JPH082802B2 - 磁気共鳴イメージングに関する改良 - Google Patents

磁気共鳴イメージングに関する改良

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JPH082802B2
JPH082802B2 JP1503744A JP50374489A JPH082802B2 JP H082802 B2 JPH082802 B2 JP H082802B2 JP 1503744 A JP1503744 A JP 1503744A JP 50374489 A JP50374489 A JP 50374489A JP H082802 B2 JPH082802 B2 JP H082802B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は磁気共鳴イメージング（MRI）の改良に関
し、さらに詳しくはMRIにおけるコントラストを強化
し、このために媒質をコントラスト化する新規な方法に
関するものである。
MRIにおいて、生成する像のコントラストは、画像化
される区域内に一般にコントラスト剤といわれる薬剤を
導入することにより強化でき、この薬剤は画像がそれか
ら生成される、共鳴信号に関与する核（一般にプロト
ン、特定的には水のプロトンである“画像化核”）のス
ピン再平衡特性に作用をするものである。コントラスト
剤の使用によって得られるこの強化されたコントラスト
は、特定の器官または組織のシグナルレベルをその周囲
のものより増大または低下させることにより、この特定
の器官または組織をさらに明瞭に可視化する。目標とす
る場所のシグナルレベルをその周囲に比べて高めるコン
トラスト剤は“ポジチブ”コントラスト剤と呼ばれ、一
方周囲に比べてシグナルレベルを低下させるものは“ネ
ガチブ”コントラスト剤と呼ばれている。
MRIコントラスト媒体として現在提案されている大部
分の物質は、これらが常磁性、超常磁性または強磁性の
種（species）を含んでいるのでコントラスト効果を達
成するのである。
ネガチブMRIコントラスト剤である、強磁性および超
常磁性のコントラスト剤の強化された像コントラスト
は、T2として知られるスピン再平衡係数またはスピン−
スピン緩和時間の低下から主として由来し、この低下は
強磁性または超常磁性粒子により発生する磁場の画像化
核に及ぼす効果から生ずるものである。
一方常磁性のコントラスト剤は、ポジチブまたはネガ
チブMRIコントラスト剤のいずれかである。磁気共鳴シ
グナルの強度に関する常磁性物質の効果は多くのファク
タに関係し、もっとも重要なものは画像化される場所に
ある常磁性物質の濃度、常磁性物質自体の性質およびイ
メージングに際して用いられる磁場強度とパルスの回数
などである。しかしながら、一般に常磁性のコントラス
ト剤は、そのT1低下作用が有力である低濃度においては
ポジチブMRIコントラスト剤であり、そのT2低下作用が
有力である高濃度においてはネガチブコントラスト剤で
ある。いずれの場合においても、緩和時間の低下が常磁
性の中心より発生した磁場の画像化核に及ぼす効果から
生ずる。
MRIコントラスト剤として常磁性、強磁性および超常
磁性材料の使用は広く提唱されており、文献中に広範囲
の適当な材料が提案されて来た。
すなわち、例えばLauterbur氏他はマンガン塩とその
他の常磁性無機塩および錯塩を提案し（Lauterbur氏他
「生物学活動の前線」第１巻、第752〜759頁、アカデミ
ックプレス社、1978年刊、Lauterbur,Phil.Trans.R.So
c.Lond.B289:483〜487（1980）、およびDoyle氏他J.Com
put.Assist.Tomogr.5（２）:295〜296（1981）を参
照）、Runge氏他は粉末状のシュウ酸ガドリニウムの利
用を提案（例えばUS−Ａ−4615879およびRadiology 147
（３）:789〜791（1983）を参照）、シェリング社は常
磁性金属のキレート塩、例えばニトリロトリ酢酸（NT
A）、N,N,N′,N′−エチレンジアミンテトラ酢酸（EDT
A）、Ｎ−ヒドロキシエチル−N,N′,N′−エチレンジア
ミントリ酢酸（HEDTA）、N,N,N′,N″,N″−ジエチレン
トリアミンペンタ酢酸（DTPA）および1,4,7,10−テトラ
アザシクロドデカンテトラ酢酸（DOTA）のようなアミノ
ポリカルボン酸の使用を提案（例えばEP−Ａ−71564、E
P−Ａ−130934、DE−Ａ−3401052およびUS−Ａ−463936
5を参照）、そしてナイコム社は常磁性金属のイミノジ
酢酸のキレート塩の使用を提案（例えばEP−Ａ−133674
参照）している。
この他の常磁性MRIコントラスト剤は以下のように提
案されまた解説されている、例えばEP−Ａ−136812、EP
−Ａ−185899、EP−Ａ−186947、EP−Ａ−292689、EP−
Ａ−230893、EP−Ａ−232751、EP−Ａ−255471、WO 85/
05554、WO 86/01112、WO 87/01594、WO 87/02893、US−
Ａ−4639365、US−Ａ−4687659、US−Ａ−4687658、AJR
141:1209〜1215（1983）、Sem.Nucl.Med.13:364（198
3）、Radiology 147:781（1983）、J.Nucl.Med.25:506
（1984）、WO 89/00557および国際特許出願PCT/EP89/00
078などである。
強磁性（ここで用いた語はフェリ磁性とフェロ磁性の両
者をカバーするものである）と超常磁性MRIコントラス
ト剤は、ポリサロッカライドのような非磁性マトリクス
材料に包み込まれているかまたはこれに結合している
か、あるいは単独のいずれかの微小サイズの磁性酸化鉄
粒子で、SchrderとSalford両氏のWO 85/02772、ナイ
コム社のWO 85/04430、Widder氏のUS−Ａ−4675173、シ
ェリング社のDE−Ａ−3443252およびアドバンスドマグ
ネテイック社のWO 88/00060などに述べられている。
Gd DTPA−ジメグルミン（投与後速やかに細胞の外側
に分布する）と超常磁性のフェライト粒子との別々の時
間での静脈内投与が、肝臓ガンのイメージングのためWe
issleder氏他によりAJR 150:561〜566（1988）中に提案
され、またじん臓の血液流を研究するためCarvlin氏他
によりSociety for Magnetic Resonance Imaging、第５
回大会、サンアントニオ、1987年により提案されてい
る。このトピックスに関してCarvlin氏およびWeisslede
r氏の研究がさらに夫々Proc.Spie−Int.Soc.Opt.Eng.
