JP2002522514A - ポジティブｍｒｉコントラスト剤とネガティブｍｒｉコントラスト剤との組合せ - Google Patents

ポジティブｍｒｉコントラスト剤とネガティブｍｒｉコントラスト剤との組合せ

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Abstract

(57)【要約】 本発明の第１の目的は、主要成分として、少なくとも1種のポジティブ常磁性金属キレートコントラスト剤(a)と、少なくとも1種のネガティブ強磁性または超常磁性コントラスト剤(b)とを含む、投与可能な二成分MRIコントラスト増強組成物を提供することである。この組成物は、細胞膜障壁に対する前記成分の性質によって従来技術とは異なっている。実際に、(a)と(b)のいずれか一方が主として組織に内在化し、残る一方は主として循環系に留まり、その時間は前記組織中に循環系の鮮鋭なMRI画像を与えるに十分な時間である。典型的には、(a)と(b)のいずれか一方は主に血管内にあり、他方が主に血管外にあるか、マクロファージによって急速に循環系から除かれる。そして循環系から除去された後、隣接組織内部に入る。血管から組織への移動は、RESが介在する貪食作用によってなされる。あるいは、血管外化合物は血管壁を越えてランダムに細胞外に分布し得る。本発明の他の目的は、主としてT1緩和応答を短縮するポジティブMRIコントラスト剤(a)と、主としてT２緩和応答を短縮するネガティブコントラスト剤(b)とを含み、(a)と(b)の緩和効果を任意に制御することが可能な二成分血液プール造影剤を提供することである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、ヒト及び動物患者の磁気共鳴イメージング(MRI)において特定の器
官領域間の画像コントラストを上げるための、注入可能な組成物に関する。これ
により隣接する組織部分の識別が容易となる。また本発明は、このような組成物
の調製と生体のMRIにおける使用も含むものである。
【０００２】発明の背景 MRIは、生体の内部器官を直接視覚化することができ、従って診断、内科療法
や手術の重要なツールである。MRIの技術は、被検体器官に向けられた静傾斜磁
場を患者にかけることを基礎としている。磁場はこのような器官に含まれる水の
水素原子に作用し、統計上所定の方向に配向させる。
【０００３】 計測のために、(プロトン環境に依存する)所定の共鳴エネルギーの短RFパルス
を対象領域に印加し、プロトンの配向を一時的に撹乱させる。次いで、２つのパ
ルスの間にプロトンは時間に依存して初期状態に戻り(緩和し)、これにより特徴
的な信号が得られ、これを取得し電子的に処理して画像化する。演算された信号
は画面上にピクセル表示され、検査対象器官の画像となる。この画像において、
種々の領域間の可視コントラストは前記器官の種々の部分に属する水プロトンの
スピン緩和時間の差に依存する。
【０００４】 スピン緩和時間定数は、２つの互いに直交する成分T1(縦またはスピン-格子成
分)及びT2(横またはスピン-スピン成分)で表される。計測モード及び条件によっ
て、T1、T2のいずれかがNMR画像を決定するのに寄与し得る。
【０００５】 撮像時に器官と接する水内にコントラスト剤(磁気的な核種)が存在すると、画
像のいくつかの領域間の可視コントラストが強められる。対象となるコントラス
ト核種は、ポジティブ(+)な視覚的効果を与える(即ち、画像中で表示部位を明る
くする)常磁性体(主としてT1に影響する)と、主としてT2応答に影響する、すな
わち信号を減衰させて対応画像領域を暗くするネガティブ(-)な強磁性体または
超常磁性体である。常磁性体物質としては、イオンまたは有機金属状態の常磁性
元素(例えば、Fe+3、Mn+2、Gd+3等のキレート)がある。超常磁性物質としては、
好ましくは非常に小さい(＜100〜200nm)磁性粒子、例えばマグネタイト(Fe3O4)
やフェライト粒子がある。
【０００６】 MRIにおいてポジティブあるいはネガティブコントラスト剤を別個に使用して
も非常に有効であることが証明されているが、(+)と(-)のコントラスト剤を同時
に使用する試みもなされている。
【０００７】 例えば、R. Weissleder et al. (Am. Journ. Radiol. 150(1988), 561-566)は
、肝臓腫瘍を持つラットに、Gd-DTPA(a)のみ(T1(+)コントラスト剤として)、ま
たはフェライト(ｂ)のみ(T2(-)コントラスト剤として)、さらにこれら(+)と(-)
コントラスト剤を共に(c)注入することを含むMRI実験を報告している。注入後、
Gd-DTPAはまず肝臓の細胞外空間に均一に分布し、一定時間の後、腫瘍内に優先
的に残留し、最終的には腎臓を通して排泄される。注入してから数分後にT1加重
シーケンスで撮像すると、腫瘍は健康な肝臓に比較して明るく見える(コントラ
スト剤がないときより明るい)。Gd-DTPAが正常な肝臓組織よりも腫瘍により長く
残留する理由は不明であるが、血管新生の差異によるものかもしれない。フェラ
イト(典型的なRES特異的超常磁性コントラスト剤と考えられている)は、肝臓のK
upffer細胞に急速に取り込まれ、その結果、T2加重シーケンスのもとでは肝実質
組織は腫瘍よりも暗く見える。実際に、この文献によれば、「SE/500/30のよう
なT１加重パルスシーケンスは、フェライトで増強されたT２加重画像を作るのに
十分なT2コントラスト依存性を有している」とされている。
【０００８】 次に、常磁性コントラスト剤(a)とフェライト(b)の両方を同時投与した肝臓の
撮像では、２種のコントラスト剤の効果を合わせた結果が得られている。例えば
、両者の投与１０分後に腫瘍信号強度はGd-DTPA(T1短縮が優勢)により増加し、
肝臓信号強度はフェライト(T２短縮が優勢)により同時に減少した。結果として
、C/N(コントラストノイズ比)値は、(a)または(b)のいずれかのみの場合よりも
大きかった。しかしこの技術では血管新生を細胞組織から区別することはできな
い。
【０００９】 US-A-5,128,121も、強磁性あるいは超常磁性MRIコントラスト剤をT2プロトン
