CN1142191A - 口服磁性颗粒制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种基本上水合的、低粘度的载体来分散磁敏感颗粒。也提供用于胃肠道系统核磁共振成像的口服或肠道给药的造影剂。并描述了利用本发明组合物产生磁共振图像的方法。

Description

口服磁性颗粒制剂
本发明总的来说涉及磁共振成像，并具体涉及用作MRI造影剂或在制备MRI造影剂中使用的组合物，该造影剂用于使胃肠道系统或其它体腔成像时，不通过体组织即可从体腔中排出。
已确立如何利用造影剂来有效地进行胃肠道MRI。正和负造影剂在现有技术中均有报导。后者通常含亚铁磁性，正铁磁性或超顺磁性颗粒。通常将这些颗粒分散在液体载体中形成一种悬浮液给药到成像的部位。
在负造影剂中，磁敏感性氧化铁(MSIO)颗粒引起人们的注意，因为它们容易与肠的内容物混合并且有效剂量小。MSIO剂是超顺磁性的和亚铁磁性的，它们产生黑的信号(负造影)这是由于磁场局部畸变，引起T2松驰时间缩短造成的。
中等程度的磁场畸变引起信号变黑，但磁场过度的畸变由于产生磁敏感性伪影(artifact)引起较差的成像[像素的映像失真(pixel mismapping)和图象失真]。通常较高浓度的颗粒引起过度的磁场畸变，但即使在适宜的浓度下，由于颗粒的凝集和絮凝作用也可以引起过度的磁场畸变，这通常在用易于产生重力沉降的悬浮液(如MSIO悬浮液)时见到。由于磁敏感性伪影使信号的光泽分散和混乱，干扰邻近的正常结构的显像并导致图像严重的模糊不清，因而限制了MSIO造影剂的广泛使用。因此，尽管最近已开发了几种MSIO造影剂，但它们都没有得到广泛应用。
通常，由于肠道系统弯曲的结构和较大的表面积，因而造影剂难以获得令人满意的分布。另外，肠蠕动也可进一步影响分布。为了解决该问题，医生使用的磁敏感颗粒浓度可高到足以在整个成像区域产生必需的造影效果。但这样使该区域颗粒的局部浓度变得太高，结果产生类似于“金属伪影”的图像失真。这是很不希望发生的，因为这种伪影可能被误认为是病理结构，并且因为在成像中造影剂最重要的功能是在含有该造影剂的体腔和体腔(尤其是腹部)的病理结构之间能产生可信的区别，而任何该种不确定性都会严重降低该技术的诊断价值。
简言之，尽管磁感应颗粒对提高图像对比度极为有效，但一些研究者推断在腹部成像中负造影剂比正造影剂的价值小或较小。
已进行大量尝试来配制一种具有足够的粘度来保持颗粒分散并且还能避免颗粒凝聚和絮凝的产品。问题是，为了获得好的图像，必须最大限度地填充胃肠道，这意味着病人必须消耗大量体积庞大的制剂。尽管改善了制剂中颗粒的分散性，但如果粘度很高，让病人咽下或输注大量高粘度的造影剂是困难的或不可能的。
为了克服该问题，Nycomed(PCT/EP90/01196)公开了一种含粘度增强剂的负造影剂，它在给药后可充分达到粘度增强的效果。在Nycomed制剂中，粘度增强剂是“不完全水合的”这就是该粘度增强剂仅在与含水介质(如水或体液，如胃液)接触后才可达到最大粘度。
该方法的问题是，如果产品是不完全水合的，摄取后活性组分不适当地分布而不能得到优良的MR-图像，此外，没有证据表明摄入后的分布/水合作用是完全的或最适宜的，而不适当的分布情况和不完全的水合作用也危害了MR-图像的效果。另外，颗粒状的产品在给病人服用前刚配制(再组成)是有问题的，这可能造成不适宜的浓度并因此对图像质量产生不良影响。
因此，需要开发一种现成的制剂，确保在服用前，活性颗粒完全水合和均匀分散，提供优良的MR-图像效果并克服制剂中可能存在的缺点。
口服磁性颗粒(OMP)制剂所遇到的另一个问题是在贮存或受热时，它们迅速丧失粘性并产生块结，因此丧失成像功效。
典型的高效OMP是成像好、粘度低、完全水合的一种现成的制剂，它能够使磁颗粒均匀地分散并且不太粘而不难吃。这样的制剂通常含足够量适宜的分散剂。如果在服用前要长期贮存，那么贮存条件必须是抗微生物作用的并且必须抑制块结。因为当活性组分和赋形剂沉降并粘着到容器壁上时经常发生块结现象。为了更好地配合病人，该制剂最好应尽可能可口，这至少意味着制剂应该掩饰活性金属组分的味道和颜色。这就涉及选择不与金属颗粒反应的适宜的甜味剂和着色剂。
因此这样的一种制剂是人们所渴望获得的。
在本发明前，进行了许多尝试来克服由于用单一的(即没有增稠剂的)磁敏感颗粒的含水悬浮液而得到伪像和不好图像的问题。这些努力主要集中于增加悬浮液的粘度上。
我们发现，为了获得高质量的图像，悬浮液粘度高不是一个重要特征，重要的性能是载体保持磁敏感颗粒均匀分散而形成稳定均一悬浮液的能力。粘度的重要程度在于抑制颗粒结块或重力沉降以形成均匀悬浮液和保持悬浮液稳定性。
因此，本发明提供具有25-465cP低粘度的造影剂用的制剂，它可产生高质量的图像。这些制剂能使磁性颗料很好分散，在较长时间内不结块、聚团或分离。而且在摄入的时间内产品基本上是水合的。
因此，本发明一方面提供一种分散磁敏感颗粒用的含水载体，该载体含一种或多种基本上水合的分散促进剂。
本发明也提供一种造影剂，它包含一种分散在基本上水合的载体中的磁感应颗粒的悬浮液。
本发明另一方面也提供一种现成的造影剂，它在贮存后能不变质。