（1988）914 Medical Image II 10〜19頁およびAJR 15
0:115−120（1988）に報告されている。
本発明は、MRIにおける組織または器官の可視化が、
組織または体腔に特異的なポジチブおよびネガチブコン
トラスト剤の投与により、これらの正反対のコントラス
ト効果にも拘わらず驚くほど強化されるという知見から
生まれたものである。
そこで、本発明は１つの見方において、人体または人
以外の動物の体の診断を実施する方法において、前記の
体に対し体組織または体腔に特異的のネガチブMRIコン
トラスト剤と、体組織または体腔に特異的のポジチブMR
Iコントラスト剤とを投与し、そして前記ネガチブおよ
びポジチブコントラスト剤、あるいはその常磁性、強磁
性または超常磁性の生的分解生成物が含まれている、前
記体の部分に磁気共鳴像を発生させることからなる方法
で、コントラストな媒質を作るためのポジチブおよびネ
ガチブMRIコントラスト剤、例えば生理学的に受け入れ
られる常磁性物質および生理学的に受け入れられる強磁
性または超常磁性物質の使用が提供される。
ここに超常磁性物質は、臨界的強磁性磁区サイズ以下
の結晶サイズを有し、外部磁場があるときは強磁性物質
またはフェリ磁性物質としての挙動を示すが、磁気記憶
を有しないので磁場がないときは常磁性物質としての挙
動を示すものを意味する。
本発明のさらにいま１つの見方において、人体または
人以外の動物体の診断を実施する方法において、前記の
体に対し体組織または体腔に特異的のネガチブMRIコン
トラスト剤と、体組織または体腔に特異的のポジチブMR
Iコントラスト剤とを投与し、そして前記ネガチブおよ
びポジチブコントラスト剤、あるいはその常磁性、強磁
性または超常磁性の生的分解生成物が含まれている、前
記体の部分に磁気共鳴像を発生させることからなる方法
で、コントラストな媒質を作るためのポジチブMRIコン
トラスト剤、例えば生理的に受け入れられる常磁性物質
の使用が提供される。
本発明のさらにいま１つの見方において、人体または
人以外の動物体の診断を実施する方法において、前記の
体に対して体組織または体腔に特異的のネガチブMRIコ
ントラスト剤と、体組織または体腔に特異的のポジチブ
MRIコントラスト剤とを投与し、そして前記ネガチブお
よびポジチブコントラスト剤、あるいはその常磁性、強
磁性または超常磁性の生的分解生成物が含まれている、
前記体の部分に磁気共鳴像を発生させることからなる方
法で、コントラストな媒質を作るための、ネガチブMRI
コントラスト剤、例えば生理的に受け入れられる強磁性
または超常磁性物質の使用が提供される。
本発明のなおいま１つの見方において、人体または人
以外の動物体の診断を実施する方法で、前記の体に対し
て効果的量の体組織または体腔に特異的のネガチブMRI
コントラスト剤と、効果的量の体組織または体腔に特異
的のポジチブMRIコントラスト剤、例えば生理学的に受
け入れられる常磁性物質および生理学的に受け入れられ
る強磁性または超常磁性物質を投与し、そして前記の常
磁性物質および前記強磁性物質または超常磁性物質、あ
るいはその常磁性、強磁性または超常磁性の生的分解生
成物が含まれている、前記体の部分に磁気共鳴像を発生
させることからなる方法が提供される。
本発明のなおいま１つの見方において、人体または人
以外の動物体に体組織または体腔に特異的のネガチブMR
Iコントラスト剤と体組織または体腔に特異的のポジチ
ブMRIコントラスト剤、例えば生理学に受け入れられる
常磁性物質と生理的に受け入れられる強磁性または超常
磁性物質を投与し、そして前記ネガチブおよびポジチブ
コントラスト剤、あるいはその常磁性、強磁性または超
常磁性の生的分解生成物が含まれている、前記体の部分
に磁気共鳴像を発生させることからなる像の生成法が提
供される。
組織または体腔に特異的のとは、薬剤とその投与経路
とが、投与後薬剤が広く分布しないで、体と薬剤との相
互作用により特定の体組織または器官に集中することが
起き、画像生成に必要な期間中、体腔または空所内に実
質上維持されるようなものであることを意味している。
従って、特に好ましい組織または体腔特異的な薬剤は心
臓静脈系内に投与されかつ保持される（生体内投与後に
循環系のそれよりも約５倍も大きく体内に速やかに分布
する、細胞外分布のGd DTPAと異なり）血液溜り剤のよ
うなものである。別の好ましい具体例において、組織ま
たは体腔特異的剤は、EP−Ａ−165728の胆肝ポジチブコ
ントラスト剤またはWO 85/04330の細網内皮系用ネガチ
ブコントラスト剤のような、組織ターゲット剤である。
しかしながら、Gd DTPA、Gd DOTAおよびGd DTPA−BMA
（DTPAのビスメチルアミドのガドリニウムキレート）の
ような、細胞外分布性の常磁性金属含有ポジチブコント
ラスト剤も、これらは体腔または体管から体内に吸収さ
れないから、体腔または外部に空きをもつ体管内へ投
与、例えば胃腸管内への経口投与のための本発明により
用いることができ、このような投与ルートの利用は「体
腔特異的」と見做すことができる。
本発明によれば、ポジチブおよびネガチブコントラス
ト剤は、体腔または組織特異的なものである。特に好ま
しく、特別のこの各薬剤はイメージングのため特に興味