スピン成分を減少させる効果をもつネガティブ(-)コントラスト剤と定義してい
る。しかしこの同じ文献で、常磁性コントラスト剤を、(特にT1の効果が支配的
である低濃度において)ポジティブ(+)であり、またはT2への影響が支配的である
場合に(高濃度及びその他の要因を含む特別な条件に関わる場合に)ネガティブ(-
)であるとも定義している。
【００１０】 この文献によれば、組織特異的ポジティブ及びネガティブコントラスト剤もし
くは体管特異的ポジティブ及びネガティブコントラスト剤の投与により、組織ま
たは器官MRIにおける視覚化を増強することができるとされている。組織または
管特異的とは、投与後、コントラスト剤が広範囲に分布せず、撮像時間内に特定
の組織または体管もしくは腔内に実質的に留まるか集中するという事実をいう。
管特異的コントラスト剤の一例としては、注入後優先的に循環系内に留まる「血
液プール」コントラスト剤がある。これは、例えば循環系よりも約５倍以上大き
い生体体積内に速やかに細胞外分布するGd-DTPAの挙動とは対照的である。組織
特異的コントラスト剤の例としては、EP-A-0 165 728 に記載された肝臓胆管の
常磁性フェニルイミドジアセテートやWO-A-85/04330に記載されたRES標的マグネ
タイト-炭水化物粒子のような組織標的コントラスト剤がある。またこの文献は
最良のコントラストを得るために２種のコントラスト剤が異なる体積内に分布す
べきであることを示しており、すなわち少なくとも１種がネガティブでかつ１種
がポジティブな組織特異的または管特異的コントラスト剤を含む造影組成物をも
開示している。
【００１１】 ポジティブ及びネガティブコントラスト剤の組み合わせた効果については、そ
れぞれは主として２つの互いに直交するプロトン緩和成分の一方に作用するが、
他の成分にもわずかながら影響を与えるということにも留意すべきである。従っ
て混合物の全体的な効果は、実際にはT1及びT2の両者の効果に等しい。つまり、
ポジティブ及びネガティブコントラスト剤の混合物のT1は、ポジティブコントラ
スト剤のみのT1よりも短い。同じことがT2因子についてもいえる。
【００１２】 以下の文献は、ネガティブコントラスト剤として使用できるマグネタイト粒子
の一般的な具体例を提供するものである(これらの文献で開示されたものは、引
用により本明細書の一部とする)。
【００１３】 EP-A-0 186 616 は、金属塩溶液(例えばFe+2とFe+3の溶液)をアルカリ化した
後、多糖類やタンパク質のようなポリマーでコーティングすることにより、超常
磁性粒子の懸濁液を調製することを開示している。この粒子は50 nmより小さく
することができる。
【００１４】 US-A-4,101,435は、デキストラン被覆磁性粒子の調製法を開示している。例え
ば、マグネタイト粒子の水性懸濁液と精製デキストランの水溶液を調製する。こ
れら溶液を混合すると、還流下で被覆が形成される。冷却後、粒子を収集し、水
に再懸濁し、透析によって精製し、最終的に凍結乾燥により回収する。
【００１５】 WO-A-85/04330は、遊離または生物耐性ポリマー、例えばセルロース誘導体やB
SAで被覆されたマグネタイト粒子の懸濁液を開示している。
【００１６】 EP-A-0 186 616 は、HASと「コンジュゲート」したマグネタイト微粒子(〜200
nm)の調製法を開示している。
【００１７】 US-A-4,267,234は、水性エマルジョン中で重合化グルタルアルデヒドで被覆し
たマグネタイト粒子(Ferrofluid)の調製法を開示している。この方法によって、
100 nmの磁性ビーズが得られる。これを磁石で単離し、洗浄し、最後にバッファ
ーに再懸濁する。
【００１８】 WO-A-83/03426は、本発明の短持続造影成分として使用できる被覆または非被
覆マグネタイト粒子を開示している。
【００１９】 WO-A-88/00060は、その後の粒子凝集を防止するためにポリマーまたは界面活
性剤で被覆した5〜50 nmの超常磁性粒子を開示している。ポリマーには、デキス
トランのような多糖類、タンパク質、ポリペプチドが含まれる。例えば被覆超常
磁性粒子を調製するために、FeCl2/FeCl3の1：2(モル比)混合物をアンモニアで
塩基性ｐHにし、沈殿した粉末を超音波処理によって分散し、酸化し、分散下で
被覆材料を添加することにより粒子を被覆する。
【００２０】 同様の技術がWO-A-88/06632とWO-A-85/04330に開示されており、これらの開示
は引用により本明細書の一部とする。
【００２１】 長時間持続ネガティブ造影成分としては、RESによる除去に対し保護された超
常磁性マグネタイトが例示できる。これらは、例えばWO-A-94/04197に開示され
ている。
【００２２】 従来技術の成果には利点があるが、これらは循環系がその周囲に対しコントラ
ストを持つように設計されていない。そのため、器官細胞の背景に対し血管を明
確に観察することができないという欠点がある。血管網を視覚化することにより
、正常に血管化した組織を低酸素組織(例えば腫瘍中)のような病理組織から区別
しやすくなるので、このことは重要な問題である。本発明はこれに関する状況を
顕著に改善するものである。
【００２３】発明の概要 本発明の第１の目的は、主要成分として、少なくとも1種のポジティブ常磁性
金属キレートコントラスト剤(a)と、少なくとも1種のネガティブ強磁性または超
常磁性コントラスト剤(b)とを含む投与可能な二成分MRIコントラスト増強組成物
を提供することである。この組成物は、細胞膜障壁に対する前記成分の性質によ
って従来技術とは異なっている。実際に、(a)と(b)のいずれか一方が優勢に組織
に内在化し、残る一方は優勢に循環系に留まり、その時間は前記組織中に循環系
の鮮鋭なMRI画像を与えるに十分な時間である。典型的には、(a)と(b)のいずれ
か一方は優勢に血管内にあり、他方が優勢に血管外にあるか、マクロファージに
よって急速に循環系から除かれる。そして循環系から除去された後、隣接組織内
部に入る。血管から組織への移動は、RESが媒介する貪食作用によってなされる
。あるいは、血管外化合物は血管壁を越えてランダムに細胞外に分布し得る。
【００２４】 本発明の他の目的は、主としてT1緩和応答を短縮するポジティブMRIコントラ