本发明也提供一种使人或非人动物体产生磁共振图像的方法。
图1表示粘度和信号强度比之间关系的四个曲线图。
图1A代表T1加权的脉冲序列。
图1B代表T2加权的脉冲序列。
图1C代表质子密度加权的脉冲序列。
图1D代表所有三个脉冲序列合并。
图2表示在该研究过程中测定的本发明各种制剂粘度值的曲线图。
本发明使用的以下术语其含义如下。
“基本上水合的”是指制剂中的一种或多种分散促进剂与水接触，使得病人服用前获得所要求的粘度。要求的粘度是这样的一种粘度，即病人不难服用，并且能均匀地分散磁性颗粒的。尽管在通过成像部位过程中，粘度可能增加，但就高效性而言，该增加不是关键。
“磁感应颗粒”是指那些具有顺磁性，反磁性，尤其是亚铁磁性，正铁磁性或超顺磁性的颗粒。该颗粒由于引起磁场的局部畸变而使图像变黑，导致T2松驰时间缩短。磁感应性氧化铁(MSIO)是其中一个实例。
“现成的”是指产品可直接从包装中给予病人，除轻轻振摇外无需调配。不需要稀释或重新配制。
“OMP”指口服磁性颗粒，表明已将磁感应颗粒加到液体载体中，提供一种口服给药的悬浮液。
“载体”指用于协助或将活性组分运送到所需要的解剖学部位的化学媒介物。
“人体模型”是一种同轴双管装置，其中外管含水，内管含MRI造影剂。用于体外MR评估。
“负造影剂”是指这样的一种制剂，该制剂中物质的减小成像核自旋-自旋松驰时间(T2)的作用，超过任何T1的减小作用，结果导致体内一些分布有造影剂的区域内MR信号强度的减小。通常，负造影剂含亚铁磁性，正铁磁性或超顺磁性颗粒。
“正造影剂”是指一种顺磁化合物，它缩短了成像核的自旋-晶格松驰时间(T1)，并因此导致体内一些分布有造影剂的区域内图像强度增加。一种正造影剂是Gd DTPA。
“LVL”指最低粘度限。粘度低于LVL的制剂容易发生重力沉降。
本发明提供一种完全水合的、低粘度的载体，它包含一种或多种分散剂，该分散剂的量足以能均匀分散磁感应颗粒。当适宜的磁感应颗粒悬浮在载体中时，该组合物就是一种能提供高质量磁共振图像的造影剂。
适宜的分散剂能够在要成像的体腔生理条件下分散磁感应颗粒，因此优选非生物降解物质，尤其是其成分适合于口服摄取的那些物质。分散剂一般是可溶解在含水介质中得到粘性溶液。该物质的实例包括天然、半合成和合成的高分子量的物质，如天然或半合成树胶和多糖，例如瓜耳树胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、黄单胞菌(Xanthan)胶、藻酸盐、及它们在服用时生理上可接受的盐。已知这些物质中的很多实例是作为食品工业中的增稠剂。
除此之外的分散促进剂包括一些不溶性物质，在含水介质中溶胀得到粘性悬浮液。这种可溶胀的分散促进剂的典型实例，包括粘土，例如高岭粘土，及其相关物质如硅酸铝镁，膨润土等。也可以使用可溶性和不溶性分散促进剂的混合物。
就胃肠道给药而言，也可以用填充剂如在治疗便秘时使用的物质如麸，欧车前和甲基纤维素，作为单独或与其它分散促进剂一起用的分散促进剂。
优选的分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、碳素物(Carbomers)、黄蓍胶、藻酸钠、明胶、果胶、聚乙烯吡咯烷酮、瓜耳胶、黄单胞菌胶、预明胶化淀粉、刺槐豆胶、蒙脱土、膨润土、水辉土、角叉菜胶(Carrageenan)、淀粉、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇和乳糖。
本发明完整的造影剂包含磁敏感颗粒，分散在本发明载体组合物中，实际上产生负MRI造影剂的组分。
如上所述，已提出很多类型的磁敏感颗粒可用作MRI造影剂，并且一般地说，所有这些颗粒都可以在本发明载体组合物中使用。因此，这些颗粒可以是游离的或者可以由非磁性载体物质的颗粒包衣或包埋在其中或其上，所述非磁性载体的实例为天然或合成聚合物，例如纤维素或磺化的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物(例如见Ugelstacl的WO83/03920)。磁敏感颗粒可以是亚铁磁性或正铁磁性的或者可以足够小的超顺磁性，并且事实上超顺磁颗粒通常是优选的。
因此，本发明使用的磁敏感颗粒可以是具有亚铁磁性，正铁磁性或超顺磁性的任何物质(尽管优选非放射性物质，除非颗粒也要通过其放射衰变发射检测的)。该颗粒通常可以是磁性金属或合金，例如纯铁的合金，但尤其优选的是磁性化合物如铁酸盐，例如磁铁、γ氧化铁、和钴、镍或锰的铁酸盐。
为了避免图像失真，优选的是磁敏感颗粒的平均粒度小于约5μm，优选小于1μm，并且非磁性载体颗粒的总粒度小于50μm，优选小于20μm，尤其优选0.1-5μm。通常，磁敏感颗粒的平均粒度为0.002-1μm，优选0.005-0.2μm。
当用载体颗粒携带磁敏感颗粒时，优选含有这样的一种物质，该物质至少在其经过待成像体腔的途中和在待成像体腔内所处的环境中是生理上耐受的并且不会发生生物降解。
