JPS61155338A - 診断用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明社、ヒトまたはヒト以外の動物の被験領域全面に
わたる画像〈変換されるＮＭＲ（ＮｕａｌｅａｒＭａｇ
ｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ｏｎａｎｏｅ　、核磁気共鳴）およ
び超音波信号に基づく診断に用いられる、常磁性金属種
（ｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ　ｍｅｔａｌ　５ｐｅａ１
ｅｓ）ｔ’Ｐｒ診断剤に関する。

ＮＭＲイメージングにおいて、信号強度（またはＮＭＲ
画像のコントラスト）は核密度、緩和時間および機器の
パラメータ（／（ｙスジ−ケンス、周波数など）に強く
依存する。

ＮＭＲイメージングのコントラストを高める方法は多く
存在するが、多くのこれらの方法、例えば温度、粘度ま
たはその他の物理的パラメータの操作は臨床的には使用
できない。しかしながら、低濃度ではスピン−格子緩和
時間（Ｔ１）を減少させそして高濃度ではスピン−スピ
ン緩和時間（Ｔ２）を減少させる常磁性化合物の使用は
コントラストを向上させる好ましい方法であるように思
われた。

ＮＭＲイメージングおよびＮＭＲ生体内（ｉｎ　ｖｉｖ
ｏ）分光法に用いる診断は多くの著者によって総括され
ている（例えばＳｅｍ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、　、　１３
（１９８３）３６４、Ｒａｄｉｏ１０ｇ７１４７（１９
８３）７８１およびＪ、Ｎｕｃｌ。

Ｍｅｄ、　、２５（１９８４）５０６参照）、これらの
参考文献社主として無機常１ｉｌａ性塩を開示している
が、簡単な有機錯体についても述べられている。

ＮＭＲ診断用常磁性錯体はＩＰ−Ａ−７１５６４および
ＤＦ、−Ａ−５４０１０５２にも開示されている。これ
ら参考文献は常磁性金属イオンと有ｇ＆窒素、燐１！素
および／または硫黄を含有する各種錯体形成剤（主とし
てアξノボリカルボン酸、例えばエチレンジアミン四酢
酸（ＩＤＴＡ）およびジエチレントリアミン五酢＠　（
ＤＴＰＡ）など）とより形成されるキレート錯体を記載
している。

このようなキレート錯体の毒性は非キレート化常磁性金
属イオン例えばＭｎ２＋およびＧｄ５＋などに基づくコ
ントラスト剤のそれよりも低い。

しかしながら、このような比較的低分子サイズの効率は
無機常Ｉｔｆｉ性塩に比べ大して向上しない。

常磁性金属種とタンパク、例えば抗体とよシなる錯体は
ＤトＡ−３４０１０５２によシ開示され、そしてタンパ
クやホルモンなどある檀のバイオ分子に結合した常磁性
錯体もまた１ｐ−Ａ−７１５６４において論じられてい
る。このような錯体は前述の低分子サイズの簡単な有機
錯体に比べ、効率向上を示す。しかしながら、タンパク
の使用は、いくつかの欠点が伴う。

タンパクは極めて複雑な構造の物質であり、そして一般
に安定性および適用可能性に限度がある。従ってそれら
は溶液に組成し難く、またそれらを熱処理Ｋかけるべき
でないが、このことはタンパク含有診断剤は熱をかける
ことＫよっては殺菌できないことを意味している。この
ような診断剤の貯蔵寿命は限られたものとなろうし、ま
たそれらタンパクは、診断試験に関しては所菫されない
それら自体の作用を及ばずことがしばしばある。様々な
診断目的にあった材料、または望ましい排泄の仕方、お
よび動物（ヒトまたはヒト以外）の身体からの望ましい
消失速度を有する材料の選択可能性も制限を受ける。