のある場所に、この２つは体内の異なる部分に分布すべ
きである。各薬剤が同じ投与ルート、例えば心臓静脈系
中に、を通じて投与された場合、薬剤のコントラスト強
化作用を生ずるよう薬剤を分別するため体組織または器
官が働くことを意味している。しかしながら、この代り
に薬剤を別のルートを通じて投与し、イメージングする
体の区域に互いに到達させもしくは合体させることもで
きる。
本発明の特に好ましい具体化方法と使用の１つにおい
て、ポジチブとネガチブコントラスト剤は単一の組成物
として同時に投与され、そして本発明のいま１つの見地
では、少なくとも１つの生理学的に受け入れられる体組
織または体腔に特異的のネガチブMRIコントラスト剤
と、少なくとも１つの生理学的に受け入れられる体組織
または体腔に特異的のポジチブMRIコントラスト剤とと
もに構成する、例えば少なくとも１つの生理学的に受け
入れられる常磁性材料と、少なくとも１つの生理学的に
受け入れられる強磁性または超常磁性材料とともに、ま
た好ましくは生理学的に受け入れられるキャリアまたは
賦形剤とともに構成される、磁気共鳴イメージング用コ
ントラストメジウム組成物が提供される。
本発明により用いられる常磁性物質は、MRIコントラ
スト剤として用いるため既に提案されている、生理学的
に許容される常磁性物質のいずれであっても良い。好ま
しくこれは常磁性の原子またはイオン、例えばランタナ
イドまたは遷移金属または鉄、もしくは安定なフリーラ
ジカル、のキレート錯塩である。普通、常磁性のものは
21〜29、42、44または57〜71の原子番号をもつものであ
る。ポジチブMRIコントラスト剤としては、その中の金
属種がEu、Gd、Ho、Cr、MnまたはFeである金属キレート
が好ましく、そしてGd3+、Cr3+、Fe3+およびMn2+が特に
好ましい。ネガチブMRIコントラスト剤としては、常磁
性の金属種がTb3+またはSm3+またはさらにDy3+である金
属キレートが特に好ましく、例えば、Dy DTPA−BMA、ま
たは血液溜りポジチブコントラスト剤が必要な場合Dy D
TPA−ベータ−アラニン−デキストラン（分子量70000）
などである。
前述したように、常磁性の種は好ましくキレートの形
で存在し、このキレート原子は窒素、酸素またはイオウ
であるものが好適であり、そしてキレート部分がカルボ
ン酸またはアミノカルボン酸であるものが特に好まし
い。
一般に、常磁性物質中のキレート部分は普通の金属キ
レート剤の残基である。これらの適当なものは前述した
MRIコントラスト剤に関する文献から良く知られており
（EP−Ａ−71564、EP−Ａ−130934、EP−Ａ−186947、U
S−Ａ−4639365およびDE−Ａ−3401052などを参照）、
同様に重金属の脱毒性化に対するキレート剤関係の文献
からも知られている。キレート剤は生体中で安定であ
り、選ばれた常磁性金属種とキレート錯塩を形成しうる
ものが好ましい。好ましいキレート剤はEP−Ａ−186947
中に述べられたものの１つか、またはアミノポリ（カル
ボン酸またはカルボン酸誘導体）の残基またはその塩、
例えばシェリング社のEP−Ａ−71564、EP−Ａ−130934
およびDE−Ａ−3401052、そしてナイコム社のWO 89/005
97などで述べられたものの１つである。
本発明中で用いる親水性の常磁性物質用のキレート剤
として特に好ましいのは以下のものの残基である:EDTA;
DTPA−BMA;DOTA;デスフェリオキザミン；および生理学
的に受け入れられるこれらの塩などである。
本発明により用いられる常磁性物質中のキレート剤部
分が特性な対イオンをもつ場合、この対イオンは生理学
的に許容されるイオン、例えばアルカリ金属イオン、非
毒性のアミン（例えばトリス（ヒドロキシメチル）−ア
ミノメタン、エタノールアミン、ジエタノールアミンお
よびＮ−メチルグルカミン）、ハロゲン、または非毒性
の有機もしくは無機の酸、などでなければならない。
さらに本発明により用いられる常磁性物質は、常磁性
種がキレート体により結合され、それ自体はさらにより
大きな集団、例えば可溶性または不溶性のポリサッカラ
イドのマクロ分子もしくはバイオ分子に結合し、これが
体内の特定の器官または組織上に常磁性種を指向させる
ことができるよう特に好都合に構成される。この例にお
いてはキレート体は中間的なまたは結合性な分子の作用
を通じてマクロ分子またはバイオ分子に結合するのが好
都合で、生的に分解される結合を含みまたはこれで構成
される結合性分子を利用し、それで常磁性中心を特定の
器官または組織により吸収されるため、もしくは体から
の排出のために放出できるようにするのが特に好都合で
ある。
常磁性金属キレートをより大きな集団に結合させるこ
とは、そのコントラスト効果の強化能を、常磁性中心の
回転運動を減少することにより増強させる効果をも有し
ている。
そこで、常磁性ネガチブMRIコントラスト剤に対し体
内に投与後均一に分布することが望まれる場合、DTPAま
たはDOTAあるいはWO 89/00557中にクレイムされている
キレート剤のような、親水性の細胞外物質のキレート体
を好都合に用いることができる。しかしながら、組織ま
たは体腔特異性を達成するためには、ポジチブまたはネ
