ES2874503T3 - Composición y recubrimiento de fármacos - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, presentando el dispositivo una capa de recubrimiento sólida particulada libre de tensioactivos aplicada a una superficie del dispositivo, comprendiendo la capa de recubrimiento un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico no polimérico que es hidrolíticamente estable; en donde al menos una proporción de la capa de recubrimiento particulada que comprende el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; en donde el agente terapéutico es paclitaxel; en donde el agente terapéutico, cuando se formula en la capa de recubrimiento, es estable frente a la esterilización; y en donde cada al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido adípico, ácido glutárico, teofilina y sacarina sódica.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición y recubrimiento de fármacos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones sólidas de paclitaxel, a dispositivos médicos con recubrimientos que comprenden composiciones sólidas de paclitaxel y a métodos para preparar tales composiciones y recubrimientos.
Antecedentes de la invención
Se ha vuelto cada vez más común tratar una variedad de afecciones médicas mediante la introducción de un dispositivo médico en el sistema vascular de un ser humano. Por ejemplo, los dispositivos médicos utilizados para el tratamiento de enfermedades vasculares incluyen estents, injertos de estent, injertos, catéteres, catéteres de globo, alambres guía, cánulas y similares.
En el caso de una enfermedad vascular localizada, puede no ser deseable la administración sistémica de un fármaco porque el fármaco puede tener efectos no deseados en partes del cuerpo que no se van a tratar, o porque el tratamiento de la vasculatura enferma requiere una alta concentración de fármaco que puede no ser alcanzable por administración sistémica. Por tanto, a menudo es deseable administrar fármacos de forma localizada a los tejidos vasculares. Se conocen varios dispositivos para la administración localizada de fármacos, incluido un estent recubierto con un fármaco eluible, también conocido como estent liberador de fármaco (DES), y un catéter de globo recubierto con un fármaco eluible, también conocido como globo liberador de fármaco (DEB).
Los DES se recubren con el fármaco mediante una variedad de técnicas de recubrimiento. Cuando el DES se inserta en un órgano vascular, el fármaco puede liberarse lentamente en el tejido vascular circundante para proporcionar un efecto terapéutico duradero. Alternativamente, el fármaco puede liberarse rápidamente del recubrimiento, quedando poco después de la implantación una cantidad mínima de fármaco en el estent. Los recubrimientos con características de liberación rápida del fármaco son particularmente ventajosos si un dispositivo médico no se implanta permanentemente, ya que en esta situación es necesario administrar rápidamente el fármaco al tejido vascular en el momento del tratamiento. Un ejemplo de un dispositivo de este tipo es un DEB.
Los sistemas de administración local no basados en estents, como los DEB, también han sido eficaces en el tratamiento de la enfermedad vascular. El DEB se recubre con fármaco utilizando una variedad de técnicas de recubrimiento. La terapia comienza cuando el DEB se inserta en el paciente en un sitio diana, y se infla en el sitio diana, donde el DEB es presionado contra el tejido vascular para administrar el fármaco. Cuando se usan DEB, es ventajoso que el fármaco del recubrimiento se retenga en la superficie del globo antes del inflado, y que se libere rápidamente y se transfiera al tejido vascular al inflarlo. Uno de los posibles inconvenientes del uso de un DEB para el tratamiento localizado de la enfermedad vascular es la liberación involuntaria del fármaco fuera del sitio diana. Esta liberación involuntaria puede ocurrir al sacarlo del envase e insertarlo en el cuerpo, al dirigirlo y colocarlo en el sitio de tratamiento, durante la expansión del globo, o puede ocurrir después del tratamiento cuando el dispositivo se retira del cuerpo. Tal liberación involuntaria puede ser el resultado de la separación física del recubrimiento y de la formación de partículas, de la difusión del fármaco, del contacto del dispositivo con áreas próximas al sitio de tratamiento o del lavado del fármaco de la superficie del globo debido al flujo sanguíneo. Otro posible inconveniente del uso de DEB para el tratamiento localizado de la enfermedad vascular es la posibilidad de que el fármaco se adhiera demasiado fuerte a la superficie del globo durante el inflado del dispositivo, de modo que el globo puede desinflarse y retirarse antes de que el fármaco se pueda liberar y ser absorbido por los tejidos vasculares. Por lo tanto, la cantidad de fármaco que se administra al tejido vascular diana puede ser demasiado baja y difícil de medir o predecir, y la aplicación de fármaco al tejido vascular puede no ser uniforme.
Un fármaco comúnmente utilizado para el tratamiento localizado de la enfermedad vascular es el paclitaxel. El paclitaxel se puede recubrir sobre un DEB usando una variedad de técnicas de recubrimiento. Una técnica implica combinar el paclitaxel con un excipiente, ya sea en forma seca usando métodos en polvo, o en disolución o en suspensión usando métodos con disolventes. La combinación de paclitaxel-excipiente se aplica luego a la superficie del DEB, ya sea en forma de polvo o mediante la aplicación de la disolución o suspensión, seguido de una etapa de secado.
Hay numerosos factores que deben tenerse en cuenta al crear una combinación de paclitaxel-excipiente y al aplicar la combinación a un dispositivo médico como un DEB. En general, la combinación de fármacos y excipientes y el recubrimiento de dispositivos médicos con combinaciones de fármacos y excipientes son áreas complicadas de la tecnología. Implican los desafíos habituales de la preparación de la formulación, tal como en productos farmacéuticos orales o inyectables, junto con el desafío adicional de mantener la adherencia del fármaco al dispositivo médico hasta que alcanza el sitio diana, y a continuación administrar el fármaco a los tejidos diana con las cinéticas de liberación y absorción deseadas. Los recubrimientos DEB generalmente contienen poco o ningún componente en forma de líquido, que normalmente se usan a menudo para estabilizar medicamentos. La solicitud internacional WO2009/051614 (Lutonix, Inc.) describe un recubrimiento que comprende un agente terapéutico y un aditivo que tiene tanto una parte hidrófila como una parte de afinidad por el fármaco, que se dice que forma un recubrimiento de administración de fármaco eficaz en un dispositivo médico sin el uso de aceites y lípidos.
Otro requisito clave es que el agente terapéutico, cuando se formula en los recubrimientos, debe sobrevivir a un proceso de esterilización esencialmente intacto.
Por tanto, existe la necesidad de desarrollar combinaciones de paclitaxel-excipiente que sean apropiadas para el tratamiento localizado de la enfermedad vascular. En particular, existe la necesidad de desarrollar recubrimientos para DEB y otros dispositivos médicos similares que comprendan combinaciones de paclitaxel-excipiente que puedan administrar rápidamente paclitaxel de manera localizada a un tejido vascular diana para tratar una enfermedad vascular. El recubrimiento debería tener una buena adherencia al DEB mientras está en tránsito, y a la vez liberar rápidamente el paclitaxel de una manera eficaz y eficiente al tejido vascular diana, donde el paclitaxel debería penetrar rápidamente en el tejido vascular. El agente terapéutico, cuando se formula en el recubrimiento, también debería ser estable frente a la esterilización, en particular a la esterilización con óxido de etileno.
Para los dispositivos médicos en los que el excipiente de paclitaxel se combina en un dispositivo que está destinado a permanecer dentro del cuerpo durante un período de tiempo, como los estents y los injertos de estent, la administración rápida del paclitaxel al tejido vascular diana no es una característica esencial. Sin embargo, ya sea que el recubrimiento de paclitaxel se administre rápidamente, o de forma relativamente más lenta, en ambos casos el recubrimiento de dicho dispositivo debería tener las mismas cualidades ventajosas que las de un DEB, tales como buena adherencia en tránsito y buena estabilidad del paclitaxel frente a la esterilización.
El documento WO2009/051614A1 describe un dispositivo médico con una capa de recubrimiento que contiene un agente terapéutico, un antioxidante y un aditivo. El aditivo puede tener una parte hidrófila y una parte de afinidad por el fármaco, donde la parte de afinidad por el fármaco es al menos una de entre una parte hidrófoba, una parte que tiene afinidad por el agente terapéutico por enlaces de hidrógeno y una parte que tiene afinidad por el agente terapéutico por interacciones de van der Waals. El documento US2010/209472A1 proporciona una descripción similar, donde la capa de recubrimiento también contiene un antioxidante.
Sumario de la invención
Los presentes inventores han preparado nuevas composiciones sólidas de excipiente de paclitaxel que exhiben una endoterma de fusión deprimida. Dichas composiciones sólidas de excipiente de paclitaxel se han recubierto sobre una variedad de dispositivos médicos y demuestran una adherencia adecuada, reduciendo así el grado de liberación involuntaria de paclitaxel durante la inserción y seguimiento del dispositivo, al tiempo que proporcionan características de liberación adecuadas del paclitaxel al tejido diana. El paclitaxel presente en las composiciones y recubrimientos de la invención también es estable frente a la esterilización, en particular a la esterilización con óxido de etileno. Además, cuando se aplica un recubrimiento de excipiente de paclitaxel sobre un dispositivo médico ya recubierto con heparina biológicamente activa inmovilizada (como ejemplo de agente terapéutico adicional), tras la eliminación del recubrimiento de excipiente de paclitaxel externo, se conserva la actividad de la heparina.
En un aspecto, la invención proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, presentando el dispositivo una capa de recubrimiento de partículas sólidas libre de tensioactivos aplicada a una superficie exterior del dispositivo, comprendiendo la capa de recubrimiento un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico no polimérico que es hidrolíticamente estable; donde al menos una proporción de la capa de recubrimiento particulada que comprende el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico se funden como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel; y donde el agente terapéutico, cuando se formula en la capa de recubrimiento, es estable frente a la esterilización con óxido de etileno, y donde cada al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido adípico, ácido glutárico, teofilina y sacarina sódica.
Breve descripción de las figuras
Las Figuras 1A-C muestran termogramas de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de una composición de paclitaxel-PABA (A), una composición de paclitaxel-ácido succínico (B) y una composición de paclitaxel-ácido adípico (C) preparadas respectivamente según el Ejemplo 1.
La Figura 2 muestra los resultados de un ensayo de adherencia (Ejemplo 4) llevado a cabo con recubrimientos preparados según el Ejemplo 3b.
La Figura 3 muestra los resultados de un ensayo in vitro de tejido (Ejemplo 5) llevado a cabo con recubrimientos preparados según el Ejemplo 3b.
La Figura 4 muestra el % de paclitaxel que queda en un globo recubierto preparado de acuerdo con el Ejemplo 3b después del despliegue in vivo (Ejemplo 6).
La Figura 5 muestra los niveles de paclitaxel en tejido arterial porcino 7 días después del despliegue in vivo de un globo recubierto preparado según el Ejemplo 3b (Ejemplo 6).
La Figura 6 muestra los niveles de paclitaxel en tejido arterial porcino 28 días después en vivo despliegue de un globo recubierto preparado según el Ejemplo 3b (Ejemplo 6).
La Figura 7 muestra un termograma de DSC de un globo recubierto con paclitaxel-ácido succínico preparado según el Ejemplo 13 (paclitaxel:ácido succínico = 82:18 p/p) y comparado con la composición de paclitaxel-ácido succínico mostrada en la Figura 1B.
La Figura 8 muestra un termograma de DSC de un globo recubierto con paclitaxel-ácido succínico preparado según el Ejemplo 13 (paclitaxel:ácido succínico = 18:82 p/p) y comparado con el globo recubierto con paclitaxel-ácido succínico (paclitaxel:ácido succínico = 82:18 p/p), cuyo termograma DSC se muestra en la Figura 7.
La Figura 9 muestra un termograma de DSC de una composición ternaria de la invención que contiene paclitaxel, ácido succínico y cafeína (Ejemplo 14).
La Figura 10 muestra patrones de XRPD de una muestra de ácido succínico (gráfico inferior) y una muestra de un globo recubierto con ácido succínico (gráfico superior) (Ejemplo 15).
La Figura 11 muestra patrones de XRPD de una muestra de un globo recubierto con ácido succínico (gráfico superior) y una muestra de un globo recubierto con un recubrimiento de paclitaxel-ácido succínico de la invención preparado según el Ejemplo 3b (gráfico inferior) (Ejemplo 15).
La Figura 12 muestra un termograma de DSC de a: cafeína en polvo; b: paclitaxel fundido en acetona/agua; c: cafeína extraída del agua; d: la composición sólida de paclitaxel-cafeína 2-7 preparada según el Ejemplo 2.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a nuevas composiciones sólidas de paclitaxel-excipiente que exhiben una endoterma de fusión deprimida. Tales composiciones son particularmente útiles para revestir dispositivos médicos.
Dispositivos y materiales médicos
Los dispositivos médicos de la presente invención son adecuados para una amplia gama de aplicaciones que incluyen, por ejemplo, una gama de aplicaciones de tratamiento médico dentro del cuerpo. Las aplicaciones ejemplares incluyen el uso como un catéter de globo para transferir fármaco a, o colocar o "retocar", injertos vasculares implantados, el uso como estents, estent-injertos, catéteres, una prótesis permanente o temporal, u otro tipo de implante médico, el tratamiento de un tejido específico dentro del cuerpo y el tratamiento de cualquier cavidad, espacio o hueco(s) de órganos del cuerpo, tal como vasos sanguíneos, el tracto urinario, el tracto intestinal, las cavidades nasales o sinusales, vainas neurales, regiones intervertebrales, cavidades óseas, el esófago, los espacios intrauterinos, los conductos pancreáticos y biliares, el recto y los espacios corporales intervenidos previamente que tengan implantados injertos vasculares, estents, prótesis u otro tipo de implantes médicos.
Ejemplos adicionales de dispositivos médicos de la presente invención incluyen dispositivos de monitorización permanentes, válvulas cardíacas artificiales (valva, marco y/o manguito), electrodos de marcapasos o desfibriladores, cables guía, cables cardíacos, suturas, filtros embólicos, circuitos de derivación cardiopulmonar, cánulas, tapones, dispositivos de administración de fármacos, dispositivos de parche tisular, bombas de sangre, parches, osteoprótesis, líneas de infusión crónica, líneas arteriales, dispositivos para infusiones subaracnoideas continuas, sondas de alimentación, derivaciones del SNC (p.ej., una derivación ventriculopleural, una derivación ventriculoauricular (VA), o una derivación ventriculoperitoneal (VP)), derivaciones peritoneales ventriculares, derivaciones auriculares ventriculares, derivaciones portosistémicas y derivaciones para la ascitis, dispositivos para filtrar o eliminar obstrucciones como émbolos y trombos de los vasos sanguíneos, tal como un dispositivo de dilatación para restaurar la permeabilidad de un pasaje corporal ocluido, como un dispositivo de oclusión para administrar selectivamente un medio para obstruir o llenar un pasaje o espacio, y como un mecanismo de centrado para instrumentos transluminales como catéteres. En una realización, los dispositivos médicos de la presente invención se pueden usar para tratar la reestenosis de la endoprótesis vascular o para tratar sitios de tejido donde han fallado las construcciones liberadoras de fármaco colocadas previamente. En otra realización, se pueden usar dispositivos médicos como los descritos en el presente documento para establecer, conectar o mantener sitios de acceso arteriovenoso, por ejemplo, los que se usan durante la diálisis renal.
Otros ejemplos de dispositivos médicos de la presente invención que pueden ser permanentes o temporales son los catéteres. Los ejemplos de catéteres incluyen, pero no se limitan a, catéteres venosos centrales, catéteres intravenosos periféricos, catéteres de hemodiálisis, catéteres tales como catéteres recubiertos que incluyen catéteres venosos implantables, catéteres venosos tunelizados, catéteres coronarios útiles para angiografía, angioplastia o procedimientos de ultrasonido en el corazón o en venas y arterias periféricas, catéteres de infusión de arteria hepática, CVC (catéteres venosos centrales), catéteres intravenosos periféricos, catéteres venosos centrales insertados periféricamente (líneas PIC), catéteres de arteria pulmonar con punta de globo dirigidos por flujo, catéteres de nutrición parenteral total, catéteres permanentes crónicos (p.ej., catéteres permanentes gastrointestinales y catéteres permanentes genitourinarios), catéteres de diálisis peritoneal, catéteres CPB (derivación cardiopulmonar), catéteres urinarios y microcatéteres (p.ej. para aplicación intracraneal).
En una realización, el dispositivo médico es un miembro expandible que, según la presente invención, puede ser un globo, un catéter expandible, un estent, un injerto de estent, una construcción autoexpandible, una construcción de globo expandible, una combinación de construcción autoexpandible y de globo expandible, un injerto o un dispositivo mecánico de expansión radial que puede expandirse, por ejemplo, mediante la aplicación de una fuerza de torsión o longitudinal. Los miembros expandibles también pueden incluir los que se expanden debido a presión neumática o hidráulica, los que se expanden debido a fuerzas magnéticas, los que se expanden debido a la aplicación de energía (por ejemplo, energía térmica, eléctrica o ultrasónica (piezoeléctrica)). Los miembros expandibles pueden colocarse temporalmente en cualquier lumen (por ejemplo, un vaso) expandiendo dicho dispositivo y luego retirarse colapsando dicho dispositivo mediante una fuerza de torsión o longitudinal.
En una realización, el dispositivo médico es un estent tal como un estent bifurcado, un estent expandible con globo o un estent autoexpandible. Los estents se configuran como trenzas, formas de alambre enrollado, formas cortadas con láser, materiales depositados, construcciones impresas en 3-D o combinaciones de las mismas, o adoptan otras formas estructurales, incluidas aquellas con ajuste de longitud, que brindan soporte a una pared o región luminal. Los estents están fabricados con materiales biocompatibles que incluyen metales, aleaciones metálicas, como acero inoxidable y aleación de níquel-titanio (NiTi), polímeros, cerámicos, materiales biodegradables (como polímeros, cerámicos, metales y aleaciones metálicas biodegradables) o combinaciones de los mismos. Los estents pueden tener una forma sustancialmente unitaria o comprender componentes separados, por ejemplo, anillos. Ya sean unitarias o estén compuestas por componentes, las estructuras del estent se pueden unir mediante puntales, bisagras, conectores o materiales que recubren total o parcialmente el estent. En una realización, la estructura del estent se une con fluoropolímeros que forman "redes" como se describe en el documento US2009/0182413 (Gore Enterprise Holdings, Inc.).
En una realización, el dispositivo médico es un estent tal como un estent bifurcado, un estent expandible con globo o un estent autoexpandible. En una realización, el dispositivo médico es un estent formado por un metal, una aleación de metal, un polímero, una cerámica, un material biodegradable o una combinación de los mismos.
En una realización, el dispositivo médico es una injerto de estent. Los injertos de estent combinan al menos un miembro de estent con un componente de injerto. Los injertos se configuran típicamente como miembros tubulares, con paredes cerradas o paredes con aberturas. Los materiales de injerto incluyen materiales biocompatibles como fluoropolímeros, incluido el politetrafluoroetileno (PTFE) y el politetrafluoroetileno expandido (ePTFE). Otros materiales de injerto adecuados incluyen polímeros tales como tereftalato de polietileno y polietileno de peso molecular ultra alto (UHMWPE). Los materiales de injerto se pueden fabricar para que posean diferentes resistencias, densidades, dimensiones, porosidades y otras características funcionales, y pueden adoptar la forma de películas, extrusiones, materiales electrohilados, recubrimientos, deposiciones o artículos moldeados. Los injertos se pueden usar solos, o los materiales de injerto pueden revestir o cubrir total o parcialmente una estructura de estent. En una realización, la injerto de estent puede adoptar formas como las descritas en el documento US 5,876,432 (Gore Enterprise Holdings, Inc.).
En una realización, el dispositivo médico es un injerto de estent, donde el injerto se forma a partir de un polímero, de forma adecuada a partir de un polímero biocompatible. De forma adecuada, el injerto se forma a partir de un fluoropolímero, tal como politetrafluoroetileno expandido (ePTFE).
Los estents, los injertos de estent y los injertos pueden recubrirse con varios materiales, como polímeros y capas de imprimación. En una realización, la estructura del estent o del injerto se modifica para mejorar la capacidad del dispositivo para retener o liberar un agente terapéutico aplicado al dispositivo. Por ejemplo, se pueden formar hoyos u orificios ciegos en los puntales de los estents, en los que se carga un agente terapéutico. Cuando se recubre sobre un estent, injerto de estent o injerto, la composición de la invención liberará un agente terapéutico de una manera localizada, por lo tanto, un estent, injerto de estent o injerto recubierto con una composición de la invención se denomina aquí estent liberador de fármaco (DES).
En una realización, el miembro expandible es un globo médico. Los globos útiles en la invención se pueden formar mediante cualquier método convencional, tal como extrusión, moldeo por soplado y otras técnicas de moldeo. Los globos pueden ser compatibles, semi-compatibles o no compatibles y pueden ser de diversas longitudes, diámetros, tamaños y formas. Los globos pueden denominarse globos "adaptables" o "conformables", "de longitud ajustable" u "orientables". En otras realizaciones, los miembros expandibles pueden comprender globos que están construidos con películas envueltas, están enrollados con fibras, son de longitud variable, están segmentados y/o tienen perfiles de inflado controlados o variables. En otras realizaciones, los globos pueden recubrirse con un material o comprender más de una capa o ser de construcción compuesta. En una realización, la superficie o estructura del globo se modifica para mejorar la capacidad del globo para sujetar o liberar un agente terapéutico que se ha sido aplicado sobre él. Por ejemplo, el globo se puede plegar de tal manera que contenga un agente terapéutico dentro de dichos pliegues. Cuando se aplica como recubrimiento sobre un globo, la composición de la invención liberará un agente terapéutico de una manera localizada, por lo tanto, un globo recubierto con una composición de la invención se denomina en este documento globo liberador de fármaco (DEB).
Según la presente invención, los globos médicos pueden fabricarse utilizando cualquier material conocido por los especialistas en la técnica. Los materiales empleados habitualmente incluyen los polímeros termoplásticos
elastoméricos y no elastoméricos, y los termoestables. Los ejemplos de materiales adecuados incluyen, pero no se limitan a, poliolefinas, poliésteres, poliuretanos, poliamidas, amidas de bloques de poliéter, poliimidas, policarbonatos, sulfuros de polifenileno, óxidos de polifenileno, poliéteres, siliconas, policarbonatos, polímeros estirénicos, fluoropolímeros, copolímeros de los mismos y mezclas de los mismos. Algunas de estas clases están disponibles como polímeros termoestables y termoplásticos. Las poliamidas útiles incluyen, pero no se limitan a, nailon 12, nailon 11, nailon 9, nailon 6/9 y nailon 6/6. Los fluoropolímeros adecuados incluyen politetrafluoroetileno (PTFE) o politetrafluoroetileno expandido (ePTFE). Los ejemplos de algunos copolímeros de tales materiales incluyen las amidas de bloque de poliéter, disponibles de Elf Atochem North America, Filadelfia, Pensilvania, bajo el nombre comercial de PEBAX®. Otro copolímero adecuado es una polieteresteramida. Los copolímeros de poliéster adecuados incluyen, por ejemplo, tereftalato de polietileno y tereftalato de polibutileno, éteres de poliéster y copolímeros de elastómero de poliéster tales como los disponibles de DuPont, Wilmington, Delaware bajo el nombre comercial de HYTREL®. En la presente invención se pueden emplear elastómeros de copolímeros de bloque tales como los copolímeros que tienen bloques terminales de estireno y bloques intermedios formados a partir de butadieno, isopreno, etileno/butileno, etileno/propeno, etc. Otros copolímeros de bloque de estireno incluyen copolímeros de bloque de acrilonitrilo-estireno y acrilonitrilo-butadieno-estireno. Además, también pueden emplearse en la presente memoria los copolímeros de bloque en los que los elastómeros termoplásticos del copolímero de bloque particular están formados por segmentos duros de un poliéster o poliamida y segmentos blandos de poliéter. Los ejemplos específicos de copolímeros de bloque de poliéster/poliéter son polímeros de poli(tereftalato de butileno)-bloque-poli(óxido de tetrametileno) tales como ARNITEL® EM 740, disponible en DSM Engineering Plastics, y polímeros HYTREL® disponibles en DuPont de Nemours & Co, ya mencionados anteriormente. .