同様の問題はｐ＝ｐ−ｈ−７１５６４Ｋ常磁性金属キャ
リアとして提案されている池のバイオ分子についても生
じる。

本発明の目的は、診断剤を含有する既知の低分子量常磁
性金属キレートよυも、そして微粒状（ｐａｒｔｉｃｕ
ｌａｔｅ）診断剤を含有する既知の非水溶性常磁性金属
よシも効率の高い、新しい常磁性金一種言有診断剤を提
供することＫある。

今般本発明者らは、診断剤中の常磁性金属イオンの担体
として、重合体のまたは重合させた炭水化物または重合
させた塘アルコ−／Ｉ／またはその誘導体よりなる非水
ｆ＃注嵩高分子材料用いることによプ良好なレベルの効
率を達成しうろことを見出した。

従って本発明の１つの観点くよ）、本発明者らは、非放
射性常磁性金属含有診断剤であって、微粒状の生理学的
に許容しうる非水＃Ｉ−性の水酸基言Ｍ高分子物賞より
な夛、該高分子物質が１合体のおよび１合させた炭水化
物および重合させた塘アルコールおよびそれらの誘導体
よりなる群から選択される少くとも１つの材料よりな・
シ、そして該高分子物質が少くとも１つの非放射性常磁
性金属種の担体として働くことを％徴とする前記診断剤
を提供する。

本発明の診断剤における常磁性金属種は前記高分子担体
に化学的に結合されていてもよく、あるいはまた担体物
質内の固体または液体封入＠　（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ
）として存在してもよい。担体物質は特に好ましくは水
膨潤性はあるが非水溶性である三次元網目構造を形成す
るよう（架橋された材料よりなる。膨潤性物質が空洞を
示すこのよりな担体物質の場合には、これらに、少くと
も部分的に、非水溶性のまたは水に雌芯性の少くとも１
つの常磁性金属種を含有する物質を適宜充填してもよい
。

このように、本発明は、簡単な構盾で十分文献に記載さ
れている重合体化合物に基づき、そしてまた、例えば４
易に組成することができ、良好な貯蔵寿命を有しそして
十分許容性のある常磁性金属種］有診断剤を提供する。

従って本発明は、被験身体内のその分布および消失を異
なる構造の重合体の］ｌ！用により４易に変えることの
できる常磁性金Ｍ種含有診断剤をも提供する。

以下において、重合体のまたは重合させた炭水化物また
は重合させた糖アルコールまたはその誘導体よりなる前
記高分子物質の部分は「高分子物質の基本分子」と呼ぶ
。本明細書中に用いる用語「重合体の炭水化物」とは炭
水化物モノマーから構築された天然ポリマーを指し、用
語ｒｌｉ（合させた炭水化物」は、例えば少くとも２官
能性のカップリングまたは架橋剤を用いて炭水化物分子
を重合させることによシ得られる合成ポリマーを指す。

同様に、用語「重合させた糖アルコール」とは、例えば
、少くとも２官能性カツプリングまたは架橋剤を用いて
糖アルコール分子を重合させることによシ得られる合成
ポリマーを指す。本明細書に用いられる用語の常磁性金
属種は常磁性原子およびイオンのいずれもその範囲に含
む。