本发明组合物可包括除分散促进剂和磁颗粒外的其它组分。例如，常规制药佐剂如湿润剂、崩解剂、粘合剂、填料、染料、香味剂、矫味剂和液体载体。为了改善磁敏感颗粒与体腔壁(例如肠壁)的接触，组合物中也可含粘合剂(mucoadhesive)如聚丙烯酸或其衍生物，黄单胞菌胶(xanthan gum)等。
本发明组合物特别适用于作为胃肠道成像并尤其是十二指肠和肠成像的MRI造影剂。为了该目的，造影剂可口服或直肠给药，或者通过口腔或直肠插管给予。然而，如上所述，该造影剂也适用于其它向外排泄的体腔如膀胱，子宫和阴道的成像。
当组合物需要贮存时，就现成的制剂而言，包装相容性研究表明由玻璃或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)构成的产品容器的保存功效能提供最大的产品贮存期限。
因此，本发明另一方面是利用一种生理上耐受的分散促进剂，将磁颗粒分散在适用于磁共振成像的组合物中。
本发明再一方面是提供使人或非人动物，例如哺乳动物，产生磁共振图像的方法，在该方法中，将在促进分散的载体中含有磁敏颗粒的造影剂用于受试者向外排泄的体腔内(例如胃肠道)。其中所述的分散促进剂的作用是在所述造影剂给到受试体腔之后，该分散促进剂能增加磁敏感颗粒的分散性。
本发明又一方面提供包装好的、基本上水合的、现成的诊断造影剂，它包含许多分散在生理上耐受的分散促进剂中的磁敏感颗粒。
在本发明方法中造影剂的剂量，对于成年受试者而言，通常至少为500ml，更经常用的为600-1000ml，尤其为750-1000ml。磁敏感颗粒的含量依赖于所使用的具体颗粒。然而，通常所含颗粒的浓度为0.01-10g/l，优选为0.1-3g/l。剂量可分次给予，例如，对于口服给药，在成像前20分钟摄入大约2/3，剩余部分在受试部位进入磁场(或扫描器)前立即摄入。分散促进载体和造影剂的配方示于表I。
                                       表1
                                     分散磁颗粒的载体
        组分         一般         优选        最优选
  ***Avicel CL-611     0.100-10.0     0.200-1.00     0.250-0.500
    黄单胞菌胶     0.010-1.00     0.030-.300     0.050-0.250
     山梨酸钾     0.010-1.00     0.050-.500     0.100-0.200
     苯甲酸钠     0.010-1.00     0.050-.500     0.100-0.200
      糖精钠     0.010-1.00     0.010-0.500     0.010-0.030
   FD&C YellowNo.6     0.001-.100     0.005-0.0500     0.009-0.020
   FD&C Red No.40     0.001-.100     0.005-0.0500     0.008-0.015
   FD&C Blue No.1     0.0001-0.010     0.0005-0.005     0.001-0.002
     pH 1N HCl/1N NaOH q.s **2.0-7.0 3.0-6.0 4.0-4.5
                           本发明造影剂组合物(在载体中的磁颗粒)
       组分         一般         优选        最优选
    磁颗粒      0.300-0.550*100-175       0.382-0.490125-170      .400-0.485135-165
除*和**外，所有表中列出的单位都为w/v。*μgFe/mL**PH单位***Avicel CL-611含微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。
通过下列非限定性实施例进一步说明本发明。
                  实施例1
               制备1升OMP载体制备1号分散液：
向加热到70℃-80℃在带夹套的不锈钢或搪瓷生产容器中的750g净化水中加入微晶纤维素和羧甲基纤维素，并通过剧烈混合和侧向刮刀搅拌进行分散。缓慢加入不断混合的黄单胞菌胶直至其湿润并完全分散。温度保持在不低于70℃，然后在侧向刮刀搅拌下将分散液冷却至25℃-35℃。制备1号浆液：
向不锈钢或搪瓷生产容器中的大约25g净化水中加入FD&C RedNo.40，FD&CYellow No.6和FD&C Blue No.1并分散。制备1号溶液：
向不锈钢或搪瓷生产容器中的大约125g净化水中加入山梨酸钾，苯甲酸钠和糖精钠并溶解。然后加入上述1号浆液并混合直至完全分散。制备最终产物：
将上述1号溶液立即加到上述1号分散液中并混合15分钟，然后用净化水生产95％的分散液1升(所需要的最终重量(体积))并再混合不少于10分钟。由此得到的分散液用1N盐酸和/或1N氢氧化钠将pH调至pH4.2-4.3并再混合不小于10分钟以确保均匀。测定分散液的粘度，确保粘度为395cP或更高。当必须增加粘度时，可缓慢再加入配方量的10％的黄单胞菌胶，并连续混合不少于15分钟。然后将分散液通过100目不锈钢筛过筛到标出皮重的不锈钢或搪瓷混合容器中。