En una realización, el dispositivo médico es un globo formado a partir de una poliolefina, poliéster, poliuretano, poliamida, amida de bloque de poliéter, poliimida, policarbonato, sulfuro de polifenileno, óxido de polifenileno, poliéter, silicona, policarbonato, polímero estirénico, fluoropolímeros, un copolímero de los mismos, o una mezcla de los mismos. De forma adecuada, el globo se forma a partir de una poliamida, como nailon, o un fluoropolímero como politetrafluoroetileno expandido (ePTFE), politetrafluoroetileno (PTFE), etileno-propileno fluorado (FEP), copolímeros de perfluorocarbono, p.ej., copolímeros de tetrafluoroetileno perfluoroalquilvinil éter (TFE/PAVE), copolímeros de tetrafluoroetileno (TFE) y perfluorometilvinil éter (PMVE), copolímeros de TFE con monómeros funcionales que comprenden acetato, alcohol, amina, amida, sulfonato, grupos funcionales y similares, tal como se describe en la Patente de EE.UU. n° 8,658,707 (W.L. Gore & Associates), así como combinaciones de los mismos.
En una realización, los dispositivos médicos de la invención comprenden un globo médico utilizado para la angioplastia transluminal percutánea (PTA) en pacientes con enfermedad obstructiva de las arterias periféricas. En otra realización, dicho dispositivo médico comprende un globo médico utilizado para la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA). En otra realización, los dispositivos médicos proporcionados por la presente invención pueden usarse para tratar estenosis u obstrucciones coronarias.
En una realización, el miembro expandible está cubierto con un material poroso sobre el que se aplica una capa de recubrimiento de la presente invención. En una realización, el material que cubre el miembro expandible es un fluoropolímero tal como politetrafluoroetileno (PTFE) o un PTFE expandido (ePTFE). La estructura del PTFE expandido caracterizada por nodos interconectados por fibrillas, se muestra en las Patentes de EE.UU. n° 3,953,566 y 4,187,390 (W. L. Gore & Associates). En una realización, la cubierta del miembro expandible de fluoropolímero comprende ePTFE que tiene una estructura de material con fibrillas o fibrillas y nodos. En otra realización, las fibrillas o las fibrillas y nodos cambian de tamaño, dimensión u orientación a medida que se cambia una dimensión de la cubierta del miembro expandible. En una realización, el miembro expandible es un globo, dispuesto sobre al menos una parte del cual es una cubierta, estando hecha la cubierta al menos en parte de ePTFE, y dispuesta sobre al menos una porción de la cubierta del globo de ePTFE hay un recubrimiento de la presente invención.
En una realización, el miembro expandible comprende una cubierta dispuesta alrededor de al menos una porción de una capa de recubrimiento de la invención. Una cubierta de este tipo también se puede describir como una funda. En una realización, el recubrimiento se puede quitar de la capa de recubrimiento. En una realización, la cubierta se dispone sobre una capa de recubrimiento de la invención aplicada a un miembro expandible. El recubrimiento puede comprender cualquier material biocompatible, incluyendo cualquier porosidad o permeabilidad que posea. En una realización, la porosidad o permeabilidad varía a medida que el material se deforma o se altera de cualquier otro modo en sus dimensiones.
Los materiales que pueden exhibir porosidades o permeabilidades que cambian con los cambios en la dimensión del recubrimiento incluyen, entre otros, estructuras fibriladas, tales como fluoropolímeros expandidos (por ejemplo, politetrafluoroetileno expandido (ePTFE)) o polietileno expandido (como se describe en la Patente de EE.UU. n° 6.743.388 (Sridharan et al.)); estructuras fibrosas (como telas tejidas o trenzadas; esteras no tejidas de fibras, microfibras o nanofibras; materiales fabricados a partir de procesos como electrohilado o hilado flash; materiales poliméricos que consisten en materiales procesables en fundido o en disolución, como fluoropolímeros, poliamidas, poliuretanos, poliolefinas, poliésteres, ácido poliglicólico (PGA), ácido poliláctico (PLA) y carbonato de trimetileno (TMC), y similares; películas con aberturas creadas durante el procesamiento (como orificios perforados con láser o mecánicamente); espumas de células abiertas; membranas microporosas hechas de materiales tales como fluoropolímeros, poliamidas, poliuretanos, poliolefinas, poliésteres, PGA, PLA, TMC y similares; materiales porosos de poliglicólido-co-trimetileno carbonato (PGA:TMC) (como se describe en la Patente de EE.UU. n° 8,048,503 (Gore
Enterprise Holdings, Inc.)); o combinaciones de los anteriores. El procesamiento de los materiales anteriores puede usarse para modular, mejorar o controlar la porosidad o la permeabilidad entre un primer estado cerrado y un segundo estado más poroso o permeable. Dicho procesamiento puede ayudar a cerrar la estructura del material (reduciendo así la porosidad o la permeabilidad) en un primer estado, ayudar a abrir la estructura del material en un segundo estado, o una combinación de ambos. Tal procesamiento que puede ayudar a cerrar la estructura del material puede incluir, pero no se limita a: calandrado, recubrimiento (de manera discontinua o continua), compactación, densificación, coalescencia, ciclos térmicos o retracción, y similares. Tal procesamiento que puede ayudar a abrir la estructura del material puede incluir, pero no se limita a: expansión, perforación, hendidura, densificación y/o recubrimiento con patrón, y similares. En otra realización, dichos materiales comprenden poros entre fibrillas o entre nodos interconectados por fibrillas, como en el ePTFE.
Un especialista en la técnica apreciará varios métodos que caracterizan el cambio en la porosidad o la permeabilidad usando pruebas en un primer estado en comparación con las pruebas realizadas en un segundo estado. Estos métodos incluyen, entre otros, caracterizaciones del flujo de aire o de líquido a través de la estructura del material a un diferencial de presión dado, métodos de caracterización que determinan el diferencial de presión en el que los diferentes fluidos atraviesan la estructura del material, tal como el de Presión de Entrada de Agua (Water Entry Pressure) o el Punto de Burbuja (Bubble Point), y métodos de caracterización visual a partir de una imagen (p.ej., de un microscopio electrónico de barrido o de un microscopio óptico).
En una realización, el material de recubrimiento es un fluoropolímero tal como politetrafluoroetileno expandido (ePTFE), politetrafluoroetileno (PTFE), etileno-propileno fluorado (FEP), copolímeros de perfluorocarbono, p.ej., copolímeros de tetrafluoroetileno perfluoroalquilvinil éter (TFE/PAVE), copolímeros de tetrafluoroetileno (TFE) y perfluorometilvinil éter (PMVE), copolímeros de TFE con monómeros funcionales que comprenden acetato, alcohol, amina, amida, sulfonato, grupos funcionales y similares, tal como se describe en la Patente de EE.UU. n° 8,658,707 (W.L. Gore & Associates), así como combinaciones de los mismos. En otra realización, el recubrimiento de polímero fluorado posee una estructura de material que cambia a medida que cambia la dimensión del recubrimiento. En una realización, el recubrimiento de fluoropolímero comprende ePTFE que tiene una estructura de material con fibrillas o fibrillas y nodos. En otra realización, las fibrillas o las fibrillas y nodos cambian de tamaño, dimensión u orientación a medida que se cambia una dimensión de la cubierta. En una realización, el miembro expandible es un globo, dispuesto sobre al menos una parte del cual hay una cubierta, estando hecha la cubierta al menos en parte de ePTFE, y la estructura del material del ePTFE cambia con la expansión del globo.
En otra realización, el miembro expandible es un globo, dispuesto sobre al menos una parte del cual hay una capa de recubrimiento de la invención que a su vez está cubierta al menos en parte con una cubierta, tal como una funda, estando hecha la cubierta al menos en parte del ePTFE, y la estructura del material del ePTFE cambia con la expansión del globo. En una realización, la porosidad o la permeabilidad del recubrimiento es suficientemente baja para evitar que se produzca un movimiento sustancial de material en la capa de recubrimiento por el recubrimiento. En otra realización, la porosidad o la permeabilidad del recubrimiento aumenta con la expansión del globo y permite que al menos parte del material de la capa de recubrimiento se desprenda de la superficie del globo. En una realización, el material desprendido es una composición sólida de excipiente de paclitaxel de la invención. Una vez que la composición sólida de paclitaxel-excipiente pasa a través de la cubierta exterior, se administra a un sitio de tratamiento.
En una realización, el recubrimiento es esencialmente hidrófobo y es tratado para hacerlo hidrófilo usando, por ejemplo, los métodos descritos en el documento US2013/0253426 (W. L. Gore & Associates). En otra realización, la cubierta comprende una película o un tubo de película de ePTFE.
En otra realización de la invención, la(s) superficie(s) o la configuración exterior del material de recubrimiento pueden modificarse con texturas, protuberancias, alambres, hojas, picos, rayones, depresiones, ranuras, recubrimientos, partículas y similares. En otra realización de la invención, la(s) superficie(s) o la configuración exterior del material de recubrimiento pueden modificarse con agujas, cánulas y similares. Estas modificaciones pueden servir para diversos fines, tales como modificar tejidos en los que se administrarán (o se han administrado) agentes terapéuticos, controlar la colocación del sistema de la invención y la transferencia directa de fluido. Tales texturas pueden ayudar a incrementar la transferencia de un agente terapéutico de forma más profunda y/o a tejidos más profundos. Dichas texturas pueden estar compuestas por el material de cobertura o pueden estar compuestas por un material añadido.
En otra realización de la invención, la ubicación o ubicaciones de la microestructura permeable se pueden variar. Por ejemplo, un recubrimiento puede construirse de manera que solo una parte de su microestructura sea permeable de forma variable. Tal configuración puede ser deseable cuando no se desea que ocurra la transferencia de fluido, por ejemplo, en uno o en ambos extremos del dispositivo médico expandible de la invención. Esto puede ser deseable cuando se van a usar múltiples dispositivos de elución de fármaco en una anatomía específica, y no sería deseable superponer sitios de tratamiento, es decir, administrar demasiado fármaco a un sitio particular.
En otra realización, la cubierta puede contener o estar marcada con marcadores radiopacos o estar construida para ser radiopaca en su totalidad. Los médicos utilizan tales indicadores radiopacos para rastrear y colocar adecuadamente un dispositivo médico expandible de la invención.
En una realización, el dispositivo médico es un miembro expandible. En otra realización, el dispositivo médico es un globo, un estent, un injerto de estent o un injerto.
La composición sólida de la invención se puede aplicar a toda la superficie del dispositivo, o solo a una parte de la superficie del dispositivo. Ciertos dispositivos pueden tener una superficie externa y una superficie interna, cualquiera de las cuales puede revestirse, o ambas. Por ejemplo, los sustratos tubulares que incluyen, pero no se limitan a, vasos sanguíneos artificiales, injertos vasculares, estents e injertos de estent, tienen una superficie interna, o lumen, que puede revestirse independientemente de la superficie externa. Un dispositivo que comprende una superficie interna y una externa puede requerir que se recubra solo la superficie externa. A la inversa, solo la superficie interna puede requerir un recubrimiento de la invención. En una realización, la cantidad o el grosor del recubrimiento se puede variar sobre la superficie del dispositivo médico. La capa de recubrimiento puede ser continua en toda la superficie del dispositivo o ser discontinua y cubrir solo una parte o partes separadas del dispositivo. La capa de recubrimiento también puede "esculpirse" o modificarse para crear una topografía de superficie deseada o modificarse con texturas, como se describe anteriormente.
En una realización, hasta el 99%, por ejemplo hasta el 95%, 90%, 75%, 50% o 25% de la superficie del dispositivo está revestida con el recubrimiento de la invención. En una realización, tanto la superficie externa como la interna del dispositivo están revestidas. En otra realización, solo se recubre la superficie externa del dispositivo.
El dispositivo médico, en particular una superficie del dispositivo médico, puede estar compuesto por uno o más materiales, tal como se ha descrito anteriormente. El dispositivo médico puede comprender, consistir, consistir esencialmente en, o estar formado por un metal o un polímero orgánico o inorgánico sintético o natural o un material cerámico, entre otros.
Así, por ejemplo, el dispositivo médico, en particular una superficie del dispositivo médico, se compone de un polímero o material orgánico o inorgánico sintético o de origen natural, incluidos, entre otros, materiales tales como poliolefinas, poliésteres, poliuretanos, poliamidas, poliéter, amidas en bloque, poliimidas, policarbonatos, sulfuros de polifenileno, óxidos de polifenileno, poliéteres, siliconas, policarbonatos, metacrilato de polihidroxietilo, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, caucho, caucho de silicona, polihidroxiácidos, polialilamina, polialilalcohol, poliacrilamida y ácido poliacrílico, polímeros estirénicos, politetrafluoroetileno expandido y copolímeros del mismo, politetrafluoroetileno expandido y copolímeros del mismo, derivados de los mismos y mezclas de los mismos. Algunas de estas clases están disponibles como polímeros termoestables y termoplásticos. Tal como se usa en este documento, el término ''copolímero'' se usará para referirse a cualquier polímero formado a partir de dos o más monómeros, p.ej., 2, 3, 4, 5 y así sucesivamente. También son útiles los compuestos bioabsorbibles, tales como poli (D,L-lactida) y poliglicólidos y sus copolímeros. Los materiales bioabsorbibles de red no tejidos, que comprenden un copolímero de tres bloques como el copolímero de tres bloques de poli(glicólido-co-trimetilen carbonato) (PGA:TMC) también son útiles (tal como se describe en el documento US 7,659,219; Biran et al.). Las poliamidas útiles incluyen, pero no se limitan a, nailon 12, nailon 11, nailon 9, nailon 6/9 y nailon 6/6. Los ejemplos de algunos copolímeros de tales materiales incluyen las amidas de bloque de poliéter, disponibles de Elf Atochem North America, Filadelfia, Pensilvania, bajo el nombre comercial de PEBAX®. Otro copolímero adecuado es una polieteresteramida. Los copolímeros de poliéster adecuados incluyen, por ejemplo, tereftalato de polietileno y tereftalato de polibutileno, éteres de poliéster y copolímeros de elastómero de poliéster tales como los disponibles de DuPont, Wilmington, Delaware, bajo el nombre comercial de HYTREL®. En la presente invención se pueden emplear elastómeros de copolímeros de bloque tales como los copolímeros que tienen bloques terminales de estireno y bloques intermedios formados a partir de butadieno, isopreno, etileno/butileno, etileno/propeno, etc. Otros copolímeros de bloque de estireno incluyen copolímeros de bloque de acrilonitrilo-estireno y acrilonitrilo-butadieno-estireno. Además, los copolímeros de bloques en los que el copolímero de bloques particular, los elastómeros termoplásticos en los que el copolímero de bloques está formado por segmentos duros de un poliéster o poliamida y segmentos blandos de poliéter también pueden emplearse en la presente memoria. Otros materiales útiles son poliestirenos, poli(metil)metacrilatos, poliacrilonitrilos, poli(acetatos de vinilo), poli(alcoholes vinílicos), polímeros que contienen cloro tales como poli(vinil)cloruro, polioximetilenos, policarbonatos, poliamidas, poliimidas, poliuretanos, fenólicos, resinas amino-epoxi, poliésteres, siliconas, plásticos a base de celulosa y plásticos similares al caucho. Se pueden emplear combinaciones de estos materiales con y sin reticulación. Los materiales poliméricos se pueden mezclar opcionalmente con cargas y/o colorantes, tales como una carga de oro, bario o tántalo para hacer que el material polimérico sea radiopaco. Los materiales poliméricos pueden modificarse opcionalmente en su superficie, conservando las propiedades macroscópicas, usando métodos conocidos en la técnica, tales como grabado con ácido o base, hidrólisis, aminolisis, modificación con plasma, injerto de plasma, modificación por descarga en corona, deposición química de vapor, implantación de iones, pulverización iónica, ozonización, fotomodificación, modificación con haz de electrones, modificación con haz gamma, y similares. De forma adecuada, una superficie del dispositivo médico está compuesta de nailon.
En una realización, el dispositivo médico, en particular una superficie del dispositivo médico, es biocompatible y comprende o consiste en un poliéter-bloque-amidas, como PEBAX®.
El dispositivo médico, en particular una superficie del dispositivo médico, puede estar compuesto de polímeros fluorados tales como fluoropolímeros, p.ej., politetrafluoroetileno expandido (ePTFE), politetrafluoroetileno (PTFE), etileno-propileno fluorado (FEP), copolímeros de perfluorocarbono, p.ej. copolímeros de tetrafluoroetileno perfluoroalquilvinil éter (TFE/PAVE), copolímeros de tetrafluoroetileno (TFE) y perfluorometilvinil éter (PMVE),
copolímeros de TFE con monómeros funcionales que comprenden acetato, alcohol, amina, amida, sulfonato, grupos funcionales y similares, tal como se describe en la Patente de EE.UU. n° 8,658,707 (W.L. Gore and Associates), así como combinaciones de los mismos. También se contemplan combinaciones de los anteriores con y sin reticulación entre las cadenas de polímero, polietileno expandido, cloruro de polivinilo, poliuretano, silicona, polietileno, polipropileno, poliuretano, ácido poliglicólico, poliésteres, poliamidas, elastómeros y sus mezclas, combinaciones y copolímeros o derivados de los mismos. El ePTFE tiene una microestructura porosa que es particularmente compatible con el recubrimiento de la invención. De forma adecuada, una superficie del dispositivo médico está compuesta de ePTFE.
El dispositivo médico, en particular una superficie del dispositivo médico, también puede estar compuesto de metales, que incluyen, aunque sin limitación, metales biocompatibles, titanio, acero inoxidable, acero inoxidable con alto contenido de nitrógeno, oro, plata, rodio, zinc, platino, rubidio, cobre y magnesio, y combinaciones de los mismos. Las aleaciones adecuadas incluyen aleaciones de cobalto que incluyen aleaciones de cobalto-cromo como L-605, MP35N, Elgiloy, aleaciones de titanio que incluyen aleaciones de níquel-titanio (como Nitinol), tántalo y aleaciones de niobio, como Nb-1% Zr, y otras. En una realización, el dispositivo médico es un estent y está compuesto de metal biocompatible seleccionado entre acero inoxidable, tántalo, aleaciones de titanio y aleaciones de cobalto. El dispositivo médico, en particular una superficie del dispositivo médico, también puede estar compuesto por un sustrato cerámico que incluye, entre otros, óxidos de silicona, óxidos de aluminio, alúmina, sílice, hidroxiapatitas, vidrios, óxidos de calcio, polisilanoles y óxido de fósforo.
En una realización de la invención, la capa de recubrimiento se aplica a una superficie de un dispositivo que está compuesto de nailon. En otra realización, la capa de recubrimiento se aplica a una superficie de un dispositivo que está compuesto de ePTFE. En cualquiera de las formas de realización, una proporción o toda la superficie del dispositivo médico está compuesta de nailon o ePTFE, respectivamente. En una realización adicional, la capa de recubrimiento se aplica a una superficie de un globo que está compuesta de nailon. En otra realización adicional, la capa de recubrimiento se aplica a una superficie de un globo que está compuesto de ePTFE. En otra realización adicional, la capa de recubrimiento se aplica a una superficie de un globo que está compuesto de copolímeros de TFE con monómeros funcionales que comprenden grupos funcionales de acetato, alcohol, amina, amida o sulfonato y similares.
Capa de recubrimiento
Las composiciones sólidas de paclitaxel-excipiente de la invención son útiles para revestir dispositivos médicos. En el contexto de su uso como recubrimiento en una capa de un dispositivo médico, las composiciones sólidas de paclitaxelexcipiente se denominan por tanto en el presente documento "recubrimientos de la invención" o "capas de recubrimiento de la invención".
La composición sólida de paclitaxel-excipiente comprende un agente terapéutico que es paclitaxel y al menos un excipiente que es un aditivo orgánico no polimérico, seleccionado independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido adípico, ácido glutárico, teofilina y sacarina sódica.
El paclitaxel se vende comercialmente en formulaciones para el tratamiento de varios cánceres y para la prevención y el tratamiento de la reestenosis. Se sabe que el paclitaxel existe en varias formas físicas diferentes, incluidas las formas amorfa, vítrea y cristalina, donde las formas cristalinas pueden diferenciarse a su vez en varios polimorfos diferentes. Además, el paclitaxel cristalino puede existir como forma anhidra o en forma hidratada. El punto de fusión aceptado del paclitaxel cristalino es de alrededor de 220 °C, dependiendo de las condiciones de calentamiento y de la forma polimorfa (Liggins y col. "Solid-state characterization of paclitaxel", J. Pharm. Sci. 1997, vol. 86, páginas 1458 1463). Se sabe que la forma concreta del paclitaxel puede afectar a las propiedades físicas del fármaco cuando está en forma sólida. En particular, la adherencia del paclitaxel a una superficie puede verse influenciada por su forma física, al igual que su velocidad de disolución desde una superficie al entorno. Por tanto, formular paclitaxel para administración sólida puede ser un desafío en primera instancia, y no se puede predecir fácilmente el efecto de formular paclitaxel en forma sólida con un excipiente.
El recubrimiento de la invención también comprende al menos un excipiente que es un aditivo orgánico no polimérico. El término "no polimérico" resultará evidente para un especialista en la técnica en el sentido de que significa una sustancia que no contiene múltiples unidades monoméricas repetidas. Normalmente, un polímero constará de al menos 5 unidades monoméricas repetidas, por ejemplo, al menos 6, al menos 7, al menos 8 o al menos 9 unidades monoméricas repetidas. Se pretende que las referencias a polímeros incluyan copolímeros. Los ejemplos de sustancias poliméricas incluyen proteínas que, por tanto, no son adecuadas como aditivos orgánicos para su uso en la invención. El ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA), la polivinilpirrolidona (PVP) y el polietilenglicol (PEG) y los poloxámeros son ejemplos de polímeros que no son adecuados como aditivos orgánicos para su uso en la invención. Por tanto, los recubrimientos y composiciones de la invención no contienen polímeros, en particular ácido poli(lácticoco-glicólico) (PLGA), polivinilpirrolidona (PVP) o polietilenglicol (PEG). Otro ejemplo de un material que es polimérico, y que por lo tanto no es adecuado como aditivo orgánico para su uso en el recubrimiento y composición de la invención, es la goma laca.
En una realización, la capa de recubrimiento está libre de plastificante, es decir, no contiene plastificante. Los plastificantes (también conocidos como dispersantes) se definen en la presente memoria como compuestos que aumentan la plasticidad o la fluidez de un material, generalmente un polímero. Los plastificantes pueden estar en forma monomérica, oligomérica o polimérica. Los ejemplos de plastificantes incluyen ácido acético, ácido fórmico, 1-butanol, 2-butanol, etanol, 2-metil-1-butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de etilo, formiato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, acetato de propilo, anisol, ferc-butilmetil éter, éter etílico, cumeno, heptano, pentano, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, dimetilsulfóxido, glicerina, polietilenglicoles, polietilenglicol monometilénico, sorbitol, sorbitán, ésteres de citrato que incluyen citrato de acetil tributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo y similares, aceite de ricino, monoglicéridos diacetilados, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, triacetina, aceite de coco fraccionado y monoglicéridos acetilados.