ガチブMRIコントラスト剤のいずれかについては、血液
溜り特性（blood−pooling properties）をもつ常磁性
物質を使用することが好ましく、そしてこの関係におい
てはキレート化した常磁性体が、生物学的に不活性なま
たは生物学的に許容されるマイクロ分子、例えばじん臓
閾値（kidney threshold）以上の分子量、好ましく約40
000またはこれ以上の分子量をもつ、アルブミンのよう
なプロテイン類またはデキストランおよびセルローズ誘
導体のようなポリサッカライド類、などに結合したもの
を用いるのが適当である。一方、常磁性物質を特定の組
織上に指向させることが望まれる場合、常磁性体を組織
または器官特異的のバイオ分子、例えば抗体、もしくは
常磁性物質を特定の組織に位置させるようなキレート剤
と結合させることができ、例えばＮ−（2,6−ジエチル
フェニルカルバモイルメチル）イミノジ酢酸のCr（II
I）キレート（CrHIDA）のメグルミン塩、エチレン−ビ
ス（２−ヒドロキシ−フェニルグリシン）の鉄（III）
キレート（FeEHPGとして知られている−Lauffer氏他のJ
ournal of Computer Assisted Tomography 9:431（198
5）参照）、胆肝用Mn2+キレートのようなN,N′−ビス
（ピリドオキザール−５−ホスフェート）−エチレンジ
アミン−N,N′−ジ酢酸のマンガンキレート（Mn−DPDP
−Worah氏他、Society of Magnetic Resonance in Medi
cine,6th.大会、ニューヨーク、1987、第16頁参照）、
および腫瘍特異的なメソ−テトラ（４−スルホネート−
フェニル）ポルフィンのMn3+キレート（Mn−TPPS4−But
ton氏他、Society of Magnetic Resonance in Medicin
e,6th.大会、1987、要旨集、第２巻、第660頁参照）、
Ｂ−19036のような親脂性のガドリニウムキレート（Vit
tadini氏他、Society of Magnetic Resonance in Medic
ine,6th.大会、1987、要旨集、第１巻、第322頁およびE
P−Ａ−230893参照）またはこの他の物質で常磁性のポ
ルフィリン誘導体のような、胆肝系あるいはその他の腫
瘍特異剤などの中から取り上げられるものなどがある。
広い範囲の適当な常磁性物質が前記の各特許、特許出
願および刊行物の論文中などで述べられており、これら
の記述をここに参考に挙げておく。
本発明により用いられる強磁性または超常磁性物質
は、磁性金属または合金、例えば純鉄、あるいは磁性化
合物、例えばマグネタイト、ガンマ−フェライトおよび
コバルト、ニッケルもしくはマンガンフェライトのよう
な磁性酸化鉄、などの粒子から好都合に構成することが
できる。これらの粒子はそのままでもよく、または非磁
性のマトリックス材料でコートされ、あるいはその中、
もしくはその粒子上に担持されていても良い。粒子がそ
のままのときは、超常磁性であるものについては、好ま
しく充分に小さな、例えば５〜50nmの大きさとすべきで
ある。超常磁性または強磁性材料の粒子は非磁性のマト
リックス材料、例えばデキストラン、デン粉のようなポ
リサッカライドまたはアルブミンのようなプロテインな
どでコートされ、またはこの材料の粒子中あるいはその
上に担持されても良く、またこの強磁性または超常磁性
物質を特定組織上に指向させることが望まれるときは、
組織または器官特異的のバイオ分子に結合した強磁性ま
たは超常磁性材料の使用が好ましい（例えばRenshaw氏
他、Magnetic Resonance Imaging 4:351〜357（1986）
を参照）。この粒子が経口投与されるとき、粒子の全体
のサイズは約100μｍ以下であることが好ましく、また
粒子が静脈内に投与されるときは5.0μｍ以下であるこ
とが好ましい。静脈内投与には平均全粒子サイズが0.01
〜1.5μｍの範囲にあるのが好ましい、と同時に直接的
に消化管中に（例えば経口的に）、または膀胱、子宮、
胆管あるいは耳下線管などの中に投与するための平均全
粒子サイズは好ましく0.01〜50μｍ、特に0.1〜2.0μｍ
である。
強磁性または超常磁性材料が非磁性のコーティングま
たはマトリックスを持つ場合、このコーティングまたは
マトリックスの材料はWO 83/01738中でSchrder氏が提
案したようなプロテインまたはデン粉またはポリサッカ
ライド材料、あるいはWO 83/03920中でUgelstad氏他が
提案したようなバイオ許容性のポリマが特に好ましい。
Schrder氏により提案されたような、生物的に分解さ
れうるコーティングまたはマトリックス材料は、非経口
的に投与される粒子のため特に好ましく、一方Ugelstad
氏のポリママトリックスおよびコーティング材料は経口
投与用に特に好ましいものである。
強磁性または超常磁性材料がコーティングまたはマト
リックスをもつ場合、全粒子の鉄分含有量は重量で好ま
しく0.1〜80％、さらに好ましくは少なくとも１％、特
に５〜70％である。
常磁性物質について前記したように、広範囲の強磁性
および超常磁性物質について、前記の各特許、特許出願
および刊行物中の論文で提案されており、これらの記述