前述の如く、高分子物質は、好ましくは、非水溶性であ
るが水中膨潤性の材料である。例えば水溶性の重合体の
または重合させた炭水化物または重合させた糖アルコー
ルまたはそれらの誘導体を、少くとも２官能性の架橋剤
を用いて、共有結合性の結合により一体に保持されそし
て水および水性媒質に不溶性であるが膨潤性のある実際
上無端の三次元網目構造に架橋できることは周知である
。このような不溶性′ＪｆｌＪ′Ｘ１例えばポリサッカ
ライド（例えばデキストラン、スターチ、アガロースお
よびその他の重合体の炭水化物およびそれらの誘導体）
の架橋によシ得られるものは、例えばゲルクロマトグラ
フィー用のゲル粒子（好ましくはビーズ状）の形でよく
仰られ、また、それら高分子ゲル粒子にカルボキシル基
やアずノ基などのイオン交換性の基を与えたときはイオ
ン交換体としてもよく知られている。前述の水酸基含有
重合体は、好ましくは、架橋剤と反応させて、例えばエ
ーテル結合またはエステル結合（例えばカルボン酸エス
テル結合、カルバミン酸エステル結合、チオカルバミン
酸エステル結合など）を介して重合体く結合した架橋ブ
リッジを生成させる。エステル結合架橋ブリッジの例お
よびこのようなゲル粒子の製造方法は例えばＧＢ−Ａ−
１５１８１２１Ｎ　ＵＳ−Ａ−４２２５５８０、ＧＢ−
Ａ−１２５１４３３、ＵＩ３−Ａ−３０４２６６７、お
よびＵＳ−Ａ−３００２８２３にｄ己載されている。

本発明の１つの適切で実際的ｉｘ　ｆｉ３様によれば、
ポリサッカライドの分子またはその誘導体等の分子は、
エーテル結合によりこれらの分子に結合されたブリッジ
により架橋されるがその場合、それらエーテル間のブリ
ッジは、有利Ｋｆ′ｉ、１個以上の水酸基（例えば１〜
６個の水酸基）Ｋより置換され、３〜３０個の炭素原子
、好ましくは３〜２０１固の炭素原子、そして％に６〜
１０個の炭素原子を含有し、そして所望により１個以上
の酸素原子（例えば１〜６個の酸素原子）により中断さ
れている直鎖状または分枝鎖状脂肪族飽和炭化水素鎖で
あり得る。このようなエーテルに結合した架橋ブリッジ
の例としては一０Ｈ２−ＣＨ（ＯＨ）−０Ｈ２−および
−０Ｈ２−０１（（ＯＨ）−０）（（ＯＨ）−０８２−
および−ａｎ２−Ｃ１（（ＯＨ）　−ＮＨ２−ｏ−ＣＨ
２−ａｎ（ｏＨ）−ａｎ２−および−ＣＨ２−０Ｈ（Ｏ
Ｈ）−０Ｈ２−０−（−Ｃ）Ｊ２　）Ｈ−０−ＣＨ２−
ＯＨ（ＯＨ）−０Ｈ２−（式中ｎは整数、例えば２〜４
の整数である）などが挙げられる。

本発明のもう１つの態様によれば、ポリサッカライドの
分子またはその誘導体の分子はエステル結合（好ましく
はカルボン酸エステル結合であるが、例えばカルバミン
酸エステル結合またはチオカルバミン酸エステル結合で
あってもよい）Ｋより該分子に結合したブリッジにより
架橋されるが、それらエステル結合間のブリッジは、２
〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子
例えば２〜６個の炭素原子をざ有し、所望により１個以
上の＃！素原子（例えば１〜６個の酸Ｘ原子）Ｋより中
断されそして所望によ９１個以上の水酸基（例えば１〜
６個の水酸基）によりｔ僕された直鎖状または分枝鎖状
飽和炭化水素鎖であるのが有利である。

このようなエーテル結合した（その最も広い意味で用い
ている）架橋ブリッジの例としては−ｏ−ｃｏ（ＣＨ２
）ｎｌ−ｃｏ−ｏ−（式中ｎ１は整数、例えば１〜２０
、好ましくは２〜１０、％に好ましくは２〜６の整数で
ある）　、−〇−００−ＯＨ２−０−ＯＨ２−ｃＯ−０
−１−ｏ−００−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ２−ＮＨ−ＯＯ−
Ｏ−および−ｏ−ａｓ−ＮＨべ（Ｊ（２）ｎ、−ＮＨ＜
８−０（式中ｎ２は整数、例えば２〜６の整数である）
が挙げられる。