El aditivo orgánico es hidrolíticamente estable, es decir, resistente a la reacción/descomposición química en presencia de agua. Un compuesto que no es hidrolíticamente estable sufrirá una transformación química irreversible en una disolución acuosa, p.ej., hidrólisis de éster o amida o anhídrido. Por el contrario, un compuesto que sea hidrolíticamente estable no sufrirá una transformación irreversible en una disolución acuosa. Un compuesto puede sufrir un intercambio de protones reversible o una formación de hidrato reversible y aun así considerarse hidrolíticamente estable. Cuando un compuesto se expone a una disolución acuosa y se produce una transformación química, y si el compuesto resultante (degradante) no puede volver a convertirse en el compuesto original mediante una simple modificación del pH, entonces el compuesto original no es hidrolíticamente estable.
En una realización, un compuesto es hidrolíticamente estable si, cuando se expone a disolución salina tamponada a pH 7,4 durante 1 a 24 h (por ejemplo, 5 h, 10 h, 15 h o 24 h), no muestra reacción química o degradación al ser analizado mediante cromatografía líquida de ultra-resolución (UPLC) o cromatografía líquida de alta resolución (utilizando un método similar al establecido en "Métodos de evaluación"). En una realización, se considera que un compuesto es hidrolíticamente estable si, después del tratamiento anterior, al menos el 80%, por ejemplo, al menos el 90% o el 95% del compuesto se recupera en forma no degradada.
Si un compuesto en particular es hidrolíticamente estable o no puede depender del pH. En una realización, el aditivo orgánico es hidrolíticamente estable a pH fisiológico. En una realización, el pH fisiológico es pH 7,4.
Se sabe que ciertos grupos funcionales químicos tales como ésteres, en particular ésteres succinimidílicos, ésteres sulfosuccinimidílicos, haluros de acilo, acetales, hemiacetales y anhídridos son propensos a la hidrólisis, por lo que los compuestos que contienen dicha funcionalidad podrían, en primera instancia, parecer no ser adecuados como aditivo orgánico en el recubrimiento de la invención. Sin embargo, la estabilidad hidrolítica de tales grupos funcionales puede mejorarse mediante la funcionalidad restante del compuesto, p.ej., por efectos estéricos o electrónicos de grupos funcionales vecinos. Por tanto, aunque la presencia de grupos funcionales que se sabe que son propensos a hidrólisis puede, en una primera evaluación, indicar que un compuesto no es adecuado para ser el aditivo orgánico, se debe evaluar el compuesto en su conjunto. Al menos las siguientes sustancias no son adecuadas como aditivos orgánicos para su uso en la presente invención porque no son hidrolíticamente estables: gluconolactona, anhídrido maleico, anhídrido diglicólico y anhídrido acético.
Los primeros experimentos indicaron que la vainillina no era adecuada para su uso como aditivo orgánico, ya que se degradaba fácilmente en disolución. Por tanto, la vainillina no es adecuada como aditivo orgánico para la presente invención. En una realización, la capa de recubrimiento no contiene vainillina. En una realización, el aditivo orgánico no contiene funcionalidad de aldehído fenólico. En otra realización, el recubrimiento de la invención no contiene compuestos que contengan funcionalidad de aldehído fenólico.
El uso de los parámetros de solubilidad de Hansen puede ayudar a comprender o racionalizar el comportamiento de una composición que comprende dos o más componentes (Mohammed y col. International Journal of Pharmaceutics 2011, vol. 407 págs. 63-71 y Albers y col. Journal of Pharmaceutical Sciences 2011, vol. 100 págs. 667-680). En una realización, el aditivo orgánico es una sustancia que tiene un valor para el componente de dispersión del parámetro de solubilidad de Hansen determinado a 25 °C que es sustancialmente el mismo que el del paclitaxel. En una realización, "sustancialmente el mismo" significa dentro de ± 3,0 MPa05 del valor del componente de dispersión del parámetro de solubilidad de Hansen correspondiente al paclitaxel (determinado a 25 °C). Adecuadamente, el componente de dispersión del parámetro de solubilidad de Hansen determinado a 25 °C del aditivo orgánico está entre 16 y 21 MPa.05
El aditivo orgánico tendrá típicamente un peso molecular bajo. Por ejemplo, el aditivo orgánico tendrá un peso molecular de menos de 1200 Da, menos de 990 Da, menos de 750 Da, menos de 500 Da, menos de 400 Da o menos de 300 Da. En una realización, el aditivo orgánico tiene un peso molecular de entre aproximadamente 50 Da y aproximadamente 400 Da, por ejemplo, entre aproximadamente 80 Da y aproximadamente 350 Da. El aditivo orgánico no es una proteína. En una realización, la capa de recubrimiento está libre de proteínas. En una realización adicional, el aditivo orgánico no es un agente terapéutico. En una realización, el aditivo orgánico no es aspirina.
El aditivo orgánico tendrá típicamente un punto de fusión mayor de 80 °C cuando esté en forma pura, por ejemplo mayor de 90 °C, mayor de 100 °C, mayor de 110 °C o mayor de 120 °C. Los compuestos con un punto de fusión inferior a 80 °C cuando están en forma pura generalmente tienen interacciones intermoleculares débiles, lo que puede
conducir a que el compuesto sea físicamente inestable. Los compuestos que son capaces de formar solvatos coordinados, tales como un hidrato, con el paclitaxel y/o el aditivo orgánico típicamente tienen estabilidad física.
El al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica. La formación de composiciones y recubrimientos de la invención usando estos aditivos orgánicos se describe en los Ejemplos 1 y 3. De manera adecuada, el (al menos uno) aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio y ácido succínico. En una realización, el aditivo orgánico es ácido succínico. En otra realización, el aditivo orgánico es cafeína.
En una realización, el aditivo orgánico no es salicilato de sodio. En una realización, el aditivo orgánico no es salicilato de calcio. En una realización, el aditivo orgánico no es salicilato de magnesio.
En una realización, el aditivo orgánico no es una sustancia que contenga iones de magnesio, es decir, una sal de magnesio.
En una realización, el aditivo orgánico no es ácido ascórbico o una sal del mismo, p.ej., ácido L-ascórbico o una sal del mismo.
El agente terapéutico, cuando se formula en la capa de recubrimiento, debe poder resistir un proceso de esterilización esencialmente intacto. Un agente terapéutico dentro de la capa de recubrimiento se define como esencialmente intacto después de la esterilización, o se considera estable frente a la esterilización, si no muestra más del 20% de degradación después de la esterilización sin envejecimiento, por ejemplo, no más del 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% o 1% de degradación. Se considera que el agente terapéutico está degradado si se altera químicamente después de la esterilización. Por el contrario, un agente terapéutico en la capa de recubrimiento se define como esencialmente intacto después de la esterilización, o se considera estable frente a la esterilización, si el recubrimiento retiene al menos el 80% del contenido químico del agente terapéutico después de la esterilización, por ejemplo, al menos el 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o sustancialmente todo el contenido químico del agente terapéutico después de la esterilización.
La cantidad de agente terapéutico intacto en el recubrimiento después de la esterilización se puede determinar utilizando técnicas de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) como la cromatografía líquida de ultra-resolución (UPLC), por ejemplo, utilizando el método UPLC descrito en la sección Métodos de evaluación, y/o por espectrometría de masas.
Los procesos de esterilización adecuados incluyen, pero no se limitan a, esterilización usando óxido de etileno, peróxido de hidrógeno en vapor, peróxido de hidrógeno en fase plasmática, calor seco, esterilización con vapor en autoclave, esterilización con dióxido de cloro, esterilización con rayos gamma o esterilización con haz de electrones. En una realización, el agente terapéutico está esencialmente intacto después de la esterilización con óxido de etileno, esterilización con peróxido de hidrógeno en vapor, esterilización con peróxido de hidrógeno en fase plasmática o esterilización con haz de electrones. En una realización, el agente terapéutico es estable a la esterilización con óxido de etileno, esterilización con peróxido de hidrógeno en vapor, esterilización con peróxido de hidrógeno en fase plasmática o esterilización con haz de electrones (o de hecho, para múltiples métodos de esterilización). La esterilización con óxido de etileno es la técnica de esterilización más comúnmente utilizada, probada y fácilmente disponible para dispositivos médicos implantables tales como estents, injertos de estent, globos y catéteres de globo. Por tanto, en una realización, el agente terapéutico está esencialmente intacto después de la esterilización usando óxido de etileno. En otra realización, el agente terapéutico es estable frente a la esterilización con óxido de etileno.
Los métodos de evaluación específicos "Método de Ensayo D", "Método de Ensayo E", "Método de Ensayo F" y "Método de Ensayo G" se proporcionan en la sección Métodos de Ensayo para evaluar la estabilidad frente a la esterilización utilizando óxido de etileno, haz de electrones, peróxido de hidrógeno en vapor, y peróxido de hidrógeno en plasma, respectivamente.
En un aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo médico recubierto como se describe en el presente documento que ha sido esterilizado, p.ej., esterilizado con óxido de etileno.
En el Ejemplo 12a, se ensayaron globos recubiertos con un recubrimiento de paclitaxel-cafeína y un recubrimiento de paclitaxel-ácido succínico (preparado según el Ejemplo 3b) usando el Método de Ensayo D y se observó que retenían >80% de su contenido químico de paclitaxel después de la esterilización con óxido de etileno.
En el Ejemplo 12b, se ensayaron diversas composiciones de aditivo orgánico de paclitaxel usando el Método de Ensayo D y se observó que retuvieron entre el 88,5% y el 100% de su contenido químico de paclitaxel después de la esterilización con óxido de etileno.
Se ha observado que los compuestos con ciertos grupos funcionales como las amidas primarias (-C(O)NH2) y las alquilaminas primarias (alquil-NH2) son incompatibles con el paclitaxel, cuando se formulan juntos como un recubrimiento sólido y se someten a esterilización con óxido de etileno. Un ejemplo de tal compuesto es la niacinamida,
que (como se describe en el Ejemplo 12c), cuando se formula con paclitaxel y se reviste sobre un globo, da como resultado una degradación casi completa del paclitaxel cuando el globo se esteriliza con óxido de etileno. Por tanto, los compuestos que contienen dicha funcionalidad podrían hacer que el paclitaxel se degrade bajo esterilización con óxido de etileno, por lo que podrían no ser adecuados como aditivo orgánico en el recubrimiento de la invención. Sin embargo, la interacción de dichos compuestos con paclitaxel puede verse alterada por la funcionalidad restante de la molécula, por ejemplo, la reactividad de los grupos amida primaria o alquilamina primaria adyacentes a la funcionalidad aromática puede atenuarse en una medida tal que dichos compuestos no causen la degradación del paclitaxel en las condiciones de esterilización con óxido de etileno. Al menos las siguientes sustancias no son adecuadas como aditivos orgánicos para su uso en la presente invención porque provocan la degradación del paclitaxel en las condiciones de esterilización con óxido de etileno: niacinamida y salicilato de sodio.
Por tanto, el aditivo orgánico no es niacinamida (también conocida como nicotinamida) ni salicilato de sodio. En una realización, la capa de recubrimiento no contiene niacinamida.
Tal como se analiza con más detalle a continuación, los recubrimientos de la invención se pueden preparar pipeteando una disolución que contiene un agente terapéutico y un excipiente sobre el dispositivo que se va a revestir. Usando este método es difícil lograr un recubrimiento adecuado a menos que ambos componentes sean solubles en la disolución. Los presentes inventores encontraron que no era posible formar recubrimientos en los que el aditivo orgánico tiene poca solubilidad en el sistema disolvente. Por ejemplo, la tiamina-HCl tiene poca solubilidad en acetona, etanol y mezclas acuosas de los mismos, y los intentos de formular un recubrimiento de paclitaxel-tiamina-HCl en un globo no tuvieron éxito. Por tanto, en una realización, el aditivo orgánico no es tiamina-HCl. En otra realización, la capa de recubrimiento no contiene tiamina-HCl.
De forma adecuada, el aditivo orgánico no es dexpantenol. De forma adecuada, el aditivo orgánico no es ácido ricinoleico. De forma adecuada, el aditivo orgánico no es resorcina. De forma adecuada, el aditivo orgánico no es isomalta.
La capa de recubrimiento está libre de tensioactivos, es decir, no contiene tensioactivos. Los tensioactivos se definen en el presente documento como compuestos que son anfifílicos y contienen tanto grupos hidrófobos como hidrófilos e incluyen tensioactivos iónicos, no iónicos, zwitteriónicos, alifáticos y aromáticos. Los tensioactivos pueden estar en forma monomérica, oligomérica o polimérica. Los ejemplos de tensioactivos incluyen, entre otros, polisorbato (Tween® 20, Tween® 40, Tween® 60), ésteres grasos de PEG, ésteres grasos omega-3 de PEG, éteres de PEG (como T riton X-100/octoxinol- 9) y alcoholes (como tiloxapol), ésteres grasos de glicerol, ésteres grasos de sorbitán, PEG, ésteres grasos de glicerilo, ésteres grasos de sorbitán PEG, ésteres de azúcar PEG, poloxámeros (que pueden venderse con los nombres comerciales de Synperonics®, Pluronics® y Kolliphor®), palmitato de ascorbilo y pisononilfenoxipoliglicidol (Olin 10-G® o Surfactant 10-G®).
En una realización, el recubrimiento de la invención está libre de ciclodextrina.
En una realización, el recubrimiento de la invención está libre de componentes inorgánicos (por ejemplo, sales que tienen tanto cationes inorgánicos como aniones inorgánicos). De forma adecuada, el recubrimiento de la invención es bioabsorbible o bioestable.
En una realización, la capa de recubrimiento consta del agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico. En esta realización, la capa de recubrimiento no comprende componentes distintos del paclitaxel o al menos un aditivo orgánico como se describe en el presente documento.
En una realización, la capa de recubrimiento comprende un aditivo orgánico. En una realización, la capa de recubrimiento consiste en el agente terapéutico que es paclitaxel y un aditivo orgánico como se describe en este documento. En esta realización, el recubrimiento de la invención es una composición binaria (véanse los Ejemplos 1 y 3 para ver ejemplos de composiciones binarias y recubrimientos de la invención). En una realización, el aditivo orgánico es ácido succínico. En otra realización, el aditivo orgánico es cafeína.
En una realización, la capa de recubrimiento comprende dos aditivos orgánicos. En una realización, la capa de recubrimiento consiste en el agente terapéutico que es paclitaxel y dos aditivos orgánicos como se describe en este documento. En esta realización, el recubrimiento de la invención es una composición ternaria (véase el Ejemplo 14 para un ejemplo de una composición ternaria de la invención). En una realización, los dos aditivos orgánicos son cafeína y ácido succínico. En una realización, la capa de recubrimiento comprende tres o más aditivos orgánicos.
En otra realización, el recubrimiento de la invención no es una composición ternaria, es decir, el recubrimiento consta de más o de menos de tres componentes. En otra realización, el recubrimiento de la invención no es una composición cuaternaria, es decir, el recubrimiento consta de más o de menos de cuatro componentes.
Los recubrimientos de la invención se describen como partículas porque cuando se examinan visualmente macroscópicamente, aparecen opacos/blancos y no vidriosos (es decir, transparentes). Además, cuando la superficie del recubrimiento se analiza usando técnicas de microscopía tales como microscopía electrónica de barrido (SEM) con un aumento adecuado, p.ej., 5000x, se puede observar una abundancia de partículas individuales de aproximadamente 1 gm de longitud.
Una característica clave del recubrimiento de la invención que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico es que al menos una proporción del recubrimiento presenta una endoterma de fusión reducida. Se observa una endoterma de fusión en una medición de calorimetría diferencial de barrido (DSC). Por tanto, "punto de fusión" y "endoterma de fusión máxima", tal como se hace referencia en el presente documento, deben considerarse equivalentes. Se observa una "endoterma de fusión deprimida" cuando una proporción del recubrimiento que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del paclitaxel o del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura. Si la capa o composición de recubrimiento contiene más de un aditivo orgánico, la endoterma de fusión deprimida es menor que los puntos de fusión de todos los aditivos orgánicos presentes en la capa de recubrimiento.
La referencia a "al menos una proporción" del recubrimiento que presenta un punto de fusión reducido tiene por objeto cubrir el escenario en el que todo el recubrimiento que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico presenta un punto de fusión reducido, es decir, el recubrimiento restante (distinto de la “proporción” definida) también puede presentar el mismo punto de fusión deprimido.
La proporción de la capa de recubrimiento que comprende paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico que presenta un punto de fusión reducido se funde a una menor temperatura como una sola fase, es decir, se observa un único punto de fusión deprimido, punto en el que tanto el paclitaxel como el al menos un aditivo orgánico funden simultáneamente.
En al menos algunas realizaciones se ha observado que los recubrimientos de la invención que comprenden paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico están predominantemente en forma cristalina.
La capa de recubrimiento puede comprender partículas cristalinas de paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico en forma de mezcla eutéctica, donde la mezcla eutéctica presenta un punto de fusión reducido. Una mezcla eutéctica se define aquí como una mezcla física íntimamente combinada de dos o más componentes cristalinos que funde como una sola fase que tiene un punto de fusión más bajo que el de cualquiera de sus componentes. Una mezcla eutéctica tiende a formarse cuando los dos (o más) componentes cristalinos diferentes no coinciden en términos de tamaño molecular o forma molecular, de modo que las interacciones cohesivas son relativamente más fuertes que las interacciones adhesivas, lo que lleva a un conglomerado de las dos o más estructuras reticulares, en lugar de una nueva estructura reticular. Por lo tanto, se esperaría que un patrón de difracción de rayos X en polvo ("XRPD") de tal recubrimiento de aditivo orgánico de paclitaxel tuviera un patrón de XRPD idéntico o sustancialmente similar a una superposición de los patrones de XRPD individuales del paclitaxel y del aditivo orgánico. El patrón de XRPD de dicho recubrimiento no tendría una disposición de estructura única distinta de los componentes individuales, por lo tanto no se observaría picos distintos de los correspondientes al paclitaxel y al aditivo orgánico (Cherukuvada y col., 2014, Chem. Comm, vol. 50, páginas 906-923). Sin desear ceñirse a la teoría, los inventores creen que las propiedades coligativas y las funciones termodinámicas superiores (por ejemplo, energía libre, entalpía y entropía) de una composición de recubrimiento de fármaco eutéctico podrían permitir una transferencia rápida del fármaco desde el recubrimiento a un tejido adyacente, a la vez que se minimizaría la pérdida inespecífica de fármaco desde el recubrimiento antes de la transferencia al tejido adyacente.
Alternativamente, la capa de recubrimiento puede comprender partículas de material cristalino que comprenden paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico, a veces denominado "co-cristal", en el que el material cristalino presenta un punto de fusión reducido. Es más probable que se forme un co-cristal en lugar de un sistema eutéctico cuando los dos (o más) componentes individuales tienen una fuerte interacción adhesiva que conduce a una fase cristalina esencialmente única y continua. Por lo tanto, se esperaría que un material de recubrimiento de aditivo orgánico de paclitaxel co-cristalino exhibiera un patrón de XRPD único, diferente al del paclitaxel o al del aditivo orgánico (Cherukuvada y col., 2014, Chem. Comm, vol. 50, páginas 906-923).
Es ampliamente aceptado que no existen reglas básicas o pautas estructurales en cuanto al punto en el que las interacciones cohesivas dominan sobre las interacciones adhesivas (para dar un eutéctico) y viceversa (dar un cocristal). Cabe señalar que no es necesario determinar la naturaleza estructural exacta del recubrimiento y la composición de la invención (es decir, eutéctica, co-cristal o mezcla de los mismos) para los propósitos de llevar a la práctica la presente invención, ya que la característica clave de todas las realizaciones anteriores es la de tener un punto de fusión reducido.
Como se mencionó anteriormente, el paclitaxel puede tener una cantidad opcional de disolvente coordinado, p.ej., puede estar presente en la composición en forma de solvato, como un hidrato. En una realización, el paclitaxel está presente en el recubrimiento y la composición como paclitaxel anhidro. En otra realización, el paclitaxel está presente en el recubrimiento y la composición en forma de un hidrato de paclitaxel. En una realización alternativa, tanto la forma anhidra como la hidratada de paclitaxel pueden estar presentes en el recubrimiento y la composición de la invención.
Las cantidades relativas de paclitaxel y al menos un aditivo orgánico en el recubrimiento de la invención deben ser tales que al menos una proporción del recubrimiento presente un punto de fusión reducido. Esto dependerá en cierta medida de la naturaleza del al menos un aditivo orgánico, pero puede determinarse fácilmente variando la proporción de los dos componentes y analizando los recubrimientos resultantes por DSC para determinar si está presente el punto de fusión deprimido requerido.
En una realización, sustancialmente toda la capa de recubrimiento particulada que comprende paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del paclitaxel o del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura. En esta realización, un termograma de DSC de la capa de recubrimiento mostrará un único punto de fusión deprimido y ninguna endoterma visible correspondiente a la fusión del paclitaxel puro o del al menos un aditivo orgánico puros. En las Figuras 1A a 1C se muestran ejemplos de tales termogramas, donde es evidente que las muestras de paclitaxel-PABA (ácido para-aminobenzoico), paclitaxel-ácido succínico y paclitaxel-ácido adípico de la invención (preparadas según el Ejemplo 1) exhibieron todas una única endoterma de fusión, que estaba a una temperatura más baja que las endotermas del paclitaxel o del PABA, ácido succínico y ácido adípico puros, respectivamente.
En una realización, el 20-100% (en peso) del recubrimiento o de la composición exhibe un punto de fusión reducido (es decir, un punto de fusión que está a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y del al menos un aditivo orgánico en forma pura), tal como 30-100%, 40-100%, 50-100%, 60-100%, 70-100%, 80-100% 90-100%, o sustancialmente todo el recubrimiento o la composición exhibe un punto de fusión reducido. En realizaciones en las que menos del 100% del recubrimiento o la composición está en una forma que exhibe un punto de fusión reducido, el material restante será paclitaxel en forma pura, o al menos uno (si está presente) de los aditivos orgánicos en forma pura, o una mezcla de los mismos.
En una realización, una proporción de la capa de recubrimiento particulada que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del paclitaxel o del al menos un aditivo orgánico cuando está en forma pura, y a capa de recubrimiento particulada restante que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico se funde en o cerca del punto de fusión del al menos un aditivo orgánico en forma pura. En esta realización, un termograma de DSC de la capa de recubrimiento mostrará un único punto de fusión deprimido y una endoterma en o cerca del punto de fusión conocido para el al menos un aditivo orgánico puro. En una realización, "cerca" del punto de fusión conocido significa en un rango de ± 10 °C del punto de fusión conocido para el aditivo orgánico puro, por ejemplo de ± 5 °C, de ± 4 °C, de ± 3 °C, de ± 2 °C o de ± 1 °C. En la Figura 8 se muestra un ejemplo de un termograma de este tipo con una endoterma de fusión deprimida a alrededor de 160 °C (correspondiente a paclitaxel-ácido succínico) y una endoterma a alrededor de 185 °C, correspondiente al punto de fusión del ácido succínico en forma pura (alrededor de 189 °C). En esta realización, la proporción de aditivo orgánico que se funde a una temperatura en o cerca del punto de fusión del aditivo orgánico en forma pura es adecuadamente más baja que la proporción de aditivo orgánico en el material de paclitaxel-aditivo orgánico que funde a un único punto de fusión deprimido. En un recubrimiento que comprende dos aditivos orgánicos, un termograma de DSC puede mostrar un único punto de fusión deprimido y una o dos endotermas correspondientes al punto de fusión conocido de uno o de ambos aditivos orgánicos en forma pura.
