로부터 치료제의 용출을 제한하거나 또는 계량하는데 사용될 수 있다. 이들 추가적인 코팅물은 다른 치료제(예컨대 상기에 직접 열거된 것들)를 단독으로 또는 다른 부형제 또는 담체와 조합하여 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 추가적인 코팅물의 양 또는 두께는 의료 장치의 표면 상에서 다양할 수 있다. 추가적인 코팅층은 장치의 전체 표면 상에서 연속적이거나 또는 불연속적이고 장치의 일부 또는 개별 부분만을 덮을 수 있다. 추가적인 코팅층은 또한 "조각"되거나 또는 개질되어 바람직한 표면 지형 또는 텍스처를 생성시킬 수 있다.
일 구체예에서, 부착층은 고형 코팅층과 장치의 표면 물질 사이에 개재된다. 파클리탁셀-부형제 코팅층 아래에 존재하는 개별적인 별개의 층인, 부착층은 의료 장치 표면에 대한 약물 코팅층의 부착성을 개선시키고 또한 특히 치료하려는 조직으로 수송 동안, 코팅의 무결성을 유지시킨다. 일 구체예에서, 부착층은 적합하게 생체적합성이고, 신체 조직의 자극을 피하는, 중합체를 포함한다. 이러한 중합체의 예에는 제한없이, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌, 에틸렌-α-올레핀 공중합체, 아크릴계 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드, 불소중합체, 예를 들어 팽창성 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 불소화된 에틸렌-프로필렌(FEP), 퍼플루오로카본 공중합체, 예를 들어 테트라플루오로에틸렌 퍼플루오로알킬비닐 에테르(TFE/PAVE) 공중합체, 테트라플루오로에틸렌(TFE) 및 퍼플루오로메틸 비닐 에테르(PMVE)의 공중합체, 아세테이트, 알콜, 아민, 아미드, 설포네이트, 작용기 및 미국 특허 제8,658,707호(W.L. Gore 및 동료들; 참조로 본원에 편입됨, 이의 조합을 비롯함)에 기술된 바와 같은 것을 포함하는 작용성 단량체와 TFE의 공중합체, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤, 폴리스티렌, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체, ABS 수지, 나일론 12 및 이의 블록 공중합체, 폴리카프로락톤, 폴리옥시메틸렌, 폴리에테르, 에폭시 수지, 폴리우레탄, 레이온-트리아세테이트, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트, 셀로판, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 에테르, 카복시메틸 셀룰로스, 키틴, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산-폴리산화에틸렌 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 탄성 중합체 예컨대 실리콘(예를 들어, 폴리실록산 및 치환된 폴리실록산), 폴리우레탄, 열가소성 엘라스토머, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리올레핀 엘라스토머, EPDM 고무 및 이의 혼합물이 포함된다.
다른 구체예에서, 파클리탁셀 이외의 치료제를 포함하는 추가적인 코팅층은 장치 표면의 물질과 고형 코팅층 사이에 개재된다. 상기 코팅층은 파클리탁셀-부형제 코팅층 아래에 존재하는 개별적이고 별개인 층이며 파클리탁셀에 의해 제공되는 장점 이외에도 치료적 장점을 제공하며, 다시 말해서, 보조 요법에 대해 파클리탁셀-유기 첨가제와 조합될 수 있게 한다. 예를 들어, 본 발명의 코팅물은 고정된 생물학적 활성 헤파린 코팅물로 이미 코팅된 의료 장치에 적용될 수 있는 한편, 양쪽 코팅물의 활성(다시 말해, 기지의 분석 방법으로 측정시, 파클리탁셀-유기 첨가제 조성물의 항증식성 효과 및 헤파린의 항트롬빈 III(ATIII) 결합 활성)은 유지한다. 따라서, 헤파린 결합된 언더-코팅물로 코팅된 본 발명의 의료 장치는 이식 후 아급성 혈전증의 감소를 일으키는 부가적인 장점을 갖는 것으로 나타났다. 실시예 7은 이러한 구체예를 설명하며, 여기서는 니티놀 및 EPTFE로 구성된 혈관 스텐트가 헤파린 결합된 표면에 코팅되었다. 헤파린 코팅된 스텐트를 이후 본 발명의 파클리탁셀-부형제 조성물(파클리탁셀-카페인)로 더욱 코팅하였다. 실시예 8에 나타낸 바와 같이, 이중 코팅된 스텐트는 높은 정도의 내구성이 입증된 것으로 확인되었다. 또한, 실시예 9에 설명한 바와 같이, 파클리탁셀-부형제 코팅물을 스텐트의 표면으로부터 제거한 경우, 아래의 헤파린-결합된 표면은 그 ATIII 활성을 유지하였다. 일 구체예에서, 추가적인 코팅층은 파클리탁셀 이외의 치료제를 포함한다. 대안적으로, 파클리탁셀 이외의 치료제를 포함하는 상기 부가적인 코팅층은 본 발명의 코팅층의 일부, 또는 전부 위에 존재하게 된다. 상기 기술한 바와 같이, 이러한 코팅층은 파클리탁셀-유기 첨가제(들) 코팅층 위에 존재하는 개별적인 별개의 층이다.
일 구체예에서, 추가적인 코팅층은 실로스타졸, 에버롤리무스, 디쿠마롤, 조타롤리무스, 카르베딜롤, 항혈전제 예컨대 헤파린, 헤파린 유도체, 우로키나제, 및 덱스트로페닐알라닌 프롤린 아르기닌 클로로메틸케톤; 항염증제 예컨대 덱사메타손, 프레드니솔론, 코르티코스테론, 부데소니드, 에스트로겐, 설파살라진 및 메살라민, 시롤리무스 및 에버롤리무스(및 관련 유사체), 항신생물제/항증식제/항유사분열제 예컨대 주요 탁산 도메인-결합 약물, 예컨대 파클리탁셀 및 이의 유사체, 에포틸론, 디스코더몰리드, 도세탁셀, 파클리탁셀 단백질-결합 입자 예컨대 ABRAXANE(R)(ABRAXANE는 ABRAXIS BIOSCIENCE, LLC의 등록 상표임), 적절한 시클로덱스트린(또는 시클로덱스트린 유사 분자)이 착화된 파클리탁셀, 라파마이신 및 이의 유사체, 적절한 시클로덱스트린(또는 시클로덱스트린 유사 분자)가 착화된 라파마이신(또는 라파마이신 유사체), 17β-에스트라디올, 적절한 시클로덱스트린이 착화된 17β-에스트라디올, 디쿠마롤, 적절한 시클로덱스트린이 착화된 디쿠마롤, β-라파콘 및 이의 유사체, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 빈블라스틴, 클라드리빈, 빈크리스틴, 에포틸론, 엔도스타틴, 안지오스타틴, 안지오펩틴, 평활근 세포 증식을 차단할 수 있는 단일클론 항체, 및 티미딘 키나제 억제제; 세포용해제; 마취제 예컨대 리도카인, 부피바카인 및 로피바카인; 항응고제 예컨대 D-Phe-Pro-Arg 클로로메틸 케톤, RGD 펩티드-함유 화합물, HSP20 모방한 세포 펩티드 AZX100(Capstone Therapeutics Corp., USA), 헤파린, 히루딘, 항트롬빈 화합물, 혈소판 수용기 길항제, 항트롬빈 항체, 항혈소판 수용기 항체, 아스피린, 프로스타글란딘 억제제, 혈소판 억제제 및 틱 항혈소판 펩티드; 혈관 세포 성장 촉진제 예컨대 성장 인자, 전사 활성인자, 및 번역 프로모터; 혈관 세포 성장 억제제 예컨대 성장 인자 억제제, 성장 인자 수용기 길항제, 전사 억제인자, 번역 억제인자, 복제 억제제, 억제성 항체, 성장 인자에 대한 항체, 성장 인자 및 세포독소로 이루어진 비기능성 분자, b(항체 및 사이토톡신으로 이루어진 기능성 분자; 단백질 키나제 및 티로신 키나제 억제제(예를 들어, 틸포스틴, 게니스테인, 퀴녹살린); 프로스타시클린 유사체; 콜레스테롤 저하제; 안지오포이어틴; 항미생물제 예컨대 트리클로산, 세팔로스포린, 아미노글리코시드 및 니트로퓨란토인; 세포독성제, 세포분열억제제 및 세포 증식 어펙터; 혈관팽창제; 내생성 혈관활성 기전을 방해하는 작용제; 백혈구 동원의 억제제, 예컨대 단일클론 항체; 사이토카인; 호르몬, 방사선불투과성 작용제 예컨대 요오드화 조영제, 금, 또는 바륨, 또는 이의 조합에서 선택된 치료제를 포함한다. 적합하게 추가적인 코팅층은 헤파린을 포함한다.
일 구체예에서, 의료 장치는 코팅층의 표면 위에 존재하는 보호성 탑 코트를 더 포함한다. 탑 코트는 표적 조직과 접촉하기 전에, 예를 들어 장치 조립 및 포장, 치료하려는 부위로의 수송 동안, 또는 장치가 풍선 또는 스텐트이면, 코팅층이 표적 조직과 직접 접촉하게 압착되기 전 팽창 또는 확장의 처음 순간 동안 파클리탁셀-부형제 층의 손실을 더욱 최소화시킬 수 있다. 탑 코트는 크러쉬 적재 동안, 예를 들어 팽창성 의료 장치 예컨대 풍선, 스텐트, 스텐트-이식편 또는 이식편이 그 비팽창된 형태로 수축되기 전에, 그 팽창된 형태로 코팅될 경우, 특히 사용될 수 있다. 코팅된 장치의 수축된 형태는 일반적으로 사용전 시기 동안 저장된다. 탑코팅은 장치가 배치시 팽창 및 저장 동안 본 발명의 코팅층의 손실을 방지할 수 있다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 탑 코트는 수송 동안 장치에 대한 마찰력을 감소시키는 윤활성을 가질 수 있다. 적합하게 탑 코트는 분해가능하거나 또는 가용성이고 약물층을 보호하면서 체강으로 서서히 방출된다. 탑층은 보다 소수성인, 고분자량 첨가제로 구성되면 보다 서서히 침식된다. 계면활성제는 예컨대 Tween 20 및 폴리글리세릴 올레에이트와 같은, 긴 지방 사슬을 갖는 보다 소수성 구조의 예이다. 고분자량 첨가제는 폴리산화에틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 소수성 약물 그 자체는 탑층 성분으로서 작용할 수 있다. 예를 들어, 파클리탁셀 또는 라파마이신은 소수성이다. 이들은 탑층에 사용될 수 있다. 다른 한편으로, 탑층은 너무 서서히 침식될 수 없거나 또는 실제로 표적 부위에 배치동안 약물의 방출을 지연시킬 수 있다. 탑 코트에 유용한 다른 첨가제는 약물 또는 코팅층과 강력하게 상호작용하는 첨가제, 예컨대 p-이소노닐페녹시폴리글리시돌, PEG 라우레이트, Tween 20, Tween 40, Tween 60, PEG 올레에이트, PEG 스테아레이트, PEG 글리세릴 라우레이트, PEG 글리세릴 올레에이트, PEG 글리세릴 스테아레이트, 폴리글리세릴 라우레이트, 폴리글리세릴 올레에이트, 폴리글리세릴 미리스테이트, 폴리글리세릴 팔미테이트, 폴리글리세릴-6 라우레이트, 폴리글리세릴-6 올레에이트, 폴리글리세릴-6 미리스테이트, 폴리글리세릴-6 팔미테이트, 폴리글리세릴-10 라우레이트, 폴리글리세릴-10 올레에이트, 폴리글리세릴-10 미리스테이트, 폴리글리세릴-10 팔미테이트 PEG 솔비탄 모노라우레이트, PEG 솔비탄 모노라우레이트, PEG 솔비탄 모노올레에이트, PEG 솔비탄 스테아레이트, PEG 올레일 에테르, PEG 라우라일 에테르, 옥토시놀, 모녹시놀, 타일록사폴, 수크로스 모노팔미테이트, 수크로스 모노라우레이트, 데카노일-N-메틸글루카미드, n-데실-[베타]-D-글루코피라노시드, n-데실-[베타]-D-말토피라노시드, n-도데실-[베타]-D-글루코피라노시드, n-도데실-[베타]-D-말토시드, 헵타노일-N-메틸글루카미드, n-헵틸-[베타]-D-글루코피라노시드, n-헵틸-[베타]-D-티오글루코시드, n-헥실-[베타]-D-글루코피라노시드, 노나노일-N-메틸글루카미드, n-노일-[베타]-D-글루코피라노시드, 옥타노일-N-메틸글루카미드, n-옥틸-[베타]-D-글루코피라노시드, 옥틸-[베타]-D-티오글루코피라노시드; 시스테인, 티로신, 트립토판, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 글루탐산, 및 메티오닌; 아세트산 무수물, 벤조산 무수물, 아스코르브산, 2-피롤리돈-5-카복실산, 나트륨 피롤리돈 카복실레이트, 에틸렌디아민테트라아세트산 이무수물, 말레산 및 무수물, 숙신산 무수물, 디글리콜산 무수물, 글루타르산 무수물, 아세티아민, 벤포티아민, 판토텐산; 세토티아민; 시클로티아민, 덱스판텐올, 니아신아미드, 니코틴산, 피리독살 5-포스페이트, 니코틴아미드 아스코르베이트, 리보플라빈, 리보플라빈 포스페이트, 티아민, 폴산, 메나디올 디포스페이트, 메나디온 나트륨 비설피트, 메나독심, 비타민 B12, 비타민 K5, 비타민 K6, 비타민 K6, 및 비타민 U; 알부민, 면역글로불린, 카제인, 헤모글로빈, 리소자임, 면역글로빈, a-2-마크로글로빈, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 피브리노겐, 리파제, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 도데실 트리메틸 암모늄 브로미드, 나트륨 도데실설페이트, 디알킬 메틸벤질 암모늄 클로라이드, 및 나트륨 설포숙신산의 디알킬에스테르, L-아스코르브산 및 이의 염, D-글루코아스코르브산 및 이의 염, 트로메타민, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 메글루민, 글루카민, 아민 알콜, 글루코헵톤산, 글루콤산, 히드록실 케톤, 히드록실 락톤, 글루코노락톤, 글루코헵토노락톤, 글루코옥탄산 락톤, 굴론산 락톤, 만노산 락톤, 리본산 락톤, 락토비온산, 글루코사민, 글루탐산, 벤질 알콜, 벤조산, 히드록시벤조산, 프로필 4-히드록시벤조에이트, 리신 아세테이트 염, 젠티스산, 락토비온산, 락티톨, 시냅산, 바닐산, 바닐린, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 솔비톨, 자일리톨, 시클로덱스트린, (2-히드록시프로필)-시클로덱스트린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 레틴산, 리신 아세테이트, 젠티스산, 카테킨, 카테킨 갈레이트, 틸레타민, 케타민, 프로포폴, 락트산, 아세트산, 임의의 유기산 및 유기 아민의 염, 폴리글리시돌, 글리세롤, 멀티글리세롤, 갈락티톨, 디(에틸렌 글리콜), 트리(에틸렌 글리콜), 테트라(에틸렌 글리콜), 펜타(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 글리콜) 올리고머, 디(프로필렌 글리콜), 트리(프로필렌 글리콜), 테트라(프로필렌 글리콜, 및 펜타(프로필렌 글리콜), 폴리(프로필렌 글리콜) 올리고머, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중합체, PTFE, ePTFE 및 유도체 및 이의 조합을 포함한다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명의 코팅된 의료 장치는 추가적인 코팅층 예컨대 부착층, 치료제를 포함하는 추가층 또는 탑 코트 층을 포함할 수 있다. 이러한 추가층은 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하고 하락된 용융점을 나타내는 본 발명의 코팅층과 별개이고 개별적인 층으로 간주됨을 주의해야 한다. 예를 들어, 본 발명의 코팅층(즉, 하락된 용융점을 나타내는 형태의 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 코팅층)은 계면활성제-무함유인 한편, 의료 장치는 본 발명의 코팅물 아래 또는 위에, 계면활성제를 포함하는 별개인 개별적인 코팅층을 가질 수 있다. 유사하게, 일구체예에서, 본 발명의 코팅물이 단백질을 함유하지 않지만, 의료 장치는 본 발명의 코팅층 아래 또는 위에, 단백질을 포함하는 추가 코팅층을 가질 수 있다. 따라서, 추가 코팅층의 성분은 하락된 용융점을 나타내는 파클리탁셀-부형제 물질의 일부를 형성하지 않는다.
의료 장치가 본 발명의 코팅층 이외에도 다수의 코팅층을 갖는 상황에서, 하락된 용융점의 존재는 확인하는 것이 어려울 수 있다. 그러나. 이러한 상황에서, 임의의 코팅 성분에 상응하는 않는 용융점의 존재는 특히 파클리탁셀 및 유기 부형제에 상응하는 특징적인 용융 엔도썸이 또한 부재하다면, 하락된 용융점을 나타내는 파클리탁셀-유기 부형제의 형성을 의미한다.
상기에 설명한 바와 같이, 의료 장치용 고형 약물 코팅을 개발시 특정한 도전은 수송시 코팅물이 손실/손상되지 않도록 충분한 부착성을 갖는 것과 또한 약물이 코팅물에서 표적 조직으로 전달되도록 적합한 방출 특징을 갖는 것 사이에 균형을 얻는 것인데, 다시 말해서, 코팅물의 부착성이 너무 강하면, 코팅물이 견고하지만 약물의 불충분한 양이 방출되고 최적 이하의 효능을 얻게된다. 반대로, 코팅물은 우수한 방출 특징을 갖지만 코팅물이 장치에 대해 충분한 부착성을 갖지 않으면 약물의 불충분한 양이 표적 조직에 도달되고, 표적 조직 이외의 영역에서 약물의 의도치 않은 방출이 환자에게 유해할 수 있다.