                          实施例2
                         制备造影剂
通过将活性组分(从Nycomed得到的MSIO)反向混合不少于1小时直至确认将全部固体悬浮，从而制备磁敏感颗粒的均匀悬浮液。为获得总的铁浓度为150mcgFe/ml，在搅拌下，将计算量的MSIO缓慢加入以上实施例1中所述的OMP载体中。连续搅拌不少于15分钟，测定最终悬浮液的重量(体积)并且如果需要，用净化水调至最终重量(体积)(1升)。缓慢连续混合不少于10分钟以确保均匀。用1N盐酸和/或1N氢氧化钠将最终产物调至pH4.2-4.3。
                  评估所制备的造影剂
如下进行本发明造影剂的体外和体内评估。造影剂
在实施例中使用的造影剂中活性组分为MSIO(由Nycomed AS，Oslo，Norway提供)，它的组成是由大约50nm的纯粒铁包衣的单分散3-4μm的聚合物颗粒(在挪威专利142022；143403和155316中描述)。
用铁浓度为125-150μg/ml，粘度为156-430cp的Nycomed的MSIO制备表2中所示的三个制剂和表3中所示的两个制剂。利用黄单胞菌胶来控制产品的粘度。
表2中所示的L-型制剂(L1，L2，L3)为上文所述的本发明的现成制剂。表3中所示的G-型制剂(G1和G2)在组成上与L-型不同，而且它是在刚要给药前，用水将颗粒状浓缩物再配制来制备的。G-型制剂代表现有技术。动物准备
供体内研究的动物是用2％SuritalTMI.V(由Parlce Davis提供的硫戊巴比妥钠)麻醉并通过点滴保持轻度麻醉的杂种狗。为了供给OMP，将鼻胃管插入动物的胃中，并将它们仰卧放在MR扫描器中。MR成像
体外评估：在含20ml刚经手工振摇后的WIN 39996样品的人体模型上进行MR成像，利用在1.5T下运行的Signa(GE Medical System Milwoukee)超导磁系统获得MR成像。并应用了初级(head)线圈和常规2DFT自旋-扭曲(Warp)技术。轴向探测具有24cm视野、250×256成像矩阵、7mm断面厚度和3mm横切缝隙的多个断面。所用脉冲序列受到T1-加权(TR/TE、300/15msec，1级激发)、T2-加权(2000/70，1)和质子密度-加权(2000/20，1)。
体内评估：利用初级线圈和常规二次傅里叶变换式(2DFT)自旋-扭曲技术进行体内MR成像，利用上述相同的MR装置获得该MR成像。获得具有25-30cm视野，128×256成像矩阵，7mm断面厚度和3mm横切缝隙的多断面轴向探查。所用脉冲序列受到T1一加权(TR/TE 300/15msec，4级激发)，T2-加权(2000/70，1)和质子密度-加权(2000/20，1)。粘度测定
在25℃下，用具有2号转子，以10rpm的速度运行的Brook-fieldRVTDV-II粘度计进行所有的粘度测定。用厘泊(cp)来记录所有的粘度值。统计分析
通过考查“信号强度比-粘度”图(图1)来研究粘度对成像质量的影响。忽略贮存时间和温度，分别从制剂L1和L3获得数据，关于三个脉冲序列中的每一种和所有合并的三个脉冲序列的关系都是双向的，每个曲线的两个部分都呈线性关系。因为该曲线表明双向关系，所以通过部分线性回归分析来分析数据。基于每个回归的斜率和Y-轴截距产生临介点(两个回归之间截取)。MR成像和图像分析
以上描述了利用T1-，T2-和质子强度加权的脉冲序列产生体外和体内MR成像的方法。从该研究中，定性和定量地评估了MR图像。定性评估包括与未加强的图像相比，根据图像伪像存在或不存在来评价图像质量，以及亮的磁敏感性图像失真的严重性和失真量。定量评估包括从体外研究用的体模，和体内研究用的胃中两个兴趣区(ROI)和小肠中四个兴起区测定信号强度(SI)值。通过SI比的方法，即本发明造影剂的SI/空气的SI，使SI值标准化。认为比值小于2.0为“足够黑”，大于2.0为“不够黑”，接近2时为“介于二者之间”。该标准的选定是基于比值超过2时产生不够黑的图像和图像失真所表示的初步结果。本研究表4中的结果为该标准提供了证据。获得优良图像质量的最低粘度限的体内测定
本实验表明本发明造影剂为确保高效MR成像所必须保持的最低粘度限。
制备大约500-600ml指定变化的粘度为(制剂A、B、C、D、E和F分别为1，25，50，75，100和150cps)的六种液体制剂，并在5分钟内，通过鼻胃管给到两只狗的胃中。
得到兴趣部位的图像和如上文所述的评估。
由于在研究过程中测定到的粘度值波动小(标准偏差或SD≤3.5cp)，表明所有制剂的粘度都是稳定的(图2和表4)。