En una realización, la proporción de aditivo orgánico que funde a una temperatura en o próxima al punto de fusión del aditivo orgánico en forma pura es 1-80% (% en peso) del aditivo orgánico en el recubrimiento o composición, p.ej., 1-70%, 1-60%, 1-50%, 1-40%, 1-30%, 1-20%, 1-10%, 1-5% o 1-2%.
En una realización adicional, una proporción de la capa de recubrimiento particulada que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del paclitaxel o del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura, y la capa de recubrimiento de partículas restante que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico se funde en o cerca del punto de fusión del paclitaxel en forma pura. En esta realización, un termograma de DSC de la capa de recubrimiento mostrará un único punto de fusión deprimido y una endoterma en o cerca del punto de fusión conocido para paclitaxel. En esta realización, la proporción de paclitaxel que funde a una temperatura en o próxima al punto de fusión del paclitaxel en forma pura es adecuadamente más baja que la proporción de paclitaxel en el material aditivo orgánico de paclitaxel que funde con un único punto de fusión deprimido.
En una realización, la proporción de paclitaxel que se funde a una temperatura en o cerca del punto de fusión del paclitaxel en forma pura es 1-80% (% en peso) del paclitaxel en el recubrimiento o composición, p.ej., 1-70%, 1-60%, 1 -50%, 1 -40%, 1 -30%, 1 -20%, 1 -10%, 1 -5% o 1 -2%.
En otra realización adicional, una proporción de la capa de recubrimiento particulada que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del paclitaxel o del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura, y la capa de recubrimiento de partículas restante que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico exhibe dos endotermas de fusión: una en o cerca del punto de fusión del paclitaxel en forma pura y la otra en o cerca del punto de fusión del al menos un aditivo orgánico en forma pura. En esta realización, un termograma de DSC de la capa de recubrimiento mostrará un único punto de fusión deprimido y una endoterma en o cerca del punto de fusión conocido para paclitaxel y otra endoterma en o cerca del punto de fusión conocido para el al menos un aditivo orgánico. En esta realización, la proporción de paclitaxel que funde a una temperatura igual o cercana al punto de fusión del paclitaxel en forma pura es adecuadamente menor que la proporción de paclitaxel en el material aditivo orgánico de paclitaxel que funde con un solo punto de fusión deprimido, y la proporción de aditivo orgánico que funde a una temperatura igual o próxima al punto de fusión del al menos un aditivo orgánico en forma pura es adecuadamente menor que la proporción de aditivo orgánico en el material de aditivo orgánico de paclitaxel que funde a un único punto de fusión deprimido.
Las proporciones relativas de 1) la composición de paclitaxel/aditivo orgánico que presenta un punto de fusión reducido; y 2) la composición de paclitaxel/aditivo orgánico con un punto de fusión en o cerca del punto de fusión del paclitaxel y/o el aditivo orgánico puros, pueden determinarse mediante análisis DSC porque el área bajo las endotermas relevantes puede correlacionarse con la cantidad relativa de cada componente 1) o 2) en el recubrimiento en su conjunto (en términos de peso, que se puede convertir en una relación molar si es necesario). En el Ejemplo 13 se muestra un cálculo representativo.
Tal como se mencionó anteriormente, la capa o la composición de recubrimiento de la invención se puede analizar mediante cromatografía líquida de ultra resolución (UPLC) y/o mediante espectrometría de masas para determinar la cantidad de paclitaxel en la capa o composición de recubrimiento. Cuando se conoce el % en peso de paclitaxel en el recubrimiento sólido, como en el caso de una capa o composición de recubrimiento binaria (es decir, paclitaxel un solo aditivo orgánico), entonces el % en peso del aditivo orgánico se puede determinar fácilmente como 100 - % p/p de paclitaxel.
En una realización, el % en peso de agente terapéutico, es decir, el paclitaxel en la composición sólida o el recubrimiento, está entre aproximadamente 5% p/p y aproximadamente 95% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 10% p/p y aproximadamente 95% p/p, entre aproximadamente el 20% p/p y aproximadamente 95% p/p, entre aproximadamente 30% p/p y aproximadamente 90% p/p, entre aproximadamente 45% p/p y aproximadamente 85% p/p, entre aproximadamente 55% p/p y aproximadamente 70% p/p, entre aproximadamente 40% p/p y aproximadamente 80% p/p, entre aproximadamente el 25% p/p y aproximadamente el 95% p/p, entre aproximadamente el 30% p/p y aproximadamente el 85% p/p, entre aproximadamente 70% p/p y aproximadamente 95% p/p, 70% p/p y aproximadamente 80% p/p o entre aproximadamente 75% p/p y aproximadamente 80% p/p.
En una realización, el aditivo orgánico es PABA y el % en peso de paclitaxel en la composición sólida o la capa de recubrimiento está entre aproximadamente 30% p/p y aproximadamente 90% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 40% p/p y aproximadamente 80% p/p. En una realización, el aditivo orgánico es PABA y la relación (% en peso) de paclitaxel:PABA en la composición sólida o la capa de recubrimiento está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 2:3 y aproximadamente 4:1.
En una realización, el aditivo orgánico es metil parabeno y el % en peso de paclitaxel en la composición sólida o capa de recubrimiento está entre aproximadamente 45% p/p y aproximadamente 85% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 55% p/p y aproximadamente 70% p/p. En una realización, el aditivo orgánico es metil parabeno y la relación (% en peso) de paclitaxel:metil parabeno en la composición sólida o la capa de recubrimiento está entre aproximadamente 4:5 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 1:1 y alrededor de 7:3.
En una realización, el aditivo orgánico es cafeína y el % en peso de paclitaxel en la composición sólida o capa de recubrimiento está entre aproximadamente 70% p/p y aproximadamente 95% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 75% p/p y aproximadamente 90% p/p. En una realización, el aditivo orgánico es cafeína y la relación (% en peso) de paclitaxel:cafeína en la composición sólida o la capa de recubrimiento está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 95:5, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 9:1.
En una realización, el aditivo orgánico es salicilato de calcio y el % en peso de paclitaxel en la composición sólida o la capa de recubrimiento está entre aproximadamente 70% p/p y aproximadamente 90% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 75% p/p y aproximadamente 80% p/p. En una realización, el aditivo orgánico es salicilato de calcio y la relación (% en peso) de paclitaxel:salicilato de calcio en la composición sólida o la capa de recubrimiento está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 4:1.
En una realización, el aditivo orgánico es ácido succínico y el % en peso de paclitaxel en la composición sólida o el recubrimiento está entre aproximadamente 70% p/p y aproximadamente 90% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 75% p/p y aproximadamente 85% p/p. En una realización, el aditivo orgánico es ácido succínico y la relación (% en peso) de paclitaxel:ácido succínico en la composición sólida o la capa de recubrimiento está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 6:1.
Cuando el aditivo orgánico es ácido succínico, en una realización, el ácido succínico está presente en la capa de recubrimiento en forma de su polimorfo cristalino alfa.
En una realización, el aditivo orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido p-aminobenzoico (PABA), sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica, y el % en peso de paclitaxel en la composición sólida o capa de recubrimiento está entre aproximadamente 30% p/p y aproximadamente 90% p/p, tal como entre aproximadamente 50% p/p y aproximadamente 90% p/p.
En una realización, el aditivo orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica, y la relación (% en peso) de paclitaxel:aditivo orgánico está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, tal como entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 9:1.
En una realización, el aditivo orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido p-aminobenzoico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio y ácido succínico, y el % en peso de paclitaxel en la composición sólida o capa de recubrimiento está entre aproximadamente 30% p/p y aproximadamente 90% p/p, tal como entre aproximadamente 50% p/p y aproximadamente 90% p/p.
En una realización, el aditivo orgánico se selecciona de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio y ácido succínico y la relación (% en peso) de paclitaxel:aditivo orgánico está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, como entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 9:1.
No es necesario que la capa de recubrimiento de la invención se aplique directamente a una superficie del dispositivo médico. Las realizaciones de dispositivos médicos recubiertos con una composición de la invención también pueden incluir recubrimientos adicionales subyacentes o superpuestos a la composición de la invención. Dichos recubrimientos adicionales están separados y son distintos de la capa de recubrimiento de la invención. Dichos recubrimientos adicionales pueden usarse para aumentar la adherencia entre las superficies del dispositivo y la composición de la invención, o pueden usarse para limitar o medir la elución de agentes terapéuticos de la composición. Estos recubrimientos adicionales pueden incluir otros agentes terapéuticos (como los enumerados directamente anteriormente), solos o en combinación con varios excipientes o vehículos. En una realización, la cantidad o el grosor del recubrimiento adicional se puede variar sobre la superficie del dispositivo médico. La capa de recubrimiento adicional puede ser continua en toda la superficie del dispositivo o ser discontinua y cubrir solo una parte o partes separadas del dispositivo. La capa de recubrimiento adicional también se puede "esculpir" o modificar para crear una topografía o textura de superficie deseada.
En una realización, se interpone una capa adherente entre la capa de recubrimiento sólida y el material de la superficie del dispositivo. La capa adherente, que es una capa separada y distinta que se encuentra debajo de la capa de recubrimiento de paclitaxel-excipiente, mejora la adherencia de la capa de recubrimiento del fármaco a la superficie del dispositivo médico y además mantiene la integridad del recubrimiento, particularmente durante el tránsito del tejido a tratar. En una realización, la capa adherente comprende un polímero, que adecuadamente es biocompatible y evita la irritación del tejido corporal. Los ejemplos de tales polímeros incluyen, pero no se limitan a, poliolefinas, poliisobutileno, copolímeros de etileno-a-olefina, polímeros y copolímeros acrílicos, cloruro de polivinilo, éter polivinilmetílico, fluoruro de polivinilideno y cloruro de polivinilideno, fluoropolímeros, p.ej., politetrafluoroetileno expandido (ePTFE), politetrafluoroetileno (PTFE), etileno-propileno fluorado (FEP), copolímeros de perfluorocarbono, p.ej., copolímeros de tetrafluoroetileno perfluoroalquilvinil éter (TFE/PAVE), copolímeros de tetrafluoroetileno (TFE) y perfluorometilvinil éter (PMVE), copolímeros de t Fe con monómeros funcionales que comprenden acetato, alcohol, amina, amida, sulfonato, grupos funcionales y similares, tal como se describe en la Patente de EE.UU. n° 8,658,707 (WL Gore and Associates), así como combinaciones de los mismos, poliacrilonitrilo, polivinil cetonas, poliestireno, acetato de polivinilo, copolímeros de etileno-metacrilato de metilo, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS, nailon 12 y sus copolímeros de bloque, policaprolactona, polioximetilenos, policaprolactona, polioximetilenos, resinas epoxi, poliuretanos, rayón-triacetato, celulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, celofán, nitrato de celulosa, propionato de celulosa, éteres de celulosa, carboximetilcelulosa, quitinas, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico-óxido de polietileno, polietilenglicol, polipropilenglicol, alcohol polivinílico, polímeros elastoméricos tales como siliconas (por ejemplo, polisiloxanos y polisiloxanos sustituidos), poliuretanos, elastómeros termoplásticos, copolímeros de etileno acetato de vinilo, elastómeros de poliolefina, cauchos EPDM y mezclas de los mismos.
En otra realización, se interpone una capa de recubrimiento adicional que comprende un agente terapéutico distinto del paclitaxel entre la capa de recubrimiento sólida y el material de la superficie del dispositivo. Dicha capa de recubrimiento es una capa separada y distinta subyacente a la capa de recubrimiento de paclitaxel-excipiente y puede proporcionar un beneficio terapéutico adicional al beneficio proporcionado por el paclitaxel, es decir, permitir la combinación de terapias complementarias con el paclitaxel-aditivo orgánico. Por ejemplo, se puede aplicar un recubrimiento de la invención a un dispositivo médico ya recubierto con un recubrimiento de heparina biológicamente activa inmovilizada, a la vez que se mantiene la actividad de ambos recubrimientos (es decir, el efecto antiproliferativo de la composición de paclitaxel-aditivo orgánico y actividad de unión de antitrombina III (ATIII) de la heparina, determinados mediante métodos analíticos conocidos). Por tanto, los dispositivos médicos recubiertos de la invención con un recubrimiento inferior unido a heparina parecen tener el beneficio añadido de producir una reducción de la trombosis subaguda después de la implantación. El Ejemplo 7 describe una realización de este tipo, en la que un estent vascular compuesto de nitinol y ePTFE se revistió con una superficie unida a heparina. El estent recubierto de heparina se recubrió luego con una composición de paclitaxel-excipiente de la invención (paclitaxel-cafeína). En el Ejemplo 8, se observó que el estent de doble recubrimiento demostraba un alto grado de durabilidad. Además, tal como se describe en el Ejemplo 9, cuando se retiró el recubrimiento de paclitaxel-excipiente de la superficie del estent, la superficie unida a heparina subyacente había retenido su actividad ATIII. En una realización, la capa de recubrimiento adicional comprende un agente terapéutico distinto del paclitaxel. Alternativamente, dicha capa de recubrimiento adicional que comprende un agente terapéutico distinto del paclitaxel cubrirá una parte, o la totalidad, de la capa de recubrimiento de la invención. Tal como se ha descrito anteriormente, dicha capa de recubrimiento es una capa distinta y separada que se superpone a la capa de recubrimiento de paclitaxel-aditivo(s) orgánico(s).
En una realización, la capa de recubrimiento adicional comprende un agente terapéutico seleccionado entre cilostazol, everolimus, dicumarol, zotarolimus, carvedilol, agentes antitrombóticos tales como heparina, derivados de heparina,
uroquinasa y dextrofenilalanina prolina arginina clorometilcetona; agentes antiinflamatorios como dexametasona, prednisolona, corticosterona, budesonida, estrógeno, sulfasalazina y mesalamina, sirolimus y everolimus (y análogos relacionados), agentes antineoplásicos/antiproliferativos/antimióticos como los principales fármacos que se unen al dominio de taxano, tal como paclitaxel y análogos del mismo, epotilona, discodermolida, docetaxel, partículas unidas a proteínas de paclitaxel tales como Ab Ra XANE(R) (ABRAXAn E es una marca registrada de ABRa X iS BIOSCIENCE, LLC), paclitaxel complejado con una ciclodextrina apropiada (o molécula similar a ciclodextrina), rapamicina y análogos de la misma , rapamicina (o análogos de rapamicina) complejados con una ciclodextrina apropiada (o molécula similar a ciclodextrina), 17p-estradiol, 17p-estradiol complejado con una ciclodextrina apropiada, dicumarol, dicumarol complejado con una ciclodextrina apropiada, p-lapachona y análogos de los mismos, 5- fluorouracilo, cisplatino, vinblastina, cladribina, vincristina, epotilonas, endostatina, angiostatina, angiopeptina, anticuerpos monoclonales capaces de bloquear la proliferación de las células del músculo liso e inhibidores de la timidina quinasa; agentes líticos; agentes anestésicos como lidocaína, bupivacaína y ropivacaína; anticoagulantes como D-Phe-Pro-Arg clorometilcetona, un compuesto que contiene péptido RGD, AZX100 un péptido celular que imita HSP20 (Capstone Therapeutics Corp., EE. UU.), heparina, hirudina, compuestos antitrombina, antagonistas del receptor plaquetario, anticuerpos anti-trombina, anticuerpos anti-receptor de plaquetas, aspirina, inhibidores de prostaglandinas, inhibidores de plaquetas y péptidos antiplaquetarios de garrapatas; promotores del crecimiento de células vasculares tales como factores de crecimiento, activadores transcripcionales y promotores traduccionales; inhibidores del crecimiento de células vasculares tales como inhibidores del factor de crecimiento, antagonistas del receptor del factor de crecimiento, represores de la transcripción, represores de la traducción, inhibidores de la replicación, anticuerpos inhibidores, anticuerpos dirigidos contra factores de crecimiento, moléculas funcionales que consisten en un factor de crecimiento y una citotoxina, b (moléculas funcionales que consisten en un anticuerpo y una citotoxina; inhibidores de la proteína quinasa y tirosina quinasa (por ejemplo, tirfostinas, genisteína, quinoxalinas); análogos de prostaciclina; agentes reductores del colesterol; angiopoyetinas; agentes antimicrobianos tales como triclosán, cefalosporinas, aminoglucósidos y nitrofurantoína; agentes citotóxicos, agentes citostáticos y afectantes de la proliferación celular; agentes vasodilatadores; agentes que interfieren con los mecanismos vasoactivos endógenos; inhibidores del reclutamiento de leucocitos, como anticuerpos monoclonales; citoquinas; hormonas, agentes radiopacos como agentes de contraste yodados, oro o bario, o una combinación de los mismos. De forma adecuada, una capa de recubrimiento adicional comprende heparina.
En una realización, el dispositivo médico comprende además una capa superior protectora que recubre la superficie de la capa de recubrimiento. La capa superior puede minimizar aún más la pérdida de la capa de paclitaxel-excipiente antes de que entre en contacto con los tejidos diana, por ejemplo, durante el montaje y envasado del dispositivo, en el tránsito hasta el sitio a tratar o, si el dispositivo es un globo o un estent, durante los primeros momentos de inflado o expansión antes de que la capa de recubrimiento se presione en contacto directo con el tejido diana. Un recubrimiento superior puede ser particular útil durante la carga por aplastamiento, por ejemplo, cuando un dispositivo médico expandible tal como un globo, un estent, un injerto de estent o un injerto se recubre en su forma expandida, antes de contraerse a su forma no expandida. La forma contraída del dispositivo recubierto generalmente se almacenará durante un período de tiempo antes de su uso. Un recubrimiento superior puede evitar la pérdida de la capa de recubrimiento de la invención durante el almacenamiento y durante la expansión cuando se despliega el dispositivo. Alternativamente, o adicionalmente, el recubrimiento superior puede tener propiedades lubricantes para reducir las fuerzas de fricción del dispositivo mientras está en tránsito. De manera adecuada, el recubrimiento superior es degradable o soluble y se liberará lentamente en el lumen corporal mientras protege la capa de fármaco. El recubrimiento superior se erosionará más lentamente si está compuesto por aditivos más hidrófobos y de alto peso molecular. Los tensioactivos son ejemplos de estructuras más hidrófobas con cadenas grasas largas, como Tween 20 y oleato de poliglicerilo. Los aditivos de alto peso molecular incluyen óxido de polietileno, polietilenglicol y polivinilpirrolidona. El fármaco hidrófobo en sí mismo puede actuar como componente del recubrimiento superior. Por ejemplo, el paclitaxel o la rapamicina son hidrófobos. Se pueden utilizar en el recubrimiento superior. Por otro lado, el recubrimiento superior no puede erosionarse demasiado lentamente o, de hecho, podría ralentizar la liberación de fármaco durante el despliegue en el sitio diana. Otros aditivos útiles del recubrimiento superior incluyen aditivos que interactúan fuertemente con el fármaco o con la capa de recubrimiento, como p-isononilfenoxipoliglicidol, laurato de PEG, Tween 20, Tween 40, Tween 60, oleato de PEG, estearato de PEG, laurato de glicerilo de PEG, oleato de glicerilo de PEG, estearato de glicerilo de PEG, laurato de poliglicerilo, oleato de poliglicerilo, miristato de poliglicerilo, palmitato de poliglicerilo, laurato de poliglicerilo-6, oleato de poliglicerilo-6, miristato de poliglicerilo-6, miristato de poliglicerilo-6, poligliceril-poligliceril-10, poligliceril-palmitato de poligliceril-10-laurato de poliglicerilo 10 miristato, poligliceril-10 palmitato PEG monolaurato de sorbitán, monolaurato de PEG sorbitán, monooleato de PEG sorbitán, estearato de PEG sorbitán, éter oleílico de PEG, éter lauraílico de PEG, octoxinol, monoxinol, tiloxapol, monopalmitato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, decanoil-N-metilglucamida, n-decil-[beta]-D-glucopiráosido, n-decil-[beta]-D-maltopiranósido, n-dodecil-[beta]-D-glucopiranósido, n-dodecil-[beta]-D-maltósido, heptanoil-N-metilglucamida, nheptil-[beta]-D-glucopiranósido, n-heptil-[beta]-D-tioglucósido, n-hexil-[beta]-D-glucopiranósido, nonanoil-N-metilglucamida, n-noil-[beta]-D-glucopiranósido, octanoil-N-metilglucamida, n-octil-[beta]-D-glucopiranósido, octil-[beta]-D-tioglucopiranósido; cisteína, tirosina, triptófano, leucina, isoleucina, fenilalanina, asparagina, ácido aspártico, ácido glutámico y metionina; anhídrido acético, anhídrido benzoico, ácido ascórbico, ácido 2-pirrolidona-5-carboxílico, pirrolidona carboxilato de sodio, dianhídrido etilendiaminotetraacético, anhídrido maleico y anhídrido succínico, anhídrido diglicólico, anhídrido glutárico, ácido benfenotiamina; cetotiamina; ciclotiamina, dexpantenol, niacinamida, ácido nicotínico, piridoxal 5-fosfato, ascorbato de nicotinamida, riboflavina, fosfato de riboflavina, tiamina, ácido fólico, difosfato de menadiol, bisulfito sódico de menadiona, menadoxima, vitamina B12, vitamina K5, vitamina K6, vitamina
K6, y vitamina U; albúmina, inmunoglobulinas, caseínas, hemoglobinas, lisozimas, inmunoglobinas, a-2-macroglobulina, fibronectinas, vitronectinas, fibrinógenos, lipasas, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, bromuro de docecil trimetilamonio, docecilsulfatos de sodio, cloruro de dialquil metilbencil amonio, y dialquilésteres de ácido sulfosuccínico sódico, ácido L-ascórbico y su sal, ácido D-glucoascórbico y su sal, trometamina, trietanolamina, dietanolamina, meglumina, glucamina, alcoholes amínicos, ácido glucoheptónico, ácido glucómico, hidroxilcetona, hidroxil lactona, gluconolactona, glucoheptonolactanolactona, lactona glucooctanoica, ácido gulónico lactona, lactona manoica, ácido ribónico lactona, ácido lactobiónico, glucosamina, ácido glutámico, alcohol bencílico, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, 4-hidroxibenzoato de propilo, sal acetato de lisina, ácido gentísico, ácido lactobiónico, lactitol, ácido sinápico, ácido vainíllico, vainillina, metil parabeno, propil parabeno, sorbitol, xilitol, ciclodextrina, (2-hidroxipropil)-ciclodextrina, acetaminofeno, ibuprofeno, ácido retinoico, acetato de lisina, ácido gentísico, catequina, galato de catequina, tiletamina, ketamina, propofol, ácidos lácticos, ácido acético, sales de cualquier ácido orgánico y amina orgánica, poliglicidol, glicerol, multigliceroles, galactitol, di(etilenglicol), tri(etilenglicol), tetra(etilenglicol), penta(etilenglicol), oligómeros de poli(etilenglicol), di(propilenglicol), tri(propilenglicol), tetra(propilenglicol y penta(propilenglicol), oligómeros de poli(propilenglicol), un copolímero de bloque de polietilenglicol y polipropilenglicol, PTFE, ePTFE y derivados y combinaciones de los mismos.
Como se discutió anteriormente, el dispositivo médico recubierto de la invención puede comprender una capa de recubrimiento adicional tal como una capa adherente, una capa adicional que comprende un agente terapéutico o una capa de recubrimiento superior. Cabe señalar que tales capas adicionales se consideran capas distintas y separadas de la capa de recubrimiento de la invención que comprende paclitaxel y al menos un aditivo orgánico y que presenta un punto de fusión reducido. Por ejemplo, mientras que la capa de recubrimiento de la invención (es decir, la capa de recubrimiento que comprende el paclitaxel y al menos un aditivo orgánico en una forma que presenta un punto de fusión reducido) no contiene tensioactivos, el dispositivo médico puede tener una capa de recubrimiento distinta y separada que comprende tensioactivo, subyacente o superpuesta al recubrimiento de la invención. De manera similar, aunque en una realización el recubrimiento de la invención no contiene proteína, el dispositivo médico puede tener una capa de recubrimiento adicional, subyacente o superpuesta a la capa de recubrimiento de la invención, que comprende proteína. Por tanto, un componente de la capa de recubrimiento adicional no formará parte del material de paclitaxel-excipiente que presenta un punto de fusión reducido.