本発明において有用な未架橋高分子物質の例としてはセ
ルロース、アガロースおよびソノ他の不溶性ポリサッカ
ライドおよびそれらの不溶性誘導体が挙げられる。これ
らは、例えば外部につながる９部を汀する体内空洞部、
例えば膀胱、子宮および胃ＭＡ−Ｗなどに投与するため
の診断剤の調製に用いることができる。

架育高分子物賞は、比較的大型片として重合物をｄＪ！
通しく塊状重合）仄いで鋏片を例えば粉砕忙より崩壊さ
せるか、あるいは分数重合にょシ当該物買を比較的小型
の、好ましくは球状の粒子（ビーズ）の形で直接製造す
ることＫよって粒子として得ることができる。所望の粒
度範囲の粒子は生成物の分別によシ、例えばふるい分け
によシ単離できる。

選択される粒度は診断剤用に意図された個々の用途に応
じて変わるととくなる。しかしながら一般に１水で膨潤
された状態での粒子は０．０１〜１０００μｍの範囲、
好ましくはα１〜１００μｍの範囲の粒度な有すること
になろう。これに関連して、０．０１〜５μｍの範囲、
例えばα１〜３μｍの範囲の粒度を有する粒子は小さい
と考え、一方、５μｍを超える粒度、例えば５〜１００
μｍの範囲の粒度を有する粒子は大きいと考える。腹腔
内に用いる場合であって、粒子が閉鎖を起こすことなく
毛細血管を通過することができるようＫじたい場合には
小粒子、好ましくは３μｍ以下の粒度を有する粒子を用
いるべきである。体外に通じる管を有する体内空洞部（
例えば胃腸管）への投与が意図される診断剤には、広い
範囲の粒度な有する粒子を使用することができる。しか
しながら、粒子の沈降を避けるためＫ、１０μｍ以下の
粒度の粒子を使用するのが好ましい。

架橋ポリサッカライドの分野でよく知られているように
、水および水性媒質中の当該物質の膨潤能は、架橋剤お
よび／または架橋度を変えるととによって変化させるこ
とができる。本発明によれば、水で膨潤された状態での
高分子物質の粒子が１０〜９８、好ましくは１５〜９５
および特に好ましくは２０〜９０重量％の水を含有する
よう膨潤能を選択するのが好ましい。

架橋して非水浴性であるが水脳潤性ゲル粒子とすること
のできる基礎的材料例としては、水溶性ポリサンカライ
ド、例えばグルカン〜例えばスターチ、アぐロース、ア
ミロはクチン（その高分子デキストリンを含む）、グリ
コーゲン、デキストランおよびプルラン、フラクタン例
えばイヌリンおよびレバン、およびその他の、植物、゛
微生物または動物起源の生理学的に許容しうるポリサッ
カライドが挙げられる。もう１つの例は、グルコースを
重合させて得られるいわゆるポリグルコースである。そ
の他の例としては炭水化物または塘アルコール（例えば
マンニトールおよびソルビトール）を少くとも１つの２
官能性架橋剤、例えばエビクロロヒドリン、またはジエ
ボキシドまたは相当するハロゲンヒドリンを用いて架橋
することによ）得られる高分子生成物が挙げら：れる。

このような物質の１例ハシュークロースをエビクロロヒ
ドリンで架橋する（例えばｓｇ−Ｂ−２０９０１８およ
びＩＴＳ−Ａ−３３００４７４参照）ことＫよプ得られ
るＦｉｃｏｌｌ（スエーデン、ウプサラ所在のＰｈａｒ
ｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　ＣｈｅｍｉｃａｌｓムＢ社より
入手可能。Ｆｉｃｏｌｌは登録商標である）である。そ
の他の例としては前記例示の基礎材料の生理学的に許容
しうる誘導体、例えば前述のポリサッカライドのヒドロ
キシアル中ル、カルボキシアルキル、アシルまたはアル
キル誘導体、例えばヒドロキシエチル、ジヒドロキシプ
ロピル、カルボキシメチル、アセチルまたはメチル誘導
体が挙げられる。かかる物質を架橋して三次元の非水浴
性ではあるが水膨潤性の網目構造とした後のゲル粒子は
常磁註金属せ有吻賞の付与に適している。