スト剤(a)と、主としてT２緩和応答を短縮するネガティブコントラスト剤(b)と
を含み、(a)と(b)の緩和効果を任意に制御することが可能な二成分血液プール造
影組成物を提供することである。
【００２５】 さらに本発明の目的は上記要請を満足するMRI造影組成物の製造方法、すなわ
ち、血管内及び血管外コントラスト剤を同時に含むMRI造影組成物または媒体の
製造方法を提供することである。特に、両方の主要成分(a)(b)が医薬的に許容さ
れるキャリア液体において、同じ溶液または懸濁液中に適当な密度で同時に存在
し、投与後(a)及び(b)成分が脈管にとどまる(及び消失する)時間の程度を任意に
制御することができる構成材料及び条件を提供することを目的とする。
【００２６】 本発明のさらに別の目的は、患者器官のMRIにおいて近接する領域間の画像コ
ントラストを向上するための本発明組成物の使用である。そのような使用条件下
で、本発明組成物を、好ましくは静脈内(IV)注入によって、被検体に投与し、選
択された領域を所定間隔でMRにより視覚化し、検査中の選択領域間のコントラス
ト度を通常の手段で測定する。その結果及び、特に組織に対する脈管の信号比の
時間変化(すなわち投与後のコントラスト時間変化)をモニターし、熟練者が解読
することによって、診断上非常に有用な情報を提供することができる。
【００２７】 本発明のさらに別の目的は、二種の成分を含み、その一方または両方が粉末状
であってもよいキットである。成分の一方が粉末状の場合には、さらにキットは
生理学的に許容されるキャリア液体を含んでいてもよい。
【００２８】 本発明のさらに別の目的は、二成分MRI組成物の製造方法である。
【００２９】詳細な説明 本発明の第１の一般的な態様において、血液プール画像形成剤がポジティブコ
ントラスト剤として同定される場合、好ましくは親油性部分を持つキレート化剤
と錯化した常磁性金属イオンのミセル粒子であって、１種以上の両親媒性有機化
合物と会合しているものから構成されることが好ましい。この種の物質はWO-A-9
7/00087に開示されている。この開示は引用により本明細書の一部とする。キレ
ート化剤は、少なくとも１つの親油性置換基を持つポリアミノポリカルボン酸骨
格からなる。例えばその１つのカルボキシル基が、脂肪族アルコールでエステル
化されたもの、または飽和もしくは不飽和長鎖アミンでアミド化されたものであ
る。好ましくは、常磁性金属錯体の親油性部分は、Ｃ1からＣ24のアルキルもしく
はアルキレン基または置換されたもしくは置換されていないベンジル-もしくは
フェニル-アルキル基を有する。
【００３０】 この態様において、親油性キレート化剤を有する常磁性金属イオンの錯体は、
ポジティブ(+)常磁性画像化成分(a)という。本発明のポジティブ画像化成分は、
実際には、強くあるいは弱く結びついた画像コントラスト剤、非イオン性界面活
性剤及び場合によってリン脂質との結合体であり、好ましくは、適当なキャリア
液体に懸濁された安定混合ミセルの形状である。混合ミセルは、親油性金属キレ
ートと、非イオン性界面活性剤及び場合により両親媒性化合物とのコンジュゲー
ションまたは会合によって構成される。会合またはコンジュゲーションという語
は、ミセルの構成成分が、互いに親和性を持つ２種以上の物質の混合物または付
加物の形であってもよいことを意味する。または、会合は１以上の結合、例えば
成分間の水素結合によるものでもよく、それによって親油性と親水性の両方の性
質を併せ持つキレート分子が、所与の所望の平衡(適切な親水性／親油性バラン
ス)に確実に保たれる。従って、画像化成分(a)は、両親媒性種と、両親媒性種に
対する親和性を持つ官能基を有する常磁性キレート種との混合物からなるもので
もよい。このような構造は、マクロファージによって容易に代謝されにくく、特
に循環系に長時間残留する。
【００３１】 非イオン性界面活性剤は、主要な成分、即ち親油性官能基を持つ常磁性金属キ
レート、リン脂質及び界面活性剤が混合ミセルを形成するようにするものである
ので、１種以上の非イオン性界面活性剤が存在することは必須であることは明ら
かである。組成物の主要成分をミセルにすることによって、活性造影成分の性質
が変化し、予想できないような長時間持続する画像化特性が得られる。ミセルの
大きさは10〜800 nmの間で変化することがわかっているが、好ましくは30〜500
nmの間であるときに最も高い効果が得られるようである。適当な水性キャリア液
体に分散すると、混合ミセルは、所望通りに制御可能な安定性を持つ非常に安定
なコロイド分散液を形成する。すなわちミセルは、キレート、界面活性剤及びリ
ン脂質の種類及び比率を制御することによって、一定期間、塊状化、凝集及び最
終的に崩壊しないようにされる。
【００３２】 本発明のこの態様のポジティブ成分(a)においては、ポリアミノポリカルボン
酸キレート化剤は、非イオン性界面活性剤の疎水性部分及び場合によりリン脂質
の脂肪酸残基と容易に結合または巻きつく(おそらくファンデルワールス力によ
る)疎水性基(例えばエステル化脂肪族アルコール鎖)を有する。非イオン性界面
活性剤(好ましくはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンのブロックコポリ
マー)は、付加的な親水性／親油性バランスパラメータを与えると推定され、こ
れにより錯体系がキャリア液体中に分散された混合ミセルの形で存在することを
可能にしている。
【００３３】 以上説明した態様に対応させるため、本発明のコントラスト増強組成物におい
てポジティブコントラスト剤(a)と種々の割合で混合されるネガティブコントラ
スト剤(b)は、好ましくはサブミクロンサイズの超常磁性マグネタイトのコロイ
ド粒子から構成される。この態様においては、ミセル(a)とともに注入されるマ
グネタイト粒子(b)は、比較的短い時間だけ(この時間は後述するように任意に制
御可能である)血中に懸濁されて留まり、ついで内在化しRESによって固定され、
これにより周囲の組織の輪郭を描く。これが有効であるときに、必要に応じて、
T1またはT２加重条件でMRI計測を行う。血管とその周囲組織との間のコントラス
トを高めたMRI画像を提供する際に、T1及びT２緩和因子の両方が関与できるとい