본 발명의 코팅층은 의료 장치에 대해 우수한 접착성의 우수한 균형성을 제공하여서, 장치의 수송 동안 코팅 손실을 최소화하거나 심지어 제거하고, 파클리탁셀이 표적 조직에 효과적이고 효율적인 방식으로 전달되도록 적합한 방출 특징을 제공한다. 본 발명의 파클리탁셀-부형제 조성물은 실시예 3에 기술된 바와 같이 풍선에 코팅되며 코팅물의 내구성은 실시예 4에 기술한 바와 같은, 부착 시험을 사용해 평가하였다. 실험 결과를 도 2에 요약하였으며 여기서는 부형제의 부가가 부형제를 함유하는 모든 코팅층에 대한 진탕 동안 손실된 약물 코팅물의 보다 낮은 %로 반영된 바와 같이, 풍선에 대한 코팅물의 부착성을 증가시켰음을 확인할 수 있다. 실시예 4에 나타낸 바와 같이, 파클리탁셀-단독 코팅물이 부착성은 일단 볼때는 너무 불충분하여 시험에 포함시키지 않은 것으로 확인되었다. 실시예 5 및 6은 풍선 표면에서 혈관 조직으로 파클리탁셀을 전달하는 그 효율에 대해 실시예 2에 따라 코팅된 풍선을 조사하기 위한 시험관내 및 생체내 시험을 설명한다. 도 3, 5 및 6에 요약한 바와 같이, 풍선의 표면에서 표적 조직으로 파클리탁셀의 상당한 전달이 관찰되었다.
일 구체예에서, 본 발명의 코팅물은 실시예 4에 기술된 바와 같이, 시험 방법 C를 사용하여, 진탕 동안 파클리탁셀의 40% 미만, 예를 들어, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만이 손실되도록 적합한 부착성을 갖는다.
일 구체예에서, 본 발명의 코팅물은 실시예 5에 기술된 바와 같이, 시험 방법 A를 사용하여 본 발명의 코팅된 풍선이 시험된 조직으로 파클리탁셀을 조직 g 당 적어도 50 ㎍(㎍/g), 예를 들어 적어도 60 ㎍/g, 적어도 70 ㎍/g 또는 적어도 80 ㎍/g 방출하도록 적합한 방출 특징을 갖는다.
본 발명의 조성물의 방출 특징은 의료 장치의 특정 유형을 코팅하는데 사용하기 위한 그 적합성을 결정하게 된다. 파클리탁셀의 매우 빠른 방출을 보이는 본 발명의 코팅물은 팽창되면, 풍선이 제거되기 전 비교적 단시간 동안 표적 조직과 접촉하는 DEB에 사용하기에 특히 적합하다. 반대로, 파클리탁셀의 비교적 느린 방출을 보이는 코팅물은 혈관 내에 유지되는 DES(또는 스텐트 또는 스텐트 이식편(SSG))에 사용하는 것이 더욱 적합하다.
치료 방법
본 발명의 신규한 파클리탁셀-부형제 조성물로 코팅된 의료 장치는 의료 요법에 사용한다.
본 발명의 일 측면에서 인간 또는 동물 신체에서 조직을 치료하는데 사용하기 위한 상기 기술된 바와 같은 코팅층을 갖는 의료 장치를 제공한다. 치료하려는 조직은 임의의 체강, 신체 공간, 또는 중공 장기 통로(들) 예컨대 혈관, 비뇨기관, 장관, 비강, 엽초 신경, 추간 영역, 골 동공, 식도, 자궁내 공간, 췌장관 및 담관, 직장 및 이전에 혈관 이식편, 스텐트, 인공 보형물, 또는 다른 유형의 의료 임플란트가 이식된 개재된 신체 공간들을 포함한다.
본원에 기술된 바와 같은 코팅층을 갖는 의료 장치는 폐색 예컨대 혈관으로부터의 색전 및 혈전의 제거에 사용할 수 있고, 폐색된 신체 통로에 대한 개방성을 복원하기 위한 팽창 장치로서, 통로 또는 공간을 막거나 또는 채우기 위한 수단을 선택적으로 전달하기 위한 폐색 장치로서, 그리고 카테터와 같은 경관 장치용 센터링 기구로서 사용될 수 있다.
본 발명의 일 측면은 인간 신체의 혈관에서 협착증 또는 재협착증을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 상기 기술된 바와 같은 코팅층을 갖는 의료 장치를 제공한다. 본 발명의 다른 측면은 인간 신체의 혈관에서 협착증 또는 재협착증을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 코팅층을 갖는 의료 장치를 제공하고, 여기서는 이전에 배치된 용출 구성체는 실패된 바 있다. 다른 구체예에서, 본원에 기술된 바와 같은 코팅층을 갖는 의료 장치는 동정맥 접근 부위를 확고히 하거나 또는 유지하는데 사용될 수 있으며, 예를 들어 신장 투석동안 사용되는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 본원에 기술된 코팅층을 갖는 상기 의료 장치는 말초 동맥의 폐색성 질환이 있는 환자에서 경피적 경관 혈관성형술(PTA)에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서 상기 본원에 기술된 바와 같은 코팅층을 갖는 의료 장치를 인간 신체의 상기 혈관에 일시적으로 또는 영구적으로 삽입시키는 것을 포함하는 협착증 또는 재협착증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 본원에 기술된 바와 같이 하락된 용융 엔도썸을 나타내는 파클리탁셀-부형제 고형 조성물은 의료 장치의 외부 표면을 코팅하는데 사용되지만, 약학 조성물로서 그 자체가 더욱 활용성을 가질 수 있다.
일 구체예에서, 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 고형 미립자 조성물을 제공하며, 여기서 미립자 조성물의 적어도 일부분은 순수한 형태일 때 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되며, 치료제는 파클리탁셀이고 적어도 하나의 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 목록에서 독립적으로 선택된다.
다른 구체예에서는 (a) 순수한 형태일 때 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되는 미립자 형태의 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제인 성분 및 (b) 순수한 형태의 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점 또는 그에 근접한 온도에서 용융되는 입자 형태의 유기 첨가제인 성분의 혼합물을 포함하는 고형 미립자 조성물을 제공하고, 여기서 치료제는 파클리탁셀이며 적어도 하나의 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 목록에서 독립적으로 선택된다.
적합하게, 고형 조성물은 칼슘 살리실레이트, 카페인, 메틸 파라벤, p-아미노벤조산 및 숙신산에서 독립적으로 선택된 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함한다. 일 구체예에서, 고형 조성물은 단일 유기 첨가제로서 또는 유기 첨가제 구성원 중 하나로서 숙신산을 포함한다. 일 구체예에서는 표면에 적용되는 코팅물 형태인 상기 본원에 기술된 바와 같은 고형 미립자 조성물을 제공한다. 적합하게 표면은 의료 장치의 외부 표면이다. 본 발명의 코팅과 관련하여 상기 기술된 모든 구체예는 본 발명의 고형 조성물에 균등하게 적용됨을 주의해야 한다.
다른 구체예에서, 협착증 또는 재협착증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 상기 본원에 기술된 바와 같은 고형 미립자 조성물을 제공한다. 추가 구체예에서는 암, 구체적으로 난소, 유방, 폐, 식도, 두경부 영역, 방광, 전립선, 뇌, 간, 결장의 암 및 림프종의 치료를 위한 상기 본원에 기술된 바와 같은 고형 미립자 조성물을 제공한다. 고형 미립자 조성물은 임의의 편리한 방법, 예를 들어 경구, 흡입, 비경구(주사 또는 주입 포함), 구강, 설하, 코, 직장 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있고 약학 조성물은 그에 맞춰 적합화시킬 수 있다.
본 발명의 코팅된 의료 장치는 전형적으로 파클리탁셀의 단일 용량을 포함한다. 전달되는 파클리탁셀의 용량은 코팅된 영역의 크기, 표적 조직과 접촉하는 코팅된 장치의 시간 길이 및 코팅물 내 파클리탁셀의 양을 포함한 많은 요인들에 의해 좌우될 수 있다. 적합하게 의료 장치는 평균 0.1-10 ㎍/㎟의 파클리탁셀, 예컨대 0.2-8 ㎍/㎟, 0.5-5 ㎍/㎟, 또는 1-4 ㎍/㎟ 예를 들어 2 ㎍/㎟, 3 ㎍/㎟ 또는 4 ㎍/㎟의 파클리탁셀을 함유하는 코팅층을 갖는다. 외견상 코팅된 표면 영역은 다공성 기재 물질의 다공성 고려사항을 감안하지 않는다. 기재 물질이 다공성이면, 표면 영역에 대한 다공성의 효과는 이들 계산에 고려되지 않는다. 예를 들어, 관상 이식편의 내부 표면을 포함하는 본 발명의 파클리탁셀-부형제 코팅물을 갖는 원통형 관상 ePTFE 혈관 이식편(다공성 물질로 제조됨)의 겉보기 표면적은 임의의 원통형 기하학적 구조에 대해 2πrl로서 계산되며, 이 식에서 r은 이식편 내부 반경이고, L은 축 길이이며, π는 pi 수이다. ePTFE의 다공성 성질 및 표면 영역에 대한 그 효과는 본원에서 고려하지 않는다는 것을 주의하는 것이 중요하다. 따라서, 분석을 위해 정사각형으로 절단되는 비다공성 기재 물질은 길이 곱하기 너비의 표면 영역을 갖도록 취한다.
본 발명의 코팅된 의료 장치는 전형적으로 총 0.1-300 mg의 파클리탁셀, 예를 들어 0.1-250 mg, 0.1-200 mg, 0.1-150 mg, 0.1-100 mg, 0.1-90 mg, 0.1-80 mg, 0.1-70 mg, 0.1-60 mg, 0.1-50 mg, 0.1-40 mg, 0.1-30 mg, 0.2-20 mg, 0.2-10 mg 또는 0.2-5 mg을 함유한다. 일 구체예에서, 코팅된 의료 장치는 풍선이고 코팅층은 총 20 mg의 파클리탁셀을 함유한다. 일 구체예에서, 코팅된 의료 장치는 스텐트이고 코팅층은 총 10 mg의 파클리탁셀을 함유한다. 일 구체예에서, 코팅된 의료 장치는 스텐트 이식편이고 코팅층은 총 10 mg의 파클리탁셀을 함유한다.
본 발명의 조성물 및 코팅물의 제조 방법
고형 파클리탁셀-부형제 미립자 조성물은 다수의 방법으로 제조될 수 있다. 한 방법은 캐스트 파클리탁셀을 함유하는 바이알에 부형제의 포화된 용액을 부가하는 것을 포함한다. 혼합물을 침전물이 형성될 때까지 교반시킨 후, 여과하고 건조하여 미립자 조성물을 산출한다. 적합하게 적어도 하나의 유기 첨가제는 아세톤, 또는 아세톤/물의 혼합물 예를 들어 약 50/50 내지 95/5, 약 60/40 내지 90/10, 약 70/30 내지 약 90/10 또는 약 70/30 내지 약 75/25 아세톤/물(v/v), 예컨대 90/10, 75/25 또는 70/30 아세톤/물(v/v)에 용해시킨다. 대표적인 과정을 실시예 1에 기술하였다.
본 발명의 코팅물을 제조하는 다른 방법은 장치에 적용된 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 용액의 증발에 의한다. 적합하게, 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 용액은 물, 아세톤 및 이의 혼합물, 예를 들어 약 50/50 내지 95/5, 약 60/40 내지 90/10, 약 70/30 내지 약 90/10 또는 약 70/30 내지 약 75/25 아세톤/물(v/v), 예컨대 90/10, 75/25 또는 70/30 아세톤/물(v/v)에서 선택된 용매 중 용액이다. 따라서, 본 발명의 일 측면은 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 용매에 용해시켜 용액을 형성시키는 단계, 상기 용액으로 장치를 코팅시키는 단계 및 용매를 증발시키는 단계를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 코팅층을 갖는 의료 장치를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 코팅물은 최소의 용매를 포함하거나, 또는 심지어 용매 없는 방법을 사용해 의료 장치에 적용될 수 있다. 예를 들어, 장치에 적용하기 전에 분말 형 태의 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 배합하여 고형 미립자 조성물을 형성시키고, 선택적으로 이후 열처리하는 것을 포함하는 건조 분말 방법을 사용할 수 있다. 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 분말 혼합물을 적합하게, 선택적으로 부착층(상기 본원에 기술한 바와 같음)을 포함하는, 장치 상에 분무하고, 이후 예를 들어 장치의 표면에 층을 고정시키기 위해 열처리시킬 수 있다.
따라서, 일 구체예에서, 분말 형태인 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 배합하는 단계, 및 이후 장치에 상기 분말을 적용하여 고형 미립자 조성물을 형성시키는 단계를 포함하는 본원에 기술된 바와 같은 의료 장치를 제조하는 방법을 제공한다. 추가적인 열처리 방법을 이후에 적용하여, 예를 들어 의료 장치의 표면에 코팅물을 고정시킬 수 있다.
파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 용액의 증발에 의해 본 발명의 코팅물을 형성시키기 위한 다양한 방법이 사용될 수 있다. 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 용액은 그 자체로 회전하는, 장치의 외부 표면 상에 파이펫팅될 수 있으며, 예를 들어 한번에 장치 상에 코팅 용액의 90-100 ㎕가 파이펫팅될 수 있다. 다르게, 장치는 간단하게 파클리탁셀 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 용액에 침액되고, 제거되어 이후 공기 건조될 수 있다. 침액 및 건조 공정은 바람직한 코팅 두께 또는 파클리탁셀의 적재량을 획득하는데 필요한 만큼 수회 반복될 수 있다. 다른 기술, 예컨대 캐스팅, 스피닝, 분무, 잉크젯 프린팅, 정전기 기술, 페인팅, 분산 코팅, 분말 코팅, 또는 이의 조합을 사용해 코팅물을 형성시킬 수 있다.
코팅의 적용 후 건조 단계가 필요할 수 있다. 코팅 건조 환경은 시간 함수에 따라, 예컨대 공기 조성, 유속 및 흐름 패턴, 공기 온도, 국소 가열(예를 들어, 가열 램프) 등을 제어/조정하여서 코팅물의 물리적 특성을 제어하여, 제어할 수 있다.
일 구체예에서, 상기의 또는 일 유기 첨가제는 PABA이고 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀의 중량%(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)는 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 예를 들어 약 40 중량% 내지 약 80 중량%이다. 일 구체예에서, 상기 또는 일 유기 첨가제는 PABA이고 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀:PABA의 비율(중량%)(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)은 약 3:7 내지 약 9:1, 예를 들어 약 2:3 내지 약 4:1이다.
일 구체예에서, 상기 또는 일 유기 첨가제는 PABA이고 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀:PABA의 비율(중량%)(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)은 약 3:7 내지 약 9:1, 예를 들어 약 2:3 내지 약 4:1이고, 여기서 침액/파이펫팅 용액은 약 70/30 내지 약 90/10 아세톤/물(v/v)의 용액이다.
일 구체예에서, 상기 또는 일 유기 첨가제는 메틸 파라벤이고 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀의 중량%(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)는 약 45 중량% 내지 약 85 중량%이고, 예를 들어 약 55 중량% 내지 약 70 중량%이다. 일 구체예에서, 상기 또는 일 유기 첨가제는 메틸 파라벤이고 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀:메틸 파라벤의 비율(중량%)(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)은 약 4:5 내지 약 9:1, 예를 들어 약 1:1 내지 약 7:3이다.
일 구체예에서, 상기 또는 일 유기 첨가제는 메틸 파라벤이고 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀:메틸 파라벤의 비율(중량%)(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)은 약 4:5 내지 약 9:1, 예를 들어 약 1:1 내지 약 7:3이고, 여기서 침액/파이펫팅 용액은 약 70/30 내지 약 90/10 아세톤/물(v/v)의 용액이다.
일 구체예에서, 상기 또는 일 유기 첨가제는 카페인이고 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀의 중량%(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)는 약 70 중량% 내지 약 95 중량%, 예를 들어 약 75 중량% 내지 약 90 중량%이다. 일 구체예에서, 상기 또는 일 유기 첨가제는 카페인이고 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀:카페인의 비율(중량%)(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)은 약 7:3 내지 약 95:5, 예를 들어 약 3:1 내지 약 9:1 중량%이다.
일 구체예에서, 상기 또는 일 유기 첨가제는 카페인이고 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀:카페인의 비율(중량%)(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)은 약 7:3 내지 약 95:5, 예를 들어 약 3:1 내지 약 9:1이고, 침액/파이펫팅 용액은 약 70/30 내지 약 90/10 아세톤/물(v/v)의 용액이다.
일 구체예에서, 상기 또는 일 유기 첨가제는 칼슘 살리실레이트이고 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀의 중량%(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)는 약 70 중량% 내지 약 90 중량%, 예를 들어 약 75 중량% 내지 약 80 중량%이다. 일 구체예에서, 상기 또는 일 유기 첨가제는 칼슘 살리실레이트이고 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀:칼슘 살리실레이트의 비율(중량%)(부가되는 고형 성부의 총 중량 기준)은 약 7:3 내지 약 9:1, 예를 들어 약 3:1 내지 약 4:1이다.
일 구체예에서, 상기 또는 일 유기 첨가제는 칼슘 살리실레이트이고 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀:칼슘 살리실레이트의 비율(중량%)(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)은 약 7:3 내지 약 9:1, 예를 들어 약 3:1 내지 약 4:1이고, 침액/파이펫팅 용액은 약 70/30 내지 약 90/10 아세톤/물(v/v)의 용액이다.