本発明の診断剤の粒子中の高分子物質はその診断剤の使
用目的に応じて選択される。すなわち、体外に連絡する
管を有する体内空洞（例えば冑ｐｌｋ−ｒｔ、膀胱およ
び子宮）の検査には、体内で分解し得ない不溶性粒子が
選択されうる。例えば非経腸投与には、体内でより小さ
くて水溶性で排泄可能な断片に分解しうる不溶性粒子が
選択されうる。例えば、粒子中の高分子物質は、その高
分子物質中のグリコシド結合を加水分解するハイドロラ
ーゼ、例えばエントノ１イドロラ゛−ゼによシ酵素的に
分解され得てもよい。すなわち、本発明の特に適切な態
様によれば、α−アミラーゼによプ分解可能な高分子物
質が選択される。この場合に、α−アミラーゼによシ分
解されうるスターチまたはその他のポリサッカライドお
よびその分解ＯＴ能な誘導体に基づく架橋された不溶性
高分子物質を使用することができる。しかしながら、か
かるスターチ誘導体の総置換度はその誘導体の分解性が
抑えられる程高くなるように選択されるべきでなく、一
般に平均蟹換度はしばしば０．６以下であシ、そして好
ましくは０．５（すなわち２グルコ一ス単位あたり１置
換分）、例えば０．３または０．２または０．１以下で
ある。このような高分子物質よりなる粒子が体内で分解
する場合にはより小さな水ｇ性断片（その一部は常磁性
金属種を含有しうる）がｔｌ成され為そしてこれらの断
片は尿と共に排泄されうる。α−アミラーゼにより分解
されうる架橋スターチに基づく粒子は、例えばＧＢ−Ａ
−１５１８１２１Ｋ記載されている。粒子は所望の粒度
に生成させることができ、また所望により、常磁性金属
種が化学的罠結合されうる金属結合構造を付与すること
ができる。例えば、非経腸投与後に例えば細網内皮系（
ＲＥＳ）により取り込１れるような粒度（例えば、水に
よＶ膨潤した状態で約０．１〜５μｍ、飼えば０．５〜
２μｍ）を有する本発明による回分解性粒子は、例えば
肝検査に荷に瀘′妥である。

本発明の診断剤における高分子物質粒子は中性であって
もよく、あるいけ水性懸濁液中で負または正の電荷を有
して〜・でもよい。非経口的に用いるＫは、正味のは荷
を有しないか、または水性懸濁液中で負の正味の電荷を
有する粒子が好ｆしい。カルボキシル基またはその他の
負荷題基が高分子物質中Ｋまだ存在していない場合には
例えばそのような基を高分子物″ＸＫ導入することＫよ
り負の正味の１荷を得てもよい。

非放射性常磁性金属は好ましくは、原子番号２１〜２９
．４２．４４および５７〜７０を有する元素群よプ選択
されるが、原子番号２４〜２９または６２〜６９を有す
る元素は％に：ＩＨましい。適当なランタニドの例とし
てはガドリニウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、ホ
ルミウムおよびエルビウムが挙げられる。他の適当な元
素の例としては例えばマンガン、鉄、ニッケル、クロム
および鋼が挙げられる。

本発明の一態様においては、常磁性金属種は高分子物質
に化学的に結合されてもよい。本発明の診断剤の製造に
用いられる重合体のまたは重合させた炭水化物または重
合させた糖アルコールまたはその誘導体は、常磁性金属
種の結合されうる結合構造を言むか、または付与されて
もよい。これに関して興味のあるタイプの金属を多くの
構造が結合することは周知である。この・ような構造は
、それが重合体のまたは重合させた炭水化物または重合
させた糖アルコールまたはそれらの誘導体がまだ存在し
ていない場合には、これら高分子Ｋｇ易に導入される。