うことは、本発明の大きな利点の一つである。殆どの場合、T1またはT２シーケ
ンスで取った画像に有効である。T1のもとでは、血管は比較的変化のない周りに
対し非常に明るく見え、T２のもとでは血管は、非常に暗くなる背景に対し普通
に見える。事実、画像全体の暗い方への通常のシフト(あるいはT２からT1もしく
は逆に変化することによって、明るい方へ)があるだけであるが、暗い領域と明
るい領域との間の光出力の差は、ほぼ同じままである。画像を合成することによ
って、本発明で得ることができる最大の効果が得られる。
【００３４】 以上は以下に記載するいくつかの典型的な実施例によってさらに理解され得る
であろう。
【００３５】 実際に、常磁性ミセルの主要な効果がT1を低下する、即ち目的領域を明るくす
ることであるのに対し、マグネタイト粒子の主要な効果がT２因子(程度は少ない
が、T1も)を低くすることである、即ちネガティブな(-)暗くする効果を与えると
いうことを考慮すると、組織背景(例えば肝臓)が通常より暗いのに対して、血管
は正常よりも明るく見える。ここから、次の３つの考えられるシステムを比較す
ることによって、以下の興味深い結果が得られる。
【００３６】 1) 血液プールミセル(a)のみの注入 A) T1加重シーケンス：内側は非常に白く、外側は灰色(効果なし) B) T２加重シーケンス：特別な効果なし 2) マグネタイト粒子(b)のみ(図２参照) A) T1加重シーケンス：効果なし B) T２加重シーケンス：内側は灰色(特別な効果なし)、外側は暗くなる 3) 本発明二成分コントラスト剤(マグネタイト(b)+ミセル(a)、図１参照) A) T1加重シーケンス：内側は非常に白く、外側は1Aの場合よりも暗い B) T２加重シーケンス：外側は非常に暗く、内側は1Bの場合より白い
【００３７】 本発明において多くのマグネタイト粒子を有利に使用できる。粒子径は、好ま
しくは50〜300 nmの範囲であり、放置した場合により大きな径に再凝集すること
は、糖やポリオールのような添加剤の存在によって防止できる。あるいは粒子を
保護物質の層で被覆してもよい。適切に保護物質の種類と被覆層の厚さを選択す
ることにより、注入後粒子が血中に存在する時間を制御することができる。従来
技術のかなり多くのマグネタイト粒子が本発明において有用である。前記マグネ
タイト粒子に関するいくつかの重要な従来技術は、本開示の従来技術の項におい
て記載したものであり、それらは引用により本明細書の一部とする。
【００３８】 当然ながら、本発明の造影の第２の一般的な態様においては、ポジティブコン
トラスト成分(a)が急速に循環系から例えば血管外やその他に除去されるのに対
し、ネガティブコントラスト成分(b)は血液プール性を有していてもよい。
【００３９】 好適な長時間持続ネガティブコントラスト成分(b)として、RESによる除去に対
して保護された超常磁性マグネタイト粒子が例示される。これらは、例えばWO-A
-94/04197に開示されており、この開示は参照により本明細書に組み入れる。
【００４０】 本発明の第２の態様で使用できるネガティブ血液プールコントラスト剤は、両
親媒性化合物と非イオン性界面活性剤の分子を含む三次元シェル層によって安定
化された酸化鉄粒子を含む。このシェルは、粒子をオプソニンから認識されない
ものとし、粒子にマクロファージ耐性を与える。
【００４１】 両親媒性化合物は、疎水性尾部に結合した親水性の負に荷電したリン含有頭部
を有し、三次元シェル層中の非イオン性界面活性剤の影響によって、また少なく
とも２の負電荷を持つ両親媒性化合物の親水性リン含有 (好ましくはホスホリル
) 頭部によって分割された形で存在する。
【００４２】 三次元シェルは両親媒性化合物の分子から形成され、該分子は、負のホスホリ
ル頭部が酸化鉄コアに向き、疎水性尾部がアーチン状(urchin-like)構造を形成し
て外側に突出する。アーチン状構造は、そこに非イオン性界面活性剤が固定する
ことによって、三次元シェルが形成される際の基礎となる。両親媒性化合物がモ
ノアルキルもしくはアルケニルリン酸エステルまたはグリセロリン脂質である場
合には、外側の層は非イオン性界面活性剤からなり、その疎水性部分が前記グリ
セロリン脂質またはエステルのアルキルまたはアルケニル鎖に織り込まれるか巻
きつき、この配置が構造をさらに安定化する。いずれの場合にも、これらの化合
物のミセル化を起こさせる非イオン性界面活性剤の本来の能力は有効である。非
イオン性界面活性剤は、好ましくはPOE-POPブロックポリマー、ポリオキシエチレ
ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ｎ-アルキ
ルグルコピラノシドまたはｎ-アルキルマルトトリオシドである。リン化合物は、
好ましくはホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノー
ルアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジ
ルイノシトール、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、または、置換または部
分置換グリセロールのモノリン酸エステルであって、前記グリセロールの少なく
とも１の官能基が飽和または不飽和脂肪族脂肪酸でエステル化されたもの、飽和
もしく不飽和アルコールでエーテル化されているもの、リン酸の他の二つの酸基
が遊離であるかまたはアルカリ、アルカリ土類金属もしくは有機アミン(アンモ
ニウム化合物)の塩であるものから選ばれるリン脂質である。
【００４３】 ネガティブコントラスト血液プール成分を含む本実施形態において、ポジティ
ブな他の成分(a)は、急速に循環を終了し、細胞内あるいは細胞外で血管を囲む
隣接領域に内在化しなければならない。一般的なあるいは肝臓胆管(hepatobilia
ry)コントラスト剤としてMRIの分野で通常使用される常磁性金属の純粋なキレー
トが便利である。例えば、EDTA、DTPA、BOPTA、DOTA、DO3A及び／またはその誘
導体のようなキレート部分が挙げられ、常磁性金属はGd(III)、Mn(II)、Cr(III)