もまたここに参考に挙げておく。
ポジチブおよびネガチブコントラスト剤は、同時にま
たは別々にのいずれか、および非経口または腸管内のい
ずれかで投与することができ、例えば外部排せつ管をも
つ体腔中に直接的に、口腔または直腸または、カテーテ
ルにより直接膀胱または子宮中に投与される。一般的
に、ポジチブとネガチブコントラスト剤とは同じ体管、
器官または体腔中に投与され、例えば両者は静脈内投与
される；これにも拘わらずある場合はポジチブとネガチ
ブコントラスト剤について異なる投与ルートを選定し、
そしてイメージする体の場所に別々に投与した薬剤が到
達しまたは合体することが好ましいこともある。このた
め、患者に投与されるコントラスト剤は、ポジチブとネ
ガチブコントラスト剤の両方を含む単一の組成物である
か、または一方には少なくとも１つのネガチブコントラ
スト剤を含みいま一方には少なくとも１つのポジチブコ
ントラスト剤を含む別の組成物であるかのいずれかとさ
れ、また本発明の別の見地ではMRIコントラスト剤キッ
トが提供され、これは体組織または体腔特異的のコント
ラスト強化用に適した投与形態とした、ポジチブMRIコ
ントラスト剤（例えば、少なくとも１つの生理学的に許
容されるキャリアまたは賦形剤、例えば注射用の水と一
緒の常磁性物質）を含む第１の容器と、体組織または体
腔特異的のコントラスト強化用に適した投与形態とし
た、ネガチブMRIコントラスト剤（例えば少なくとも１
つの生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤と一緒
の超常磁性または強磁性物質）を含む第２の容器とから
なるものである。本発明のキット中のポジチブとネガチ
ブの薬剤は、異なる体組織、体管または体腔中に投与す
るため、特に好都合に適合させられる。
本発明のキットは、ポジチブとネガチブのコントラス
ト剤の別々の投与に用いることができ、あるいはキット
からのポジチブとネガチブのコントラスト剤を互いに混
合し投与することもできる。
そこで、例えば本発明のキットは２つの静脈内用コン
トラスト剤、例えば静脈内投与をしうる強磁性または超
常磁性粒子の分散物と、静脈内投与をしうる可溶性のデ
キストラン結合ガドリニウムキレートの溶液とを都合よ
く含むことができ、または経口投与用コントラスト剤と
静脈内用コントラスト剤、例えば胃腸管中投与用の磁性
粒子分散物またはサスペンションと、すい臓を指向する
常磁性物質を含む静脈用溶液とを含むキットとすること
もできる。一方、全身的のコントラスト強化を得るため
に、経口的に投与しうる非吸収性のネガチブコントラス
ト剤と、経口的に投与しうる吸収性の常磁性物質を用い
ることができ、互いに１つの組成物として処方するか、
または本発明によるキットとして互いに別々のパッケー
ジとするよう処方するかのいずれかで用いられる。
本発明の方法は胆肝系のイメージングに関する限り特
に卓越するものと考えられる。
動物実験において、デン粉のマトリックス粒子中に埋
め込まれた超常磁性フェライト粒子と、胆肝系用の常磁
性コントラスト剤（CrHIDA）とを静脈内投与し、著るし
く改善された胆肝系の磁気共鳴画像の生成が得られるこ
とが認められた。超常磁性の粒子単独によっては、肝臓
にネガチブなコントラスト効果が認められしかも胆臓系
は認めることが不能であった。投与した際ポジチブのコ
ントラスト効果をもつCrHIDAにより、胆のうのイメージ
ングは強調されたが、肝臓中の胆管を認めることはでき
なかった；しかしながらポジチブとネガチブのMRIコン
トラスト剤の両方の投与で、肝臓中の非常に細かな胆管
を含めた、胆管ツリー（biliary tree）を観察すること
ができた。従って、ポジチブとネガチブの組織特異的の
MRIコントラスト剤の組み合わせは、この薬剤のいずれ
かを別々に用いては不可能であった範囲にまで、肝臓の
解剖学的構造のイメージングをインビボで可能としたも
のである。
本発明により用いられる、ポジチブとネガチブのコン
トラスト剤の好ましい投与量は広い範囲に亘って変化
し、そして必要な投与量は投与ルート、対象物の性質、
生的の分布、コントラスト剤の化学的性質と薬剤的の挙
動、およびイメージングの際用いられる磁場の強さとパ
ルス回数などの各因子に関係するであろう。一般に、投
与量は常磁性、強磁性および超常磁性コントラスト剤
を、単独で用いるために提唱されている投与量と同じぐ
らいのものである。常磁性のポジチブまたはネガチブコ
ントラスト剤は0.001〜10mmol/kg体重、特に0.01〜1mmo
l/kg体重の範囲内であり、一方強磁性または、好まし
く、超常磁性物質の投与量は0.0001〜5mmol/kg体重、好
ましく0.001〜1mmol Fe/kg体重の範囲内である。
本発明により使用されるコントラスト剤組成物は常磁
性、強磁性または超常磁性物質のほかに当然他の成分を
含むことができ、そしてこの関連において粘度調整剤、
香味剤、pH調整剤、浸透性調整剤、安定剤、抗酸化剤、
緩衝剤および乳化または分散剤など、また同じく通常の
薬剤的または獣医剤的の処方助剤なども調剤することが
できる。
このコントラスト剤は錠剤、カプセル、粉剤、液剤、
サスペンジョン、分散液剤、シラップ、座薬剤、などの
ような通常の医薬投与剤の形に調剤できるが、薬剤、サ