例えば、いくつかのこのような不溶゛性物質は水性溶液
からの重金属イオンの抽出Ｋ、そして金属放射性核種の
結合に用いられてきている。金属種を高分子物質に堅固
に結合させることが望ましいので、金属種が錯体として
結合する構造を用いることができる。金属種がキレート
錯体として結合される構造が好ましい。金属を例えば該
金属と２つの金属配位原子とよりなる４−，５−または
６−員環中に含めることのできるキレート錯体として金
属イオンを結合できる基は多く知られている。

好ましくは、キレート錯体はその金属を含む少くとも２
つの５−または６−員環、特に４〜８個の５−または６
−員環を含む。このよりな５−および６−員環は、それ
ぞれ２または３個の原子により相互ＶＣ離間されたその
金属と２つの金属配位原子を含む。

もう１つの観点によれば、金属配位原子のうちの１つを
窒素原子としそして他方を窒素原子、硫黄原子または酸
素原子とするのが好ましい。

その窒素原子は例えばアばノ、イミノまたはニトリロ基
の窒素原子であってもよい。硫黄原子は例えばメルカプ
ト、チオエーテルまたはチオノ基の硫黄原子であっても
よい。酸素原子は例えばケト、カルボキシレート、スル
ホネート、丈ルフエート、ホスホネート、ホスフェート
、ナイトレート、ヒドロキシルまたはエーテル基の酸素
原子であってもよい。金属配位原子は、好ましくは少く
とも２つのシーケンス（それらは同じであっても異なっ
てもよい）を含み、そしてその金属配位原子のほかに好
ましくは２または３個（それぞれ５−または６−員環の
場合）の炭素原子（それら炭素原子のうちの１個を所望
によシ酸素、硫黄または窒素原子によジ置換してもよい
）をキレート錯体中に含むキレート形成基の構成員であ
る。例えばキレート形成基を一般式 （式中ｎは２または３であり、ｍは整数１．２．５また
はそれ以上で一般に１０００以下、例えば１００以下ま
たは５０以下例えば１〜５０、または２〜６であり、そ
してＲ１、Ｒ２およびＲ５は同一かまたは異なってもよ
く、各々水素原子または基−０Ｈ２−０００Ｈまたは一
０Ｈ２−ａＨ２−０００Ｈを表わす）で示すこともでき
る。そのカルボキシメチルおよびカルボキシエチル基は
、スルホメチル、ホスホメチルまたはアミノエチル基に
より、またｈそｉぞれスルホエチル、ホスホエチルマタ
ハアずノプロビル基によ）、ｌたはその池の等価の基に
よシ置き換えてもよい。更に、当然のことながら、キレ
ート形成基は塩の形で用いてもよい。

キレート形成基は、例えば自体既知の方法によシ、重合
体のまたは置台させた炭水化Ｗ筐たは重合させた糖アル
コールまたはその誘導体の水酸基に共有結合的に結合さ
せてもよい。例えば、アミノポリカルボン酸、例えばエ
チレンジアミン四酢Ｈ（ｇｐＴａ）、ジエチレントリア
ミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、　　トリエチレンテトラアミ
ン六酢酸（ＴＴａＡ）１　タハＮ−ヒドロキシエチルエ
チレンシアばン三酢＠　（ＨＨＤＴＡ）などを用いてキ
レート形成基を構成する場合忙は、かかる酸のカルボキ
シル基を、例えばカルボジイミドまたは他のカップリン
グ剤の存在下に反応させるなどして高分子物質の基本分
子に対するエステル結合の生成に用いてもよい。このよ
うなポリカルボン酸の無水物または酸ハライドを用いる
こともできる。あるいはまた、第１または第２級アミノ
基を含むアミノ−ポリカルボン酸を、例えばアミド結合
を形成するための常法によジアミド結合を形成するため
に力〃ボン酸基含有高分子物質と反応させることができ
る。