일 구체예에서, 상기 또는 일 유기 첨가제는 숙신산이고 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀의 중량%(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)는 약 70 중량% 내지 약 90 중량%, 예를 들어 약 75 중량% 내지 약 85 중량%이다. 일 구체예에서, 상기 또는 일 유기 첨가제는 숙신산이고 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀:숙신산의 비율(중량%)(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)은 약 7:3 내지 약 9:1, 예를 들어 약 3:1 중량% 내지 약 6:1이다.
일 구체예에서, 상기 또는 일 유기 첨가제는 숙신산이고 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀:숙신산의 비율(중량%)(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)은 약 7:3 내지 약 9:1, 예를 들어 약 3:1 중량% 내지 약 6:1이고, 침액/파이펫팅 용액은 약 70/30 내지 약 90/10 아세톤/물(v/v)의 용액이다.
일 구체예에서 적어도 하나의 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀의 중량%(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)는 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 예컨대 약 50 중량% 내지 약 90 중량%이다.
일 구체예에서 적어도 하나의 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀:유기 첨가제(전체)의 비율(중량%)(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)은 약 3:7 내지 약 9:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 9:1이다.
일 구체예에서 적어도 하나의 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀:유기 첨가제(전체)의 비율(중량%)(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)은 약 3:7 내지 약 9:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 9:1이고, 침액/파이펫팅 용액은 약 70/30 내지 약 90/10 아세톤/물(v/v)의 용액이다.
일 구체예에서, 적어도 하나의 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트 및 숙신산으로 이루어진 목록에서 독립적으로 선택되고, 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀의 중량%(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)는 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 예컨대 약 50 중량% 내지 약 90 중량%이다.
일 구체예에서, 적어도 하나의 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트 및 숙신산으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀:유기 첨가제의 비율(중량%)(전체)(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)은 약 3:7 내지 약 9:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 9:1이다.
일 구체예에서, 적어도 하나의 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트 및 숙신산으로 이루어진 목록에서 독립적으로 선택되고 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀:유기 첨가제의 비율(중량%)(전체)은 약 3:7 내지 약 9:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 9:1이고, 침액/파이펫팅 용액은 약 70/30 내지 약 90/10 아세톤/물(v/v)의 용액이다.
일 구체예에서, 유기 첨가제는 숙신산이고 파이펫팅/침액 용액 중 파클리탁셀:숙신산의 비율(중량%)(부가되는 고형 성분의 총 중량 기준)은 약 3:1 내지 약 6:1이고, 침액/파이펫팅 용액은 약 70/30 내지 약 90/10 아세톤/물(v/v)의 용액이다.
전형적으로, 본 발명의 코팅은 평균 총 두께가 약 0.1 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 예컨대 약 0.2 ㎛ 내지 약 100 ㎛이다. 코팅 두께는 적합한 코팅 두께 분석기 또는 게이지를 사용해 측정할 수 있다.
상기 기술된 본 발명의 코팅층 또는 조성물을 제조하는 방법(예를 들어, 건조 분말 방법 및 용매 증발 방법)은 상기 본원에 기술된 다양한 코팅 및 조성물에 모두 균등하게 적합함을 주의해야 한다.
본 발명의 추가 구체예
본 발명의 일 측면은 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치를 제공하며, 상기 장치는 장치의 외부 표면에 적용되는 고형 미립자 코팅층을 갖고, 상기 표면은 나일론 및 ePTFE에서 선택된 물질로 구성되며, 코팅층은 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하고, 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 미립자 코팅층의 적어도 일부는 순수한 형태일 때 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되고, 치료제는 파클리탁셀이며, 적어도 하나의 유기 첨가제는 칼슘 살리실레이트, 카페인, 메틸 파라벤, p-아미노벤조산 및 숙신산으로 이루어진 목록에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치를 제공하며, 상기 장치는 장치의 외부 표면에 적용되는 고형 계면활성제-무함유 미립자 코팅층을 갖고, 코팅층은 치료제 및 가수분해적으로 안정한 적어도 하나의 비중합성 유기 첨가제를 포함하며, 미립자 코팅층은 성분 (a) 순수한 형태일 때 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되는 형태의 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제 및 (b) 순수한 형태일 때 상기 유기 첨가제의 용융점 또는 그에 근접한 온도에서 용융되는 형태의 적어도 하나의 유기 첨가제의 혼합물을 포함하고, 치료제는 파클리탁셀이고, 치료제는 코팅층에 제제화시에, 산화에틸렌 멸균에 안정하다.
본 발명의 추가 측면에서, 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치를 제공하고, 상기 장치는 장치의 외부 표면에 적용되는 고형 계면활성제-무함유 미립자 코팅층을 가지며, 상기 코팅층은 치료제 및 가수분해적으로 안정한 적어도 하나의 비중합성 유기 첨가제를 포함하며, 미립자 코팅층은 고형 미립자 조성물을 형성하도록 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 용액의 증발에 의해 형성되고, 미립자 코팅층의 적어도 일부는 순수한 형태일 때 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되며, 치료제는 파클리탁셀이고, 치료제는 코팅층으로 제제화시에 산화에틸렌 멸균에 안정하다.
본 발명의 추가 측면은 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치를 제공하고, 상기 장치는 장치의 외부 표면에 적용되는 고형 미립자 코팅층을 가지며, 상기 표면은 나일론 및 ePTFE에서 선택된 물질로 구성되고, 코팅층은 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하며, 상기 코팅층은 고형 미립자 조성물을 형성하도록 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 용액의 증발에 의해 형성되고, 미립자 코팅층의 적어도 일부는 순수한 형태일 때 치료제 또는 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되고, 치료제는 파클리탁셀이며, 적어도 하나의 유기 첨가제는 칼슘 살리실레이트, 카페인, 메틸 파라벤, p-아미노벤조산 및 숙신산으로 이루어진 목록에서 독립적으로 선택되고, 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 용액은 물, 아세톤 및 이의 혼합물에서 선택된 용매 중의 용액이다.
본 발명의 추가 측면은 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치를 제공하고, 상기 장치는 장치의 외부 표면에 적용되는 고형 계면활성제-무함유 미립자 코팅층을 가지며, 코팅층은 치료제 및 가수분해적으로 안정한 적어도 하나의 비중합성 유기 첨가제를 포함하며, 미립자 코팅층은 (a) 순수한 형태일 때 치료제 또는 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 단일상으로 용융되는 성분, 및 (b) 순수한 형태의 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점 또는 그에 근접한 온도에서 용융되는 성분을 포함하는 고형 미립자 조성물을 형성하도록 장치에 적용된 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 용액의 증발에 의해 형성되고, 치료제는 파클리탁셀이고, 치료제는 코팅층으로 제제화시에, 산화에틸렌 멸균에 안정하다.
본 발명의 추가 측면에서, 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치를 제공하고, 상기 장치는 장치의 외부 표면에 적용되는 고형 계면활성제-무함유 미립자 코팅층을 가지며, 코팅층은 치료제 및 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 목록에서 독립적으로 선택된 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하고, 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 미립자 코팅층의 적어도 일부는 순수한 형태일 때 치료제 또는 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되며, 치료제는 파클리탁셀이다.
본 발명의 추가 측면에서, 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치를 제공하고, 상기 장치는 장치의 표면에 적용되는 고형 계면활성제-무함유 미립자 코팅층을 가지며, 코팅층은 치료제 및 가수분해적으로 안정한 적어도 하나의 비중합성 유기 첨가제를 포함하며, 미립자 코팅층은 분말 형태인 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 배합한 후, 분말을 장치에 적용하여 고형 미립자 조성물을 형성시키는 단계(열처리의 선택적인 후속 단계 수반)에 의해 형성되며, 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 미립자 코팅층의 적어도 일부는 순수한 형태일 때 치료제 및 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되고, 치료제는 파클리탁셀이며, 치료제는 코팅층으로 제제화시 멸균에 안정하다.
본 발명의 추가 측면에서 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치를 제공하며, 상기 장치는 장치의 외부 표면에 적용되는 고형 미립자 코팅층을 갖고, 상기 표면은 나일론 및 ePTFE에서 선택된 물질로 구성되며, 코팅층은 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하고, 코팅층은 분말 형태인 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 배합한 후, 분말을 장치에 적용하여 고형 미립자 조성물을 형성시키는 단계(선택적인 후속 열처리 단계 수반)에 의해 형성되며, 미립자 코팅층의 적어도 일부분은 순수한 형태일 때 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되며, 치료제는 파클리탁셀이고, 적어도 하나의 유기 첨가제는 칼슘 살리실레이트, 카페인, 메틸 파라벤, p-아미노벤조산 및 숙신산으로 이루어진 목록에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가 측면에서, 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치를 제공하며, 상기 장치는 장치의 외부 표면에 적용되는 고형 계면활성제-무함유 미립자 코팅층을 가지며, 코팅층은 치료제 및 가수분해적으로 안정한 적어도 하나의 비중합성 유기 첨가제를 포함하고, 미립자 코팅층은 분말 형태인 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 배합한 후, 분말을 장치에 적용하여 (a) 순수한 형태일 때 치료제 및 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되는 치료제 및 적어도 하나의 유기 첨가제를 포함하는 성분 및 (b) 순수한 형태의 적어도 하나의 유기 첨가제의 용융점 또는 그에 근접한 온도에서 용융되는 성분을 포함하는 고형 미립자 조성물을 형성시키는 단계(선택적인 후속 열처리 단계 수반)에 의해 형성되고, 치료제는 파클리탁셀이고, 치료제는 코팅층으로 제제화시에 멸균에 안정하다.
본 발명에 따른 코팅물 및 조성물은 다음의 장점 또는 이점 중 1 이상을 가질 것으로 기대된다:
· 예를 들어, 시험 방법 C를 사용해 측정시, 크러시 적재 및 저장 동안 의료 장치에 대한 양호한 부착성;
· 예를 들어, 시험 방법 C를 사용해 측정시, 추적 및 삽입 동안 의료 장치에 대한 양호한 부착성;
· 예를 들어, 시험 방법 A 또는 시험 방법 B로 측정시, 표적 조직과 접촉시 적합한 방출 특징, 일정 구체예에서는 신속한 방출 특징;
· 예를 들어, 시험 방법 D(산화에틸렌 멸균), 시험 방법 E(전자빔 멸균), 시험 방법 F(증기 과산화수소 멸균) 또는 시험 방법 G(플라즈마 과산화수소 멸균)를 사용해 측정시, 멸균에 대한 제제화된 치료제의 양호한 안정성;
· 추가 치료제, 예컨대 헤파린과의 상용성.
본 발명은 표시된 군 및 상기 언급한 군의 구체예의 모든 조합을 포괄한다.
본원에 언급된 모든 특허 및 특허 출원을 그들 전체로 참조로 편입시킨다.
정의 및 약어
DEB 약물 용출 풍선
DES 약물 용출 스텐트
DSC 시차 주사 열량분석법
ePTFE 팽창성 폴리테트라플루오로에틸렌
h 시
HPLC 고성능 액상 크로마토그래피
ND 측정 않함
PABA p-아미노벤조산
PEG 폴리에틸렌 글리콜
PBS 포스페이트 완충 염수
PLGA 폴리(락트-코-글리콜)산
PVP 폴리비닐피롤리돈
SSG 스텐트 또는 스텐트 이식편
UPLC 초성능 액상 크로마토그래피
실시예
일반적인 과정
화학물
무수 결정질 파클리탁셀은 Indena에서 구매하였다. 함수 결정질 파클리탁셀은 LC labs(P-9600 ASM-114)에서 구매하였다. 듀테로화 파클리탁셀은 Toronto Research Chemicals, Inc에서 구매하였다.
용매
아세톤(< 0.5% 물로 "건조")은 Sigma에서 구매하였다.
재료
5 mm 직경 및 40 mm 길이의 치수 및 7 mm 직경 및 120 mm 길이의 치수인 나일론 풍선 카테터를 입수하였다(Bavaria Medizin Technologie, Webling, Germany, model # BMT-035, 물품 # 08GL-504A, 5x40mm, 물품 # 08QL-712B, 7x120mm). 돼지 경동맥을 Animal Technologies Inc.(Tyler, Texas)에서 입수하였다. 루어 핏팅(#11570)은 Qosina(Edgewood, New York)에서 구매하였다.
평가 방법
각 방법에 의해 평가되는 파라미터는 괄호에 제공한다.
시차 주사 열량측정(DSC) 분석(피크 용융 엔도썸 결정)
고형 샘플을 DSC 팬에 부가하였다. 샘플의 질량을 칭량하고 팬을 핀홀 리드로 밀봉하였다. 샘플은 25℃에서 평형화시키고 100℃까지 10℃/분으로 승온시켰으며, 20분간 100℃에서 체류(임의의 미량 용매, 구체적으로 아세톤 또는 아세톤:물 제거를 위함)시키고 225℃까지 10℃/분으로 승온시켜서, DSC(모델 #Q2000, TA Instruments)를 사용해 조사하였다.
코팅물 또는 조성물 분석
분석하려는 조성물의 샘플을 얻는다. 장치의 표면 상의 코팅물을 분석하려면, 장치를 물리적으로 교란시켜 코팅을 제거한다(예를 들어, 코팅을 긁어내기 위해 스테일레스강 스파츌라를 사용하고/하거나 왁스 칭량지로 코팅 표면을 문지름). 다음으로 조성물 또는 코팅물의 샘플을 DSC 팬에 부가한다. 샘플의 질량을 칭량한 후, 팬을 핀홀 리드로 밀봉한다. 조성물/코팅물이 요구하는 하락 용융점을 나타내는지 여부를 확인하기 위해서, 샘플을 25℃에서 평형화시키고 100℃까지 10℃/분으로 승온시켰으며, 20분간 100℃에서 체류(임의의 미량 용매, 구체적으로 아세톤 또는 아세톤:물 제거를 위함)시키고 225℃까지 10℃/분으로 승온시켜서, DSC(모델 #Q2000, TA Instruments)를 사용해 조사하였다.
초성능 액상 크로마토그래피(UPLC) 분석(파클리탁셀 농도)
UPLC 분석은 워터스 장비(모델 #ACQUITY)를 사용해 수행하였다. 파클리탁셀의 동정은 파클리탁셀의 체류 시간으로 결정하였다. 파클리탁셀의 농도는 외부 표준화에 의해 결정된 통합 피크 영역에 정비례하였다. 샘플을 샘플 희석제에 용해시키거나 또는 추출 용매에 담그고 1시간 동안 진탕하였다. 파클리탁셀 표준물은 샘플 희석제에 순수한 파클리탁셀을 연속 희석하여 준비하였다. 모든 샘플 및 표준물은 준비 동안 빛으로부터 보호하였다. UPLC 크로마토그래피 파라미터는 다음과 같다: 페닐 컬럼(1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm); 이동상 2 mM 암모늄 아세테이트:0.2% 아세트산; 유속 0.6 ㎖/분; 실행 시간 3분; 주입 부피 2 ㎕; 퍼지 용매 메탄올:물(60:40 v/v); 세척 용매 아세토니트릴; 컬럼 온도 60℃; UV 검출기 파장 227.0 ±1.2 nm; 샘플 속도 20 포인트/초.
탠덤 질량 분광분석법(파클리탁셀의 검출 및 정량)
탠덤 질량 분광분석법은 워터스 Xevo TQ-S 장비를 사용해 수행하였다. 질량 분광분석 파라미터는 다음과 같다: ESI 모드 포지티브; 2kV 모세관; 50V 소스 오프셋; 7.0 bar 분무기; 150 ℓ/시 콘 가스 흐름; 충돌 가스 아르곤 0.15 ㎖/분.
X-선 분말 회절(코팅물 분석)
X-선 분말 회절법(XRPD; Rigaku SmartLab Diffractometer)을 사용해 코팅된 풍선 샘플, 및 개별 코팅 성분의 분말 샘플을 분석하였다. 데이타는 조각, 박막 기하학, 투과 기하학, 및 반사 기하학으로 수집하였고 반사 기하학이 최고 감도를 제공하는 것으로 나타났다. 사용된 장비 파라미터는 다음과 같다:
기하학 촛점 반사
튜브 애노드 Cu
튜 전류 44 mA
튜브 전압 40 kV
검출기 D-텍스 스캐닝 PSD
단색화 베타 필터
입사 슬릿 1/3°
2차 슬릿 1 4.00 mm
2차 슬릿 2 13.00 mm
출발각 3.00 °2θ
종료각 40.00 °2θ
스텝 크기 0.04 °2θ
스캔 속도 3.00°/분
컴퓨터 분석 사용 전에, 데이타는 장비 배경값을 제거하기 위해 사전처리하였고, °2θ 오프셋을 조정하였고, 공통 영역에 대해 크기조정하였다.