、Cu(II)、Fe(III)、Pr(III)、Nd(III)、Sm(III)、Tb(III)、Yt(III)、Dy(III)
、Ho(III)及びEr(III)から選択することができる。
【００４４】 本発明の二成分ポジティブ／ネガティブ造影剤(血中に残る１の成分と、急速に
周囲に移動する他の成分)の製造法としては、予め作成した成分(a)及び(b)を適
当な生理学的に許容される注入可能な液体キャリアに混合することができる。あ
るいは、二つの成分をin situで、即ち直接最終的なキャリア液体(通常は緩衝水
溶液)中で逐次的に製造することができる。
【００４５】 例えば、上記で説明した実施形態の第２のものについて例示すると、FeCl/FeC
l3溶液のNH4OH沈殿によって得られたマグネタイト粒子の調製したばかりものを
適当なバッファー中に分散し、マグネタイト(ネガティブコントラスト剤)に非認
識性(stealth)を与えるためにDPPA(ジパルミトイルホスファチジン酸)とPluroni
c F-108(ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー)を適当な
比率で加える。その後、典型的な肝臓胆管コントラスト剤、例えばGd-BOPTAを混
合し、二つの活性成分が重量比で10：1〜1：10、好ましくは2：1〜1：2となるよう
にする。実験動物への投与の前に、上記調製物のアリコートを所望の濃度、通常
約0.001〜0.1モルに希釈し、循環系に静脈経由で注入する。次いで一定時間後、
その動物の対象の器官を通常のMRI条件で撮像し、一連の連続画像をT1及び／ま
たはT２加重シーケンスで所定間隔で取得する。このように得られた画像から収
集された応答によって、種々の器官、例えば脳、肝臓、脾臓等において背景組織
に対する循環系の強調されたコントラストデータが得られる。
【００４６】 本明細書で説明した先の実施形態の場合(即ち、ポジティブ成分(a)が血中に残
り、ネガティブ成分(b)が除去され固定化されるようになる)も、逆の性質を持つ
コントラスト成分を用いる以外は同様に実施することができる。
【００４７】 例えば、適当な注入可能なバッファー中で、被覆されていないマグネタイト粒
子またはデキストランやHSAのような光生分解性コーティングで被覆されたマグ
ネタイト粒子と、文献WO-A-97/00087に関連して先に説明したミセルのような、適
切に妨害された(hindered)常磁性キレートとを混合する。マグネタイト粒子上に
使用されるコーティング物質の量は約0.001〜1重量％まで変えることができ、コ
ーティング物質の量が多いほど粒子は血中に長く留まる。次いでこのように得た
二成分造影剤を、第２の実施形態について開示したものと同じ手順に従って試験
することができる。
【００４８】 本発明の二成分造影剤の1種以上の成分は粉末状に製造し貯蔵してもよいこと
から、本発明のさらなる別の対象は、二成分造影剤の活性成分を含んでなるキッ
トである。
【００４９】 本発明の組成物を実用的にキット形態に応用するためには、別個に販売されて
いる乾燥成分及びキャリア液体を、キット成分とともに混合することによって再
構成し、被検者の循環系に注入する前に二成分造影剤に再構成する。
【００５０】 キットの乾燥粉末は、不活性ガス雰囲気下で貯蔵してもよく、一方で生理学的
に許容されるキャリア液体は、さらに等張剤、および鉱酸塩、ビタミン等の生理
学的に許容されるその他の成分を含んでいてもよい。
【００５１】 既に述べたように、再構成した造影剤は、ヒトまたは動物の体内の器官のMRI撮
像への使用に特に好適である。これらの組成物はMRI血管撮像を容易にし、心筋
及び脳虚血、肺塞栓、腫瘍の血管新生、腫瘍灌流等の評価に使用することができ
る。
【００５２】 以下の実施例によって本発明を詳細に説明する。
【００５３】実施例１ ポジティブ残留血液プールコントラスト剤及び一過性ネガティブコントラスト剤
からなる二成分造影組成物 A. 造影組成物の調製 容器内で、250 mlの水に、3.93 ｇ(14.54 mmol)のFeCl3・6H2Oと2.93ｇ(14.74
mmol)のFeCl2・4H2Oを溶解した。アンモニアの25％水溶液をpH 9.0になるまで
撹拌しながら滴下した。形成した黒いマグネタイト粒子の懸濁液を75℃まで5分
間加熱し、その後懸濁液を室温で放置し、それによって容器の底に粒子を沈殿さ
せた。沈殿物を500 mlのトリス-グリセロール(トリス1ｇ/ｌ、グリセロール0.3
Ｍ)で数回デカントすることによって洗浄した。洗浄後、粒子をpH 7.25のトリス
バッファー500 mlに再分散した。この懸濁液の鉄濃度は3.01mg Fe/mlであった。
【００５４】 上記分散液50 mlに、次式
【化１】 (コードB-22286)の疎水化した常磁性化合物6ｇと、次式
【化２】 のジステアロイルホスファチジルエタノールアミン-メトキシポリエチレングリ
コール2000 (ｎ＝約45)（スイスのSYGENA/GENZYMEから入手可能）であるポリグ
リコール修飾ホスファチジルエタノールアミン(コードDSPE-MPEG 2000) 6 ｇを
順次加え、次いでpH 7.25のトリスグリセロールバッファー250 mlを加えた(化合
物B-22286は、通常の方法に従いDOTAのアミド化によって調製した)。
【００５５】 次にこの溶液をBRANSON 250 Sonifierにより出力60で15分間超音波処理した。
70℃まで上昇していた温度を常温に戻るまで放置し、二成分懸濁液(マグネタイ
ト粒子+常磁性ミセル)を0.45μｍ滅菌フィルタ(millipore)で濾過し、滅菌びん
に貯蔵した。
【００５６】 上記Gdキレートを除いた以外は上記の通りに対照組成物を調製した。
【００５７】B. ウサギ肝臓の撮像 上記造影組成物(及び対照)を実験用ウサギに注入した。投与量は2 ml/kg、即
ちFeを1 mg、Gdを38 μmolとした。腹部横断面の撮像をPicker International,
Inc.のMRI画像作製装置(imager)、Eclipse 1.5Ｔを用いて行った。操作条件は次
のとおりである。
【００５８】 シーケンス： SE(スピンエコー)、TE = 12.0 ms、TR =400 ms、FOV = 16.0 mm、