在体内成像评估中发现，在粘度≥～25cp时，得到无伪像(artifacts)、优良的信号发黑度，其中用质子密度加权的脉冲序列和粘度为100cp的制剂(表4)使小肠成像的除外。在使小肠成像中，由100cp的制剂产生的未预料到的较差质量是由“幻影一样的伪影”引起的，这是由运动，尤其是由呼吸运动引起的。由外加信号重迭到整个图像的真实信号上，证实了“幻影一样的伪影”。在所有三个脉冲序列中，25cp制剂产生轻度图像模糊的信号发黑度，认为该种轻微的伪像并不明显。这表明，在麻醉的狗中，粘度至少为～25cp的本发明造影剂可产生无明显伪像的、优良的信号发黑度。
                                   表2
                       在比较研究中使用的L-型制剂
        组分(％w/v)                          制剂
       L1        L2       L3
磁颗粒     0.4796     0.4796     0.4796
HP-甲基纤维素       --     1.27xxx       --
微晶纤维素和羧甲基纤维素钠     0.480xx     0.250xx     0.280xx
黄单胞菌胶     0.120xx     0.0700xx     0.180xx
山梨酸钾     0.150xx     0.150xx     0.150xx
苹果酸钠     0.120xx     0.120xx     0.120xx
糖精钠     0.0200x     0.0200x     0.0200x
无水硫酸钠        --     0.140xx     0.0140xx
FD&C Yellow No.6     0.0100x     0.0100x     0.0100x
FD&C Red No.40     0.00900     0.00900     0.00900
FD&C Blue No.1     0.00100     0.00100     0.00100
HCl/NaOH q.s.     pH＝4.25     pH＝4.25     pH＝4.25
净化水q.s.(mL)     100.xxxxx     100.xxxxx     100.xxxxx
*总铁浓度为～150μg/mL获得优良图像质量时最低粘度限的体外测定
发现体内LVL为～25cp，而体外LVL在～25和～50cp之间(表4)。体内和体外LVL值差异的确切原因尚属未知，可能是由于体内不断的肠蠕动使管腔内的造影剂不断混合并抑制重力沉降的结果。也可能是由于管腔内成像平面上下的造影剂/介质使信号发黑度加强的结果。显而易见，本发明造影剂的成像质量依赖于制剂中磁敏感性纯粒铁的分散程度和确保获得该种分散需要的最小粘度。粘度低于LVL值的制剂易于发生重力沉降，引起颗粒聚集，进而导致颗粒浓度不均匀的分布。颗粒浓度的不均匀性接着又产生信号没有足够黑化和磁敏感性伪像。
                         比较制剂
该实施例是比较五种不同OMP制剂(见表2和3)在不同温度下经不同时间后(表5)的成像质量。
体外研究用的三种液体制剂(L1，L2和L3)，其区别在于羟丙基甲基纤维素，黄单胞菌胶，硫酸钠，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的浓度不同(表2)。
制剂L2比制剂L1和L3差，因为在70℃下暴露一周后，使用T1加权和质子密度加权的脉冲序列时，由制剂L2产生较差的信号发黑度(表5)。相反，在相同的条件下暴露的，使用所有三种脉冲序列时，由制剂L1和L3产生优良的信号发黑度(由SI比值小于2表明)。制剂L2判断为差也是因为尽管在30℃下暴露一周后，使用所有三种脉冲序列时可见优良的信号发黑度(由SI比值小于2表明)，但在用T1加权的序列时可见较差的信号发黑度。一般认为在手工振摇后20分钟发生重力沉降。但将制剂L1和L3分别在30℃下暴露一个月零一周后，在手工振摇后20分钟时，这些制剂的重力沉降并不明显(表5)。
就该研究中检查的两种颗粒制剂(G1和G2)而言(表3)，发现它们都是不适宜的。制剂G1在50℃下暴露6周后，及制剂G2在50和70℃下暴露一周后均产生较差的信号发黑度(表5)。就制剂G1而言，通过用玻璃代替塑料容器，可稍会改善其效果。这可由制剂G1在所有三种脉冲序列上在玻璃瓶中比在塑料瓶中产生的SI比值略低反映出来。
该研究的结果也表明，就所有不适宜的制剂(液体制剂L2和颗粒制剂G1和G2)而言，通过手工振摇可改善成像效果。这可由第二次T1加权序列(即再次受到手工振摇后)时的SI比值低于第一次T1加权序列时的SI值反映出来(表5)。然而，由再次手工振摇引起的改善并不能足以让这些制剂产生足够的发黑度，因为SI比值仍然接近或大于2。
最后，液体制剂的粘度降低为它们所受温度的函数。液体制剂暴露在不同温度下，制剂L1暴露一个月，制剂L2和L3暴露一周时，粘度与温度之间的相反关系是明显的。而颗粒制剂见不到该种相反关系。结果表明颗粒制尽管粘度大于150cp，但它通常也不产生好的成像质量，这说明若要产生高质量的成像，需要有更高的粘度。
                     表3
          在比较研究中使用的G-型制剂
      组分(％w/v)            制剂