시험 방법
시험 방법 A - 시험관내 조직 전달 및 흡수 시험 - 풍선
코팅된 풍선을 시험관내 모델에서 풍선 표면으로부터 혈관 조직으로 파클리탁셀을 전달하는 그들 능력에 대해 조사하였다. 대략 길이가 6 cm인 6-9월령 돼지 유래의 돼지 경동맥을 지방 조직으로 잘라내고, 그들 원위 말단을 왁스실을 사용해 루어 핏팅에 적합화시켰다. 근위 및 원위 말단에서 혈관 직경은 각각 5 mm 및 2 mm였다(혈관이 길이에 따라 가늘어짐). 그들을 12 mL PBS로 씻어내고 혈관을 똑바르게 하기 위해 약간 기울어진 축 신장 하에 해부용 패드에 핀으로 고정하였다. 모두 5 x 40 mm(직경 x 길이)인 코팅된 풍선을 혈관의 근위 말단에서 혈관 중간으로 삽입하고 이 위치에서 30초간 유지시키고 1분간 6 atm 압력으로 팽창시키고, 수축시켜 제거하였다. 루어 핏팅을 왁스실로 근위 말단에 맞추었다. 배관을 근위 및 원위 핏팅에 연결하고 혈관을 60 ㎖/분으로 1시간 동안 37℃에서 PBS로 씻어내었다. 혈관을 UPLC/탠덤 질량 분광분석법을 사용해 파클리탁셀 함량에 대해 분석하였다. 본 발명의 코팅물은 1시간 시점에 조직에서 측정된 약물 농도가 조직 g 당 적어도 20 ㎍(㎍/g), 예를 들어 적어도 50 ㎍/g, 적어도 60 ㎍/g, 적어도 70 ㎍/g 또는 적어도 80 ㎍/g이도록 풍선으로부터 적합한 파클리탁셀 방출성 및 조직 전달 특징을 갖는다.
시험 방법 B - 시험관내 조직 전달 및 흡수 시험 - 스텐트
코팅된 스텐트는 Liao(D. Liao et al., Biochem Biophys Res Commun, 372(4): 668-673, 2008. "Vascular smooth cell proliferation in perfusion culture of porcine carotid arteries")에 의해 본질적으로 기술된 바와 같이 시험관 내 모델에서 혈관 조직으로 스텐트 표면으로부터 파클리탁셀을 전달하는 그들 능력에 대해 조사되었다. 코팅된 스텐트는 자가-팽창 스텐트 분야의 숙련가에게 알려진 수단을 사용해 3.36 mm의 외경에 대해 직경 방향으로 압축시켰다. 스텐트는 내경이 3.36 mm인 제한관 내에 압축된 상태로 제한되었다. 압축된 스텐트를 혈관의 중간으로 돼지 혈관의 근위 말단에 삽입시켰고 그 팽창된 상태로 배치되었다. 루어 핏팅을 왁스실을 사용해 근위 말단에 적합화시켰다. 배관을 원위 및 근위 핏팅에 연결시켰고, 혈관을 20 ㎖/분으로 24시간 동안 37℃에서 PBS로 씻어냈다. 스텐트를 제거하고 혈관을 일반적인 절차에 따라 LC/MS-MS를 사용해 파클리탁셀 함량에 대해 분석하였다. 본 발명의 코팅물은 24시간 시점에 조직에서 측정된 약물 농도가 조직 g 당 적어도 1 ㎍(㎍/g) 약물, 예를 들어 적어도 2.5 ㎍/g, 적어도 5 ㎍/g 또는 적어도 10 ㎍/g이도록 스텐트로부터 적합한 파클리탁셀 방출 및 조직 전달 특징을 갖는다.
시험 방법 C - 코팅 부착 시험
이 시험은 의료 장치 예컨대 스텐트 또는 풍선 카테터에 대한 코팅 부착성을 측정하고 다른 코팅물에 대한 코팅 부착성 및 내구성을 판단하고자 한다. 전체 코팅된 장치를 15 mL 유리 시험관에 위치시킨다. 그 최소 직경(예를 들어, 그 미팽창된 직경의 풍선 카테터 경우)에서, 장치는 30초 동안 시험관 벽이 두드려졌다. 30초후, 장치를 시험관에서 제거하였다. 시험관을 캡핑하고 파클리탁셀 함량의 UPLC 분석에 제출하였다. 진탕 동안 손실된 파클리탁셀의 백분율은 풍선 상에 코팅된 추정 초기량(기지 파클리탁셀 농도의 기지 용량 부피를 파이펫팅하여 추정)으로 시험관에서 확인된 양을 나누기하여 계산하였다.
본 발명의 코팅물은 진탕 동한 파클리탁셀의 40% 미만, 예를 들어 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만이 손실되도록 적합한 부착성을 갖는다.
시험 방법 D - 산화에틸렌에 대한 안정성
본 발명의 조성물의 샘플 또는 본 발명의 코팅된 장치를 통기성 폴리에틸렌 파우치(예를 들어 Tyvek 파우치)에 위치시키고 43℃ 및 65% 상대 습도에서 적어도 12시간 사전조건화 후 52℉ 및 25% 상대 습도에서 600 mg/L 산화에틸렌에 12시간 노출시켰다. 이후 챔버는 산화에틸렌 농도가 0.25 ppm 미만이 될때까지 적어도 12시간 동안 32℉에서 공기가 통하게 하였다.
멸균 후, 장치 상의 파클리탁셀 함량 또는 조성물의 파클리탁셀 함량을 평가 방법 부분에서 기술한 바와 같이 UPLC 정량법을 사용해 평가하였다(코팅된 의료 장치의 경우 장치 추출, 즉 추출 용매에 전체 장치의 함침을 통함). 각각의 장치 또는 조성물에 대해서, 멸균 후 약물 회수 백분율은 장치 상에 적재되거나, 또는 멸균전 조성물에 존재하는 이론적 파클리탁셀의 양으로 추출된 파클리탁셀 양을 정규화하여 계산하였다.
시험 방법 E - 전자빔 멸균에 대한 안정성
본 발명의 조성물을 멸균하는 추가 방법은 전자빔 멸균을 포함한다. 조성물의 샘플을 통기성 폴리에틸렌 파우치(예를 들어, Tyvek 파우치)에 위치시켰고, 상업적 멸균 공급자, 예컨대 Sterigenics International, Inc.(Deerfield, Illinois)를 사용하여, 대기 조건 하에서 15 내지 40 kGray의 선량으로 조사하였다. e-빔 멸균 후, 장치 상의 파클리탁셀 함량을 시험 방법 D에 대해 기술된 바와 같이 평가하였다.
시험 방법 F - 증기 과산화수소 멸균에 대한 안정성
본 발명의 조성물을 멸균하기 위한 추가 방법은 증기 과산화수소 멸균을 포함한다. 조성물의 샘플을 통기성 폴리에틸렌 파우치(예를 들어, Tyvek 파우치)에 위치시키고 상업적으로 입수가능한 멸균 챔버, 예컨대 VHP-MD880 시스템(Steris Corp., Mentor, Ohio)를 사용해 제조사의 추천 프로토콜에 따라 증기 과산화수소에 노출시켰다. 증기 과산화수소 멸균 후에, 장치 상의 파클리탁셀 함량을 시험 방법 D에 기술된 바에 따라 평가하였다.
시험 방법 G - 플라즈마 과산화수소 멸균에 대한 안정성
본 발명의 조성물을 멸균하기 위한 추가 방법은 플라즈마층 과산화수소 멸균을 포함한다. 조성물의 샘플을 통기성 폴리에틸렌 파우치(예를 들어, Tyvek 파우치)에 위치시키고 상업적으로 입수가능한 멸균 챔버, 예컨대 Sterrad 100NX 시스템(Advanced Sterilization Products, Irvine, California)를 사용해 제조사의 추천 프로토콜에 따라 플라즈마층 과산화수소에 노출시켰다. 플라즈마층 과산화수소 멸균 이후, 장치 상의 파클리탁셀 함량을 시험 방법 D에 기술된 바와 같이 평가하였다.
실시예 1: 파클리탁셀-부형제 고형 조성물 미립자의 제조 방법
파클리탁셀 스톡 용액을 제조하였다. 함수 파클리탁셀(110 mg/mL)을 디클로로메탄에 용해시켰다. 300 ㎕의 용액을 4 mL의 투명한 유리 바이알에 분취하였고 캐스트 파클리탁셀 필름을 생성시키기 위해서, 디클로로메탄을 밤새 증발시켰다.
1 g의 부형제를 7 mL 투명 유리 바이알에 위치시켰다. 1 mL의 아세톤(건조) 또는 아세톤:물(75:25 v/v)을 표 1에 표시한 바와 같이, 바이알에 부가하였다. 바이알을 데스크탑 진탕기에 위치시켰다. 추가적인 부형제 또는 추가적인 용매를 필요하다면 부가하여 부형제로 포화된 용액을 생성시켰다. 포화 용액을 4 mL 유리 바이알에 0.2 ㎛ PTFE 필터를 통해 여과시켰다.
400 ㎕의 여과된 용액을 캐스트 파클리탁셀 필름을 함유하는 바이알에 부가하였다. 용액을 자성 교반 막대로 교반하였다. 그 내용물이 침전물 형성으로 인해 혼탁해지거나 또는 불투명해졌다. 혼합물을 PTFE 필터를 통해 여과하였다. 습윤된 침전물을 필터막에서 수집하였고, 건조하여 파클리탁셀-부형제 고형 조성물을 생성시켰다.
실시예 2: 실시예 1의 파클리탁셀-부형제 고형 조성물의 열 및 조성 분석
실시예 1의 파클리탁셀-부형제 조성물은 일반적인 절차에 기술된 방법을 사용해 DSC로 조사하였다. 각 조성물의 샘플을 DSC 팬에 부가하고 밤새 건조하였다. 순수한 파클리탁셀 및 순수한 부형제의 샘플을 또한 대조군으로 조사하였다.
각각의 출발 성분 및 파클리탁셀-부형제 고형 조성물의 피크 용융 온도를 표 1에 도시하였다. 파클리탁셀-PABA, 파클리탁셀-숙신산 및 파클리탁셀-아디프산 조성물의 온도기록도를 도 1A 내지 1C에 나타내었다.
파클리탁셀-카페인(표 1의 조성물 2-7)의 온도기록도를 카페인 분말(그래프 a), 아세톤/물로부터의 파클리탁셀 캐스트(그래프 b) 및 물로부터의 카페인 캐스트(그래프 c)의 온도기록도와 함께 도 12(하층 그래프 d)에 도시하였다.
각각의 파클리탁셀-부형제 조성물 중 파클리탁셀의 농도(wt%)는 일반적인 절차에 기술된 바와 같이 UPLC를 사용해 결정하였다. 각각의 조성물의 샘플을 분석 전에 침전이 발생한 동일한 용매계에 용해시켰다(표 1).
실시예 1의 파클리탁셀-부형제 고형 조성물의 용융점 및 조성
부형제 용매 T m Ex
(℃) 		T m Px
(℃) 		T m NF
(℃) 		Ptx:ex (wt/wt) 장치 d
# 실시예 1의 조성물
2-1 PABA 75/25 아세톤/물 189 217 140 62:38 DEB
2-2 PABA 아세톤 189 >220 159 77:23 SSG
2-3 사카린 75/25 아세톤/물 >220 217 150 78:22 DEB
2-4 사카린 아세톤 >220 >220 167 68:32 ND
2-5 아스코르브산 75/25 아세톤/물 193 217 187 35:65 DEB
2-6 메틸 파라벤 75/25 아세톤/물 127 217 90 61:39 DEB
2-7 카페인 75/25 아세톤/물 158a 217 134 87:13 DEB
2-8 칼슘 살리실레이트 75/25 아세톤/물 >220b 217 165 77:23 DEB
2-9 펜테트산 75/25 아세톤/물 >220 217 210 90:10 ND
2-10 크레아틴 75/25 아세톤/물 220 217 171 86:14 ND
2-11 에틸우레아 75/25 아세톤/물 95 217 92 45:55 ND
2-12 아세트아미노펜 7525 아세톤/물 170 217 160 41:59 ND
2-13 아스피린 75/25 아세톤/물 144 217 133 35:65 ND
2-14 테오브로민 75/25 아세톤/물 >220 217 206 84:16 ND
2-15 트립토판 75/25 아세톤/물 >220 217 206 74:26 ND
2-16 숙신산 아세톤 189 >220 169 84:16 SSG
2-17 사카린 나트륨 75/25 아세톤/물 >220c 217 121 60:40 ND
2-18 숙신산 75/25 아세톤/물 189 217 164 82:18 DEB
2-19 글루타르산 75/25 아세톤/물 98 217 94 36:64 DEB
2-20 아디프산 75/25 아세톤/물 152 217 149 51:49 DEB
2-21 티오필린 75/25 아세톤/물 >220 217 207 80:20 DEB
Tm Ex - 순수한 파클리탁셀의 최대 피크(DSC로 결정);
Tm NF - 신규 형태의 최대 피크(DSC로 결정);
Ptx:ex (wt/wt) - 파클리탁셀:부형제의 비율(UPLC를 사용하여 코팅 중 파클리탁셀의 측정된 wt%로 결정);
a 관찰된 승화; b 176℃에서 탈수; c 129℃에서 탈수; d 바람직한 장치 기재 이용성
ND = 측정 않함
실시예 1에서 형성된 모든 조성물은 하락된 용융점에서 단일상으로 용융되는 것을 확인할 수 있다. 각 조성물에 대해 바람직한 장치 기재 이용성은 실시예 4에 기술된 부착 시험 및 실시예 5에 기술된 시험관내 조직 전달 시험을 기초로 정하였다.
실시예 3a - 본 발명의 코팅물을 사용하여 사용하기 위한 ePTFE 피복된 풍선의 제작
팽창성 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE) 물질은 다음의 전형적인 특성을 갖게 얻어졌다: 38.1 미크론의 두께, 2.7 cm의 너비, 8.73 g/㎡의 질량/영역, 283.5 MPa의 세로(즉, "세로 방향") 매트릭스 인장 강도(MTS), 11.0 MPa의 횡단 MTS, 0.112 kgf/mm의 파괴를 위한 세로힘, 및 9.93 kPa의 IPA 포점.
1.7mm x 170mm 스테인레스강 맨드릴을 얻었고 상기 기술된 ePTFE 물질의 길이는 160 mm로 잘랐다. ePTFE 조각은 맨드릴 길이에 평행하게 세로 방향으로, 대략 5회 맨드릴 주변을 세로로 포장하였다(즉, "담배-포장됨").
다른 유형의 ePTFE 물질은 제조 도움으로 제공하도록 얻었다. 이러한 ePTFE는 다음의 전형적인 특성을 갖는다: 8.9 미크론의 두께, 24 mm의 너비, 2.43 g/㎡의 질량/영역, 661.9 MPa의 세로 MTS, 9.9 MPa의 횡단 MTS, 및 4.83 kPa의 IPA 포점.
이러한 제2 ePTFE 물질은 이전에 포장된 관의 한쪽 말단에서 다른 말단으로 50% 중복되게 45도 핏치에 제1 바이어스 및 다음으로 아래 포장된 ePTFE 관의 말단에서 말단으로 45도 핏치에 반대 바이어스로 제1 ePTFE 포장된 관에 나선형으로 포장하였다. 이는 대략 3층의 중복부를 생성시켰다.
맨트릴 및 ePTFE 포장부를 3분간 380℃에서 열처리하고 실온으로 냉각시켰다. 이러한 나선형 ePTFE 중복부를 제거하고 버렸다.
내부 직경이 2.16 mm이고 벽 두께가 0.038 mm인 나일론관을 얻었다. 제1 ePTFE 물질이 포장된 관을 맨트릴 상에서 44 mm 길이로 다듬고 맨트릴에서 제거하였다. ePTFE 관의 내부 직경은 가늘어지는 스테일레스강 맨트릴을 사용해 나일론관 상에 적합화되도록 증가시켰다. ePTFE 관을 다음으로 나일론관 상에 공동-방사상으로 위치시켰다.
가이드와이어 내강이 0.89 mm인 5 mm x 40 mm 길이 나일론 풍선 카테터를 얻었다(Bavaria Medizin Technologie, 모델 # BMT-035, 물품 # 08GL-504A). 0.89mm 스테인레스강 맨드릴을 풍선 카테터의 원위 가이드와이어 내강에 삽입하여 풍선에 가장 가까운 카테터의 영역이 뻣뻣해졌다. 풍선을 2대기압으로 팽창시켰다. 부분 팽창된 풍선을 수동으로 US7,049,380 및 US8,048,440(Gore Enterprise Holdings, Inc., 참조로 본원에 편입시킴)에 교시된 바와 같이 Fluorinert FC-72(3M, Saint Paul, MN) 및 테트라플루오로에틸렌/퍼플루오로메틸비닐에테르의 열가소성 플루오로엘라스토머 공중합체(TFE/PMVE)를 포함하는 용액에 손으로 침액시켰다.
풍선을 대략 1초간 용액에 유지시켰고 제거하였으며 부드럽게 두드려서 과량의 용액을 제거하였다. 코팅된 풍선을 15초가 건조되게 하였다. 이러한 수동 침액 코팅 공정을 3회 반복하여 풍선에 3개 코트를 생성시켰다. 이 풍선은 그 카테터 팽창 포트 상에 진공을 가하여 대략 그 원래 압축된 직경으로 수축시켰다.
상기에 기술된 바와 같이 나일론관 및 ePTFE 포장된 관 조립부를 재수축하고 코팅된 풍선 상에 공동 방사상으로 적합화시키고 풍선 카테터 방사선불투과성 마커 밴드 상에 집중시켰다. ePTFE 포장된 관을 제자리에 유지시키면서 나일론관을 손으로 제거하였다. 풍선을 30초간 대략 2-3 대기압으로 팽창시켰다. 이는 나일론 풍선 상의 TFE/PMVE 코팅물 및 ePTFE 포장된 관의 내부벽 사이에 부착 결합을 생성시켰다. 다음으로 풍선을 대략 그 본래 압축 치수로 수축시켰다.
실시예 3b: 파클리탁셀-부형제 코팅물을 갖는 DEB의 제조 방법
함수 파클리탁셀 및 부형제를 표 2에 열거된 농도에서, 아세톤:물(65-75 v% 아세톤)에 용해시켜 코팅 용액을 형성시켰다. 경피적 경관 혈관성형술 풍선 카테터("나일론 풍선" - "재료"에 기술된 바와 같음)를 표 2에 도시한 일정 파클리탁셀-부형제 배합물로 코팅하였다. 추가의 풍선("ePTFE 피복된 풍선")은 ePTFE 피복층(실시예 3a에 기술된 바와 같음)의 부착으로 먼저 개질시킨 후 표 2에 도시된 바와 같은 일정 파클리탁셀-부형제 배합물로 코팅하였다.