フリップ角 = 90°、256×256 結果は図面から明瞭に見ることができる。
【００５９】 図２は、対照、すなわちマグネタイトのみを注入した後に得られた画像であり、
黒い肝臓実質組織(非常に弱い信号)に対し、血管は灰色っぽく見える(中程度の
信号)。
【００６０】 図１は、本発明による組成物を注入した後に得られた画像であり、黒い肝臓実
質組織(非常に弱い信号)に対し、血管は白く見える(強い信号)。
【００６１】 本実施例において、化合物B-22283を下記に挙げるような他の残留常磁性キレ
ートに代えても同様の結果が得られる。
【００６２】 [10-ヘキサデシル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリアセテート(
3-)]ガドリニウム [10-オクタデシル1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリアセテート(3
-)]ガドリニウム [10-(2-ヒドロキシオクタデシル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-
トリアセテート(3-)]ガドリニウム [10-[2-(ジオクタデシルアミノ)-2-オキソエチル]-1,4,7,10-テトラアザシクロ
ドデカン-1,4,7-トリアセテート(3-)]ガドリニウム [10-[２-ヒドロキシ-3-[[[2-(オクタデシルオキシ)-1-[(オクタデシルオキシ)メ
チル]エトキシ]アセチル]オキシ]プロピル]-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカ
ン-1,4,7-トリアセテート(3-)]ガドリニウム 上記化合物は、実施例４に開示された方法と類似の通常の方法で調製すること
ができる。
【００６３】実施例２ ネガティブ残留血液プールコントラスト剤及び一過性ポジティブコントラスト剤
からなる二成分造影組成物 実施例１に記載したマグネタイト粒子の分散液50 mlに、以下の成分、(a) Syge
naから入手したDPPA.Na(ジパルミトイルホスファチジン酸のNa塩)を4.5ｇ、(b)
Synperonic F-108(ICIから入手したポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン
のブロックコポリマー)を4.5ｇ、(c) ジメグルミン塩としてのGd-BOPTA (即ち次
式の構造を有するキレートとガドリニウムとの錯体であり、2メグルニン当量で
中性にされたもの)
【化３】 を9.6ｇ、及び(ｄ) pH 7.25のトリス-グリセロールバッファーを250 mlを順次加
えた。次いで混合物をBranson Sonifierにより出力60で20分間超音波処理し、そ
の後温度(80℃)を常温に低下させた。0.5 mg Fe/ml及び30μmol Gd/mlを含む懸
濁液を0.45μｍ膜で濾過し、滅菌容器に貯蔵した。
【００６４】 マグネタイト粒子を含まない以外は上記の通りに同様の対照を得た。
【００６５】 この実施例の二成分造影組成物を、実施例１と同様に試験した。結果は図3及
び図4で見ることができる。対照では、血管(灰色)は白く見える実質組織に対し
てあまり高いコントラストを示していないが、本発明の組成物の場合、血管から
の信号が抑制され、白い周囲に対してコントラストをつけて黒く見える。実際に
、図３及び４についての各出力信号は、図１及び２の場合と逆の効果を与えてい
る。
【００６６】実施例３ 鉄濃度が3.01 mg Fe/mlであるマグネタイト粒子懸濁液を実施例１と同様に調
製した。
【００６７】 この懸濁液5 mlに、次の化合物(コードB-23146)
【化４】 を600 mg、DSPE-MPEG 2000(実施例１参照)を600 mg、及びpH 7.25のトリス-グリ
セロールバッファーを25 ml加えた。
【００６８】 これにより、濃度は0.5 mg Fe/ml、20 mg B-23146/ml(即ち〜16 μmol Gd/ml)
、20 mg PE-PEG /mlとなった。粒子径は、20〜50 nmの範囲であった。
【００６９】緩和の測定 上記調製物のプロトンスピン緩和を、0.47テスラ(20 MHz)で動作するMinispec
PC-120(Bruker)装置を使用して計測した。EDM 510A (EDM = Experiment Defini
tion Module)を用いて、「反転回復」法によりスピン-格子緩和時間T1を測定し
た。EDM 610Aを用いて、Carr-Purcell-Meiboom-Gill(CPMG)法によりスピン-スピ
ン緩和時間T２を測定した。結果は、ミリ秒(ms)で得た(T1及びT２)。
【００７０】 バッファー中で測定するための試料を調製するため、上述した調製物の1 mlの
アリコートをバッファーで20 mlに希釈し、希釈液の5 ml分をBrukerの測定管に
入れた。血液測定については、調製物の0.5 mlをウサギ血液の9.5 mlで希釈した
。
【００７１】 最初の結果によれば、バッファーでのT1は43.6 ms、血中では44.7 msであり、
バッファー中のT２は8.5 msで、血中では8.0 msであった。
【００７２】ラットへの注入 上記調製物1 mlを実験用ラットの尾部に注入した。
【００７３】 次いで、一定時間後(下表参照)に動物を犠牲にして、上記と同様に血液と肝臓
のT1及びT２を試験した。肝臓の測定では、器官を水とともに35ｇとなるように
スライスし、Polytronのミキサーヘッドを用いて塊をホモジナイズした。ここか
ら5ｇのアリコートを取り、Bruker管に入れ、測定した。ほぼ同等な体重(300〜3
10ｇ)の3匹のラットを用いて上記操作を行い、注入後の時間間隔を、それぞれ5
分、15分、30分とした。msで示す結果を下表に示す。初期条件の調整用として別
のラットを用いた。
【００７４】
【表１】
【００７５】 上記結果は、注入の効果はT1及びT２の両方に対し相当のものであることを示し
ている。但し、5分後には血中に微量のマグネタイトが残留しているため、時間
短縮はT1についてよりもT２についての方が大きい。「非認識性」マグネタイト
は急速に肝臓組織に取り込まれ、これにより相当の緩和時間短縮効果が得られる