En una situación en la que un dispositivo médico tiene múltiples capas de recubrimiento además de la capa de recubrimiento de la invención, la presencia de un punto de fusión reducido puede ser difícil de confirmar. Sin embargo, en esta situación, la presencia de un punto de fusión que no corresponde a ninguno de los componentes del recubrimiento sugiere la formación de material de paclitaxel-excipiente orgánico que exhibe un punto de fusión reducido, particularmente si las endotermas de fusión características correspondientes al paclitaxel y al excipiente orgánico también están ausentes.
Tal como se discutió anteriormente, un desafío particular cuando se desarrolla un recubrimiento de fármaco sólido para un dispositivo médico es lograr un equilibrio entre tener una adhesión suficiente al dispositivo de manera que el recubrimiento no se pierda/dañe durante el tránsito, pero también tener características de liberación adecuadas tales que el fármaco se transferirá desde el recubrimiento al tejido diana, es decir, si la adhesión del recubrimiento es demasiado fuerte, el recubrimiento será duradero pero se liberará una cantidad insuficiente del fármaco y dará como resultado una eficacia subóptima. Por el contrario, un recubrimiento puede tener excelentes características de liberación, pero si el recubrimiento no tiene suficiente adherencia al dispositivo, entonces no alcanzará el tejido diana una cantidad suficiente de fármaco y la liberación involuntaria del fármaco en áreas distintas al tejido diana puede ser perjudicial para el paciente.
La capa de recubrimiento de la presente invención proporciona un buen equilibrio de buena adhesión a un dispositivo médico, minimizando o incluso eliminando la pérdida de recubrimiento durante el tránsito del dispositivo, y características de liberación adecuadas para que el paclitaxel se administre de una manera eficaz y eficiente al tejido diana. Las composiciones de paclitaxel-excipiente de la invención se recubrieron sobre globos como se describe en el Ejemplo 3, y la durabilidad de los recubrimientos se evaluó usando un ensayo de adhesión, como se describe en el Ejemplo 4. Los resultados del experimento se resumen en la Figura 2, donde se puede observar que la adición de un excipiente aumenta la adherencia del recubrimiento al globo, tal como se refleja por el menor % de recubrimiento de fármaco perdido durante la agitación para todas las capas de recubrimiento que contienen un excipiente. Tal como se indica en el Ejemplo 4, se encontró que la adherencia de un recubrimiento de solo paclitaxel era a primera vista tan pobre que no se incluyó en la prueba. Los Ejemplos 5 y 6 describen ensayos in vitro e in vivo para examinar globos recubiertos según el Ejemplo 2 para determinar su eficacia en la transferencia de paclitaxel desde la superficie del globo a un tejido vascular. Tal como se resume en las Figuras 3, 5 y 6, se observó una transferencia significativa de paclitaxel desde la superficie del globo al tejido diana.
En una realización, el recubrimiento de la invención tiene una adherencia adecuada, de tal manera que menos del 40% del paclitaxel se pierde durante la agitación, por ejemplo, menos del 30%, menos del 25%, menos del 20%, menos del 15%, menos del 10% o menos del 5%, usando el Método de Ensayo C, tal como se describe en el Ejemplo 4.
En una realización, el recubrimiento de la invención tiene características de liberación adecuadas, de modo que usando el Método de Ensayo A, un globo recubierto de la invención liberará al menos 50 gg de fármaco por g de tejido
(gg/g), por ejemplo, al menos 60 gg/g, al menos 70 gg/g o al menos 80 gg/g de paclitaxel al tejido analizado, tal como se describe en el Ejemplo 5.
Las características de liberación de una composición de la invención pueden determinar su idoneidad para un uso en el recubrimiento de un tipo particular de dispositivo médico. Los recubrimientos de la invención que exhiben una liberación muy rápida de paclitaxel son particularmente adecuados para su uso en un DEB, donde una vez inflado el globo está en contacto con el tejido diana durante un período de tiempo relativamente corto antes de ser retirado. Por el contrario, un recubrimiento que exhibe una liberación relativamente más lenta de paclitaxel es más adecuado para su uso en un DES (o estent o injerto de estent (SSG)) que se retiene dentro del vaso.
Métodos terapéuticos
Los dispositivos médicos recubiertos con las nuevas composiciones de excipiente de paclitaxel de la invención son útiles en terapia médica.
En un aspecto de la descripción, se proporciona un dispositivo médico con una capa de recubrimiento como se describe anteriormente para su uso en el tratamiento de tejidos en el cuerpo humano o animal. El tejido que se va a tratar incluye cualquier cavidad corporal, espacio o conducto(s) de órgano hueco, como vasos sanguíneos, tracto urinario, tracto intestinal, cavidad nasal, vaina neural, regiones intervertebrales, cavidades óseas, esófago, espacios intrauterinos, páncreas. y conductos biliares, recto y aquellos espacios corporales previamente intervenidos que tienen implantados injertos vasculares, estents, prótesis u otro tipo de implantes médicos.
El dispositivo médico con una capa de recubrimiento como se describe en este documento puede ser de utilidad en la eliminación de obstrucciones tales como émbolos y trombos de los vasos sanguíneos, como un dispositivo de dilatación para restaurar la permeabilidad a un pasaje corporal ocluido, como un dispositivo de oclusión para administrar selectivamente un medio para obstruir o llenar un pasaje o espacio, y como mecanismo de centrado de instrumentos transluminales como catéteres.
En un aspecto de la descripción, se proporciona un dispositivo médico con una capa de recubrimiento como se describe anteriormente para su uso en la prevención o el tratamiento de la estenosis o reestenosis en un vaso sanguíneo del cuerpo humano. En otro aspecto de la descripción, se proporciona un dispositivo médico con una capa de recubrimiento como se describe anteriormente para su uso en la prevención o el tratamiento de la estenosis o reestenosis en un vaso sanguíneo del cuerpo humano, donde han fallado construcciones de elución colocadas previamente. En otra realización, se puede usar un dispositivo médico con una capa de recubrimiento como se describe en el presente documento para establecer o mantener sitios de acceso arteriovenoso, por ejemplo, los que se usan durante la diálisis renal.
En una realización, dicho dispositivo médico con una capa de recubrimiento como se describe en el presente documento puede usarse para angioplastia transluminal percutánea (PTA) en pacientes con enfermedad obstructiva de las arterias periféricas.
En otro aspecto de la descripción se proporciona un método para la prevención o el tratamiento de estenosis o reestenosis que comprende insertar transitoria o permanentemente en dicho vaso sanguíneo en el cuerpo humano un dispositivo médico con una capa de recubrimiento como se describe anteriormente.
Las composiciones sólidas de paclitaxel-excipiente que exhiben una endoterma de fusión deprimida, como se describe anteriormente, son útiles para revestir una superficie exterior de un dispositivo médico, pero pueden tener una utilidad adicional en sí mismas como composiciones farmacéuticas.
En una realización, se proporciona una composición sólida particulada libre de tensioactivos que comprende un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico, donde al menos una proporción de la composición particulada se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel y donde el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica.
En otra realización, se proporciona una composición sólida particulada libre de tensioactivos que comprende una mezcla de componentes, (a) un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico en forma de partículas que se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y el del al menos un aditivo orgánico en forma pura, y (b) un componente que es el aditivo orgánico en forma de partículas que funde a una temperatura igual o próxima a la del al menos un aditivo orgánico en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel y donde el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica.
De forma adecuada, la composición sólida comprende al menos un aditivo orgánico seleccionado independientemente entre salicilato de calcio, cafeína, metil parabeno, ácido p-aminobenzoico y ácido succínico. En una realización, la composición sólida comprende ácido succínico como único aditivo orgánico o como uno de varios aditivos orgánicos. En una realización, se proporciona una composición de partículas sólidas como se ha descrito aquí anteriormente en la forma de un recubrimiento aplicado a una superficie. De forma adecuada, la superficie es la superficie exterior de un dispositivo médico. Cabe señalar que todas las realizaciones descritas anteriormente con respecto al recubrimiento de la invención se aplican igualmente a la composición sólida de la invención.
En otra realización, se proporciona una composición sólida en partículas tal como se ha descrito anteriormente para su uso en la prevención o el tratamiento de la estenosis o reestenosis. En una realización adicional se describe una composición sólida en partículas tal como se ha descrito anteriormente para el tratamiento del cáncer, en particular cánceres de ovario, mama, pulmón, esófago, región de cabeza y cuello, vejiga, próstata, cerebro, hígado, colon y linfomas. La composición sólida en partículas se puede administrar mediante cualquier método conveniente, p.ej., por administración oral, por inhalación, administración parenteral (que incluye inyección o infusión), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica, y las composiciones farmacéuticas adaptadas en consecuencia.
El dispositivo médico recubierto de la invención comprenderá típicamente una dosis única de paclitaxel. La dosis de paclitaxel administrada dependerá de muchos factores, incluido el tamaño del área recubierta, el tiempo que el dispositivo recubierto está en contacto con el tejido diana y la cantidad de paclitaxel en el recubrimiento. Adecuadamente, el dispositivo médico tiene una capa de recubrimiento que contiene un promedio de 0,1 a 10 gg/mm2 de paclitaxel, tal como 0,2-8 gg/mm2, 0,5-5 gg/mm2 o 1 -4 gg/mm2 p.ej. 2 gg/mm2, 3 gg/mm2 o 4 gg/mm2 de paclitaxel. La superficie aparente revestida no tiene en cuenta las consideraciones de porosidad de un material de sustrato poroso. Si el material del sustrato es poroso, el efecto de la porosidad en el área de la superficie no se considera para estos cálculos. Por ejemplo, el área de superficie aparente de un injerto vascular tubular cilíndrico de ePTFE (que está hecho de un material poroso) con un recubrimiento de excipiente de paclitaxel de la invención que comprende la superficie interna del injerto tubular, se calcula tal cual para cualquier geometría cilíndrica como 2nrL: donde r es el radio interior del injerto; L es la longitud axial; y n es el número pi. Es importante señalar que la naturaleza porosa del ePTFE y su efecto sobre el área superficial no se tienen en cuenta en este documento. En consecuencia, se considera que los materiales de sustrato no porosos que se cortan en cuadrados para el análisis tienen un área superficial igual a la longitud multiplicada por la anchura.
El dispositivo médico recubierto de la invención contendrá típicamente 0,1-300 mg de paclitaxel en total, por ejemplo 0,1-250 mg, 0,1-200 mg, 0,1-150 mg, 0,1-100 mg, 0,1-90 mg, 0,1-80 mg, 0,1-70 mg, 0,1-60 mg, 0,1-50 mg, 0,1-40 mg, 0,1-30 mg, 0,2-20 mg, 0,2-10 mg o 0,2-5 mg. En una realización, el dispositivo médico recubierto es un globo y la capa de recubrimiento contiene 20 mg de paclitaxel en total. En una realización, el dispositivo médico recubierto es un estent y la capa de recubrimiento contiene 10 mg de paclitaxel en total. En una realización, el dispositivo médico recubierto es un injerto de estent y la capa de recubrimiento contiene 10 mg de paclitaxel en total.
Métodos para preparar composiciones y recubrimientos de la invención.
Las composiciones sólidas particuladas de paclitaxel-excipiente se pueden preparar mediante una multitud de métodos. Un método implica la adición de disoluciones saturadas de excipiente a un vial que contiene una película de paclitaxel moldeada. La mezcla se agita hasta que se forma un precipitado, que luego se filtra y se seca para producir la composición en partículas. De forma adecuada, el al menos un aditivo orgánico se disuelve en acetona o una mezcla de acetona/agua, por ejemplo, entre aproximadamente 50/50 y 95/5, entre aproximadamente 60/40 y 90/10, entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 o entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 75/25 acetona/agua (v/v), tal como 90/10, 75/25 o 70/30 acetona/agua (v/v). En el Ejemplo 1 se describe un procedimiento representativo.
Otro método para preparar un recubrimiento de la invención es mediante la evaporación de una disolución del paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico aplicado a un dispositivo. De manera adecuada, la disolución del paclitaxel y del al menos un aditivo orgánico es una disolución en un disolvente seleccionado entre agua, acetona y mezclas de los mismos, por ejemplo entre aproximadamente 50/50 y 95/5, entre aproximadamente 60/40 y 90/10, entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 o entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 75/25 acetona/agua (v/v), tal como 90/10, 75/25 o 70/30 acetona/agua (v/v). Por tanto, en un aspecto de la invención se proporciona un método para preparar un dispositivo médico con una capa de recubrimiento tal como se describe en el presente documento, que comprende las etapas de disolver el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico en un disolvente para formar una disolución, recubrir el dispositivo con la disolución y evaporar el disolvente.
Se puede aplicar un recubrimiento de la invención a un dispositivo médico usando un método que implica una cantidad mínima de disolvente o, de hecho, ningún disolvente. Por ejemplo, se puede usar un método de polvo seco que implica combinar el paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico en forma de polvo antes de aplicarlo al dispositivo para formar una composición sólida particulada, seguido opcionalmente de un tratamiento térmico. La mezcla en polvo de paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico se esteriliza adecuadamente sobre el dispositivo, que opcionalmente comprende una capa adhesiva (como se ha descrito anteriormente), que puede ir seguido de un tratamiento térmico, por ejemplo, para fijar la capa a la superficie del dispositivo.
Por tanto, en una realización se proporciona un método para preparar un dispositivo médico tal como se ha descrito anteriormente en el presente documento que comprende las etapas de combinar el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico en forma de polvo, y luego aplicar el polvo al dispositivo para formar una composición sólida de partículas. Posteriormente se puede aplicar una etapa de tratamiento térmico adicional, por ejemplo, para fijar el recubrimiento a la superficie del dispositivo médico.
Se pueden utilizar varios métodos para formar el recubrimiento de la invención mediante la evaporación de una disolución de paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico. La disolución de paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico se puede pipetear sobre la superficie exterior del dispositivo, que está en rotación, p.ej. pipetear 90-100 pL de la disolución de recubrimiento sobre el dispositivo cada vez. Alternativamente, el dispositivo puede simplemente sumergirse en la disolución de paclitaxel y el al menos un aditivo orgánico, eliminarse y luego secarse al aire. El proceso de inmersión y secado se puede repetir tantas veces como sea necesario para lograr el espesor de recubrimiento o la carga de paclitaxel deseados. Se pueden usar otras técnicas tales como fundición, hilado, pulverización, impresión por chorro de tinta, técnicas electrostáticas, pintura, recubrimiento por dispersión, recubrimiento en polvo o combinaciones de los mismos para formar el recubrimiento.
Después de la aplicación del recubrimiento, puede ser necesaria una etapa de secado. El entorno de secado del recubrimiento se puede controlar en función del tiempo, tal como controlando/modulando la composición del aire, el caudal y los patrones de flujo, la temperatura del aire, el calentamiento localizado (por ejemplo, una lámpara de calor), etc., para controlar así las propiedades físicas del recubrimiento.
En una realización, el o un aditivo orgánico es PABA y el % en peso de paclitaxel en la disolución de pipeteado/inmersión (en base al peso total de los componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 30% p/p y aproximadamente 90% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 40% p/p y aproximadamente 80% p/p. En una realización, el un aditivo orgánico es PABA y la relación (% en peso) de paclitaxel:PABA en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 2:3 y aproximadamente 4:1.
En una realización, el o un aditivo orgánico es PABA y la relación (% en peso) de paclitaxel:PABA en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 2:3 y aproximadamente 4:1, donde la disolución de inmersión/pipeteo es una disolución de entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 de acetona/agua (v/v).
En una realización, el o un aditivo orgánico es metil parabeno y el % en peso de paclitaxel en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 45% p/p y aproximadamente 85% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 55% p/p y aproximadamente 70% p/p. En una realización, el un aditivo orgánico es metil parabeno y la relación (% en peso) de paclitaxel:metil parabeno en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 4:5 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 7:3.
En una realización, el o un aditivo orgánico es metil parabeno y la relación (% en peso) de paclitaxel:metil parabeno en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 4:5 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 7:3, donde la disolución de inmersión/pipeteo es una disolución de entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 de acetona/agua (v/v).
En una realización, el o un aditivo orgánico es cafeína y el % en peso de paclitaxel en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 70% p/p y aproximadamente 95% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 75% p/p y aproximadamente 90% p/p. En una realización, el o un aditivo orgánico es cafeína y la relación (% en peso) de paclitaxel:cafeína en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de los componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 95:5, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 9:1 en peso.
En una realización, el o un aditivo orgánico es cafeína y la relación (% en peso) de paclitaxel:cafeína en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de los componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 95:5, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 9:1, donde la disolución de inmersión/pipeteo es una disolución de entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 de acetona/agua (v/v).
En una realización, el o un aditivo orgánico es salicilato de calcio y el % en peso de paclitaxel en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 70% p/p y aproximadamente 90% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 75% p/p y aproximadamente 80% p/p. En una realización, el o un aditivo orgánico es salicilato de calcio y la relación (% en peso) de paclitaxel:salicilato de calcio en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 4:1.
En una realización, el o un aditivo orgánico es salicilato de calcio y la relación (% en peso) de paclitaxel:salicilato de calcio en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 4:1, donde la disolución de inmersión/pipeteo es una disolución de entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 de acetona/agua (v/v).
En una realización, el o un aditivo orgánico es ácido succínico y el % en peso de paclitaxel en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 70% p/p y aproximadamente 90% p/p, por ejemplo entre aproximadamente 75% p/p y aproximadamente 85% p/p. En una realización, el o un aditivo orgánico es ácido succínico y la relación (% en peso) de paclitaxel:ácido succínico en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 % p/p y aproximadamente 6:1.
En una realización, el o un aditivo orgánico es ácido succínico y la relación (% en peso) de paclitaxel:ácido succínico en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 7:3 y aproximadamente 9:1, por ejemplo entre aproximadamente 3:1 % p/p y aproximadamente 6:1, donde la disolución de inmersión/pipeteo es una disolución de entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 de acetona/agua (v/v).
En una realización, el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente del grupo que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica, y el % en peso de paclitaxel en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 30% p/p y aproximadamente 90% p/p, tal como entre aproximadamente 50% p/p y aproximadamente 90% p/p.
En una realización, el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente del grupo que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica, y la relación (% en peso) de paclitaxel:aditivo orgánico (total) en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, tal como entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 9:1.
En una realización, el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente del grupo que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica, y la relación (% en peso) de paclitaxel:aditivo orgánico (total) en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, tal como entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 9:1, donde la disolución de inmersión/pipeteo es una disolución de entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 acetona/agua (v/v ).
En una realización, el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio y ácido succínico y el % en peso de paclitaxel en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 30% p/p y aproximadamente 90% p/p, tal como entre aproximadamente 50% p/p y aproximadamente 90% p/p.
En una realización, el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio y ácido succínico y la relación (% en peso) de paclitaxel:aditivo orgánico (total) en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, tal como entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 9:1.
En una realización, el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio y ácido succínico y la relación (% en peso) de paclitaxel:aditivo orgánico (total) en la disolución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de los componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 3:7 y aproximadamente 9:1, tal como entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 9:1, donde la disolución de inmersión/pipeteo es una disolución de entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 acetona/agua (v/v).
En una realización, el aditivo orgánico es ácido succínico y la relación (% en peso) de paclitaxel:ácido succínico en la solución de pipeteo/inmersión (en base al peso total de componentes sólidos añadidos) está entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 6:1, donde la disolución de inmersión/pipeteo es una disolución de entre aproximadamente 70/30 y aproximadamente 90/10 de acetona/agua (v/v).
Normalmente, el recubrimiento de la invención tendrá un espesor total medio de aproximadamente 0,1 gm a aproximadamente 200 gm, tal como de aproximadamente 0,2 gm a aproximadamente 100 gm. El espesor del recubrimiento se puede medir utilizando un medidor o analizador de espesor de recubrimiento adecuado.
Cabe señalar que los métodos de preparación de la capa de recubrimiento o composición de la invención descritos anteriormente (por ejemplo, métodos de polvo seco y métodos de evaporación de disolvente) son todos igualmente adecuados para preparar las diversas realizaciones de recubrimiento y composición descritas anteriormente.
Otras realizaciones de la invención
En un aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, teniendo el dispositivo una capa de recubrimiento sólida particulada aplicada a una superficie exterior del dispositivo, estando dicha superficie compuesta de un material seleccionado entre nailon y ePTFE, comprendiendo la capa de recubrimiento un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico; donde al menos una proporción de la capa de recubrimiento particulada que comprende el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel y donde el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en salicilato de calcio, cafeína, metil parabeno, ácido paminobenzoico y ácido succínico.
En otro aspecto de la descripción se proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, el dispositivo tiene una capa de recubrimiento sólida particulada libre de tensioactivos aplicada a una superficie exterior del dispositivo, la capa de recubrimiento comprende un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico no polimérico que es hidrolíticamente estable; donde la capa de recubrimiento particulada comprende una mezcla de componentes, (a) el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico en una forma que funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico aditivo cuando están en forma pura, y (b) el al menos un aditivo orgánico en una forma que funde a una temperatura igual o cercana a la de dicho aditivo orgánico en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel; y donde el agente terapéutico, cuando se formula en la capa de recubrimiento, es estable frente a la esterilización con óxido de etileno.
En un aspecto adicional de la descripción se proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, el dispositivo tiene una capa de recubrimiento sólida particulada libre de tensioactivos aplicada a una superficie exterior del dispositivo, la capa de recubrimiento comprende un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico no polimérico que es hidrolíticamente estable; donde la capa de recubrimiento particulada se forma por evaporación de una disolución del agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico aplicado al dispositivo para formar una composición sólida particulada, donde al menos una proporción de la capa de recubrimiento particulada se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del aditivo terapéutico y al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel; y donde el agente terapéutico, cuando se formula en la capa de recubrimiento, es estable frente a la esterilización con óxido de etileno.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, el dispositivo tiene una capa de recubrimiento sólida particulada aplicada a una superficie exterior del dispositivo, dicha superficie está compuesta de un material seleccionado entre nailon y ePTFE, comprendiendo la capa de recubrimiento un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico; donde la capa de recubrimiento se forma por evaporación de una disolución del agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico aplicado al dispositivo para formar una composición sólida particulada, donde al menos una proporción de la capa de recubrimiento particulada se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico o del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel, donde el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en salicilato de calcio, cafeína, metil parabeno, ácido p-aminobenzoico y ácido succínico, y donde la disolución del agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico es una disolución en un disolvente seleccionado entre agua, acetona y mezclas de los mismos.
En un aspecto adicional de la descripción se proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, el dispositivo tiene una capa de recubrimiento sólida particulada libre de tensioactivos aplicada a una superficie exterior del dispositivo, la capa de recubrimiento comprende un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico no polimérico que es hidrolíticamente estable; donde la capa de recubrimiento particulada se forma mediante la evaporación de una disolución del agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico aplicado al dispositivo para formar una composición sólida particulada que comprende (a) un componente que se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico o del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura, y (b) un componente que funde a una temperatura igual o cercana a la del al menos un aditivo orgánico en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel; y donde el agente terapéutico, cuando se formula en la capa de recubrimiento, es estable frente a la esterilización con óxido de etileno.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, el dispositivo tiene una capa de recubrimiento sólida particulada libre de tensioactivos aplicada a una superficie exterior del dispositivo, la capa de recubrimiento comprende un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico seleccionado independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, teofilina y sacarina sódica; donde al menos una proporción de la capa de recubrimiento particulada que comprende el agente terapéutico y el al menos un aditivo
orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del aditivo terapéutico o del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; y donde el agente terapéutico es paclitaxel.