G1 G2
磁颗粒     3.63     3.80
微晶纤维和羧甲基纤维钠     29.0x     30.4xxx
Avicel pH-105     28.2x     29.5xxx
黄单胞菌胶     6.03     6.31xxx
淀粉1551     7.83     8.20xx
甘露糖醇粉     7.83     11.9xxx
HP-甲基纤维素15cps     4.14     4.34xx
聚乙烯吡咯烷酮K29-32     3.32     3.48xx
焦糖着色剂     8.45     --
FD&C Yellow No.6     --     0.735x
FD&C Red No.40     --     0.662x
FD&C Blue No.1     --     0.0735
阿司帕坦     1.49     0.737x
净化水q.s.(g)     100.xx     100xxxx
  *当再配制时，总铁浓度为～150μg/ml。
                                                                           表4
                                                                             体内研究结果
    制剂1           粘度(cP)                                                 信号强度比3
             T1-加权              T2-加权           质子密度加权
   指标        实际2        胃       小肠        胃      小肠        胃      小肠
    B     25     27.8±0.3     1.7±0.3     1.3±0.1*     0.7±0.1*    0.5±0.2*     0.9±0.3*    1.1±0.3*
    C     50     61.8±1.0     1.9±0.7     1.6±0.2     0.9±0.2    0.9±0.2     1.0±0.0    1.3±0.2
    D     75     75.5±1.3     1.7±0.2     1.9±0.9     1.2士0.1    1.0+0.1     0.9±0.1    1.2±0.3
    E     100     100.5±0.5     1.3±0.2     1.0±0.3     0.7±0.1    1.6±0.3     1.0±0.2    2.9±0.7**
                                                             体外研究结果
   制剂1           粘度(cP)                                                  信号强度比
   指标       实际2               T1-加权              T2-加权            质子密度加权
    A     1     0.0±0.0               17.1*               70.6*               66.0*
    B     25     27.8±0.3                3.7*               56.2*               11.8*
    C     50     61.8±1.0                1.7                0.9                2.5
    D     75     75.5±1.3                1.7                1.4                2.0
    E     100     100.5±0.5                1.3                0.9                0.9
    F     150     151.2±1.1                1.2                0.8                0.8
1.表1中显示每种制剂的组分，并且在所有三个脉冲序列时，每个制剂成像一次。2.平均值±SEM是由研究过程中测定的值产生的。3.以平均值±SEM来表示数据，n＝2。*图像伪像(图像模糊)**在一条狗上观察到幻影一样的伪像。
                                             表5
                                           成像结果
  制剂              贮存  粘度(cP)                     信号强度比*