(T２→16ms)。
【００７６】 15分後にも、「認識性」常磁性ミセルは循環系にあるので血中のT１に対する
効果がなお存在する。血中のマグネタイトは漸減するのでT２への効果は減少す
る。肝臓ではT２に対するマグネタイトの効果は実用的に同じに維持される。
【００７７】 30分後にはあまり大きな変化はなく、血中ではポジティブコントラスト成分の
効果が支配的なままである。
【００７８】実施例４ [10-[2-(オクタデシルアミノ)-2-オキソエチル]-1,4,7,10-テトラアザシクロド
デカン-1,4,7-トリアセテート-(3-)]ガドリニウム(次式化合物)の製造
【化５】 コードB-22286A) 2-ブロモ-N-オクタデシルアセタミド(CAS登録番号15491-43-7) ブロモアセチルブロミド(44.4 g、0.22 mol)のCH2Cl2溶液(50 ml)を、オクタ
デシルアミン(59.3ｇ、0.22 mol)とＫ2CO3(30.4 g、0.22 mol)のCH2Cl2溶液(600
ml)及びH2O(600ml)に、20℃で2.5時間かけて滴下した。16時間後、室温で有機
層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、留去した。粗生成物をフラッシュク
ロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH＝100/ｌ(v/v))で精製し、所望の生成物(60 g、0.
154 mol)を得た。収率は70％であった。
【００７９】 GC： 96％(面積％)、K.F.：＜0.1％、1H-NMR、13C-NMR及びMSスペクトルは構
造と一致していた。
【００８０】 元素分析(％)
【表２】
【００８１】B) 10-[2-(オクタデシルアミノ)-2-オキソエチル]-1,4,7,10-テトラアザシクロ
ドデカン-1,4,7-トリ酢酸 1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリ酢酸トリス(1,1-ジメチルエ
チル)エステル(24 g、46.6 mmol)と、2-ブロモ-N-オクタデシルアセタミド(18.2
g、46.6 mmol)との混合物のエタノール溶液(500 ml)を加熱、還流した。2.5時
間後、反応混合物を留去し、残渣をCH2Cl2に溶解し、CF3COOHを加えた。15分後溶
媒を留去し、油性の残渣をCF3COOHに溶解した。16時間後、室温で溶液を留去し
、油性の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH＝3/ｌ(v/v)、次い
でCH2Cl2/MeOH/NH4OH 25%(w/w)＝12/4/1 (v/v/v))で精製した。
【００８２】 生成物をH2Oと6Ｎ HClに溶解し、溶液をAmberlite XAD-8樹脂カラムにかけ、CH 3 CN/H2O濃度勾配で溶出した。生成物は50％CH3CNで溶出した。
【００８３】 生成物を含む画分を留去し、減圧下で乾燥して所望の生成物(12 g、18 mmol)
を得た。収率は39％であった。
【００８４】 酸力価(0.1 N NaOH)：91％、HPLC： 95％(面積％)、K.F.： 8.82％、13C-NMR
、MS、IRスペクトルは構造と一致していた。
【００８５】 元素分析(％)
【表３】 無水物
【００８６】Ｃ) [10-[2-(オクタデシルアミノ)-2-オキソエチル]-1,4,7,10-テトラアザシク
ロドデカン-1,4,7-トリアセテート(3-)]ガドリニウム 上記調製物からの遊離リガンド(17.2 g、5.4 mmol)のH2O溶液(310 mL)にGd2O3 (1.97 g、5.4 mmol)を加え、得られた懸濁液を50℃で9.5時間加熱した。反応混
合物をMillipore装置(HA 0.45 mmフィルター)で濾過し、溶液を留去し、表題化
合物(8.6 g、9.5 mmol)を得た。収率は98％であった。
【００８７】 HPLC：98％(面積％)、K.F.： 9.98％、MS及びIRスペクトルは構造と一致してい
た。
【００８８】 元素分析(％)
【表４】 無水物
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の造影組成物をウサギに注入した後の器官血管新生を示すMRI写真であ
る。
【図２】 対照、即ちネガティブコントラスト剤のみをウサギに注入した後の器官血管新
生を示すMRI写真である。
【図３】 本発明の造影組成物をウサギに注入した後の器官血管新生を示すMRI写真であ
る。
【図４】 対照、即ちポジティブコントラスト剤のみをウサギに注入した後の器官血管新
生を示すMRI写真である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C085 HH07 JJ03 KA09 KA17 KA18 KA20 KA28 KB02 KB07 KB08 KB12 LL01 4C096 AA11 AB04 AC05 AD19 FC14

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (a) T1プロトン緩和因子に作用するポジティブコントラスト
    剤成分と、(b) T２プロトン緩和因子に作用するネガティブコントラスト剤成分
    とを、生理的に許容できるキャリア液体中に分散物として含む、器官中の血管を
    撮影するための注入可能なMRI二成分造影組成物であって、 前記成分の一方は、主に、一定期間にわたり血管に残留する血管内血液プール
    コントラスト剤であり、他方は血液から急速に除去され、それゆえに血液と組織
    間のコントラストを増加させるものであることを特徴とする、上記組成物。
  2. 【請求項２】 前記主な血管内コントラスト成分(a)が、血液残留常磁性金
    属キレート化合物であり、他方のコントラスト成分(b)が、RESによって急速かつ
    制御可能に取り込まれるサブミクロンのマグネタイト粒子である、請求項１記載
    の組成物。
  3. 【請求項３】 前記ポジティブ血液プール剤(a)が、親油性部分をもつキレ
    ート化剤と錯化した常磁性金属イオンのミセル粒子を含み、前記錯体は１以上の