코팅 용액 조성물
용액/코팅물 No. 부형제 부형제
(wt%)		 파클리탁셀
(wt%)		 %파클리탁셀*
(wt%)		 총 고형분
(g/mL)
3-1 PABA 0.26 - 0.64 2.30 - 2.51 80 - 90 0.022 - 0.027
3-2 PABA 2.53 2.51 50 0.045
3-3 메틸 파라벤 0.98 - 0.99 2.29 70 0.029
3-4 Ca 살리실레이트 0.71 - 0.80 2.30 - 2.39 75 - 76 0.026 - 0.027
3-5 카페인 0.70 - 0.77 2.30 75 - 77 0.026 - 0.027
3-6 숙신산 0.32 - 0.60 1.98 - 2.30 79 - 86 0.020 - 0.025
3-7 아스코르브산 2.75 2.25 45 0.046
*코팅 용액의 고형 성분 중 파클리탁셀의 %(wt%)
나일론 풍선 및 ePTFE 피복된 풍선의 작업 영역을 완전한 직경으로 팽창시켰고 회전 하에 코팅 용액(5 x 40 mm 풍선에 대해 90-100 ㎕의 용액 및 7 x120 mm 풍선에 대해 420 ㎕)을 파이펫팅하여 코팅하였다. 코팅 용액의 용매가 증발하면서, 풍선이 수축되었고 그의 미팽창된 직경으로 리폴딩되었다. 코팅된 풍선을 그들의 폴딩된 상태에서 실온으로 밤새 건조시켰다. 모든 장치 상의 최종 약물 적재량은 대략 3 ㎍/㎟ 풍선 표면적(기지 파클리탁셀 농도의 기지 용액 부피를 파이펫팅하여 추정)이었다. 코팅된 풍선을 포장하고 산화에틸렌 노출로 멸균하였다.
실시예 4: 부착 시험
실시예 3b의 방법에 따라 제조된 코팅된 풍선은 일반적인 절차에 기술된 바와 같은, 시험 방법 C를 사용해 팽창전 풍선에 대한 파클리탁셀-부형제 고형 조성물의 부착에 대해 조사하였다.
시험 결과를 도 2에 요약하였다. 도 2의 별표는 나일론 기재 상의 코팅에 대한 시험이 없음을 의미한다. 파클리탁셀-단독 코팅된 풍선을 제조(대조군으로 사용위함)하였지만 약간의 풍선 조작(시각적으로 정량됨)으로 인한 높은 정도의 약물 손실로 인해 부착 시험에는 포함시키지 않았음을 주의한다. 부형제는 파클리탁셀 파티큘레이션 정도 및 시험관으로의 전달 정도로 예시한 바와 같이, 부착 강도에 영향을 주었다. ePTFE 상의 코팅물은 대체로 나일론 상의 동일 코팅물보다 높은 부착성을 보였다.
실시예 5: 시험관내 조직 전달 및 흡수 시험
실시예 3b의 방법에 따라 제조된 코팅된 풍선은 일반적인 절차에 기술한 바와 같이, 시험 방법 A를 사용해 혈관 조직으로 풍선 표면으로부터의 파클리탁셀을 전달하는 그들 능력에 대해 조사하였다. 혈관은 일반적인 절차에 따라서 LC/MS-MS를 사용해 파클리탁셀 함량에 대해 분석하였고 그 결과를 도 3에 요약하였다. 도 3의 별표는 나일론 기재 상의 코팅에 대해서는 시험하지 않았음을 의미한다. 조직 그램 당 대략 120-240 ㎍의 파클리탁셀이 풍선 표면에서 돼지 혈관 조직으로 전달되었다.
실시예 6: 생체내 흡수 시험
실시예 3b의 방법에 따라 제조된 코팅된 풍선의 샘플은 성체 돼지에서 말초 동맥을 채택한 생체내 시험의 돼지 모델에 배치시켰다. 말초 동맥의 혈관조영검사는 적절한 혈관 확대화에 필요한 풍선 팽창압을 결정하였다. 풍선이 표적 부위로 추적해 갔고, 60초간 필요한 팽창압으로 팽창되었으며, 수축 및 제거되었다. 배치 후, 소모된 장치는 일반적인 절차에 기술된 바와 같이 잔존 파클리탁셀 함량의 UPLC 분석에 제출되었다.
동물을 7일 또는 28일 후 안락사시켰다. 처리된 동맥을 회수하였다. 미처리된 경동맥을 또한 회수하여 먼 부위로의 잠재적인 전신 약물 전달을 평가하였다. 지방 조직을 각각의 동맥에서 제거해내고, 각 동맥으로부터 방사상, 횡단면(100 ± 50 mg)을 각 동맥에서 절단하였으며, 동맥을 UPLC/탠덤 질량 분광분석법을 사용해 파클리탁셀 함량에 대해 분석하였다. 처리된 동맥에 대해 평균 파클리탁셀 수준은 표시된 절편의 모든 방사상 횡단면에서의 파클리탁셀을 평균화하여 계산하였다.
조직 샘플을 균질화하였고 내부 표준물로 듀테로화된 파클리탁셀 2 mg/mL을 함유하는, 메탄올 중 0.2% 아세트산으로 추출하였다. 샘플을 원심분리하여 모든 미립자를 제거하고 상등액을 분석에 사용하였다. 파클리탁셀의 체류 및 분리는 아세토니트릴:물의 아세트산나트륨/아세트산 이동상으로 페닐 컬럼을 사용해, 실시예 3b(및 일반적인 절차)에 따라 본질적으로 수행하였다. 파클리탁셀의 검출 및 정량화는 일반적인 절차에 기술한 바와 같이, 파클리탁셀의 나트륨 부가물을 사용해 탠덤 질량 분광분석법에 의해 수행하였다. 도 4는 생체내 배치 및 팽창 후 풍선에 잔존한 파클리탁셀(평균 ± s.d.) 백분율을 나타낸다. 도 4의 별표는 나일론 기재 상의 코팅물에 대해서는 시험하지 않았음을 의미한다. 모든 샘플은 그들 초기 파클리탁셀의 50% 미만이 풍선에 잔존하였고, 풍선 표면으로부터 돼지 조직으로 파클리탁셀의 상당한 전달을 시사한다.
도 5 및 6은 처리된 동맥 조직 절편에서 돼지 동맥 조직 내에 각각 7일 및 28일 파클리탁셀 수준을 도시한다(하기 표 3이 또한 28일 결과를 나타냄). 도 6의 별표는 나일론 기재 상의 코팅물에 대해서는 시험하지 않았음을 의미한다. 미처리된 혈관 조직의 파클리탁셀 수준은 수 자릿수만큼 감소되었고, 조직 그램 당 대략 3 내지 6 ng 파클리탁셀이어서, 풍선으로부터 파클리탁셀의 전달이 표적 조직에 국재하고, 최대 28일 동안 표직 조직에 유지됨을 보여주었다.
생체내 돼지 모델에서 28일의 파클리탁셀 조직 수준
# 부형제 기재 방출된 질량 (mg) 1 28일 조직 농도
(㎍ PTX / g 조직) 		28일 국소 약물 전달 효율 (%) 2
3-6 숙신산 ePTFE 1.51 ± 0.02 5.6 ± 0.4 0.09 ± 0.02
3-5 카페인 나일론 1.79 ± 0.13 2.6 ± 3.4 0.03 ± 0.03
ePTFE 1.34 ± 0.10 0.4 ± 0.3 0.005 ± 0.004
3-4 칼슘 살리실레이트 나일론 1.84 ± 0.04 3.0 ± 2.6 0.03 ± 0.02
ePTFE 1.36 ± 0.20 3.0 ± 3.2 0.03 ± 0.03
3-3 메틸파라벤 나일론 1.78 ± 0.04 1.8 ± 2.1 0.02 ± 0.03
ePTFE 1.06 ± 0.30 1.3 ± 0.8 0.03 ± 0.03
3-1 PABA 나일론 1.84 ± 0.06 1.6 ± 1.8 0.02 ± 0.01
ePTFE 1.30 ± 0.17 1.2 ± 1.0 0.01 ± 0.01
1: 본래 풍선 상의 mg - 절차 후 풍선에 남은 mg
2: (조직 내 총 mg/방출된 질량)*100으로 계산됨
실시예 7: 헤파린-결합된 표면으로 전코팅된 코팅된 혈관 스텐트
혈관 스텐트는 본 발명의 파클리탁셀-부형제 고형 조성물로 오버코팅되기 전에 헤파린-결합된 표면이 형성되도록 사전코팅하였다. 이중 성분 디자인을 특징으로 하고 견고한, 생체적합성, 팽창성 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE) 구조에 의해 상호연결된 단일 와이어 니티놀 스텐트로 제작된, 혈관 스텐트(5 mm × 30mm)를 US2009/0182413A1(Gore Enterprise Holdings, Inc., 그 전체로 참조로 본원에 편입시킴)에 따라 제조하였다. 견고한, 생체적합성, 팽창성 ePTFE 구조물을 미국 특허 제6,461,665호(Carmeda AB, 이를 그 전체로 참조로 본원에 편입시킴)에 따라서 헤파린-결합된 표면으로 코팅하였다.
상기 언급한 헤파린 코팅된 혈관 스텐트는 파클리탁셀 및 카페인을 포함하는 파클리탁셀-부형제 고형 조성물의 구체예로 오버코팅시켰다. 중량 비율이 75:25인 파클리탁셀 및 카페인을 90/10(v/v) 아세톤/물에 용해시켜서 20 mg/mL 파클리탁셀 용액을 얻었다.
상기에 언급한 헤파린 코팅된 혈관 스텐트를 코팅 공정 동안 취급을 위해 한쪽 말단에서 실에 묶었다. 이들을 파클리탁셀 용액에 침액시키고, 제거하고 공기 건조하였고, 코팅 절차를 10 내지 30회 추가 횟수로 반복하여 3가지 코팅된 스텐트를 생성시켰다. 코팅 절차 종료시, 각각의 코팅된 스텐트는 DSC를 사용해 조사하기 전에 칭량하였다(스텐트 장치 1은 코팅 중량이 0.588 mg이고, 스텐트 2는 코팅 중량이 0.642 mg이며 스텐트 3은 코팅 중량이 1.2 mg이었음). 스텐트를 고질량 DSC 팬에 압축시키고 o-고리 및 리드(TA Instruments, part # 900825.902)로 밀봉하고 일반적인 절차에 기술된 바에 따라 DSC 방법을 사용해 분석(샘플을 100℃에 유지시키지 않은 것은 제외)하였고, 미코팅된 혈관 스텐트를 참조물로 하였다.132℃에서 단일한 하락 용융 엔도썸이 파클리탁셀-카페인 고형 조성물에 대해 관찰되었다. 이러한 용융 온도는 실시예 1에 따라 제조된 파클리탁셀-카페인 고형 조성물과 일관되었다.
실시예 8: 파클리탁셀-부형제 고형 조성물로 코팅된 혈관 스텐트의 압축 및 배치
실시예 7의 코팅된 스텐트를 압축 및 배치하여 코팅물의 내구성 및 강인성을 조사하였다.
실시예 7의 코팅된 스텐트는 자가-팽창 스텐트 분야의 숙련가에게 알려진 수단을 사용해 직경 방향으로 3.36 mm의 외경으로 압축시켰다. 스텐트는 3.36 mm 내경의 격납관 내에 압축된 상태로 제한되었다. 스텐트는 푸시 로드를 사용해 격납관으로부터 배치시켰다. 배치 후, 스텐트를 칭량하고 압축 전 그 중량과 비교하였다.
코팅물 내구성 요약
스텐트 장치 코팅물 중량(mg) 코팅물 손실(mg) 손실 코팅물의 %
1 0.588 0.085 14.5
2 0.642 0.038 5.9
3 1.2 0.107 8.9
평균 약물 코팅 질량 손실은 9.7%였고 이는 높은 정도의 내구성을 나타내는 것으로 결정하였다. 이러한 내구성은 코팅된 스텐트의 압축 및 팽창을 고려한 것뿐만 아니라 격납관으로부터 밀어져 나가는 스텐트를 고려하며, 여기서 스텐트는 격납관 내면에 대해 전단되었다.
실시예 9: 파클리탁셀-부형제 고형 조성물로 코팅된 혈관 스텐트의 헤파린 활성
실시예 8의 압축 및 배치된 스텐트의 아래쪽 헤파린 결합된 표면의 헤파린 활성을 그 전체로 참조로 본원에 편입시킨 WO2009/064372에 따라 측정하였다. 파클리탁셀-카페인 고형 조성물 코팅은 40℃에서 1시간 동안 300 rpm에서 진탕하면서, 메탄올 중 0.2% 아세트산을 함유하는 유리 바이알에 액침하여 혈관 스텐트 표면으로부터 먼저 추출하였다. 세척된 스텐트는 1 pmol/㎠ 보다 큰 치료적으로 유용한 헤파린 활성이 증명되었다.
이들 결과는 파클리탁셀-부형제 고형 조성물에 의한 코팅 조건, 압축 및 팽창을 포함하는 물리적 스트레스 및 배치를 포함한 물리적 전단 하에서 헤파린-결합된 표면의 놀라운 활성을 증명한다.
실시예 10: 멸균 후 파클리탁셀-부형제 고형 조성물로 코팅된 혈관 스텐트의 헤파린 활성
실시예 7에 따라 코팅된 스텐트를 산화에틸렌으로 멸균하였다. 스텐트를 이후 압축 및 배치하여서 헤파린 활성의 체류와 함께 내구성 및 강인성을 조사하였다.
실시예 11: 파클리탁셀-부형제 고형 조성물로 코팅된 혈관 스텐트의 급성 조직 전달 및 헤파린 활성
실시예 8의 스텐트 장치 3번은 시험 방법 B에 기술된 바와 같이 시험관내 모델에서 혈관 조직으로 스텐트 표면으로부터 파클리탁셀을 전달하는 그 능력에 대해 조사하였다. 스텐트를 제거하고, 혈관을 일반적인 절차에 따라 LC/MS-MS를 사용해 파클리탁셀 함량에 대해 분석하였다. 조직 그램 당 대략 16 ㎍ 파클리탁셀을 스텐트 표면으로부터 돼지 혈관 조직으로 전달하였다.
이들 파클리탁셀 조직 수준은 문헌에 기술된 바와 같이, 24시간에 조직 그램 당 20 ㎍ 파클리탁셀의 파클리탁셀-코팅된 혈관 스텐트의 기록된 치료적 범위 내였다(M.D. Dake et al., J Vasc Interven Rad, 22(5): 603-610, 2011, "Polymer-free Paclitaxel-coated Zilver PTX Stents―Evaluation of Pharmacokinetics and Comparative Safety in Porcine Arteries")
혈관에서 제거한 후 스텐트의 헤파린 활성을 실시예 9에 따라 측정하였고, 1 pmole/㎠ 보다 큰 치료적으로 유용한 헤파린 활성이 확인되었다.
따라서, 본 발명의 파클리탁셀-부형제로 오버코팅된 헤파린-코팅된 혈관 스텐트가 혈관 조직과 접촉되면 치료량의 파클리탁셀이 코팅물로부터 혈관 조직으로 전달되고 치료적으로 유용한 헤파린 활성이 헤파린-결합된 표면에 유지되었다. 따라서, 본 발명의 코팅된 스텐트는 치료제를 포함하는 제1 코팅을 스텐트에 적용하고, 본 발명의 파클리탁셀-부형제 조성물의 오버코트를 적용한 경우, 이중 치료 활성을 나타내는 잠재력을 갖는다.
실시예 12a: 실질적으로 실시예 3b의 방법에 따라 제조된 코팅된 DEB의 산화에틸렌 안정성
실시예 3b에 따라 코팅된 2종의 ePTFE 풍선을 멸균하였고, 시험 방법 D에 따라서, 멸균 후 파클리탁셀 함량을 분석하였다. 파클리탁셀 회수율을 하기 표 5에 나타내었다.
산화에틸렌 멸균 후 파클리탁셀 회수율%
N# 부형제 % 회수율 (이론치에 정규화) avg ± st dev
3-5 카페인 97.2 ± 1.4
3-6 숙신산 82.9 ± 1.5
멸군 후 양쪽 샘플 모두 80%가 넘는 파클리탁셀 회수율을 나타냈으며, 이들 장치가 산화에틸렌 멸균 후 적절한 파클리탁셀 안정성을 가짐을 의미한다.
실시예 12b - 실시예 1에 따라 제조된 파클리탁셀-부형제 필름의 산화에틸렌 안정성
대략 30 mg의 부형제를 7 mL 유리 바이알에서 칭량하고 6 mL의 75/25 v/v 아세톤/물을 부가하였다. 작은 교반기 막대를 각 바이알에 부가하고 모든 샘플을 완전 용해가 보장될 때까지 실온에서 밤새 교반하였다. 다음으로, 캐스팅 용매 중 파클리탁셀의 스톡 용액을 5 mg/mL로 만들었다. 파클리탁셀 스톡 및 부형제 스톡의 특정 부피를 새로운 바이알에 부가하여 표 6에 열거한 표적 파클리탁셀/부형제 중량 분획을 얻었다. 바이알을 이후 혼합하고 20 mL 바이알에 N=6(각각 0.5 mL)으로 분취하였다. 파클리탁셀-단독 대조군을 또한 N=6 바이알(각각 0.25 mL)에 부가하였다. 모든 바이알은 용매를 증발시키기 위해 흄 후드에 밤새 정치시켰다. 건조 후, 샘플을 산화에틸렌 및 수분 투과성을 허용하는 셉타 크기로 절단된 셀룰로스 막으로 캡핑하였다. 모든 샘플을 통기성 폴리에틸렌 파우치에 포장하였다. N=3의 각각의 파클리탁셀/부형제 혼합물을 비멸균 대조군으로 유지시켰고, 나머지(N=3)는 산화에틸렌 멸균하였다(시험 방법 D 참조). 비멸균된 대조군은 분석 전에 실온에 저장하였다. 파클리탁셀 함량 분석은 평가 방법 부분에서 기술한 바 대로 수행하였다. 파클리탁셀 회수율은 이러한 초기 적재량 또는 멸균전 샘플에 대해 정규화하여 계산하였다.