时间 温度℃ 容器 T1-加权 T2-加权  质子密度加权  在20分钟时T1-加权
                                                液体
    L1     一月     5     玻璃     332     1.0     1.0     1.2     1.23
    一月     30     玻璃     297     1.1     .9     1.0     1.43
    一月     40     玻璃     254     1.0     .9     .9     1.23
    一月     50     玻璃     156     1.1     .8     1.0     1.43
    一周     70     玻璃     123     1.1     .8     .9     1.33
    L2     一周     30     玻璃     194     1.6     .9     1.6     3.33
    一周     70     玻璃     108     5.9     .8     10.1     2.84
    L3     一周     30     玻璃     430     1.2     1.0     1.0     1.43
    一周     70     玻璃     194     1.2     1.1     1.4     1.33
                                                颗粒
    G1     六周     30     塑料     280     1.9     1.0     2.4     1.74
    六周     50     塑料     156     2.8     .9     4.2     2.04
    六周     30     玻璃     280     1.8     .9     1.7     1.83
    G2     一周     30     塑料     236     1.1     .8     1.3     1.63
    一周     50     塑料     248     5.2     4.3     16.1     2.74
    一周     70     塑料     220     3.4     1.4     7.9     3.44
*样品对空气的信号强度比。3.用未经再次手工振摇得到的样品 来评估重力沉降。4.用再次手工振摇后得到的样品来评估重力沉降。在各自条件下，用三种脉冲序列中的每一种将每种制剂成像一次。未见图像伪像。
                                      表6
                            进一步评估两个最好的制剂
   制剂       贮存    粘度                   信号强度比
    T1-加权     T2-加权  质子密度加权
    L1    在室温下8周     276      1.3      1.2      1.4
   在70℃下1周，在室温下7周     102      1.9      1.1      2.3
   在70℃下5周，在室温下3周     18      12.8*      6.5*      41.8*
    L3    在室温下8周     363      1.1      1.2      1.0
   在70℃下1周，在室温下7周     162      1.9      1.0      2.4
   在70℃下5周，在室温下3周     22      7.4*      1.1      17.0*
在各自条件下，用三种脉冲序列中的每一种将每种制剂成像一次*可见图像伪像
                      贮存后成像性能
因为已发现制剂L1和L3产生优良的信号发黑度(见上述比较实验)，所以对贮存后成像作进一步体外评估。结果(表6)表明，在室温下暴露八周后使用所有三种脉冲序列时，两种制剂都产生优良的信号发黑度(由SI比值小于2反映出来)并且无图像伪像。在70℃下暴露一周再在室温下暴露七周后，在所有三种脉冲序列上，两种制剂也都产生优良的信号发黑度(SI比值低于或接近2)并且无图像伪像。然而，在70℃下过度暴露五周加上在室温下暴露三周后，由这两种制剂产生的图像质量较差(SI比值大于2并且三种脉冲序列中的至少两种可见图像伪像)。这些结果表明，这两种制剂对于强条件下MR成像的情况是类似的。
              利用本发明制剂对人进行MRI
在磁共振成像前，受试的人摄入造影剂，该造影剂的配方示于表7中。
                   表7
               造影剂的配方
         组分(％w/v)      配方
磁颗粒     0.47％