En un aspecto adicional de la descripción se proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, el dispositivo tiene una capa de recubrimiento sólida particulada libre de tensioactivos aplicada a una superficie del dispositivo, la capa de recubrimiento comprende un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico no polimérico que es hidrolíticamente estable; donde la capa de recubrimiento de partículas se forma combinando el agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico en forma de polvo, y luego aplicando el polvo al dispositivo (con una etapa posterior opcional de tratamiento térmico) para formar una composición sólida particulada, donde al menos una proporción de la capa de recubrimiento particulada que comprende el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y el aditivo orgánico cuando están en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel; y donde el agente terapéutico, cuando se formula en la capa de recubrimiento, es estable a la esterilización.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, el dispositivo tiene una capa de recubrimiento sólida particulada aplicada a una superficie exterior del dispositivo, dicha superficie está compuesta de un material seleccionado entre nailon y ePTFE, comprendiendo la capa de recubrimiento un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico; donde la capa de recubrimiento se forma combinando el agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico en forma de polvo, y luego aplicando el polvo al dispositivo (con una etapa posterior opcional de tratamiento térmico) para formar una composición sólida particulada, donde al menos una proporción de la capa de recubrimiento particulada se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel, donde el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en salicilato de calcio, cafeína, metil parabeno, ácido p-aminobenzoico y ácido succínico.
En un aspecto adicional de la descripción se proporciona un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, el dispositivo tiene una capa de recubrimiento sólida particulada libre de tensioactivos aplicada a una superficie exterior del dispositivo, la capa de recubrimiento comprende un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico no polimérico que es hidrolíticamente estable; donde la capa de recubrimiento particulada se forma combinando el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico en forma de polvo, y luego aplicando el polvo al dispositivo (con una etapa posterior opcional de tratamiento térmico) para formar una composición sólida particulada que comprende (a) un componente que comprende el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico que funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y el aditivo orgánico cuando están en forma pura, y (b) un componente que funde en una temperatura igual o próxima a la del al menos un aditivo orgánico en forma pura; donde el agente terapéutico es paclitaxel y donde el agente terapéutico, cuando se formula en la capa de recubrimiento, es estable frente a la esterilización.
Se espera que los recubrimientos y composiciones según la presente invención tengan uno o más de los siguientes méritos o ventajas:
• buena adherencia a un dispositivo médico durante la carga y el almacenamiento por trituración, p.ej., medida utilizando el Método de Ensayo C;
• buena adherencia a un dispositivo médico durante el seguimiento y la inserción, p. ej., medida utilizando el Método de Ensayo C;
• características de liberación adecuadas y, en ciertas realizaciones, características de liberación rápida al entrar en contacto con el tejido diana, p.ej., medidas utilizando el Método de Ensayo A o el Método de Ensayo B.
• buena estabilidad del agente terapéutico formulado frente a la esterilización, p.ej., medida utilizando el Método de Ensayo D (esterilización con óxido de etileno), el Método de Ensayo E (esterilización por haz de electrones), el Método de Ensayo F (esterilización con peróxido de hidrógeno en vapor) o el Método de Ensayo G (esterilización con peróxido de hidrógeno en plasma);
• compatibilidad con agentes terapéuticos adicionales, como la heparina.
La invención abarca todas las combinaciones de los grupos indicados y realizaciones de los grupos enumerados anteriormente.
Definiciones y abreviaturas
DEB globo liberador de fármacos
DES estent liberador de fármacos
DSC calorimetría diferencial de barrido
ePTFE politetrafluoroetileno expandido
h hora
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
ND no determinado
PABA ácido p-aminobenzoico
PEG polietilenglicol
PBS disolución salina tamponada con fosfato
PLGA ácido poli(láctico-co-glicólico)
PVP polivinilpirrolidona
SSG estent o injerto de estent
UPLC cromatografía líquida de ultra resolución
EJEMPLOS PROCEDIMIENTOS GENERALES
Productos químicos
Se adquirió paclitaxel cristalino anhidro de Indena. Se adquirió paclitaxel cristalino hidratado de LC labs (P-9600 ASM-114). El paclitaxel deuterado se obtuvo de Toronto Research Chemicals, Inc.
Disolvente
Se adquirió acetona ("seca" con <0,5% de agua) de Sigma.
Materiales
Se obtuvieron catéteres de globo de nailon con dimensiones de 5 mm de diámetro y 40 mm de longitud y 7 mm de diámetro y 120 mm de longitud (Bavaria Medizin Technologie, WeBling, Alemania, modelo n° BMT-035, artículo n° 08GL-504A, 5x40 mm, artículo n° 08QL-712B, 7x120 mm). Las arterias carótidas porcinas se obtuvieron de Animal Technologies Inc. (Tyler, Texas). Los accesorios Luer (n° 11570) se adquirieron de Qosina (Edgewood, Nueva York).
Métodos de evaluación
El parámetro evaluado en cada método se proporciona entre paréntesis.
Análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) (determinación de la endoterma de fusión máxima)
Se añadió una muestra sólida a una bandeja de DSC. Se pesó la masa de la muestra y se selló el recipiente con tapas de orificios. La muestra se examinó usando un DSC (modelo # Q2000, TA Instruments), equilibrando a 25 °C, con una rampa de 10 °C/min hasta 100 °C, permaneciendo a 100 °C durante 20 min (para eliminar cualquier rastro de disolvente, en particular acetona o acetona:agua), rampa de 10 °C/min hasta 225 °C.
Análisis de recubrimiento o composición
Se obtiene una muestra de la composición a analizar. Si se va a analizar un recubrimiento en la superficie de un dispositivo, el dispositivo se agita mecánicamente para quitar el recubrimiento (por ejemplo, utilizando una espátula de acero inoxidable para raspar el recubrimiento y/o frotando contra la superficie del recubrimiento con papel de pesada de cera). A continuación, se añade la muestra de la composición o del recubrimiento a una bandeja de DSC. Se pesa la masa de la muestra y se sella el recipiente con tapas de orificios. La muestra se examina usando un DSC (modelo # Q2000, TA Instruments), equilibrando a 25 °C, con una rampa de 10 °C/min a 100 °C, permaneciendo a 100 °C durante 20 min (para eliminar cualquier rastro de disolvente, en particular acetona o acetona:agua), rampa de 10 °C/min a 225 °C, para establecer si la composición/recubrimiento presenta el punto de fusión deprimido requerido. Análisis de cromatografía líquida de ultra resolución (UPLC) (concentración de paclitaxel)
El análisis de UPLC se llevó a cabo utilizando un instrumento Waters (modelo #ACQUITY). La identificación del paclitaxel se realizó a través del tiempo de retención del paclitaxel. La concentración de paclitaxel fue directamente proporcional al área del pico integrado, que se determinó mediante uso de patrón externo. Las muestras se disolvieron en un diluyente de muestras o se sumergieron en un disolvente de extracción y se agitaron durante una hora. Los patrones de paclitaxel se prepararon mediante diluciones en serie de paclitaxel puro en el diluyente de muestra. Todas
las muestras y patrones se protegieron de la luz durante la preparación. Los parámetros de cromatografía UPLC fueron: columna de fenilo (1,7 pm, 2,1 x 50 mm); fase móvil acetato de amonio 2 mM:ácido acético al 0,2%; caudal 0,6 mL/min; tiempo de experimento 3 min; volumen de inyección 2 pL; disolvente de purga metanol:agua (60:40 v/v); disolvente de lavado acetonitrilo; temperatura de la columna 60 °C; longitud de onda del detector UV 227,0 ± 1,2 nm; frecuencia de muestreo 20 puntos/s.
Espectrometría de masas en tándem (detección y cuantificación de paclitaxel)
La espectrometría de masas en tándem se llevó a cabo utilizando un instrumento Waters Xevo TQ-S. Se utilizó el aducto de sodio de paclitaxel. Los parámetros de espectrometría de masas fueron: ESI modo positivo; capilar 2kV; compensación de fuente de 50 V; nebulizador a 7,0 bar; flujo de gas de cono de 150 L/h; gas de colisión argón 0,15 mL/min.
Difracción de rayos X en polvo (análisis de recubrimientos)
Se utilizó difracción de rayos X en polvo (XRPD; difractómetro Rigaku SmartLab) para analizar muestras de globos recubiertos y muestras de polvo de componentes de recubrimiento individuales. Los datos se recopilaron con ángulos de mirada, geometría de película delgada, geometría de transmisión y geometría de reflexión que demostraron que la geometría de reflexión proporcionaba la mejor sensibilidad. Los parámetros del instrumento utilizados fueron:
geometría reflexión de enfoque
ánodo de tubo Cu
corriente del tubo 44 mA
voltaje del tubo 40 kV
detector PSD de escaneo D-tex
monocromatización filtro beta
hendiduras incidentes 1/3°
hendidura secundaria 1 4,00 mm
hendidura secundaria 2 13,00 mm
ángulo inicial 3,00 °20
ángulo final 40,00 °20
tamaño de paso 0,04 °20
velocidad de escaneo 3,00 °/minuto
Antes de su uso en análisis computacionales, los datos se procesaron previamente para eliminar el fondo instrumental y ajustar las compensaciones de °20, y se escalaron a un área común.
Métodos de ensayo
Método de Ensayo A - Prueba in vitro de transferencia y absorción de tejido - globo
Los globos recubiertos se examinan para determinar su capacidad para transferir paclitaxel desde la superficie del globo a un tejido vascular en un modelo in vitro. Las arterias carótidas porcinas de cerdos de 6 a 9 meses de edad, de aproximadamente 6 cm de longitud, se recortaron de tejido adiposo y se ajustaron en su extremo distal con adaptadores Luer utilizando hilo de cera. Los diámetros de los vasos en los extremos proximal y distal fueron de aproximadamente 5 mm y 2 mm, respectivamente (vasos ahusados en función de la longitud). Se enjuagaron con 12 mL de PBS y se fijaron a una almohadilla de disección bajo un ligero estiramiento axial para enderezar el vaso. Los globos recubiertos, todos de 5 x 40 mm (diámetro x longitud), se insertaron en los extremos proximales de los vasos hasta el centro del vaso, se mantuvieron en dicha posición durante 30 segundos, se inflaron a una presión de 6 atm durante 1 minuto, se desinflaron y se retiraron. Se colocó un accesorio Luer en el extremo proximal con hilo de cera. El tubo se
conectó a los accesorios proximales y distales, y el recipiente se lavó abundantemente con PBS a 60 mL/min durante 1 hora a 37°C. Se analizó el contenido de paclitaxel en el recipiente usando UPLC/espectrometría de masas en tándem. El recubrimiento de la invención tiene características adecuadas de liberación de paclitaxel y de transferencia a tejido desde un globo, de tal modo que la concentración de fármaco medida en el tejido a un tiempo de 1 hora es al menos de 20 pg de fármaco por g de tejido (pg/g), por ejemplo al menos de 50 pg/g, al menos de 60 pg/g, al menos de 70 pg/g o al menos de 80 pg/g.
Método de Ensayo B - Prueba in vitro de transferencia y absorción de tejido - estent
Los estents recubiertos se examinan para determinar su capacidad para transferir paclitaxel desde la superficie del estent a un tejido vascular en un modelo in vitro tal como el descrito esencialmente por Liao (D. Liao et al., Biochem Biophys Res Commun, 372 (4): 668-673, 2008. "Vascular smooth cell proliferation in perfusión culture of porcine carotid arteries”). El estent recubierto se compacta diametralmente hasta un diámetro exterior de 3,36 mm utilizando medios conocidos por los especialistas en la técnica de los estents autoexpandibles. Los estents fueron constreñidos al estado compactado dentro de un tubo de restricción con un diámetro interno de 3,36 mm. El estent compactado se insertó en el extremo proximal del vaso porcino hasta el centro del vaso y se desplegó hasta su estado expandido. Se colocó un conector Luer en el extremo proximal con hilo de cera. Se conectó tubo a los accesorios de la zona proximal y distal y el recipiente se lavó abundantemente con PBS a 60 mL/min durante 24 horas a 37 °C. Se retiró el estent y se analizó el contenido de paclitaxel en el recipiente usando LC/MS-MS según la sección Procedimientos Generales. El recubrimiento de la invención tiene características adecuadas de liberación de paclitaxel y de transferencia a tejido desde un estent, de tal modo que la concentración de fármaco medida en el tejido a un tiempo de 24 horas es al menos de 1 pg de fármaco por g de tejido (pg/g), por ejemplo, al menos de 2,5 pg/g, al menos de 5 pg/g o al menos de 10 pg/g.
Método de Ensayo C - Prueba de adherencia del recubrimiento
Esta prueba mide la adherencia del recubrimiento a un dispositivo médico, como un estent o un catéter de globo, y está destinada a medir la adherencia y la durabilidad del recubrimiento en relación con otros recubrimientos. Todo el dispositivo recubierto se coloca en un tubo de ensayo de vidrio de 15 mL. Mientras está en su diámetro mínimo (por ejemplo, en el caso de un catéter de globo, en su diámetro sin inflar), el dispositivo se golpea contra las paredes del tubo de ensayo durante 30 segundos. Después de 30 segundos, el dispositivo se retira del tubo de ensayo. El tubo de ensayo se tapa y se envía para análisis UPLC del contenido de paclitaxel. El porcentaje de paclitaxel perdido durante la agitación se calcula dividiendo la cantidad encontrada en el tubo de ensayo entre la cantidad inicial estimada que recubre el globo (estimada pipeteando un volumen de disolución conocido con una concentración de paclitaxel conocida).
El recubrimiento de la invención tiene una adherencia adecuada, de tal modo que menos del 40% del paclitaxel se pierde durante la agitación, por ejemplo, menos del 30%, menos del 25%, menos del 20%, menos del 15%, menos del 10% o menos del 5%.
Método de Ensayo D - Estabilidad al óxido de etileno
Una muestra de una composición de la invención o un dispositivo recubierto de la invención se colocó en una bolsa de polietileno transpirable (por ejemplo, una bolsa Tyvek) y se sometió a al menos 12 horas de pre-acondicionamiento a 43 °C y 65% de humedad relativa, seguido de 12 horas de exposición a 600 mg/L de óxido de etileno a 52 °F (11,1 °C) y 25% de humedad relativa. A continuación, la cámara se aireó a 32 °F (0 °C) durante al menos 12 horas hasta que la concentración de óxido de etileno fue inferior a 0,25 ppm.
Después de la esterilización, se evaluó el contenido de paclitaxel en el dispositivo o el contenido de paclitaxel de la composición (mediante extracción del dispositivo para dispositivos médicos recubiertos, es decir, inmersión de todo el dispositivo en un disolvente de extracción) utilizando la cuantificación UPLC como se describe en la sección de métodos de evaluación. Para cada dispositivo o composición, el porcentaje de recuperación de fármaco después de la esterilización se calculó normalizando la cantidad de paclitaxel extraído respecto a la cantidad teórica de paclitaxel cargada en el dispositivo, o presente en la composición antes de la esterilización.
Método de Ensayo E - Estabilidad a la esterilización por haz de electrones
Otro método para esterilizar composiciones de la invención incluye la esterilización por haz de electrones. Se coloca una muestra de la composición en una bolsa de polietileno transpirable (por ejemplo, una bolsa Tyvek) y se irradia a una dosis de 15 a 40 kGray en condiciones ambientales, utilizando proveedores de esterilización comerciales, tales como Sterigenics International, Inc. (Deerfield, Illinois). Después de la esterilización por haz de electrones, el contenido de paclitaxel en el dispositivo se evalúa como se describe para el Método de Ensayo D.
Método de Ensayo F - Estabilidad a la esterilización con vapor de peróxido de hidrógeno
Otro método para esterilizar las composiciones de la invención incluye la esterilización con vapor de peróxido de hidrógeno. Se coloca una muestra de la composición en una bolsa de polietileno transpirable (por ejemplo, una bolsa Tyvek) y se expone a vapor de peróxido de hidrógeno usando una cámara de esterilización disponible comercialmente,
como el sistema VHP-MD880 (Steris Corp., Mentor, Ohio) siguiendo el protocolo recomendado por el fabricante. Después de la esterilización con vapor de peróxido de hidrógeno, el contenido de paclitaxel en el dispositivo se evalúa como se describe para el Método de Ensayo D.
Método de Ensayo G - Estabilidad a la esterilización con peróxido de hidrógeno en plasma
Un método adicional para esterilizar composiciones de la invención incluye la esterilización con peróxido de hidrógeno en fase de plasma. Se coloca una muestra de la composición en una bolsa de polietileno transpirable (por ejemplo, una bolsa Tyvek) y se expone a peróxido de hidrógeno en fase plasmática utilizando una cámara de esterilización disponible comercialmente, como el sistema Sterrad 100NX (Advanced Sterilization Products, Irvine, California) siguiendo el protocolo recomendado por el fabricante. Después de la esterilización con peróxido de hidrógeno en fase plasmática, el contenido de paclitaxel en el dispositivo se evalúa como se describe para el Método de Ensayo D. Ejemplo 1: Método para la preparación de partículas de composición sólida de paclitaxel-excipiente
Se preparó una disolución madre de paclitaxel. Se disolvió paclitaxel hidratado (110 mg/mL) en diclorometano. Se dividieron en alícuotas de 300 pL de disolución en viales de vidrio transparente de 4 mL y se dejó que el diclorometano se evaporara durante la noche, para producir una película de paclitaxel colada.
Se colocó 1 g de excipiente en un vial de vidrio transparente de 7 mL. Se añadió al vial 1 mL de acetona (seca) o de acetona:agua (75:25 v/v), tal como se indica en la Tabla 1. El vial se colocó en un agitador de sobremesa. Se añadió excipiente o disolvente adicional según fuera necesario para producir una disolución saturada con el excipiente. La disolución saturada se filtró a través de un filtro de PTFE de 0,2 pm en un vial de vidrio de 4 mL.
Se añadieron 400 pL de la disolución filtrada al vial que contenía la película de paclitaxel moldeada. La disolución se agitó con una barra de agitación magnética. El contenido se volvió turbio u opaco debido a la formación de un precipitado. Las mezclas se filtraron a través de un filtro de PTFE. El precipitado húmedo se recogió de la membrana del filtro y se secó para producir las composiciones sólidas de paclitaxel-excipiente.
Ejemplo 2: Análisis térmico y de composicional de las composiciones sólidas de paclitaxel-excipiente del Ejemplo 1
Las composiciones de paclitaxel-excipiente del Ejemplo 1 se examinaron mediante DSC usando el método descrito en la sección Procedimientos Generales. Se añadieron muestras de cada composición a una bandeja de DSC y se secaron durante la noche. También se examinaron como controles muestras de paclitaxel puro y de excipiente puro. Las temperaturas de fusión máximas de cada componente de partida y de las composiciones sólidas de paclitaxelexcipiente se muestran en la Tabla 1. En las Figuras 1A a 1C se muestran los termogramas de las composiciones de paclitaxel-PABA, paclitaxel-ácido succínico y paclitaxel-ácido adípico.
En la Figura 12 (gráfico inferior d) se muestra un termograma de paclitaxel-cafeína (composición 2-7 de la Tabla 1) junto con los termogramas de cafeína en polvo (gráfico a), paclitaxel precipitado de acetona/agua (gráfico b) y cafeína precipitada de agua (gráfico c).
La concentración de paclitaxel (% en peso) en cada composición de paclitaxel-excipiente se determinó usando UPLC como se describe en la sección de Procedimientos Generales. Se disolvió una muestra de cada composición en el mismo sistema disolvente del que se produjo la precipitación (Tabla 1) antes del análisis.
Tabla 1 - Punto de fusión y composición de las composiciones sólidas paclitaxel-excipiente del Ejemplo 1.
Puede verse que todas las composiciones formadas en el Ejemplo 1 se fundieron como una sola fase con un punto de fusión reducido. La utilidad de sustrato del dispositivo preferido para cada composición se asignó en función de la prueba de adhesión descrita en el Ejemplo 4 y de la prueba de transferencia a tejido in vitro descrita en el Ejemplo 5.
Ejemplo 3a - Construcción de un globo recubierto de ePTFE para uso con el recubrimiento de la invención
Se obtuvo material de politetrafluoroetileno expandido (ePTFE) con las siguientes propiedades típicas: espesor de 38,1 micras, ancho de 2,7 cm, masa/área de 8,73 g/m2, resistencia a la tracción de la matriz (MTS) longitudinal (es decir, "dirección de la máquina") de 283,5 MPa, MTS transversal de 11,0 MPa, fuerza longitudinal de rotura de 0,112 kgf/mm y punto de burbuja de IPA de 9,93 kPa.
Se obtuvo un mandril de acero inoxidable de 1,7 mm x 170 mm y se cortó una longitud del material de ePTFE descrito anteriormente a 160 mm. La pieza de ePTFE se envolvió longitudinalmente alrededor del mandril (es decir, envuelto en cigarrillos) aproximadamente cinco veces, con la dirección de la máquina paralela a la longitud del mandril.
Se obtuvo otro tipo de material de ePTFE para que sirviera como ayuda a la fabricación. Este ePTFE tenía las siguientes propiedades típicas: espesor de 8,9 micras, ancho de 24 mm, masa/área de 2,43 g/m2, MTS longitudinal de 661,9 MPa, MTS transversal de 9,9 MPa y punto de burbuja IPA de 4,83 kPa.
Este segundo material de ePTFE se envolvió helicoidalmente sobre el primer tubo envuelto de ePTFE en un primer sesgo a un paso de 45 grados con una superposición del 50% desde un extremo del tubo previamente envuelto al otro y luego en un sesgo inverso a un paso de 45 grados desde extremo a extremo del tubo de ePTFE envuelto subyacente. Esto produjo aproximadamente 4 capas de envoltura.
El mandril y las envolturas de ePTFE se trataron térmicamente durante 3 minutos a 380 °C y se dejaron enfriar a temperatura ambiente. La envoltura helicoidal de ePTFE se retiró y se desechó.
Se obtuvo un tubo de nailon que tenía un diámetro interior de 2,16 mm y un grosor de pared de 0,038 mm. El primer tubo envuelto con material de ePTFE se recortó a una longitud de 44 mm en el mandril y se retiró del mandril. El diámetro interior del tubo de ePTFE se incrementó para ajustarse al tubo de nailon utilizando un mandril ahusado de acero inoxidable. A continuación, el tubo de ePTFE se colocó co-radialmente sobre el tubo de nailon.
Se obtuvo un catéter de globo de nailon de 5 mm x 40 mm de largo con un lumen de alambre guía de 0,89 mm (Bavaria Medizin Technologie, modelo n° BMT-035, artículo n° 08GL-504A). Se insertó un mandril de acero inoxidable de 0,89 mm en el lumen del alambre guía distal del catéter con globo para endurecer el área del catéter próxima al globo. El globo se infló a 2 atmósferas. El globo parcialmente inflado se sumergió manualmente en una disolución que comprendía Fluorinert FC-72 (3M, Saint Paul, MN) y un copolímero de fluoroelastómero termoplástico de tetrafluoroetileno/perfluorometilviniléter (TFE/PMVE) tal como se muestra en los documentos US 7,049,380 y US 8,048,440 (Gore Enterprise Holdings, Inc.).