멸균 전 및 멸균 후 캐스트 제제에 대한 파클리탁셀 회수율% (N=3의 평균값을 도시함)
부형제 Ptx:ex (wt/wt) % PTX 회수율, 이론치 vs. 사전 % PTX 회수율, 사전 vs. 사후
Ca 살리실레이트 75/25 99.0 99.3
카페인 75/25 98.5 99.1
p-아미노벤조산 80/20 97.6 100.2
메틸파라벤 70/30 100.5 98.7
숙신산 80/20 97.2 100.5
아스코르브산 45/55 98.4 99.8
사카린 80/20 99.4 99.2
아세트아미노펜 40/60 97.9 99.5
테오필린 80/20 99.0 99.7
아스피린 35/65 99.0 88.5
글루타르산 40/60 92.2 98.5
아디프산 50/50 93.4 98.0
PTX 단독 100/0 98.2 101.7
멸균전, 모든 샘플은 90%가 넘는 파클리탁셀 회수율을 나타내었다. 멸균 후에, 모든 샘플은 80%가 넘는 파클리탁셀 회수율을 나타내었다. 함께, 이들 결과는 제제가 산화에틸렌 멸균에 대해 적절한 파클리탁셀 안정성을 가짐을 시사한다.
실시예 12c: 파클리탁셀-니아신아미드 제제의 산화에틸렌 멸균 불안정성
파클리탁셀/니아신아미드 코팅된 풍선은 특허 출원 US2012/0310210 A1(Campbell et al., 이 전체로 참조로 본원에 편입시킴)의 실시예 22에 기록되어 있다. 이들 동일한 풍선 샘플에 대해 산화에틸렌 멸균을 가한 경우, UPLC를 통한 파클리탁셀 정량은 거의 완전한 파클리탁셀 분해를 보였다(멸균 후 파클리탁셀 회수율은 비멸균된 샘플에 정규화하여, 4%였음).
실시예 13: 파클리탁셀-부형제 코팅물로 코팅된 DEB의 DSC 분석
30 mL의 75/25(v/v) 아세톤/물을 섬광 바이알에 부가하였다. 600 mg의 파클리탁셀을 칭량하고 바이알에 부가하여 대략 20 mg/mL 파클리탁셀 농도를 얻었다. 개별 바이알에, 10 mL의 99/1(v/v) 아세톤/물을 200 mg의 파클리탁셀과 함께 부가하였다(또한 20 mg/mL에 도달). 바이알을 교반 막대를 사용해 교반하여 파클리탁셀을 용해시켰다.
다음으로, 미량저울을 사용하여, 부형제를 4 또는 7 mL 유리 섬광 바이알에 칭량하였다(하기 표 7 참조). 2종의 파클리탁셀 스톡 용액 중 하나를 표 7에 표시한 대로 각각의 바이알에 부가하였다. 부가되는 스톡 파클리탁셀 용액의 부피는 표적 파클리탁셀/부형제 비율이 얻어지도록 부형제 질량을 기준으로 조정하였다. 각각의 제제를 부형제가 용해될 때까지 교반 막대를 사용해 교반하였는데, 13-2를 제외하고 모든 제제가 수 분이 걸렸고, 13-2는 대략 30분의 교반 후에도 용해에 실패하였다. 그 결과 제제 13-2는 추가 평가하지 않았다.
7 mm x 120 mm 치수의 나일론 풍선을 실시예 3b에 기술된 바와 동일한 방식으로 코팅하였다. 420 ㎕의 코팅물을 각각의 풍선 표면에 부가하였다(실시예 3b와 동일한 코팅 밀도이도록 표면적으로 조정된 부피). 또한 자수 후프에 의해 지지된 ePTFE 필름을 코팅하였다. ePTFE 필름은 실시예 3a에 처음 기술된 유형이고 그 실시예에서 나일론 풍선을 피복하는데 사용되었다. 100 ㎕의 제제 13-1 및 13-7을 ePTFE 필름 상의 개별 위치에 부가(각 위치에 100 ㎕)하였고 주변에 분산시켜서 대략 22 mm 직경의 표면적을 피복하였다.
건조 후, 풍선을 물리적으로 교반하여 나일론 표면으로부터 코팅물을 제거하였다(스테일레스강 스파츌라로 코팅물을 긁어내고/내거나 왁스 칭량지로 풍선 표면을 문지름). 다음으로 생성된 미립자를 사전 칭량한 DSC 팬에 부가하였다. 이후 팬을 다시 칭량하고 DSC 분석을 일반적인 절차에 기술한 대로 수행하였다.
유사하게, ePTFE 필름의 코팅된 영역을 가위를 사용해 절단하고 사전 칭량된 DSC 팬에 압축시킨 후 다시 칭량하였다. ePTFE의 미코팅된 영역(유사 크기)을 또한 절단하고 사전 칭량된 DSC 팬에 부가한 후 다시 칭량하였다. 미코팅된 PTFE 샘플을 코팅된 ePTFE 샘플 질량에서 빼서 DSC 팬 내 코팅 질량의 근사치를 제공하였다. DSC 분석을 일반적인 절차에서 처럼 모든 샘플에 수행하였다. 최대 피크 엔도썸은 표 1과 동일한 방식으로 계산하였다.
코팅물 13-1, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7 및 13-8을 실시예 1에 따라 제조된 조성물과 동일하거나 또는 매우 유사한 파클리탁셀/부형제 중량으로 제제화하였다(중량비는 표 1에 나타냄). 모든 6종 코팅물은 표 7의 최종 2개 컬럼을 비교하여 확인할 수 있는 바와 같이, 상응하는 조성물과 대략 동일한 온도에서 단일한 하락된 엔도썸을 나타내었다. 따라서, 실시예 1에 기술된 침전 방법 및 실시예 3b의 용매 증발 방법 및 본 실시예는 실질적으로 유사한 물질을 생성시킨 것으로 결론지을 수 있다.
도 7은 3개의 DSC 온도기록도의 중첩을 보여준다. 아래 그래프는 대조군으로서 순수한 숙신산의 온도기록도이고, 중간 그래프는 실시예 1 에 따라 제조된 파클리탁셀-숙신산 조성물(조성물 2-18)의 온도기록도이며, 윗쪽 그래프는 본 실시예에서 형성시킨 해당 파클리탁셀-숙신산 코팅물(코팅물 13-7)의 온도기록도이다. 중간 및 위쪽 그래프(각각 조성물 2-18 및 코팅물 13-7)의 경우 하락된 용융점이 관찰되었고(각 경우 대략 동일한 온도에서) 순수한 숙신산에 상응하는 엔도썸은 없었다.
코팅물 13-1 및 13-7에 상응하는 코팅물을 나일론 풍선에 대해 제조하였고 유사한 하락된 용융 엔도썸을 나타내는 것으로 확인되었다(카페인의 경우 137-139℃, 숙신의 경우 161℃).
풍선 및 ePTFE 기재 상에 코팅된 제제 및 DSC 분석
N# 부형제 (ex) 질량
ex (g) 		Ptx:ex
(wt/wt) 		용액 1
(mL) 		용액 2
(mL) 		T m 코팅
(℃) 		T m NF
(℃)(표 1)
13-1 카페인 0.0149 87:13 4.979 0 135 134 (3-6)
13-2 카페인 0.1344 13:87 1.004 0 ND -
13-3 카페인 0.0171 87:13 5.722 없음 -
13-4 PABA 0.0254 62:38 2.075 0 139 140(3-1)
13-5 칼슘 살리실레이트 0.0151 77:23 2.528 0 165 165(3-8)
13-6 메틸 파라벤 0.0263 61:39 2.054 0 110 90(3-6)
13-7 숙신산 0.0170 82:18 3.875 0 160 164(3-18)
13-8 숙신산 0.0172 82:18 0 3.911 159 169(3-16)
13-9 숙신산 0.0934 18:82 1.025 0 160, 185 -
N# = 코팅물 번호
Ptx:ex = 파클리탁셀 대 부형제의 비율
T m - 실시예 13의 코팅물의 최대 피크(DSC로 결정)
T m NF - 실시예 1 및 2에서 형성된 해당 조성물(괄호 안의 조성물 no.)의 최대 피크(DSC로 결정);
용액 1 = 75/25 (v/v) 아세톤/물 중 20 mg/mL 파클리탁셀
용액 2 = 99/1 (v/v) 아세톤/물 중 20 mg/mL 파클리탁셀
코팅물 13-9은 표 1의 조성물 2-18의 상호 파클리탁셀/부형제 중량 비율, 즉 82:18 파클리탁셀/숙신산 대신 18:82의 비율을 갖는다. 코팅물 13-9의 DSC 분석을 도 8에 도시하였는데, 여기서는 2개의 용융 엔도썸을 보여준다(단일한 하락 용융점이 관찰된 조성물 13-7 및 13-8과 다름). 160℃의 용융 엔도썸은 하락된 용융 엔도썸에 상응하는 한편, 185℃의 용융 엔도썸은 순수한 숙신산의 용융점에 매우 근접하였다(189℃). 코팅 용액 중 높은 유기 용매 함량의 경우, 엔도썸 신호 강도가 상당히 감소되었음을 주의한다(제제 13-7 > 13-8, 및 제제 13-3은 식별가능한 엔도썸이 없었음).
185℃(순수한 형태의 숙신산의 용융점에 근접한 온도)에서 용융되는 숙신산의 비율은 융합 엔탈피 값을 사용해 결정하였다. 전체로서 조성물에 존재하는 숙신산(총 코팅물 질량의 82%) 중, 70%가 순수한 결정질 숙신산에 상응하는 것으로 확인되었다(즉, 코팅물 중 나머지 30%의 숙신산은 결정질의 하락된 엔도썸 형태 또는 비정질 형태로 존재한다고 가정됨). 이는 다음과 같이 계산하였다:
본래 결정질 형태의 숙신산% = (약 185℃의 풍선 코팅물의 융합 엔탈피/약 185℃의 대조군 숙신산의 융합 엔탈피) * 100, 여기서 풍선 코팅물 샘플 질량을 DSC 소프트웨어에 입력된다 = DSC 팬에 부가된 칭량 샘플 질량 * 코팅물 중 숙신산 질량 분획(즉, 0.82).
실시예 14: 단일한 하락 용융점을 나타내는 3원 제제
3원 제제를 숙신산, 카페인 및 파클리탁셀을 배합하여 생성시켰다. 각각의 성분들을 3 mL의 75/25 v/v 아세톤/물에 부가하고 용해될 때까지 교반하였다. 전체 용액을 이어 1회용 알루미늄 팬에 캐스팅하고 건조시켰다. 후속 건조 제제를 핀홀 리드가 있는 DSC 팬에 부가하였다. DSC 분석은 샘플을 100℃로 유지시키지 않은 것을 제외하고, 일반적인 절차에 기술된 바와 동일한 방식으로 수행하였다.
3원 제제의 조성물 및 최대 피크
No. 부형제 1 & 2 부형제
(각각 중량% ) 		파클리탁셀
(중량%) 		% 파클리탁셀*
(중량%) 		총 고형물
(g/ml) 		T m NF
(℃)
14-1 숙신산, 카페인 0.3 2.3 79 0.023 111
* 코팅 용액의 고형 성분 중 파클리탁셀의 %(중량%)
Tm NF - 신규 형태의 최대 피크(DSC로 결정)
도 9에 도시한 바와 같이, 3원 조성물 14-1은 개별 출발 성분들과 비교하여 하락된 단일 엔도썸(약 100-150℃)을 나타내었다(개별 Tm에 대해 표 1 참조).
실시예 15: 파클리탁셀-숙신산 코팅을 갖는 DEB의 XRPD 분석
실시예 3a에 따라 제조하고 실시예 3b(용액/코팅 No. 3-6)에 따라 파클리탁셀 및 숙신산으로 코팅된 풍선 샘플을 풍선 절편의 한쪽 말단을 정사각형 부분으로 절단하여 분석하기 위해 준비하였다. 최종 부분은 크기가 약 6 mm x 6 mm였다. 각 부분을 실리콘, 저-백그라운드 홀더에 장착하고 XRPD 분석을 위해 준비한 양면 테이프를 사용해 제자리에 유지시켰다. 탄소 테이프 및 스캇치 테이프의 시험은 후자가 풍선 부분을 편평하게 두고 샘플 기준 표면과 평행하다는 점에서 바람직한 것으로 확인되었다. 구매한 숙신산 샘플은 풍선 부분을 유지시키는데 사용된 동일한 실리콘, 저백그라운드 홀더에 가볍게 포장하여 분말 샘플로 준비하였다. 이 분말을 기준 표면에 대한 수준으로 포장하였다.
데이타를 또한 숙신산 단독 코팅을 갖는 풍선에서 수집하였다(즉, 본 발명의 코팅물 아님).
구매한 숙신산 샘플 및 숙신산 단독 코팅된 풍선의 XRPD 패턴을 도 10에 나타내었다(상층 그래프는 숙신산으로 코팅된 풍선이고, 하층 그래프는 구매한 숙신산임). 숙신산으로 코팅된 풍선의 패턴은 구매한 숙신산에 기인하는 피크가 나타나지 않았지만. 작은 피크가 27 및 32 °2θ에서 확인되었다. 도 11(상층 그래프는 숙신산으로 코팅된 풍선이고, 하층 그래프는 파클리탁셀-숙신산 코팅을 갖는 풍선임)에 도시된 바와 같이, 동일한 피크가 본 발명의 파클리탁셀-숙신산 조성물로 코팅된 풍선에 대해 얻은 패턴에서 입증되었다(여기서 26 °2θ의 피크가 또한 하층 패턴에서 볼 수 있었음).
숙신산은 다형성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 숙신산의 알파 및 베타 결정질 다형성에 대한 참조 패턴은 회절 데이타 베이스의 국제 센터에서 얻었다(ICDD PDF 4 2013: 00-31-1898 [알파], 00-49-2105 [베타]). 숙신산으로 코팅된 풍선의 패턴, 및 파클리탁셀과 숙신산으로 코팅된 풍선의 패턴과 ICDD 패턴의 비교하여 다음의 결과를 얻었다: 1) 숙신산 참조 물질(구매함)은 베타 결정질 다형성을 가졌다; 2) 풍선 코팅물 중 숙신산의 적어도 일부는 알파 결정질 다형성으로 존재하였다. 놀랍게도, 동일한 알파 결정질 다형성이 숙신산이 풍선 표면에 단독으로 코팅시, 또는 본 발명의 코팅을 형성하도록 파클리탁셀과 조합하여 코팅시 형성되었다.
특허 및 특허 출원을 포함하여, 본 출원에서 언급하는 모든 참조는 가능한 최고로 완전한 정도로 참조로 본원에 편입된다.
본 명세서 및 후속되는 청구항 전반에서, 그 내용이 달리 요구하지 않으면, 용어 '포함하다", 및 그의 별형 예컨대 "포함한다' 및 '포함하는"은 언급하는 정수, 단계, 정수의 군 또는 단계의 군을 포함하는 것이지만 임의의 다른 정수, 단계정수의 군 또는 단계의 군을 배제하는 것은 아님을 이해한다.

Claims (85)

  1. 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치로서, 상기 장치는 장치의 표면에 적용되는 고형 계면활성제-무함유 미립자 코팅층을 가지며, 코팅층은 치료제 및 가수분해적으로 안정한 1 이상의 비중합성 유기 첨가제를 포함하고, 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 포함하는 미립자 코팅층의 적어도 일부분은 순수한 형태일 때의 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되며, 치료제는 파클리탁셀이고, 코팅층으로 제제화시, 치료제는 멸균에 안정한 것인 의료 장치.
  2. 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치로서, 상기 장치는 장치의 표면에 적용되는 고형 계면활성제-무함유 미립자 코팅층을 가지며, 코팅층은 치료제 및 가수분해적으로 안정한 1 이상의 비중합성 유기 첨가제를 포함하고, 미립자 코팅층은 고형 미립자 조성물이 형성되도록 장치에 적용된 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 용액을 증발시켜 형성되며, 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 포함하는 미립자 코팅층의 적어도 일부분은 순수한 형태일 때의 치료제 및 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되며, 치료제는 파클리탁셀이고, 코팅층으로 제제화시, 치료제는 멸균에 안정한 것인 의료 장치.
  3. 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치로서, 상기 장치는 장치의 표면에 적용되는 고형 계면활성제-무함유 미립자 코팅층을 가지며, 코팅층은 치료제 및 가수분해적으로 안정한 1 이상의 비중합성 유기 첨가제를 포함하고, 미립자 코팅층은 고형 미립자 조성물이 형성되도록, 분말 형태의 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 배합하는 단계, 이후 상기 분말을 장치에 적용하는 단계와, 선택적인 후속 열처리 단계에 의해 형성되며, 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 포함하는 미립자 코팅층의 적어도 일부분은 순수한 형태일 때의 치료제 및 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되고, 치료제는 파클리탁셀이며, 코팅층으로 제제화시, 치료제는 멸균에 안정한 것인 의료 장치.