微晶纤维素和羧甲基纤维素钠     0.480xx
黄单胞菌胶ca2     0.180xx
山梨酸钾     0.150xx
苯甲酸钠     0.120xx
糖精钠     0.0200x
FD &C Yellow No.6     0.0100x
FD &C Red No.40     0.00900
FD &C Blue No.1     0.00100
HCl/NaOH q.s.     pH＝4.25
净化水q.s.(mL)     100.xxxxx
1.总铁浓度为150μg/ml。2.粘度调节至310-510cP。q.s.＝足够量。实施例A
25岁男性受试者，在30分钟内，口服摄入500ml上述制剂。得到摄入前和在多个时间点摄入后的多轴腹部和骨盆磁共振(MR)图像。
摄入前梯度回声MR图像显示出胃内中等信号强度。摄入后60分钟的梯度回声MR图像，即胃内信号强度由于制剂(负造影剂)的存在而减小并且可见胃膨张。
摄入前梯度回声MR图像显示出小肠腔内有中至高的信号强度，在摄入后60分钟时的图像中，由于小肠腔中制剂的存在，可见该图像信号变暗。
这些结果表明，对于该病人，在摄入500ml产品后，当使用梯度回声脉冲序列时，胃和小肠的信号发黑度增加。因此，当与摄入前的MR图像比较时，可见产品改进了负造影性并且增加了两器官的能见度。实施例B
43岁女性受试者用60分钟的时间，口服摄入750ml上述制剂。摄入制剂前和后从中胃到骨盆部位得到多轴MR图像，取得摄入后多个时间段的图像。
摄入前T1加权的MR图像显示出胃、小肠和大肠区内中等强度的信号。摄入后马上做的T1加权图像显示出由于制剂的存在而使胃扩张且信号变暗。另外，可见制剂分布到整个小肠的几个节段，导致小肠腔信号变暗，摄入后60分钟时T1加权的MR图像显示出胃的信号继续变暗，但胃的膨张减小。在摄入后60分钟的图像中可见制剂在小肠各节段的进一步分布和信号变暗。
另外，摄入后60分钟的图像显示大肠的某些节段有中等到黑的信号强度。
这些结果表明，使用T1加权的序列时，该病人摄入750ml产品马上引起胃信号变黑。进一步，摄入后60分钟时，使用相同的脉冲序列，在小肠和偶尔在大肠可见优良的负造影。因此，与摄入前的图像相比，大大改善了这些区域的能见度。
                     实施例C
45岁女性受试者，在60分钟的时间内，口服摄入1000ml上述制剂。得到摄入制剂前和摄入后各时间点的腹部和骨盆的多轴T1和T2加权的MR图像。
下腹部和骨盆摄入前T1加权MR图像显示大肠腔和乙状结肠内的中等信号。摄入后3小时的T1加权图像显示大肠、乙状回肠和直肠腔的内容物变暗。
摄入前T2加权的MR图像显示胃、小肠和大肠内中等的信号。该中等信号与小肠腔内暗信号区相混淆。摄入后马上做的T2加权MR图像显示胃变暗并膨张。另外，与摄入前图像相比，小肠节段有变暗区，该图像代表了存在这种造影剂制剂。
与摄入前T2加权的MR图像相比，摄入后3小时T2加权的MR图像显示出大肠腔内容物的一些节段变暗。
这些结果表明，总的来说，摄入1000ml产品后3小时使用T1加权脉冲序列，引起大肠、乙状回肠和直肠腔内容物信号发黑度增加。与摄入前的图像相反，摄入后3小时使用T2加权的脉冲序列显示大肠腔内容物优良的造影。
简而言之，使用三种脉冲序列和三种剂量的本发明造影剂，改进了胃肠道各部分的负造影(MR成像效果)。
本发明的某些优选实施例已详细地描述了本发明。但应该知道，在本发明构思和范围内是能作一些变化和修改的。

Claims (15)

1、一种造影剂，含有分散在含水载体中的磁敏感颗粒的悬浮液，该载体包含一种或多种基本上水合的分散促进剂。
2、权利要求1中的造影剂，其中分散促进剂为黄单胞菌胶、微晶纤维素或羧甲纤维素钠。
3、一种含水组合物，包含磁敏感颗粒和一种或多种基本上水合的分散促进剂。
4、权利要求3中的组合物，其中分散促进剂为黄单胞菌胶、微晶纤维素或羧甲基纤维素钠。
5、权利要求3或4中的组合物，粘度为25-1000cP。
6、权利要求5中的组合物粘度为50-800cP。
7、权利要求3-6的任一项中的组合物，其中磁敏感颗粒为磁铁、γ氧化铁、钴、镍或锰的铁酸盐的颗粒。
8、权利要求3-7的任一项中的组合物，其中磁敏感颗粒的浓度为每升0.01-10克。
9、权利要求8中的组合物，其中磁敏感颗粒的浓度为每升0.1-3克。
10、一种现成的组合物，它包含磁敏感颗粒和一种或多种基本上水合的分散促进剂。
11、权利要求10中的现成的组合物，贮存在玻璃或聚对苯二甲酸二乙醇酯容器中。
12、一种现成的、稳定的、低粘度的可完全分散的组合物，它包含磁敏感颗粒和一种或多种基本上水合的分散促进剂。
13、权利要求12中的组合物，其中磁敏感颗粒为氧化铁颗粒。
14、在人或非人动物体中产生磁共振图像的方法，所述方法包括将权利要求1-13的任一项中的组合物给予所述人或动物体的能向外排泄的体腔内，和至少在所述体内的某一部分产生磁共振图像。
15、权利要求1-13的任一项中的组合物在生产图像增强造影剂中的应用。
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