    両親媒性有機化合物と会合している、請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記成分(b)のマグネタイト粒子が、生分解性物質の層で被
    覆されており、それにより周囲への浸透速度の制御が可能である、請求項２記載
    の組成物。
  5. 【請求項５】 前記ネガティブコントラスト成分(b)が血中に残留し、ポジ
    ティブ成分(a)がすぐに除去されて周囲に浸透する、請求項１記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記ネガティブコントラスト成分(b)が、マグネタイトに静
    電的に結合したホスホリル頭部と外側を向いた疎水性鎖尾部とを有する両親媒性
    リン化合物のスパイク配向鎖によって囲まれたマグネタイト粒子、および１以上
    の非イオン性界面活性剤を含む、請求項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記1以上の界面活性剤は、前記尾部が合体するのを防止し
    、これにより該粒子を認識できなくしてオプソニンおよびマクロファージ耐性に
    する、請求項６記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記界面活性剤がPOE-POPブロックポリマーである、請求項6
    記載の組成物。
  9. 【請求項９】 前記ポジティブコントラスト剤が、投与後すぐに細胞外に分
    布する常磁性金属キレートである、請求項５記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 常磁性キレートがGd-DTPA、Gd-BOPTA、Gd-DOTA、Mn-EDTA
    またはGd-DO3Aである、請求項９記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 前記非イオン性界面活性剤がPOE-POPブロックポリマー、
    ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
    テル、n-アルキルグルコピラノシドまたはn-アルキルマルトトリオシドである、
    請求項6記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記リン化合物がリン脂質であり、ホスファチジン酸、ホ
    スファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン
    、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、カルジオリピン
    及びスフィンゴミエリンから選択される、請求項６記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記リン化合物が置換または部分置換されたグリセロール
    のモノリン酸エステルであって、前記グリセロールの少なくとも１個の官能基が
    飽和または不飽和脂肪族脂肪酸でエステル化されているか、飽和または不飽和ア
    ルコールでエーテル化されており、前記リン酸の他の２個の酸性官能基が遊離で
    あるか、アルカリ金属またはアルカリ土類金属と塩を形成している、請求項１２
    記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記常磁性金属錯体の親油性部分がC1〜C24アルキルもし
    くはアルキレン基、または置換もしくは無置換のベンジル-もしくはフェニル-ア
    ルキル基である、請求項３記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記常磁性金属錯体の親油性部分が飽和及び不飽和のC1〜
    C24脂肪族もしくは芳香族アルコールのカルボン酸エステル、または飽和及び不
    飽和のC1〜C24脂肪族もしくは芳香族アミンのカルボン酸アミドである、請求項
    １４記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 前記ネガティブコントラスト剤のマグネタイト粒子は、粒
    子径がナノメーターのオーダーであり、場合によりデキストランで被覆されてい
    る、請求項2記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 T1プロトン緩和因子に作用するポジティブコントラスト剤
    成分と、T２プロトン緩和因子に作用するネガティブコントラスト剤成分とを含
    むキット。
  18. 【請求項１８】 ポジティブ剤が血液残留常磁性金属キレート化合物であり
    、他方のコントラスト成分がサブミクロンのマグネタイト粒子を含む、請求項１
    ７記載のキット。
  19. 【請求項１９】 ネガティブ剤が血液残留化合物であり、他方のコントラス
    ト成分が常磁性キレートを含む、請求項１７記載のキット。
  20. 【請求項２０】 前記成分の少なくとも一方が乾燥粉末状である、請求項１
    ８または１９記載のキット。
  21. 【請求項２１】 両成分が乾燥粉末状である、請求項１８または１９記載の
    キット。
  22. 【請求項２２】 乾燥粉末状製剤と混合したときに請求項１〜１６のいずれ
    か１項に記載の注入可能なMRI造影組成物を提供する、生理学的に許容されるキ
    ャリア液体を含むバイアルをさらに含む、請求項２０または２１記載のキット。
  23. 【請求項２３】 請求項１〜１６いずれか１項に記載の二成分MRI造影剤の
    製造方法。
  24. 【請求項２４】 生存被検者の器官内の循環系をその周囲に対しより良好に
    視覚化するMRI方法であって、前記被検者に請求項１記載の二成分造影組成物を
    投与し、対象の器官を間隔をおいてMRIによりモニターし、それによって循環系
    とその周囲の間の高いコントラストを得ることを含む、上記方法。
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