スペンジョンおよび分散液剤などの生理学的に受け入れ
られるキャリア媒体には、例えば、注射用の水または生
理的食塩水が一般的に好ましい。薬剤が非経口的投与の
ために調剤される場合、磁性物質を含有させるキャリア
媒体は等張性または多少高張性であることが好ましい。
磁気共鳴診断のための常磁性物質は、液剤、サスペン
ジョン、または分散液剤の形の場合、一般に１当り１
μmol〜1.5mol、好ましく0.01〜100mmolの濃度で常磁性
の金属種を含ませる。しかしながら、組成物は投与の前
に希釈するためさらに濃厚な形で供給することもでき
る。強磁性または超常磁性物質は、一般に１当り0.00
1〜10mol Feの濃度にサスペンジョンまたは分散液剤中
に存在させる。これも投与の前に希釈するためさらに濃
厚な形で供給することができる。
本発明の方法で粒子−含有組成物を非経口的に投与す
る場合、粒子の均一な分散を確保するため、投与前に組
成物を超音波処理することが好ましい；しかしながら超
常磁性剤分散液の多くはこの処理の必要はない。
本発明は以下の非限定的な実施例を参照してさらに説
明され、ここで割合、パーセントおよび部はとくに記載
しない限り重量によるものである： 実施例 １ 肝臓と胆管系を可視化するための静脈内用コントラスト
剤 組 成 物： Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル−カルバモイルメチル）
イミノジ酢酸のCr（III）キレート（CrHIDA）のメグル
ミン塩 1333mg デン粉−マグネタイト粒子 200mg 精 製 水 ad 20ml Ｎ−（2,6−ジエチル−フェニルカルバモイルメチ
ル）イミノジ酢酸のCr（III）キレートのメグルミン塩
は、EP−Ａ−165728の実施例12により調製し蒸留水中に
溶解した。デン粉−マグネタイト粒子（直径0.1〜0.7μ
ｍ、70重量％の鉄を含む）はSchrder氏の方法により
調製し、そしてクロムキレートの赤色の溶液に添加し
た。混合物は５分間超音波分散しその後殺菌処理をし
た。製品は20mlのバイアル中に入れた。各バイアル中に
は0.075mmol Cr/mlとデン粉−マグネタイト粒子20mg/ml
を含んでいる。
実施例 ２ 肝臓および脾臓とこれらの器官中の導管系を可視化する
ための非経口的コントラスト剤 組 成 物： ガドリニウム（III）DTPA−ベータ−アラニン−デキス
トラン 78.6mg デキストラン−マグネタイト−コンプレックス 50 mg 食塩水（0.9％塩化ナトリウム） ad 10 ml 以下の実施例に従って作られたガドリニウム（III）D
TPA−ベータ−アラニン−デキストランを0.9％塩化ナト
リウム溶液中に溶解した。これに超常磁性デキストラン
−マグネタイト（メイト−サンギョー社，日本）を添加
した。混合物は５分間超音波分散し、殺菌した。製品は
10mlのバイアル中に入れた。このバイアル中には0.05mm
ol Gd/mlとデキストラン−マグネタイトコンプレックス
5mg/mlを含んでいる。
実施例 ３ Gd DTPA−ベータ−アラニン−デキストラン（分子量70,
000） 650mlの乾燥ジメチルスルホオキサイド（DMSO）中の1
5.9gデキストラン（分子量70,000、シグマ化学社から入
手できる）溶液に、350mlの乾燥DMSO中に溶解した20.3g
のフルオレニルメチルオキシカルボニル−ベータ−アラ
ニン、13.9gのＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−カルボジイミドおよび968mgの４−ピロ
リジノ−ピリジンを添加した。反応混合物は周囲温度で
18時間撹拌し43.1gのピペリジンを加えた。70分後に、
7.3mlの濃塩酸を滴下して加え、氷／水浴中で冷却し、
1.7のエーテル／クロロホルム混合物（7:3v/v）を滴
下して加え黄色油を得た。デカンテーションした後、こ
の油を蒸留水中に溶解し、pHを４となるように調製し
た。塩化ナトリウムを塩の濃度が1400mlの溶液中0.9％
となるまで添加し、これを中空繊維カートリッジ（アミ
コンHP 10−20）中pH4で、0.9％塩化ナトリウム水溶液
に対し24時間透析をした。ついで、この液は同じ装置を
用いて体積が1150mlとなるまで蒸留水て濃縮し、pHをＮ
−メチルモルホリンで９となるよう調整し、そして29.1
8gのDTPA−ビス−無水物を加え、この間同じ塩基を用い
てpHを８に保持した。溶液が透明になったとき、混合物
を２時間撹拌し、47.4mlの10N NaOH中に溶解した43.78g
のクエン酸を加え、そしてpHは濃塩酸により6.0に調整
した。蒸留水200ml中に溶解した30.37gのガドリニウム
クロライド６水塩の液を速やかに添加し、pHは10N NaOH
を用いて5.5に調整した。この溶液は緩和時間T1が約200
0ms以上（RADX社製のNMRプロトンスピン解析器を用い、
37℃と10MHzで測定）となるまで蒸留水で透析をした。
この液を冷凍乾燥して淡黄色の粉末15.3gを得た。
分析結果 元素分析 Gd 4.6％;N 2.15％;Na 0.16％;Cl 0.01％以下遊離:Gd
（キシレンオレンジ滴定）、DTPA、Gd DTPA、クエン