El globo se mantuvo en la disolución durante aproximadamente 1 segundo, se retiró y se golpeó suavemente para eliminar el exceso de disolución. Se dejó secar el globo recubierto durante 15 segundos. Este proceso de recubrimiento por inmersión manual se repitió 3 veces para producir 3 capas sobre el globo. A continuación, se desinfló el globo hasta aproximadamente su diámetro compactado original haciendo vacío en el puerto de inflado del catéter.
El tubo de nailon y el conjunto de tubo envuelto de ePTFE descrito anteriormente se colocó co-radialmente sobre el globo re-compactado y recubierto, y se centró en las bandas marcadoras radiopacas del catéter de globo. El tubo envuelto en ePTFE se mantuvo en su lugar mientras se retiraba manualmente el tubo de nailon. El globo se infló a aproximadamente 2-3 atmósferas durante 30 segundos. Esto creó una unión adhesiva entre la pared interior del tubo envuelto en ePTFE y el recubrimiento de TFE/PMVE del globo de nailon. A continuación, se desinfló el globo hasta aproximadamente sus dimensiones compactadas originales.
Ejemplo 3b: Método de preparación de DEB con un recubrimiento de paclitaxel-excipiente
El paclitaxel hidratado y el excipiente se disolvieron conjuntamente en acetona:agua (65-75% en volumen de acetona) para formar una disolución de recubrimiento, en las concentraciones enumeradas en la Tabla 2. Catéteres de globo de angioplastia transluminal percutánea ("globos de nailon", tal como se describe en "Materiales") se recubrieron con ciertas combinaciones de paclitaxel-excipiente como se muestra en la Tabla 2. Los globos adicionales ("globos cubiertos de ePTFE") se modificaron primero mediante la unión de una capa de recubrimiento de ePTFE (como se describe en el Ejemplo 3a) y luego se recubrieron con ciertas combinaciones de paclitaxel-excipiente, como se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2 - Composición de la disolución de recubrimiento.
Las regiones de trabajo del globo de nailon y los globos cubiertos de ePTFE se inflaron hasta el diámetro completo y se recubrieron pipeteando la disolución de recubrimiento (90-100 pL de disolución para globos de 5 x 40 mm y 420 pL para globos de 7 x 120 mm) con rotación. A medida que se evaporaba el disolvente de la disolución de recubrimiento, el globo se desinfló y se replegó hasta su diámetro sin inflar. Los globos recubiertos se secaron durante la noche a temperatura ambiente en su estado plegado. La carga final de fármaco en todos los dispositivos fue de aproximadamente 3 pg/mm2 de área de superficie del globo (estimada pipeteando un volumen de disolución conocido con una concentración de paclitaxel conocida). Los globos recubiertos se empaquetaron y esterilizaron mediante exposición a óxido de etileno.
Ejemplo 4: Prueba de adherencia
Se examinó la adhesión de las composiciones sólidas de paclitaxel-excipiente a la pre-dilatación del globo usando el Método de Ensayo C, como se describe en la sección Procedimientos Generales, en balones recubiertos preparados de acuerdo con un método del Ejemplo 3b.
Los resultados de la prueba se resumen en la Figura 2. El asterisco en la Figura 2 indica que no se realizó ninguna prueba del recubrimiento sobre un sustrato de nailon. Cabe señalar que se preparó un globo recubierto con paclitaxel solo (para usar como control) pero no se incluyó en la prueba de adhesión debido a que se perdió un alto grado de fármaco ya con poca manipulación del globo (cuantificado visualmente). El excipiente tuvo un efecto sobre la fuerza de la adhesión, como se demuestra por el grado de particulación y transferencia del paclitaxel al tubo de ensayo. Los recubrimientos sobre ePTFE mostraron generalmente una mayor adherencia que el mismo recubrimiento sobre nailon.
Ejemplo 5: Prueba de transferencia y absorción de tejidos in vitro
Se examinó la capacidad de los balones recubiertos preparados según un método del Ejemplo 3b para transferir paclitaxel desde la superficie del globo a un tejido vascular usando el Método de Ensayo A, como se describe en Procedimientos Generales. El recipiente se analizó para determinar el contenido de paclitaxel usando LC/MS-MS según los Procedimientos Generales y los resultados se resumen en la Figura 3. El asterisco en la Figura 3 indica que no se realizaron pruebas al recubrimiento sobre un sustrato de nailon. Se transfirieron aproximadamente 120-240 pg de paclitaxel por gramo de tejido desde la superficie del globo al tejido vascular porcino.
Ejemplo 6: Prueba de captación in vivo
Se desplegaron muestras de globos recubiertos preparados según un método del Ejemplo 3b en un modelo porcino en una prueba in vivo empleando las arterias periféricas de un cerdo adulto. La angiografía de la arteria periférica determinó la presión de inflado del globo necesaria para el sobredimensionamiento apropiado del vaso. El globo se llevó hasta el sitio diana, se infló a la presión de inflado requerida durante 60 segundos, se desinfló y se retiró. Después del despliegue, el dispositivo gastado se envió para el análisis UPLC del contenido restante de paclitaxel como se describe en la sección Procedimientos Generales.
Los animales se sacrificaron después de 7 días o después de 28 días. Se recolectaron las arterias tratadas. También se extrajo una arteria carótida no tratada para evaluar la posible administración sistémica del fármaco a un sitio remoto. Se extrajo tejido adiposo de cada arteria, se cortaron secciones transversales radiales (100 ± 50 mg) de cada arteria y se analizaron las arterias para determinar el contenido de paclitaxel usando UPLC/espectrometría de masas en
tándem. Para la arteria tratada, los niveles medios de paclitaxel se calcularon promediando los niveles de paclitaxel en todas las secciones transversales radiales en el segmento indicado.
Las muestras de tejido se homogeneizaron y extrajeron con ácido acético al 0,2% en metanol, que contenía 2 mg/mL de paclitaxel deuterado como patrón interno. Las muestras se centrifugaron para eliminar todas las partículas y se utilizó el sobrenadante para el análisis. La retención y la separación del paclitaxel se lograron esencialmente como en el Ejemplo 3b (y en Procedimientos Generales), usando una columna de fenilo con una fase móvil de acetato de sodio/ácido acético en acetonitrilo:agua. La detección y la cuantificación del paclitaxel se logró mediante espectrometría de masas en tándem utilizando el aducto de sodio de paclitaxel, tal como se describe en Procedimientos Generales. La Figura 4 muestra el porcentaje de paclitaxel (media ± desviación estándar) que queda en el globo después del despliegue e inflado in vivo. El asterisco en la Figura 4 indica que no se realizó ninguna prueba del recubrimiento sobre un sustrato de nailon. Todas las muestras tenían menos del 50% del paclitaxel inicial restante en el globo, lo que indica una transferencia significativa de paclitaxel desde la superficie del globo al tejido porcino.
Las Figuras 5 y 6 muestran respectivamente los niveles de paclitaxel de 7 y 28 días en tejido arterial porcino en segmentos de tejido arterial tratados (véase también la Tabla 3 a continuación para los resultados de 28 días). El asterisco de la Figura 6 indica que no se realizó ninguna prueba del recubrimiento sobre un sustrato de nailon. Los niveles de paclitaxel en tejidos vasculares no tratados fueron varios órdenes de magnitud más bajos, del orden de 3 a 6 ng de paclitaxel por gramo de tejido, lo que demuestra que la administración de paclitaxel desde el globo se localizó en el tejido diana y se retuvo en el tejido diana hasta por 28 días.
Tabla 3 - Niveles tisulares de paclitaxel a los 28 días en el modelo porcino in vivo.
Ejemplo 7: Estent vascular pre-recubierto con una superficie unida a heparina
Los estents vasculares se recubrieron previamente para formar una superficie unida con heparina antes de revestirlos con una composición sólida de paclitaxel-excipiente de la invención. Los estents vasculares (5 mm por 30 mm), con un diseño de dos componentes, construido a partir de un estent de nitinol de un solo alambre interconectado por una estructura duradera, biocompatible y de politetrafluoroetileno expandido (ePTFE), se fabricaron según el documento US2009/0182413A1 (Gore Enterprise Holdings, Inc.). La estructura duradera, biocompatible y expandida de ePTFE se revistió con una superficie unida a heparina según la Patente de EE.UU. n° 6,461,665 (Carmeda AB).
Los estents vasculares recubiertos con heparina mencionados anteriormente se recubrieron con una realización de la composición sólida de paclitaxel-excipiente que comprende paclitaxel y cafeína. Se disolvieron paclitaxel y cafeína en una relación en peso de 75:25 en acetona/agua 90/10 (v/v) para obtener una disolución de paclitaxel de 20 mg/mL.
Los estents vasculares recubiertos de heparina mencionados anteriormente se ataron a un hilo en un extremo para manipularlos durante el proceso de recubrimiento. Se sumergieron en la disolución de paclitaxel, se retiraron y se secaron al aire; el procedimiento de recubrimiento se repitió de 10 a 30 veces adicionales para producir tres estents recubiertos. Al final del procedimiento de recubrimiento, se pesó cada estent recubierto (el dispositivo de estent 1 tenía un peso de recubrimiento de 0,588 mg, el estent 2 tenía un peso de recubrimiento de 0,642 mg y el estent 3 tenía un peso de recubrimiento de 1,2 mg) antes de examinarse usando DSC. Se compactó un estent en una bandeja de DSC de alta masa y se selló con una junta tórica y una tapa (TA Instruments, parte n° 900825.902) y se analizó utilizando el método DSC descrito en Procedimientos Generales (excepto que la muestra no se mantuvo a 100 °C); se analizó como referencia un estent vascular no recubierto. Se observó una única endoterma de fusión deprimida a 132 °C para la composición sólida de paclitaxel-cafeína. Esta temperatura de fusión es consistente con las composiciones sólidas de paclitaxel-cafeína preparadas en el Ejemplo 1.
Ejemplo 8: Compactación y despliegue de un estent vascular recubierto con una composición sólida de paclitaxel-excipiente
Los estents recubiertos del Ejemplo 7 se compactaron y desplegaron para examinar la durabilidad y robustez del recubrimiento.
Los estents recubiertos del Ejemplo 7 se compactaron diametralmente hasta un diámetro exterior de 3,36 mm utilizando medios conocidos por los especialistas en la técnica de los estents autoexpandibles. Los estents fueron constreñidos al estado compactado dentro de un tubo de constreñimiento con un diámetro interior de 3,36 mm. Los estents se desplegaron desde el tubo de contención con el uso de una varilla de empuje. Después del despliegue, se pesó el estent y se comparó con su peso antes de la compactación.
Tabla 4 - Resumen de la durabilidad del recubrimiento
La pérdida de masa de recubrimiento de fármaco promedio fue del 9,7% y se determinó que esto representaba un alto grado de durabilidad. Esta durabilidad no solo considera la compactación y expansión del estent recubierto, sino que también considera que el estent es empujado hacia afuera del tubo de contención, donde el estent se cortó contra la superficie interior del tubo de contención.
Ejemplo 9: Actividad de heparina de un estent vascular recubierto con una composición sólida de paclitaxelexcipiente
La actividad de heparina de la superficie unida a heparina subyacente de los estents compactados y desplegados del Ejemplo 8 se midió según el documento WO 2009/064372. El recubrimiento de la composición sólida de paclitaxelcafeína se extrajo primero de la superficie del estent vascular por inmersión en un vial de vidrio que contenía ácido acético al 0,2% en metanol, con agitación a 300 rpm durante 1 hora a 40 °C. Los estents lavados demostraron actividades de heparina terapéuticamente útiles superiores a 1 pmol/cm2.
Estos resultados dan fe de la sorprendente actividad de la superficie unida a heparina en las condiciones de recubrimiento con una composición sólida de paclitaxel-excipiente, estrés mecánico que incluye compactación y expansión, y cizallamiento mecánico que incluye despliegue.
Ejemplo 10: Actividad de heparina de un estent vascular recubierto con una composición sólida de paclitaxelexcipiente después de la esterilización
Se esterilizan con óxido de etileno estents recubiertos como en el Ejemplo 7. Posteriormente, los estents pueden someterse a compactación y despliegue para examinar la durabilidad y robustez del recubrimiento junto con la retención de la actividad de la heparina.
Ejemplo 11: Transferencia a tejido aguda de un estent vascular recubierto con composiciones sólidas de paclitaxel-excipiente y actividad de heparina
Se examinó el dispositivo de estent número 3 del Ejemplo 8 para determinar su capacidad para transferir paclitaxel desde la superficie del estent a un tejido vascular en un modelo in vitro tal como se describe en el Método de Ensayo B. Se retiró el estent y se analizó el contenido de paclitaxel en el recipiente usando LC/MS-MS según los Procedimientos Generales. Se transfirieron aproximadamente 16 pg de paclitaxel por gramo de tejido desde la superficie del estent al tejido vascular porcino.
Estos niveles tisulares de paclitaxel estaban dentro del rango terapéutico informado de estents vasculares recubiertos de paclitaxel de 20 pg de paclitaxel por gramo de tejido a las 24 horas, como se describe en bibliografía (M.D. Dake et al., J Vasc Interven Rad, 22 (5): 603-610, 2011, "Polymer-free Paclitaxel-coated Zilver PTX Stents - Evaluation of Pharmacokinetics and Comparative Safety in Porcine Arteries").
Se midió la actividad de heparina del estent después de retirarlo del vaso según el Ejemplo 9, y se determinó que era una actividad de heparina terapéuticamente útil superior a 1 pmol/cm2.
Por tanto, cuando un estent vascular recubierto de heparina revestido con un recubrimiento de paclitaxel-excipiente de la invención se puso en contacto con tejido vascular, se transfirió una cantidad terapéutica de paclitaxel desde el recubrimiento al tejido vascular y se retuvo una actividad de heparina terapéuticamente útil para la superficie unida a heparina. Por tanto, un estent recubierto de la invención tiene el potencial de exhibir una actividad terapéutica dual, cuando se aplica una primera capa que comprende un agente terapéutico al estent, seguida de una sobrecapa de la composición de paclitaxel-excipiente de la invención.
Ejemplo 12a: Estabilidad frente al óxido de etileno de DEB recubierto preparado sustancialmente según el método del Ejemplo 3b
Se esterilizaron dos globos de ePTFE recubiertos según el Ejemplo 3b y se analizó su contenido de paclitaxel después de la esterilización, según el Método de Ensayo D. El porcentaje de recuperación de paclitaxel se muestra a continuación en la Tabla 5.
Tabla 5 - Porcentaje de recuperación de paclitaxel después de la esterilización con óxido de etileno.
Después de la esterilización, ambas muestras presentaron una recuperación de paclitaxel superior al 80%, lo que indica que estos dispositivos tienen una estabilidad de paclitaxel adecuada después de la esterilización con óxido de etileno.
Ejemplo 12b - Estabilidad frente al óxido de etileno de las películas de paclitaxel-excipiente preparadas según el Ejemplo 1
Se pesaron aproximadamente 30 mg de excipiente en un vial de vidrio de 7 mL y se añadieron 6 mL de acetona/agua 75/25 v/v. Se añadió una pequeña barra agitadora a cada vial y todas las muestras se agitaron durante la noche a temperatura ambiente para asegurar una disolución completa. A continuación, se preparó una disolución madre de paclitaxel en el disolvente de colada a 5 mg/mL. Se añadió un volumen específico de disolución madre de paclitaxel y de disolución madre de excipiente a un nuevo vial para lograr la fracción de peso de paclitaxel/excipiente objetivo que se indica en la Tabla 6. A continuación, los viales se mezclaron y se dividieron en alícuotas de N = 6 de los viales de 20 mL (0,5 mL cada uno). También se añadió un control de paclitaxel solo a N = 6 viales (0,25 mL cada uno). Todos los viales se dejaron en una campana extractora durante la noche para evaporar los disolventes. Después de secar, las muestras se taparon con membranas de celulosa cortadas a un tamaño de septum para permitir la permeabilidad del óxido de etileno y de la humedad. Todas las muestras se empaquetaron en bolsas de polietileno transpirables. N = 3 de cada mezcla de paclitaxel/excipiente se mantuvieron como controles no esterilizados, y el resto (N = 3) se envió para esterilización con óxido de etileno (ver Método de Ensayo D). Los controles no esterilizados se almacenaron a temperatura ambiente antes del análisis. El análisis del contenido de paclitaxel se realizó como se describe en la sección Métodos de Evaluación. El porcentaje de recuperación de paclitaxel se calculó normalizando con la carga inicial teórica o con muestras pre-esterilizadas.
Tabla 6 - Porcentaje de recuperación de paclitaxel en formulaciones precipitadas antes y después de la esterilización (se muestra el valor medio de N = 3)
Antes de la esterilización, todas las muestras mostraron una recuperación de paclitaxel superior al 90%. Después de la esterilización, todas las muestras mostraron una recuperación de paclitaxel superior al 80%. En conjunto, estos resultados indican que las formulaciones tienen una estabilidad de paclitaxel adecuada frente a la esterilización con óxido de etileno.
Ejemplo 12c: Inestabilidad de esterilización con óxido de etileno de formulaciones de paclitaxel-niacinamida
En el Ejemplo 22 de la solicitud de patente US2012/0310210 A1 (Campbell et al.) se describen globos recubiertos de paclitaxel/niacinamida. Cuando estas mismas muestras de globos se sometieron a esterilización con óxido de etileno, la cuantificación de paclitaxel mediante UPLC mostró una degradación de paclitaxel casi completa (la recuperación de paclitaxel después de la esterilización fue del 4%, normalizada a muestras sin esterilizar).
Ejemplo 13: Análisis DSC de DEB recubierto con un recubrimiento de paclitaxel-excipiente
Se añadieron 30 mL de acetona/agua 75/25 (v/v) a un vial de centelleo. Se pesaron 600 mg de paclitaxel y se agregaron al vial para lograr una concentración de paclitaxel de aproximadamente 20 mg/mL. En un vial separado, se agregaron 10 mL de acetona/agua 99/1 (v/v) junto con 200 mg de paclitaxel (para llegar también a 20 mg/mL). Los viales se agitaron usando una barra de agitación para disolver el paclitaxel.
A continuación, utilizando una microbalanza, se pesaron los excipientes en viales de centelleo de vidrio de 4 o 7 mL (véase la Tabla 7 a continuación). Se añadió una de las dos disoluciones madre de paclitaxel a cada vial, tal como se indica en la Tabla 7. El volumen de disolución madre de paclitaxel a añadir se ajustó en base a la masa del excipiente de modo que se consiguiera la relación objetivo de paclitaxel/excipiente. Cada formulación se agitó usando una barra de agitación hasta que el excipiente se disolvió, lo que llevó varios minutos para todas las formulaciones excepto la 13-2, que no se disolvió incluso después de aproximadamente 30 minutos de agitación. Como resultado, no se continuó con la evaluación de la formulación 13-2.
Se revistieron globos de nailon de 7 mm x 120 mm de dimensión de la misma manera que se describe en el Ejemplo 3B. Se añadieron 420 pL de recubrimiento a cada superficie de globo (volumen escalado por área de superficie, de modo que tenga la misma densidad de recubrimiento que en el Ejemplo 3B). También se recubrieron películas de ePTFE soportadas por aros de bordado. La película de ePTFE era del tipo descrito en primer lugar en el Ejemplo 3A y se usó en ese ejemplo para cubrir un globo de nailon. Se añadieron 100 pL de la formulación 13-1 y 13-7 a ubicaciones separadas en la película de ePTFE (100 pL en cada ubicación) y se extendieron para cubrir un área de superficie de aproximadamente 22 mm de diámetro.
Después de secar, los globos se agitaron mecánicamente para eliminar los recubrimientos de la superficie de nailon (usando una espátula de acero inoxidable para raspar el recubrimiento y/o frotando la superficie del globo contra papel encerado). A continuación, se añadió el material particulado generado a una bandeja de DSC pesada previamente. A continuación, se volvió a pesar la bandeja y se realizó el análisis de DSC como se describe en Procedimientos Generales.
De manera similar, la región revestida de la película de ePTFE se cortó usando unas tijeras y se compactó en una bandeja de DSC previamente pesada que luego se volvió a pesar. También se cortó una región sin revestir del ePTFE (tamaño similar) y se añadió a una bandeja de DSC previamente pesada que luego se volvió a pesar. La masa de muestra de PTFE sin revestir se restó de las masas de muestra de ePTFE recubierto para proporcionar una aproximación de la masa de recubrimiento en las bandejas de DSC. El análisis de DSC se realizó en todas las muestras como en la sección de Procedimientos Generales. La endoterma de pico máximo se calculó de la misma manera que en la Tabla 1.
Los recubrimientos 13-1, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7 y 13-8 se formularon con las mismas o muy similares proporciones en peso de paclitaxel/excipiente que para las composiciones preparadas según el Ejemplo 1 (en la Tabla 1 se muestran las proporciones en peso). Los seis recubrimientos mostraron una sola endoterma deprimida a aproximadamente la misma temperatura que la composición correspondiente, como se puede ver al comparar las dos columnas finales de la Tabla 7. Por lo tanto, se puede concluir que el método de precipitación descrito en el Ejemplo 1 y el método de evaporación del disolvente del Ejemplo 3b y del presente Ejemplo producen materiales sustancialmente similares.
La Figura 7 muestra una superposición de tres termogramas de DSC. El gráfico inferior es un termograma de ácido succínico puro como control, el gráfico del medio es un termograma de una composición de paclitaxel-ácido succínico preparada según el Ejemplo 1 (composición 2-18), y el gráfico superior es un termograma del correspondiente recubrimiento de paclitaxel-ácido succínico formado en el presente ejemplo (recubrimiento 13-7). Para los gráficos medio y superior (composición 2-18 y recubrimiento 13-7, respectivamente) se observa un punto de fusión reducido (aproximadamente a la misma temperatura en cada caso) sin endoterma correspondiente al ácido succínico puro.
Se prepararon recubrimientos correspondientes a los recubrimientos 13-1 y 13-7 para globos de nailon y se encontró que exhibían endotermas de fusión deprimidas similares (137-139 °C para cafeína y 161 °C para ácido succínico).
Tabla 7 : Formulaciones recubiertas sobre globos y sustratos de ePTFE y análisis DSC.
El recubrimiento 13-9 tiene la relación en peso recíproca de paclitaxel/excipiente de la composición 2-18 en la Tabla 1, es decir, 18:82 en lugar de paclitaxel/ácido succínico 82:18. En la Figura 8 se muestra un análisis DSC del recubrimiento 13-9, que muestra dos endotermas de fusión (a diferencia de las composiciones 13-7 y 13-8, en las que se observó un único punto de fusión deprimido). Una endoterma de fusión a 160 °C correspondía a una endoterma de fusión deprimida, mientras que una endoterma de fusión a 185 °C estaba muy cerca del punto de fusión del ácido succínico puro (189 °C). Nótese que al aumentar el contenido de disolvente orgánico en la disolución de recubrimiento, la intensidad de la señal endotérmica disminuyó considerablemente (formulación 13-7 > 13-8, y la formulación 13-3 no tenía endoterma perceptible).
La proporción de ácido succínico que se fundió a 185 °C (es decir, la temperatura cercana al punto de fusión del ácido succínico en forma pura) se determinó usando el valor de entalpía de fusión. Se encontró que del ácido succínico presente en la composición en su conjunto (82% de la masa de recubrimiento total), el 70% correspondía a ácido succínico cristalino puro (es decir, se supondría que el 30% restante de ácido succínico en el recubrimiento está presente en la forma endotérmica deprimida cristalina o en forma amorfa). Esto se calculó de la siguiente manera: % de ácido succínico en su forma cristalina original = (entalpía de fusión del recubrimiento del globo alrededor de 185 °C/entalpía de fusión del ácido succínico de control alrededor de 185 °C) * 100, donde la masa de la muestra del recubrimiento del globo introducida en el software DSC = masa de muestra pesada añadida a la bandeja de DSC * fracción de masa de ácido succínico en el recubrimiento (es decir, 0,82).