  4. 제2항에 있어서, 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 용액은 물, 아세톤 및 이의 혼합물에서 선택된 용매 중의 용액인 의료 장치.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 미립자 코팅물 중 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제는 결정질 형태인 의료 장치.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 1 이상의 유기 첨가제는 순수한 형태일 때 약 80℃보다 높은 온도에서 용융되는 것인 의료 장치.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 또는 각각의 1 이상의 유기 첨가제는 치료제와 실질적으로 동일한 25℃에서 결정된 한센 가용성 계수(Hansen solubility parameter)의 분산 성분에 대한 값을 갖는 물질인 의료 장치.
  8. 제7항에 있어서, 상기 또는 각각의 1 이상의 유기 첨가제의 25℃에서 결정된 한센 가용성 계수의 분산 성분은 16 내지 21 MPa0.5인 의료 장치.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층은 공융 혼합물로 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 결정질 입자를 포함하는 것인 의료 장치.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층은 공결정질 형태로 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 결정질 입자를 포함하는 것인 의료 장치.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제 및 1 이상의 비중합성 유기 첨가제를 포함하는 상기 미립자 코팅층의 실질적으로 전부는 순수한 형태일 때의 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되는 것인 의료 장치.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 포함하는 미립자 코팅층의 일부분은 순수한 형태의 1 이상의 유기 첨가제의 1 이상의 용융점 또는 그에 근접한 온도에서 용융되는 것인 의료 장치.
  13. 제12항에 있어서, 순수한 형태의 상기 유기 첨가제의 용융점 또는 그에 근접한 온도에서 용융하는 1 이상의 유기 첨가제의 일부분은 코팅층 중 상기 유기 첨가제의 1-70 중량%, 예컨대 1-50 중량% 또는 1-20 중량%인 의료 장치.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 미립자 코팅층의 20-100 중량%, 예컨대 30-100 중량%, 40-100 중량%, 50-100 중량%, 60-100 중량%, 70-100 중량%, 80-100 중량%, 90-100 중량%는 순수한 형태의 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 용융점을 나타내는 것인 의료 장치.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 1 이상의 유기 첨가제는 분자량이 750 Da 미만인 의료 장치.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 1 이상의 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 아디프산, 글루타르산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 목록에서 독립적으로 선택되는 것인 의료 장치.
  17. 제16항에 있어서, 각각의 1 이상의 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트 및 숙신산으로 이루어진 목록에서 독립적으로 선택되는 것인 의료 장치.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층은 1종의 유기 첨가제를 포함하는 것인 의료 장치.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층은 2종의 유기 첨가제를 포함하는 것인 의료 장치.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층은 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제로 이루어지는 것인 의료 장치.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층은 치료제 및 1종의 유기 첨가제로 이루어지는 것인 의료 장치.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층은 치료제 및 2종의 유기 첨가제로 이루어지는 것인 의료 장치.
  23. 제18항 또는 제21항에 있어서, 유기 첨가제는 숙신산인 의료 장치.
  24. 제19항 또는 제22항에 있어서, 2종의 유기 첨가제는 카페인 및 숙신산인 의료 장치.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 코팅층 중 치료제의 농도는 5-95 중량%, 예를 들어 30-90 중량% 또는 70-80 중량%인 의료 장치.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 코팅층은 나일론으로 구성된 장치의 표면에 적용되는 것인 의료 장치.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 코팅층은 ePTFE로 구성된 장치의 표면에 적용되는 것인 의료 장치.
  28. 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치로서, 상기 장치는 장치의 외부 표면에 적용되는 고형 미립자 코팅층을 가지며, 상기 표면은 나일론 및 ePTFE에서 선택된 물질로 구성되고, 코팅층은 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 포함하고, 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 포함하는 미립자 코팅층의 적어도 일부분은 순수한 형태일 때의 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되고, 치료제는 파클리탁셀이고 1 이상의 유기 첨가제는 칼슘 살리실레이트, 카페인, 메틸 파라벤, p-아미노벤조산 및 숙신산으로 이루어진 목록에서 독립적으로 선택되는 것인 의료 장치.
  29. 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치로서, 상기 장치는 장치의 외부 표면에 적용되는 고형 미립자 코팅층을 가지며, 상기 표면은 나일론 및 ePTFE에서 선택된 물질로 구성되고, 코팅층은 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 포함하고, 코팅층은 고형 미립자 조성물이 형성되도록 장치에 적용된 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 용액을 증발시켜 형성되고, 미립자 코팅층의 적어도 일부분은 순수한 형태일 때의 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되고, 치료제는 파클리탁셀이고, 1 이상의 유기 첨가제는 칼슘 살리실레이트, 카페인, 메틸 파라벤, p-아미노벤조산 및 숙신산으로 이루어진 목록에서 독립적으로 선택되고, 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 용액은 물, 아세톤 및 이의 혼합물에서 선택된 용매 중 용액인 의료 장치.
  30. 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치로서, 상기 장치는 장치의 외부 표면에 적용되는 고형 미립자 코팅층을 가지며, 상기 표면은 나일론 및 ePTFE에서 선택된 물질로 구성되고, 코팅층은 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 포함하며, 코팅층은 고형 미립자 조성물이 형성되도록, 분말 형태의 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 배합하는 단계, 이후, 상기 분말을 장치에 적용하는 단계와, 선택적인 후속 열처리 단계에 의해 형성되며, 미립자 코팅층의 적어도 일부분은 순수한 형태일때의 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되며, 치료제는 파클리탁셀이고, 1 이상의 유기 첨가제는 칼슘 살리실레이트, 카페인, 메틸 파라벤, p-아미노벤조산 및 숙신산으로 이루어진 목록에서 독립적으로 선택되는 것인 의료 장치.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 포함하는 상기 미립자 코팅층의 실질적으로 전부는 순수한 형태일 때 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되는 것인 의료 장치.
  32. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 미립자 코팅층의 일부분은 순수한 형태의 상기 유기 첨가제의 용융점 또는 그에 근접한 온도에서 용융되는 1 이상의 유기 첨가제를 포함하는 것인 의료 장치.
  33. 제32항에 있어서, 순수한 형태의 유기 첨가제의 용융점 또는 그에 근접한 온도에서 용융되는 1 이상의 유기 첨가제의 일부분은 코팅층 중 상기 유기 첨가제의 1-70 중량%, 예컨대 1-50 중량% 또는 1-20 중량%인 의료 장치.
  34. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층은 1종의 유기 첨가제를 포함하는 것인 의료 장치.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층은 2종의 유기 첨가제를 포함하는 것인 의료 장치.
  36. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층은 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제로 이루어진 것인 의료 장치.
  37. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층은 치료제 및 1종의 유기 첨가제로 이루어진 것인 의료 장치.
  38. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층은 치료제 및 2종의 유기 첨가제로 이루어진 것인 의료 장치.
  39. 제34항 또는 제37항에 있어서, 유기 첨가제는 숙신산인 의료 장치.
  40. 제34항 또는 제37항에 있어서, 숙신산은 이의 알파 결정질 다형체의 형태로 코팅층에 존재하는 것인 의료 장치.
  41. 제35항 또는 제38항에 있어서, 2종의 유기 첨가제는 카페인 및 숙신산인 의료 장치.
  42. 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치로서, 상기 장치는 장치의 외부 표면에 적용되는 고형 계면활성제-무함유 미립자 코팅층을 가지며, 코팅층은 치료제 및 가수분해적으로 안정한 1 이상의 비중합성 유기 첨가제를 포함하고, 미립자 코팅층은 성분 (a) 순수한 형태일 때의 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되는 형태의 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제 및 (b) 순수한 형태의 상기 유기 첨가제의 용융점 또는 그에 근접한 온도에서 용융되는 형태의 1 이상의 유기 첨가제의 혼합물을 포함하고, 치료제는 파클리탁셀이고, 코팅층으로 제제화시, 치료제는 산화에틸렌 멸균에 안정한 것인 의료 장치.
  43. 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치로서, 상기 장치는 장치의 외부 표면에 적용되는 고형 계면활성제-무함유 미립자 코팅층을 가지며, 코팅층은 치료제 및 가수분해적으로 안정한 1 이상의 비중합성 유기 첨가제를 포함하고, 미립자 코팅층은 (a) 순수한 형태일 때의 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되는 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 포함하는 성분 및 (b) 순수한 형태의 1 이상의 유기 첨가제의 용융점 또는 그에 근접한 온도에서 용융하는 성분을 포함하는 고형 미립자 조성물을 형성하도록 장치에 적용되는 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 용액의 증발에 의해 형성되며, 치료제는 파클리탁셀이고, 코팅층으로 제제화시, 치료제는 멸균에 안정한 것인 의료 장치.
  44. 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치로서, 상기 장치는 장치의 외부 표면에 적용되는 고형 계면활성제-무함유 미립자 코팅층을 가지며, 코팅층은 치료제 및 가수분해적으로 안정한 1 이상의 비중합성 유기 첨가제를 포함하고, 미립자 코팅층은 (a) 순수한 형태일 때의 치료제 및 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되는 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 포함하는 성분 및 (b) 순수한 형태의 1 이상의 유기 첨가제의 용융점 또는 그에 근접한 온도에서 용융되는 성분을 포함하는 고형 미립자 조성물이 형성되도록, 분말 형태인 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 배합하는 단계, 이후 분말을 장치에 적용하는 단계와, 선택적인 후속 열처리 단계에 의해 형성되며, 치료제는 파클리탁셀이고, 코팅층으로 제제화시, 치료제는 멸균에 안정한 것인 의료 장치.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (b) 중 1 이상의 유기 첨가제의 일부분은 코팅층 중 상기 유기 첨가제의 1-70 중량%, 예컨대 1-50 중량% 또는 1-20 중량%인 의료 장치.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 부착층이 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 포함하는 고형 코팅층과 장치의 표면 물질 사이에 개재되는 것인 의료 장치.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 포함하는 고형 코팅층에 적용된 보호성 탑-코트층을 포함하는 것인 의료 장치.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 풍선 카테터인 의료 장치.
  49. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 스텐트인 의료 장치.
  50. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 스텐트-이식편인 의료 장치.
  51. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 이식편인 의료 장치.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 포함하는 코팅층은 시험 방법 C를 사용하여 진탕 동안 파클리탁셀의 40% 미만, 예를 들어 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만이 손실되기에 적합한 부착성을 갖는 것인 의료 장치.
  53. 제48항에 있어서, 코팅물은 시험 방법 A를 사용하여 1시간 시점에 조직 중 측정된 약물 농도가 조직 g 당 50 ㎍(㎍/g) 이상, 예를 들어 60 ㎍/g 이상, 70 ㎍/g 이상 또는 80 ㎍/g 이상이도록 적합한 파클리탁셀 방출 및 조직 전달 특징을 갖는 것인 의료 장치.
  54. 제49항에 있어서, 코팅물은 시험 방법 B를 사용하여 24시간 시점에 조직 중 측정된 약물 농도가 조직 g 당 1 ㎍(㎍/g) 이상, 예를 들어 2.5 ㎍/g 이상, 5 ㎍/g 이상 또는 10 ㎍/g 이상이도록 파클리탁셀 방출 및 조직 전달 특징을 갖는 것인 의료 장치.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층으로 제제화시, 치료제는 산화에틸렌 멸균에 안정한 것인 의료 장치.
  56. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제 화학적 함량의 80% 이상, 예컨대 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상이 시험 방법 D를 사용하여 멸균 후 유지되는 것인 의료 장치.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 신체의 혈관에서 협착증 또는 재협착증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인 의료 장치.
  58. 제1항, 제28항 및 제42항 중 어느 한 항에 따른 의료 장치를 제조하는 방법으로서, 용매에 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 용해시켜 용액을 형성시키는 단계, 장치에 상기 용액을 코팅시키는 단계 및 용매를 증발시키는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
  59. 제58항에 있어서, 용매는 물, 아세톤 및 이의 혼합물에서 선택되는 것인 제조 방법.
  60. 제1항, 제28항 및 제42항 중 어느 한 항에 따른 의료 장치를 제조하는 방법으로서, 순수한 형태의 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 배합하는 단계, 및 이후 상기 분말을 장치에 적용하여 고형 미립자 조성물을 형성시키는 단계 및 선택적으로 후속 열처리 단계를 적용하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 의료 장치를 인간 신체의 상기 혈관에 일시적으로 또는 영구적으로 삽입하는 단계를 포함하는, 협착증 또는 재협착증의 예방 또는 치료 방법.
  62. 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 포함하는 고형 미립자 조성물로서, 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 포함하는 미립자 조성물의 적어도 일부분은 순수한 형태일 때의 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되며, 치료제는 파클리탁셀이고 1 이상의 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 아디프산, 글루타르산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 목록에서 선택되는 것인 고형 미립자 조성물.
  63. 성분 (a) 순수한 형태일 때의 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되는 미립자 형태의 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제 및 (b) 순수한 형태의 1 이상의 유기 첨가제의 용융점 또는 그에 근접한 온도에서 용융되는 입자 형태의 1 이상의 유기 첨가제인 성분의 혼합물을 포함하는 고형 미립자 조성물로서, 치료제는 파클리탁셀이고 1 이상의 유기 첨가제는 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 아디프산, 글루타르산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 목록에서 독립적으로 선택되는 것인 고형 미립자 조성물.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, 1 이상의 유기 첨가제는 칼슘 살리실레이트, 카페인, 메틸 파라벤, p-아미노벤조산 및 숙신산으로 이루어진 목록에서 선택되는 것인 고형 미립자 조성물.
  65. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 1종의 유기 첨가제를 포함하는 것인 고형 미립자 조성물.
  66. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 2종의 유기 첨가제를 포함하는 것인 고형 미립자 조성물.
  67. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제로 이루어진 것인 고형 미립자 조성물.
  68. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제 및 1종의 유기 첨가제로 이루어진 것인 고형 미립자 조성물.
  69. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제 및 2종의 유기 첨가제로 이루어진 것인 고형 미립자 조성물.
  70. 제65항 또는 제68항에 있어서, 유기 첨가제는 숙신산인 고형 미립자 조성물.
  71. 제66항 또는 제69항에 있어서, 유기 첨가제는 카페인 및 숙신산인 고형 미립자 조성물.
  72. 제62항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 표면에 적용되는 코팅의 형태인 고형 미립자 조성물.
  73. 조직에 치료제를 전달하기 위한 의료 장치로서, 상기 장치는 장치의 외부 표면에 적용되는 고형 계면활성제-무함유 미립자 코팅층을 가지며, 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 포함하는 코팅층은 p-아미노벤조산, 사카린, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 카페인, 칼슘 살리실레이트, 펜테트산, 크레아티닌, 에틸우레아, 아세트아미노펜, 아스피린, 테오브로민, 트립토판, 숙신산, 아디프산, 글루타르산, 테오필린, 및 사카린 나트륨으로 이루어진 목록에서 독립적으로 선택되고; 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제를 포함하는 미립자 코팅층의 적어도 일부분은 순수한 형태일 때의 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제의 용융점보다 낮은 온도에서 단일상으로 용융되고, 치료제는 파클리탁셀인 의료 장치.
  74. 제73항에 있어서, 각각의 1 이상의 유기 첨가제는 칼슘 살리실레이트, 카페인, 메틸 파라벤, p-아미노벤조산 및 숙신산으로 이루어진 목록에서 독립적으로 선택되는 것인 의료 장치.
  75. 제73항 또는 제74항에 있어서, 코팅층은 1종의 유기 첨가제를 포함하는 것인 의료 장치.
  76. 제73항 또는 제74항에 있어서, 코팅층은 1종의 유기 첨가제를 포함하는 것인 의료 장치.
  77. 제73항 또는 제74항에 있어서, 코팅층은 2종의 유기 첨가제를 포함하는 것인 의료 장치.
  78. 제73항 또는 제74항에 있어서, 코팅층은 치료제 및 1 이상의 유기 첨가제로 이루어진 것인 의료 장치.
  79. 제73항 또는 제74항에 있어서, 코팅층은 치료제 및 1종의 유기 첨가제로 이루어진 것인 의료 장치.
  80. 제73항 또는 제74항에 있어서, 코팅층은 치료제 및 2종의 유기 첨가제로 이루어진 것인 의료 장치.
  81. 제75항 또는 제79항에 있어서, 유기 첨가제는 숙신산인 의료 장치.
  82. 제76항 또는 제80항에 있어서, 2종의 유기 첨가제는 카페인 및 숙신산인 의료 장치.
  83. 제73항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제 화학적 함량의 80% 이상, 예컨대 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상은 시험 방법 D를 사용하여 산화에틸렌 멸균 후에 유지되는 것인 의료 장치.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 따른 멸균된 의료 장치 또는 고형 미립자 조성물.
  85. 제84항에 있어서, 산화에틸렌 멸균된 것인 멸균된 의료 장치.