酸、またはDMSO（HPLC）：いずれも0.01％以下（分析結
果の％は重量によるものである） 実施例 ４ ２種類の異なるコントラスト剤のキット−消化管系にネ
ガチブコントラスト効果を得るための経口投与用のサス
ペンジョンと胆肝系のポジチブコントラスト強化を得る
ための静脈内投与用溶液 経口投与用のサスペンジョン： 磁 性 粒 子 1.0g ヒドロキシエチルセルローズ 10.0g メチルパラヒドロキシベンゾエート 0.8g プロピルパラヒドロキシベンゾエート 0.2g エタノール 10.0g サッカリンナトリウム 1.0g オレンジエッセンス 0.3g アプリコットエッセンス 0.7g 水 ad 1000 ml ヒドロキシエチルセルローズを、撹拌しつつ水中に２
時間分散させた。これに、サッカリンナトリウムとエッ
センス溶液、エタノール中のメチルおよびプロピルパラ
ヒドロキシベンゾエート液を徐々に加えた。磁性粒子
（サイズ３μｍ、19.4重量％の鉄を含む）はWO 83/0173
8に従って（粒子タイプ１）調製し、この液中にはげし
い撹拌下に分散させた。このサスペンジョンは1000mlの
ビン中に入れた。サスペンジョンは194mgの鉄を含んで
いる。
静脈内投与用溶液： Ｂ−19036 6g 精 製 水 ad 10ml ガドリニウム（III）塩は蒸留水中に溶解した。この
液は10mlのバイアル中に入れ、加熱殺菌をした。
実施例 ５ 静脈内用常磁性コントラスト剤 以下のものを含む注射液を調製した： CrHIDA 6.67g 注射用減菌水 ad 100ml クロム塩は0.22μｍのマイクロ孔フィルタを通じて減
菌過をした注射用の水中に溶解し、10mlのバイアル中
に無菌状態で注入した。
実施例 ６ 静脈内用超常磁性コントラスト剤 以下のものを含む注射することのできる分散物を調製し
た： 磁 性 粒 子 30mg 注 射 用 水 ad 10ml 以下の実施例７に従って作った磁性粒子を注射用水中
に分散し、無菌条件下に10mlのバイアル中に注入した。
この実施例の超常磁性剤のバイアルと、実施例５の常磁
性剤を含むバイアルとでキットを作った。この超常磁性
剤は磁性粒子の完全な分散を確実とするため投与前に超
音波処理をする。
実施例 ７ 磁性粒子 Schrder氏の方法を用いて平均粒子サイズ10nmのフェ
ライト粒子をデン粉中に埋め込み、平均粒子サイズ0.7
μｍ（大部分の粒子は0.3〜1.1μｍのサイズ範囲内にあ
る）をもち、かつ約60重量％のFe含有量をもつフェライ
ト／デン粉粒子を作った。
実施例 ８ 犬の胆肝系のイメージング 体重10〜12kgのビーグル犬を体内ペントタール麻酔下
に磁気共鳴イメージングで試験をした。８匹の犬につい
て、この試験は超常磁性酸化鉄（実施例６の組成物）の
体重1kg当り４〜8mgFeの、体内注射の前と後４日間に亘
って行われた。試験はコントラスト剤の注射後すぐと、
４時間までは毎時、12時間までは各２〜３時間ごと、そ
して約24、48および72時間後に行った。別の３匹の犬に
ついて、試験はCrHIDA（実施例５の組成物）を体重1kg
当り0.1〜0.2mmol体内注射する前と後とで行われた。さ
らに４匹の犬については、超常磁性酸化鉄を体重1kg当
り２〜4mg Feと、約30分後にCrHIDAを体重1kg当り0.2〜
0.4mmolとを、体内注射する前と後とに試験をした。CrH
IDA後の試験は、60分間は各10分毎に行なった。
試験は0.5テスラで作動する超伝導系（ジーメンス社
のマグネトム）を用いる磁気共鳴イメージングによって
行った。CrHIDAの投与後、試験はヘッドコイル中の正面
および側面投影で、マルチスライス方式の、スライス厚
み７または20nmで、0.25秒のTRと22および35ミリ秒のTE
で行った。１つの試験では140ミリ秒のTR、14ミリ秒のT
E、80゜のフリップ角でのグラジェントエコー順列を使
用した。超常磁性コントラスト剤だけの投与の場合に
は、マルチスライス側面像が、TR 500、TE 20およびTR
1500、TE 35/70各ミリ秒で撮影された。T1の測定のため
にはTE 20ミリ秒で100、300、500、700、1500および300
0各ミリ秒の６種のTRが、またT2の測定のためにはTR 15
00ミリ秒で30、60、94および134各ミリ秒の４種のTEが
用いられた。
ポジチブとネガチブコントラスト剤とを投与した３匹
の犬の場合、体重1kg当り1.0単位のコレシストキニン
を、常磁性コントラスト剤の投与後60分目に静脈内に投
与し、その直後に側面と正面投影との試験を行った。
血液、尿および肝機能の各試験を検査後２日目に実施
した。
コントラスト剤の投与前胆管は識別できなかったが、
胆のうは肝臓よりもシグナル強度が若干高いためある場
合には認めることができた。CrHIDAだけを投与した後で
試験した犬の場合、胆のう中には15〜30分後も強いシグ
ナル強度が存在していたが、胆管はいずれも認められな
かった。肝臓組織または筋肉のシグナル強度はCrHIDAの
注射後著しく変ることはない。
超常磁性コントラスト剤を、体重1kg当り2.0mg Feの
投与量で注射した後で、肝臓のシグナル強度の著るしい
低下が達成され、そしてkg当り4.0mg Feを与えた後は、
背景ノイズレベルに近くなるまでシグナルがさらに低下