Ejemplo 14: Una formulación ternaria que exhibe un punto de fusión deprimido singular
Se creó una formulación ternaria combinando ácido succínico, cafeína y paclitaxel. Cada componente se añadió a 3 mL de acetona/agua 75/25 v/v y se agitó hasta que se disolvió. La disolución completa se vertió luego en una bandeja de aluminio desechable y se dejó secar. La formulación seca posterior se añadió a una bandeja de DSC con una tapa de orificio. El análisis de DSC se realizó de la misma manera que se describe en la sección Procedimientos Generales, con la excepción de que las muestras no se mantuvieron a 100 °C.
Tabla 8: Composición y pico máximo de una formulación ternaria.
Tal como se muestra en la Figura 9, la composición ternaria 14-1 exhibió una única endoterma (alrededor de 100 -150 °C) que estaba deprimida en comparación con los componentes de partida individuales (ver Tabla 1 para las Tf individuales).
Ejemplo 15: Análisis XRPD de un DEB con recubrimiento de paclitaxel-ácido succínico
Se prepararon muestras de globo fabricadas según el Ejemplo 3a y recubiertas con paclitaxel y ácido succínico según el Ejemplo 3b (Disolución/Recubrimiento N° 3-6) para análisis cortando una sección cuadrada de un extremo del segmento de globo. Las secciones resultantes tenían un tamaño de aproximadamente 6 mm x 6 mm. Cada sección se montó en un soporte de silicio de fondo bajo y se mantuvo en su lugar con cinta de doble cara listo para el análisis XRPD. Las pruebas de la cinta de carbón y la cinta adhesiva mostraron que esta última era preferible porque permitía que las secciones del globo quedaran planas y paralelas a la superficie de referencia de la muestra. Se preparó una muestra de ácido succínico, tal cual comprada, como muestra de polvo empaquetando ligeramente en los mismos soportes de silicio de bajo fondo utilizados para sujetar las secciones del globo. El polvo se empaquetó al nivel de la superficie de referencia.
También se recogieron datos de un globo con un recubrimiento solo de ácido succínico (es decir, sin recubrimiento de la invención).
Los patrones de XRPD para la muestra de ácido succínico comprada y el globo recubierto solo con ácido succínico se muestran en la Figura 10 (el gráfico superior es globo recubierto con ácido succínico; el gráfico inferior es ácido succínico comprado). El patrón del globo recubierto con ácido succínico no exhibió picos atribuibles al ácido succínico tal como se adquirió, sin embargo se observaron pequeños picos a 27 y 32 °20. Tal como se muestra en la Figura 11 (el gráfico superior es el globo recubierto con ácido succínico; el gráfico inferior es el globo con un recubrimiento de paclitaxel-ácido succínico), los mismos picos fueron evidentes en el patrón obtenido para el globo recubierto con la composición de paclitaxel-ácido succínico de la invención (en la que también es visible un pico a 26 °20 en el patrón de la parte inferior).
Se sabe que el ácido succínico exhibe polimorfismo. Los patrones de referencia para los polimorfos cristalinos alfa y beta del ácido succínico se obtuvieron de la base de datos del Centro Internacional de Datos de Difracción (ICDD PDF 4 2013: 00-31 -1898 [alpha], 00-49-2105 [beta]). Las comparaciones de los patrones ICDD, con los patrones del globo recubierto con ácido succínico y con el globo recubierto con paclitaxel y ácido succínico dieron los siguientes resultados: 1) el material de referencia de ácido succínico (tal como se compró) era del polimorfo cristalino beta; 2) al menos parte del ácido succínico de los recubrimientos del globo estaba presente como polimorfo cristalino alfa. Sorprendentemente, el mismo polimorfo cristalino alfa se forma cuando se recubre la superficie del globo solo con ácido succínico, o cuando se recubre en combinación con paclitaxel para formar un recubrimiento de la invención.
A lo largo de la especificación y de las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que la palabra "comprender" y variaciones tales como "comprende" y "que comprende" implican la inclusión de un número entero, paso, grupo de números enteros establecidos o grupo de pasos, pero sin excluir cualquier otro número entero, paso, grupo de números enteros o grupo de pasos.
Claims (22)
1. Un dispositivo médico para administrar un agente terapéutico a un tejido, presentando el dispositivo una capa de recubrimiento sólida particulada libre de tensioactivos aplicada a una superficie del dispositivo, comprendiendo la capa de recubrimiento un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico no polimérico que es hidrolíticamente estable; en donde al menos una proporción de la capa de recubrimiento particulada que comprende el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; en donde el agente terapéutico es paclitaxel; en donde el agente terapéutico, cuando se formula en la capa de recubrimiento, es estable frente a la esterilización; y en donde cada al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido adípico, ácido glutárico, teofilina y sacarina sódica.
2. Un dispositivo médico según la reivindicación 1, en donde la capa de recubrimiento particulada se forma mediante la evaporación de una disolución del agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico aplicado al dispositivo para formar una composición sólida particulada.
3. Un dispositivo médico según la reivindicación 2, en donde la disolución del agente terapéutico y del al menos un aditivo orgánico es una disolución en un disolvente seleccionado entre agua, acetona y mezclas de los mismos.
4. Un dispositivo médico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico en el recubrimiento particulado están en forma cristalina.
5. Un dispositivo médico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde cada al menos un aditivo orgánico se funde a una temperatura superior a aproximadamente 80 °C cuando está en forma pura.
6. Un dispositivo médico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la capa de recubrimiento comprende partículas cristalinas del agente terapéutico y del al menos un aditivo orgánico en una mezcla eutéctica.
7. Un dispositivo médico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la capa de recubrimiento comprende partículas cristalinas del agente terapéutico y del al menos un aditivo orgánico en forma co-cristalina.
8. Un dispositivo médico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde cada al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en ácido p-aminobenzoico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio y ácido succínico, y en particular es ácido succínico.
9. Un dispositivo médico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la capa de recubrimiento consiste en el agente terapéutico y un aditivo orgánico.
10. Un dispositivo médico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la capa de recubrimiento sólido se aplica a una superficie del dispositivo que está compuesta de nailon o ePTFE.
11. Un dispositivo médico según la reivindicación 1, presentando el dispositivo una capa de recubrimiento sólida particulada aplicada a una superficie exterior del dispositivo, estando compuesta dicha superficie de un material seleccionado entre nailon y ePTFE, comprendiendo la capa de recubrimiento un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico; en donde al menos una proporción de la capa de recubrimiento particulada que comprende el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; en donde el agente terapéutico es paclitaxel y en donde el al menos un aditivo orgánico se selecciona independientemente de la lista que consiste en salicilato de calcio, cafeína, metil parabeno, ácido p-aminobenzoico y ácido succínico.
12. Un dispositivo médico según la reivindicación 11, en donde la capa de recubrimiento consiste en el agente terapéutico y un aditivo orgánico.
13. Un dispositivo médico según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en donde el aditivo orgánico es ácido succínico.
14. Un dispositivo médico según la reivindicación 13, en donde el ácido succínico está presente en la capa de recubrimiento en forma de su polimorfo cristalino alfa.
15. Un dispositivo médico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que es un catéter de globo, un estent, un injerto de estent o un injerto.
16. Un dispositivo médico según la reivindicación 15, en donde el dispositivo es un catéter de globo y en donde el recubrimiento tiene características adecuadas de liberación de paclitaxel y de transferencia a tejido, de modo que la concentración de fármaco medida en el tejido a un tiempo de 1 hora es de al menos 50 gg de fármaco por g de tejido (gg/g), por ejemplo, de al menos 60 gg/g, de al menos 70 gg/g o de al menos 80 gg/g, utilizando el Método de Ensayo A.
17. Un dispositivo médico según la reivindicación 15, en donde el dispositivo es un estent y en donde el recubrimiento tiene características de liberación de paclitaxel y de transferencia a tejido tales que la concentración de fármaco medida en el tejido a un tiempo de 24 horas es de al menos 1 gg de fármaco por g de tejido (gg/g), por ejemplo, de al menos 2,5 gg/g, de al menos 5 gg/g o de al menos 10 gg/g, utilizando el Método de Ensayo B.
18. Una composición sólida particulada libre de tensioactivos que comprende un agente terapéutico y al menos un aditivo orgánico, en donde al menos una proporción de la composición particulada que comprende el agente terapéutico y el al menos un aditivo orgánico se funde como una sola fase a una temperatura más baja que el punto de fusión del agente terapéutico y del al menos un aditivo orgánico cuando están en forma pura; en donde el agente terapéutico es paclitaxel y en donde el al menos un aditivo orgánico se selecciona de la lista que consiste en ácido paminobenzoico, sacarina, ácido ascórbico, metil parabeno, cafeína, salicilato de calcio, ácido pentético, creatinina, etilurea, acetaminofeno, aspirina, teobromina, triptófano, ácido succínico, ácido adípico, ácido glutárico, teofilina y sacarina sódica.
19. Una composición sólida particulada libre de tensioactivos según la reivindicación 18, en donde el al menos un aditivo orgánico se selecciona de la lista que consiste en salicilato de calcio, cafeína, metil parabeno, ácido p-aminobenzoico y ácido succínico, y en particular es ácido succínico.
20. Una composición sólida particulada libre de tensioactivos según la reivindicación 18 o 19, que consiste en el agente terapéutico y un aditivo orgánico.
21. Una composición sólida particulada libre de tensioactivos según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20 en forma de un recubrimiento aplicado a una superficie.
22. Una composición sólida particulada libre de tensioactivos según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, para su uso en la prevención o el tratamiento de la estenosis o la reestenosis.
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US11904072B2 (en) | 2015-04-24 | 2024-02-20 | Urotronic, Inc. | Drug coated balloon catheters for nonvascular strictures |
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BR112017024018A2 (pt) * | 2015-05-11 | 2018-07-17 | Nova Plasma Ltd | aparelho e método para manipulação de um implante |
US20160346522A1 (en) * | 2015-06-01 | 2016-12-01 | Covidien Lp | Balloon for medical device |
GB201511284D0 (en) * | 2015-06-26 | 2015-08-12 | Univ Witwatersrand Jhb | An oral pharmaceutical dosage form for the delivery of a peptide and/or protein |
US10561766B2 (en) | 2015-09-15 | 2020-02-18 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Drug composition and coating |
US10792477B2 (en) | 2016-02-08 | 2020-10-06 | Orbusneich Medical Pte. Ltd. | Drug eluting balloon |
US10695542B2 (en) * | 2016-04-04 | 2020-06-30 | Medtronic Vascular, Inc. | Drug coated balloon |
US20170325790A1 (en) * | 2016-05-12 | 2017-11-16 | Adn International, Llc | Single extrusion triple lumen device |
US10874768B2 (en) | 2017-01-20 | 2020-12-29 | Covidien Lp | Drug eluting medical device |
CN109414528B (zh) * | 2017-05-05 | 2022-06-24 | 优敦力公司 | 用于体腔的药物涂布球囊导管 |
US11495438B2 (en) | 2017-08-16 | 2022-11-08 | Nova Plasma Ltd. | Plasma treating an implant |
CN109663524B (zh) * | 2017-10-13 | 2022-07-15 | 分散技术有限责任公司 | 用于热动力学熔体共混批次的热敏部分的速度改变的直接进样探头感测温度方法 |
WO2019191132A1 (en) | 2018-03-27 | 2019-10-03 | The Regents Of The University Of California | Drug delivery formulations |
US10874772B2 (en) * | 2018-07-12 | 2020-12-29 | Cook Medical Technologies Llc | Coated medical device and method of coating such a device |
CN112423673A (zh) * | 2018-07-18 | 2021-02-26 | W.L.戈尔及同仁股份有限公司 | 用于分流器、闭塞器、开窗部的医疗设备以及相关的系统和方法 |
CN113727750A (zh) | 2019-02-22 | 2021-11-30 | 优敦力公司 | 用于体腔的药物涂布的球囊导管 |
US11576920B2 (en) | 2019-03-18 | 2023-02-14 | The Menopause Method, Inc. | Composition and method to aid in hormone replacement therapy |
US11478245B2 (en) | 2019-05-08 | 2022-10-25 | Covidien Lp | Surgical stapling device |
US11596403B2 (en) | 2019-05-08 | 2023-03-07 | Covidien Lp | Surgical stapling device |
KR102394776B1 (ko) * | 2020-03-02 | 2022-05-06 | 울산대학교 산학협력단 | 혈관성형술용 스텐트 |
CN111067679A (zh) * | 2020-03-02 | 2020-04-28 | 南京浩衍鼎业科技技术有限公司 | 一种具有高支撑强度的颅内可降解聚酯支架 |
CN112843343A (zh) * | 2021-01-18 | 2021-05-28 | 成都鼎峰前瞻科技有限公司 | 血液接触类功能材料、其制备方法及应用 |
CN115054727B (zh) * | 2022-06-07 | 2023-10-13 | 东华大学 | 一种贴合心脏曲面的导电心肌补片及其制备方法 |
Family Cites Families (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA962021A (en) | 1970-05-21 | 1975-02-04 | Robert W. Gore | Porous products and process therefor |
US4526714A (en) | 1982-12-13 | 1985-07-02 | Cordis Europa N.V. | Conjugates of anticoagulant and protein |
SE8200751L (sv) | 1982-02-09 | 1983-08-10 | Olle Larm | Forfarande for kovalent koppling for framstellning av konjugat och hervid erhallna produkter |
SE456347B (sv) | 1982-02-09 | 1988-09-26 | Ird Biomaterial Ab | Ytmodifierat fast substrat samt forfarande for framstellning derav |
NL8701337A (nl) | 1987-06-09 | 1989-01-02 | Sentron V O F | Substraat voorzien van een bloedcompatibel oppervlak, verkregen door koppeling aan het oppervlak van een fysiologisch aktieve stof met remmende invloed op de vorming van bloedstolsels en/of in staat om gevormde bloedstolsels af te breken, alsmede werkwijze ter vervaardiging van het substraat. |
US5049403A (en) | 1989-10-12 | 1991-09-17 | Horsk Hydro A.S. | Process for the preparation of surface modified solid substrates |
US6165210A (en) | 1994-04-01 | 2000-12-26 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Self-expandable helical intravascular stent and stent-graft |
KR20010072816A (ko) | 1998-08-20 | 2001-07-31 | 쿡 인코포레이티드 | 피복된 삽입용 의료 장치 |
NO984143L (no) | 1998-09-09 | 2000-03-10 | Norsk Hydro As | Ny prosess for å fremstille overflatemodifiserende stoffer |
US7049380B1 (en) | 1999-01-19 | 2006-05-23 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Thermoplastic copolymer of tetrafluoroethylene and perfluoromethyl vinyl ether and medical devices employing the copolymer |
US6730349B2 (en) | 1999-04-19 | 2004-05-04 | Scimed Life Systems, Inc. | Mechanical and acoustical suspension coating of medical implants |
SE515295C2 (sv) | 1999-11-23 | 2001-07-09 | Medicarb Ab | Förfarande för framställning av konjugat av en biologiskt aktiv polysackarid och ett fast substrat, samt sådana konjugat |
US6743388B2 (en) | 2001-12-31 | 2004-06-01 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Process of making polymer articles |
US20030204168A1 (en) | 2002-04-30 | 2003-10-30 | Gjalt Bosma | Coated vascular devices |
AU2003243885B8 (en) | 2002-05-09 | 2009-08-06 | Hemoteq Ag | Medical products comprising a haemocompatible coating, production and use thereof |
US7105175B2 (en) | 2002-06-19 | 2006-09-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Implantable or insertable medical devices for controlled delivery of a therapeutic agent |
US20040024448A1 (en) | 2002-08-05 | 2004-02-05 | Chang James W. | Thermoplastic fluoropolymer-coated medical devices |
US20040127551A1 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-01 | Kai Zhang | Taxane-based compositions and methods of use |
US20050055078A1 (en) | 2003-09-04 | 2005-03-10 | Medtronic Vascular, Inc. | Stent with outer slough coating |
WO2006036982A2 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Atrium Medical Corporation | Drug delivery coating for use with a stent |
US7485140B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-02-03 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Bifurcation stent assembly |
US8048503B2 (en) | 2005-07-29 | 2011-11-01 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Highly porous self-cohered web materials |
US7655584B2 (en) | 2005-07-29 | 2010-02-02 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Highly porous self-cohered web materials |
ES2574780T3 (es) | 2005-09-06 | 2016-06-22 | C.R. Bard, Inc. | Injerto de liberación de fármacos |
US8585753B2 (en) | 2006-03-04 | 2013-11-19 | John James Scanlon | Fibrillated biodegradable prosthesis |
US20070212547A1 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Method of powder coating medical devices |
US20070212387A1 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Sahajanand Medical Technologies Pvt. Ltd. | Coatings for implantable medical devices |
EP2023967B1 (en) | 2006-05-12 | 2017-03-22 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Immobilized biologically active entities having a high degree of biological activity following mecanical manipulation or sterilization |
US8021677B2 (en) | 2006-05-12 | 2011-09-20 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Immobilized biologically active entities having a high degree of biological activity |
US9248121B2 (en) | 2006-08-21 | 2016-02-02 | Abbott Laboratories | Medical devices for controlled drug release |
WO2008023038A1 (en) | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Blue Medical Devices Bv | Medical stent provided with a combination of melatonin and paclitaxel |
US8231929B2 (en) * | 2006-11-09 | 2012-07-31 | Cook Medical Technologies Llc | Medical device coating process |
WO2008063581A2 (en) | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Lutonix, Inc. | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
US20080175887A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-07-24 | Lixiao Wang | Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs |
US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
WO2008086490A2 (en) | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Robert Lamar Bjork, Jr | Multiple drug-eluting coronary artery stent for percutaneous coronary artery intervention |
US8431149B2 (en) | 2007-03-01 | 2013-04-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coated medical devices for abluminal drug delivery |
DE102007036685A1 (de) * | 2007-08-03 | 2009-02-05 | Innora Gmbh | Verbesserte arzneimittelbeschichtete Medizinprodukte deren Herstellung und Verwendung |
US8906081B2 (en) | 2007-09-13 | 2014-12-09 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Stented vascular graft |
WO2009052391A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Purdue Research Foundation | Solid formulations of crystalline compounds |
US20090110713A1 (en) | 2007-10-31 | 2009-04-30 | Florencia Lim | Biodegradable polymeric materials providing controlled release of hydrophobic drugs from implantable devices |
US8029554B2 (en) * | 2007-11-02 | 2011-10-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Stent with embedded material |
DE102007059755A1 (de) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Biotronik Vi Patent Ag | Implantate mit membrandiffusionskontrollierter Wirkstofffreisetzung |
US8926688B2 (en) | 2008-01-11 | 2015-01-06 | W. L. Gore & Assoc. Inc. | Stent having adjacent elements connected by flexible webs |
US20090228097A1 (en) | 2008-03-07 | 2009-09-10 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | A1 Adenosine Receptor Antagonist-Coated Implantable Medical Device |
WO2011009096A1 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
CA2946195A1 (en) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
GB0816783D0 (en) | 2008-09-15 | 2008-10-22 | Carmeda Ab | Immobilised biological entities |
US7819914B2 (en) | 2008-12-16 | 2010-10-26 | Cordis Corporation | Adhesion promoting primer for coated surfaces |
US20100161039A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-06-24 | Vipul Dave | Adhesion promoting temporary mask for coated surfaces |
KR101087088B1 (ko) | 2008-12-29 | 2011-11-25 | 한국과학기술연구원 | 나노 구조 패턴을 갖는 약물 방출용 스텐트의 제조방법 및 이로부터 제조된 약물 방출용 스텐트 |
WO2010111232A2 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
EP2410954A4 (en) | 2009-03-23 | 2014-03-05 | Micell Technologies Inc | PERIPHERAL STENTS WITH LAYERS |
US8658707B2 (en) | 2009-03-24 | 2014-02-25 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Expandable functional TFE copolymer fine powder, the expanded functional products obtained therefrom and reaction of the expanded products |
CN102481195B (zh) | 2009-04-01 | 2015-03-25 | 米歇尔技术公司 | 涂覆支架 |
WO2010121187A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Micell Techologies, Inc. | Stents having controlled elution |
US8591932B2 (en) | 2009-09-17 | 2013-11-26 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Heparin entities and methods of use |
US8887477B2 (en) | 2009-11-16 | 2014-11-18 | Cordis Corporation | E beam sterilization of medical devices comprising bioactive coating |
KR20110057796A (ko) | 2009-11-25 | 2011-06-01 | 충주대학교 산학협력단 | 헤파린과 접합되어 3원 생체분자를 이루는 항암 및 항종양 약물 전달 시스템 |
US20110144578A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Stephen Pacetti | Hydrophobic therapueutic agent and solid emulsifier coating for drug coated balloon |
JP2013514278A (ja) | 2009-12-18 | 2013-04-25 | インターフェース バイオロジクス,インコーポレーテッド | 自己集合コーティングからの薬物の局所送達 |
GB201004101D0 (en) | 2010-03-12 | 2010-04-28 | Carmeda Ab | Immobilised biological entities |
DE102010022588A1 (de) | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Hemoteq Ag | Ballonkatheter mit einer partikelfrei Wirkstoff-abgebenden Beschichtung |
US8753386B2 (en) | 2010-11-15 | 2014-06-17 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Stent-graft having facing side branch portals |
US9839540B2 (en) | 2011-01-14 | 2017-12-12 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Stent |
WO2012111241A1 (ja) * | 2011-02-15 | 2012-08-23 | テルモ株式会社 | ステントデリバリーシステム |
US9415193B2 (en) | 2011-03-04 | 2016-08-16 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Eluting medical devices |
US20120310210A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-12-06 | Campbell Carey V | Eluting medical devices |
US9101696B2 (en) | 2011-03-11 | 2015-08-11 | W.L. Gore & Associates, Inc. | Immobilised biological entities |
US8628968B2 (en) | 2011-03-30 | 2014-01-14 | La-Co Industries, Inc. | Ethylene oxide sterilization indicator compositions |
US9061127B2 (en) | 2011-04-29 | 2015-06-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Protective surfaces for drug-coated medical devices |
EP2540293A1 (de) | 2011-06-28 | 2013-01-02 | Biotronik AG | Erhöhung der effizienz der therapeutischen Wirkung pharmakologischer Wirsktoff-freissetzender medizinischer Vorrichtungen |
GB201113662D0 (en) | 2011-08-08 | 2011-09-21 | Prosonix Ltd | Pharmaceutical compositions |
US9775933B2 (en) | 2012-03-02 | 2017-10-03 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Biocompatible surfaces and devices incorporating such surfaces |
US20140142682A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-05-22 | W.L. Gore & Associates, Inc | Implantable biocompatible tubular material |
US9198999B2 (en) | 2012-09-21 | 2015-12-01 | Merit Medical Systems, Inc. | Drug-eluting rotational spun coatings and methods of use |
US9931193B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-04-03 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Elastic stent graft |
CA2956502C (en) | 2013-01-04 | 2020-02-25 | W.L. Gore & Associates, Inc. | Implantable intralumenal device |
US20140277381A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Methods and apparatus for assembling stent-grafts |
DE102013106463A1 (de) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Jotec Gmbh | Stentgraft |
CN103691007B (zh) | 2013-12-16 | 2014-12-17 | 安毅 | 一种温敏水凝胶复合涂层血管支架的制备方法 |
US11839698B2 (en) | 2014-03-13 | 2023-12-12 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Drug composition and coating |
-
2014
- 2014-03-13 US US14/210,118 patent/US11839698B2/en active Active
- 2014-03-14 WO PCT/US2014/027304 patent/WO2015137962A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-03-13 CN CN201580024790.XA patent/CN106456936B/zh active Active
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