KR1020167027545A 2014-03-13 2015-03-13 약물 조성물 및 코팅물 KR20160132051A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/210,118 US11839698B2 (en) 2014-03-13 2014-03-13 Drug composition and coating
US14/210,118 2014-03-13
PCT/EP2015/055366 WO2015136106A1 (en) 2014-03-13 2015-03-13 Drug composition and coating

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160132051A true KR20160132051A (ko) 2016-11-16

Family

ID=52682735

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167025044A KR102486231B1 (ko) 2014-03-13 2015-03-13 이식 가능한 의료 기기
KR1020167027545A KR20160132051A (ko) 2014-03-13 2015-03-13 약물 조성물 및 코팅물

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167025044A KR102486231B1 (ko) 2014-03-13 2015-03-13 이식 가능한 의료 기기

Country Status (11)

Country Link
US (6) US11839698B2 (ko)
EP (2) EP3116579B1 (ko)
JP (2) JP6756620B2 (ko)
KR (2) KR102486231B1 (ko)
CN (2) CN106456936B (ko)
AU (2) AU2015229237B2 (ko)
BR (1) BR112016019920A8 (ko)
CA (2) CA2938482C (ko)
ES (1) ES2874503T3 (ko)
SG (1) SG11201606649WA (ko)
WO (3) WO2015137962A1 (ko)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10806830B2 (en) 2012-10-26 2020-10-20 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
US10898700B2 (en) 2012-10-26 2021-01-26 Urotronic, Inc. Balloon catheters for body lumens
JP2015536709A (ja) 2012-10-26 2015-12-24 ウロトロニック・インコーポレイテッドＵｒｏｔｒｏｎｉｃ， Ｉｎｃ． 非血管狭窄のための薬物被覆バルーンカテーテル
US11504450B2 (en) 2012-10-26 2022-11-22 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
US11938287B2 (en) 2012-10-26 2024-03-26 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
US10850076B2 (en) 2012-10-26 2020-12-01 Urotronic, Inc. Balloon catheters for body lumens
US10881839B2 (en) 2012-10-26 2021-01-05 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
CA2932274A1 (en) 2013-12-10 2015-06-18 Nova Plasma Ltd. Container, apparatus and method for handling an implant
US11839698B2 (en) 2014-03-13 2023-12-12 W. L. Gore & Associates, Inc. Drug composition and coating
JP2018517454A (ja) 2015-04-24 2018-07-05 ウロトロニック・インコーポレイテッドＵｒｏｔｒｏｎｉｃ， Ｉｎｃ． 非血管狭窄のための薬物コーティングされたバルーンカテーテル
US11904072B2 (en) 2015-04-24 2024-02-20 Urotronic, Inc. Drug coated balloon catheters for nonvascular strictures
US10978277B2 (en) * 2015-05-11 2021-04-13 Nova Plasma Ltd. Apparatus and method for handling an implant
US20160346522A1 (en) * 2015-06-01 2016-12-01 Covidien Lp Balloon for medical device
GB201511284D0 (en) * 2015-06-26 2015-08-12 Univ Witwatersrand Jhb An oral pharmaceutical dosage form for the delivery of a peptide and/or protein
US10561766B2 (en) * 2015-09-15 2020-02-18 W. L. Gore & Associates, Inc. Drug composition and coating
US10792477B2 (en) 2016-02-08 2020-10-06 Orbusneich Medical Pte. Ltd. Drug eluting balloon
US10695542B2 (en) * 2016-04-04 2020-06-30 Medtronic Vascular, Inc. Drug coated balloon
US20170325790A1 (en) * 2016-05-12 2017-11-16 Adn International, Llc Single extrusion triple lumen device
US10874768B2 (en) * 2017-01-20 2020-12-29 Covidien Lp Drug eluting medical device
EP3766528B1 (en) * 2017-05-05 2024-06-12 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
US11495438B2 (en) 2017-08-16 2022-11-08 Nova Plasma Ltd. Plasma treating an implant
CN109663524B (zh) * 2017-10-13 2022-07-15 分散技术有限责任公司 用于热动力学熔体共混批次的热敏部分的速度改变的直接进样探头感测温度方法
US20210000744A1 (en) 2018-03-27 2021-01-07 The Regents Of The University Of California Drug delivery formulations
US10874772B2 (en) * 2018-07-12 2020-12-29 Cook Medical Technologies Llc Coated medical device and method of coating such a device
CA3203550A1 (en) * 2018-07-18 2020-01-23 W. L. Gore & Associates, Inc. Medical devices for shunts, occluders, fenestrations and related systems and methods
EP3927410A1 (en) 2019-02-22 2021-12-29 Urotronic, Inc. Drug-coated balloon catheters for body lumens
US11576920B2 (en) 2019-03-18 2023-02-14 The Menopause Method, Inc. Composition and method to aid in hormone replacement therapy
US11478245B2 (en) 2019-05-08 2022-10-25 Covidien Lp Surgical stapling device
US11596403B2 (en) 2019-05-08 2023-03-07 Covidien Lp Surgical stapling device
KR102394776B1 (ko) * 2020-03-02 2022-05-06 울산대학교 산학협력단 혈관성형술용 스텐트
CN111067679A (zh) * 2020-03-02 2020-04-28 南京浩衍鼎业科技技术有限公司 一种具有高支撑强度的颅内可降解聚酯支架
CN112843343A (zh) * 2021-01-18 2021-05-28 成都鼎峰前瞻科技有限公司 血液接触类功能材料、其制备方法及应用
CN115054727B (zh) * 2022-06-07 2023-10-13 东华大学 一种贴合心脏曲面的导电心肌补片及其制备方法

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE392582B (sv) 1970-05-21 1977-04-04 Gore & Ass Forfarande vid framstellning av ett porost material, genom expandering och streckning av en tetrafluoretenpolymer framstelld i ett pastabildande strengsprutningsforfarande
US4526714A (en) 1982-12-13 1985-07-02 Cordis Europa N.V. Conjugates of anticoagulant and protein
SE456347B (sv) 1982-02-09 1988-09-26 Ird Biomaterial Ab Ytmodifierat fast substrat samt forfarande for framstellning derav
SE8200751L (sv) 1982-02-09 1983-08-10 Olle Larm Forfarande for kovalent koppling for framstellning av konjugat och hervid erhallna produkter
NL8701337A (nl) 1987-06-09 1989-01-02 Sentron V O F Substraat voorzien van een bloedcompatibel oppervlak, verkregen door koppeling aan het oppervlak van een fysiologisch aktieve stof met remmende invloed op de vorming van bloedstolsels en/of in staat om gevormde bloedstolsels af te breken, alsmede werkwijze ter vervaardiging van het substraat.
US5049403A (en) 1989-10-12 1991-09-17 Horsk Hydro A.S. Process for the preparation of surface modified solid substrates
US6165210A (en) 1994-04-01 2000-12-26 Gore Enterprise Holdings, Inc. Self-expandable helical intravascular stent and stent-graft
EP1105169A1 (en) 1998-08-20 2001-06-13 Cook Incorporated Coated implantable medical device
NO984143L (no) 1998-09-09 2000-03-10 Norsk Hydro As Ny prosess for å fremstille overflatemodifiserende stoffer
US7049380B1 (en) 1999-01-19 2006-05-23 Gore Enterprise Holdings, Inc. Thermoplastic copolymer of tetrafluoroethylene and perfluoromethyl vinyl ether and medical devices employing the copolymer
US6730349B2 (en) 1999-04-19 2004-05-04 Scimed Life Systems, Inc. Mechanical and acoustical suspension coating of medical implants
SE515295C2 (sv) 1999-11-23 2001-07-09 Medicarb Ab Förfarande för framställning av konjugat av en biologiskt aktiv polysackarid och ett fast substrat, samt sådana konjugat
US6743388B2 (en) 2001-12-31 2004-06-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Process of making polymer articles
US20030204168A1 (en) 2002-04-30 2003-10-30 Gjalt Bosma Coated vascular devices
ES2321082T3 (es) 2002-05-09 2009-06-02 Hemoteq Ag Productos medicos que comprenden un revestimiento hemocompatible, produccion y uso de los mismos.
US7105175B2 (en) 2002-06-19 2006-09-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Implantable or insertable medical devices for controlled delivery of a therapeutic agent
US20040024448A1 (en) 2002-08-05 2004-02-05 Chang James W. Thermoplastic fluoropolymer-coated medical devices
US20040127551A1 (en) 2002-12-27 2004-07-01 Kai Zhang Taxane-based compositions and methods of use
US20050055078A1 (en) 2003-09-04 2005-03-10 Medtronic Vascular, Inc. Stent with outer slough coating
US20060088596A1 (en) 2004-09-28 2006-04-27 Atrium Medical Corporation Solubilizing a drug for use in a coating
US7485140B2 (en) 2005-06-17 2009-02-03 Boston Scientific Scimed, Inc. Bifurcation stent assembly
US8048503B2 (en) 2005-07-29 2011-11-01 Gore Enterprise Holdings, Inc. Highly porous self-cohered web materials
US7655584B2 (en) 2005-07-29 2010-02-02 Gore Enterprise Holdings, Inc. Highly porous self-cohered web materials
US20100268321A1 (en) 2005-09-06 2010-10-21 C R Bard, Inc. Drug-releasing graft
US8585753B2 (en) 2006-03-04 2013-11-19 John James Scanlon Fibrillated biodegradable prosthesis
US20070212547A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Method of powder coating medical devices
EP1834636A1 (en) 2006-03-08 2007-09-19 Sahajanand Medical Technologies PVT. ltd Compositions comprising porous articles and uses in implantable medical devices
JP2009545333A (ja) * 2006-05-12 2009-12-24 ゴア エンタープライズ ホールディングス，インコーポレイティド 物理的操作または殺菌の後に大きな生物活性を有する固定化された生物活性物質
US8021677B2 (en) 2006-05-12 2011-09-20 Gore Enterprise Holdings, Inc. Immobilized biologically active entities having a high degree of biological activity
US9248121B2 (en) 2006-08-21 2016-02-02 Abbott Laboratories Medical devices for controlled drug release
DE602007004124D1 (de) 2006-08-23 2010-02-11 Blue Medical Devices B V Medizinischer stent mit einer kombination aus melatonin und paclitaxel
US8231929B2 (en) * 2006-11-09 2012-07-31 Cook Medical Technologies Llc Medical device coating process
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
EP2066321A2 (en) 2006-11-20 2009-06-10 Lutonix, Inc. Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
JP5602432B2 (ja) * 2007-01-11 2014-10-08 ロバート ラマール ジュニア ビョーク 経皮的冠動脈インターベンション用の多剤溶出冠動脈ステント
US8431149B2 (en) 2007-03-01 2013-04-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Coated medical devices for abluminal drug delivery
DE102007036685A1 (de) * 2007-08-03 2009-02-05 Innora Gmbh Verbesserte arzneimittelbeschichtete Medizinprodukte deren Herstellung und Verwendung
US8906081B2 (en) 2007-09-13 2014-12-09 W. L. Gore & Associates, Inc. Stented vascular graft
AU2008312321A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Purdue Research Foundation Solid formulations of crystalline compounds
US20090110713A1 (en) 2007-10-31 2009-04-30 Florencia Lim Biodegradable polymeric materials providing controlled release of hydrophobic drugs from implantable devices
US8029554B2 (en) * 2007-11-02 2011-10-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Stent with embedded material
DE102007059755A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Biotronik Vi Patent Ag Implantate mit membrandiffusionskontrollierter Wirkstofffreisetzung
US8926688B2 (en) 2008-01-11 2015-01-06 W. L. Gore & Assoc. Inc. Stent having adjacent elements connected by flexible webs
US20090228097A1 (en) 2008-03-07 2009-09-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. A1 Adenosine Receptor Antagonist-Coated Implantable Medical Device
WO2011009096A1 (en) 2009-07-16 2011-01-20 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
AU2009270849B2 (en) 2008-07-17 2013-11-21 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
GB0816783D0 (en) 2008-09-15 2008-10-22 Carmeda Ab Immobilised biological entities
US7819914B2 (en) 2008-12-16 2010-10-26 Cordis Corporation Adhesion promoting primer for coated surfaces
US20100161039A1 (en) 2008-12-23 2010-06-24 Vipul Dave Adhesion promoting temporary mask for coated surfaces
KR101087088B1 (ko) 2008-12-29 2011-11-25 한국과학기술연구원 나노 구조 패턴을 갖는 약물 방출용 스텐트의 제조방법 및 이로부터 제조된 약물 방출용 스텐트
CA2756386C (en) 2009-03-23 2019-01-15 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
EP2410954A4 (en) 2009-03-23 2014-03-05 Micell Technologies Inc PERIPHERAL STENTS WITH LAYERS
US8658707B2 (en) 2009-03-24 2014-02-25 W. L. Gore & Associates, Inc. Expandable functional TFE copolymer fine powder, the expanded functional products obtained therefrom and reaction of the expanded products
JP2012522589A (ja) 2009-04-01 2012-09-27 ミシェル テクノロジーズ，インコーポレイテッド 被覆ステント
WO2010121187A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Micell Techologies, Inc. Stents having controlled elution
US8591932B2 (en) 2009-09-17 2013-11-26 W. L. Gore & Associates, Inc. Heparin entities and methods of use
US8887477B2 (en) 2009-11-16 2014-11-18 Cordis Corporation E beam sterilization of medical devices comprising bioactive coating
KR20110057796A (ko) 2009-11-25 2011-06-01 충주대학교 산학협력단 헤파린과 접합되어 3원 생체분자를 이루는 항암 및 항종양 약물 전달 시스템
US20110144578A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Stephen Pacetti Hydrophobic therapueutic agent and solid emulsifier coating for drug coated balloon
US8900603B2 (en) 2009-12-18 2014-12-02 Interface Biologics, Inc. Local delivery of drugs from self assembled coatings
GB201004101D0 (en) 2010-03-12 2010-04-28 Carmeda Ab Immobilised biological entities
DE102010022588A1 (de) 2010-05-27 2011-12-01 Hemoteq Ag Ballonkatheter mit einer partikelfrei Wirkstoff-abgebenden Beschichtung
US8753386B2 (en) 2010-11-15 2014-06-17 W. L. Gore & Associates, Inc. Stent-graft having facing side branch portals
US9839540B2 (en) 2011-01-14 2017-12-12 W. L. Gore & Associates, Inc. Stent
WO2012111241A1 (ja) * 2011-02-15 2012-08-23 テルモ株式会社 ステントデリバリーシステム
US20120310210A1 (en) 2011-03-04 2012-12-06 Campbell Carey V Eluting medical devices
US9415193B2 (en) 2011-03-04 2016-08-16 W. L. Gore & Associates, Inc. Eluting medical devices
EP2683420B1 (en) 2011-03-11 2018-05-23 W. L. Gore & Associates, Inc. Improvements to immobilised biological entities
US8628968B2 (en) 2011-03-30 2014-01-14 La-Co Industries, Inc. Ethylene oxide sterilization indicator compositions
US9061127B2 (en) 2011-04-29 2015-06-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Protective surfaces for drug-coated medical devices
EP2540293A1 (de) 2011-06-28 2013-01-02 Biotronik AG Erhöhung der effizienz der therapeutischen Wirkung pharmakologischer Wirsktoff-freissetzender medizinischer Vorrichtungen
GB201113662D0 (en) 2011-08-08 2011-09-21 Prosonix Ltd Pharmaceutical compositions
US9775933B2 (en) 2012-03-02 2017-10-03 W. L. Gore & Associates, Inc. Biocompatible surfaces and devices incorporating such surfaces
US20140142682A1 (en) 2012-08-10 2014-05-22 W.L. Gore & Associates, Inc Implantable biocompatible tubular material
US9198999B2 (en) 2012-09-21 2015-12-01 Merit Medical Systems, Inc. Drug-eluting rotational spun coatings and methods of use
US9931193B2 (en) 2012-11-13 2018-04-03 W. L. Gore & Associates, Inc. Elastic stent graft
RU2015132693A (ru) 2013-01-04 2017-02-09 В. Л. Гор Энд Ассошиейтс, Инк. Имплантируемое интралюминальное устройство
US20140277381A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 W. L. Gore & Associates, Inc. Methods and apparatus for assembling stent-grafts
DE102013106463A1 (de) 2013-06-20 2014-12-24 Jotec Gmbh Stentgraft
CN103691007B (zh) 2013-12-16 2014-12-17 安毅 一种温敏水凝胶复合涂层血管支架的制备方法
US11839698B2 (en) 2014-03-13 2023-12-12 W. L. Gore & Associates, Inc. Drug composition and coating

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016019920A8 (pt) 2020-03-10
KR20160133442A (ko) 2016-11-22
CA2938482A1 (en) 2015-09-17
CA2938482C (en) 2023-08-01
WO2015136106A1 (en) 2015-09-17
CN106456936B (zh) 2021-02-05
EP3116579B1 (en) 2021-04-28
US20160015868A1 (en) 2016-01-21
CN106102785A (zh) 2016-11-09
JP2017507741A (ja) 2017-03-23
JP2017513545A (ja) 2017-06-01
US11839698B2 (en) 2023-12-12
JP6599882B2 (ja) 2019-10-30
AU2015228785A1 (en) 2016-09-08
US20150258251A1 (en) 2015-09-17
KR102486231B1 (ko) 2023-01-06
CA2940457C (en) 2022-07-19
AU2015229237B2 (en) 2017-07-20
ES2874503T3 (es) 2021-11-05
CN106102785B (zh) 2021-06-15
AU2015229237A1 (en) 2016-08-11
EP3116581A1 (en) 2017-01-18
AU2015228785B2 (en) 2019-12-12
CN106456936A (zh) 2017-02-22
US20170014553A1 (en) 2017-01-19
JP6756620B2 (ja) 2020-09-16
EP3116581B1 (en) 2024-06-19
SG11201606649WA (en) 2016-09-29
US20170360991A1 (en) 2017-12-21
CA2940457A1 (en) 2015-09-17
US20160000977A1 (en) 2016-01-07
EP3116579A1 (en) 2017-01-18
WO2015138862A1 (en) 2015-09-17
WO2015137962A1 (en) 2015-09-17
US20160015870A1 (en) 2016-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20160132051A (ko) 약물 조성물 및 코팅물
JP6817472B2 (ja) 医薬組成物および塗膜

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right