される。最高の効果は約30分後に認められ、その後は測
定中変化しないままに維持される。
より広範囲の胆管が、肝臓からのシグナル強度が低下
される結果として、超常磁性コントラスト剤の投与後は
識別できるようになる。胆のうもまた容易に識別できる
ようになる。しかしながら、超常磁性コントラスト剤を
投与しつづいて常磁性コントラスト剤を投与した後は、
胆管がより高いシグナル強度を示すようになり、非常に
細かな胆管ですら側面および正面像中に見ることができ
る。胆のうからの増強されたシグナル強度はまたコント
ラスト剤の投与後15〜30分間存在する。超常磁性と常磁
性のコントラスト剤を投与し、そしてその後コレシスト
キニンの注射をした後、胆のうは中程度に縮少され、そ
して総胆管の可視化が達成されるだけではなく、十二指
腸のコントラストの充実も達成される。
血液、尿および肝機能表などは試験中正常であること
が認められた。
添付の第１〜第３図は肝臓画像のコントラスト増強を
示している。
第1a、1bおよび1cの各図は肝臓の側面図で、第1a図は
コントラスト剤の投与前、第1b図はネガチブコントラス
ト剤の投与後、そして第1c図はネガチブとポジチブの両
コントラスト剤投与後のものである。小さな胆管は第1a
と第1b図では識別できないが、第1c図では可視的となっ
ている。
第2a、2bおよび2cの各図はコントラスト剤の投与前と
後の肝臓の同様な側面図であり、第3a、3bおよび3cの各
図はコントラスト剤の投与前と後の肝臓の正面図であ
る。
第１〜３図でのコントラスト剤の投与量はそれぞれ ネガチブ剤 ポジチブ剤 第１図 2.0mg Fe/kg 0.2mmol/kg CrHIDA 第２図 4.0mg Fe/kg 0.4mmol/kg CrHIDA 第３図 4.0mg Fe/kg 0.4mmol/kg CrHIDA

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】少なくとも１つの生理学的に受け入れられ
    る体組織または体腔に特異的のネガチブMRIコントラス
    ト剤とともに、少なくとも１つの生理学的に受け入れら
    れる体組織または体腔に特異的のポジチブMRIコントラ
    スト剤とから構成される、磁気共鳴イメージングのコン
    トラスト用組成物。
  2. 【請求項２】さらに少なくとも１つの生理学的に受け入
    れられるキャリアまたは賦形剤からなるものである、請
    求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】組成物は心臓静脈管系中の投与に適するも
    のであり、前記ポジチブおよびネガチブ剤の一方または
    両方が血液溜り剤である、請求項１または２に記載の組
    成物。
  4. 【請求項４】少なくとも１つの生理学的に受け入れられ
    る常磁性物質とともに、少なくとも１つの生理学的に受
    け入れられる強磁性または超常磁性物質とからなるもの
    である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の組成物。
  5. 【請求項５】前記ポジチブおよびネガチブ剤は常磁性の
    金属種を含んだ生理学的に受け入れられる物質からなる
    ものである、請求項１〜３のいずれか１つに記載の組成
    物。
  6. 【請求項６】ポジチブ剤はGd3+、Cr3+、Fe3+またはMn2+
    のキレート塩からなるものである、請求項１〜３のいず
    れか１つに記載の組成物。
  7. 【請求項７】ネガチブ剤はDy3+、Tb3+またはSm3+のキレ
    ート塩からなるものである、請求項１〜３、５および６
    のいずれか１つに記載の組成物。
  8. 【請求項８】ネガチブ剤は超常磁性粒子が生理学的に受
    け入れられるマトリックス材料の粒子により担持されて
    いるものである、請求項１〜４および６のいずれか１つ
    に記載の組成物。
  9. 【請求項９】組成物は心臓静脈管系中の投与に適したも
    のであり、そして超常磁性粒子が生理学的に受け入れら
    れるマトリックス材料の粒子により担持されているもの
    とともに、CrHIDA、FeEHPGおよび少なくとも40,000の分
    子量をもつマクロ分子に結合したキレート化常磁性金属
    種から選ばれたポジチブコントラスト剤とからなる、請
    求項１〜４、６および８のいずれか１つに記載の組成
    物。
  10. 【請求項１０】体組織または体腔に特異的なコントラス
    ト強化に適した投与形とした、ネガチブMRIコントラス
    トメジウムを含んだ第１の容器と、体組織または体腔に
    特異的なコントラスト強化に適した投与形とした、ポジ
    チブMRIコントラストメジウムを別途含んだ第２の容器
    とから構成されるMRIコントラストメジウムキット。
  11. 【請求項１１】前記のポジチブおよびネガチブの両メジ
    ウムは異なった体組織、体管または体腔中の投与に適し
    た形とされているものである、請求項10に記載のキッ
    ト。
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