高分子物質、例えばポリサッカライドの基本分子に例え
ば自体知られた方法により反応性基を導入することもで
きる。次洗そのような反応性基をキレート形成基導入に
用いられた物質中のチオールまたはアビノ基またはその
池の求核部分と反応させることができる。かかる基の例
としては、アルデヒドおよびケト基、ノ＼ロケ゛ノアセ
チル、アジド、インシアネート、インチオシアネート、
Ｓ−トリアジニルおよびジビニールスルホン基、炭酸エ
ステル基、イミド炭酸エステル基（臭化シアン活性化に
より形成される〕、オキシラン基、およびオキシランＩ
ｓ４体および反応性ジスルフィドに容易に転化しうる基
が挙げられる。他方、高分子物質の基本分子の水酸基を
塩基で活性化すると、キレート形成基導入援用いられた
ｉｖＪ質中の求電子部分との反応を生起させることがで
きよう。

完全なキレート形成基は高分子物質の基本分子に直接結
合させてもよく、あるいはその基の出発物質を前記基本
分子ｌこ結合させ次にその出発物質を化学的に曝門する
ことにより順次ＶＣ構築してもよい。例えば、一般式８
２Ｎ　−（（Ｃ１（２）ｎ−ＮＨ）ｍ−）（（式中ｍお
よびｎは前記定義どおりである）をまず前記基本分子に
例えｉｉ自体知られた方法により結合させ、１欠いてそ
のアミン基を所望の程度にカルボキンメチル化筐たはカ
ルボキシエチル化することができる。

所４により、キレート形成基と高分子物質の基本分子と
の間Ｖこ架傭基を、例えば自体知られた方法で導入する
ことができる。

常磁性金ｅＡは例えば、キレート形成基をざ有する中間
体高分子吻ｉを適宜の關埴、通常２〜７、例えば５〜６
の水性溶液中の過剰量の常磁性金属の水浴性塩と反応さ
せることにより高分子物質に結合させることができる。

本発明の別の傾様として、常磁性金属種を不溶性または
難溶性の物質または組成物の形で高分子物賞内の空洞部
に存在させてもよい。高分子担体物質内への常ａ性盆ｐ
１４種の取シ込みはいくつかの方法で達成しうる。

一つの方法として、膨ｌ１ｉ５性高分子物質の乾燥した
、または不完全水膨潤粒子を常磁性金属の塩、例えば該
金属の塩化物の溶液、好ましくは水性溶液中で膨潤させ
てもよく、その後に粒子を乾燥させる。次ＶＣそれら粒
子を、金属を不溶性または難溶性材料、化合物またｒｉ
錯体の形で沈殿させることのできる物質の浴液、好まし
くは水性溶液中で再び膨潤させる。例えば、沈殿物質は
、常磁性金属の燐酸塩が粒子が膨潤される媒質に不溶性
または難溶性である場合１ｃは、町溶性ｆｉ４酸塩例え
ば燐酸ナトリウムなどであってもよい。あるいはまた、
常磁性金属が粒子が膨潤される媒質に不溶性または難溶
性である場合には、アルカリ金属水酸化物であってもよ
い。

別の方法によれば、膨潤性高分子物質の乾燥したまたは
不完全一て水膨潤した粒子は、粒子が膨潤する溶媒、例
えば水またはジメチルスルホキシド、および１種以上の
試剤〔そのうちの少くとも１４は適当な化学的形態の常
磁性金属種よりなり、またそれらの試剤は（所望によ）
高分子４５２７質と接触させて）は化学的反応（前記高
分子＃Ｘをその反応ＶＣ関与させてもよい）例えばレド
ックス法によシ元索状態の、または当該合端を含有する
不８性またはｍ浴性化合物の状態で金１＠橿を生成する
（該金属または化合物は高分子物質の望洞部に微分教さ
れる）〕を言む溶液中で膨潤される。

別の方法によれば、高分子物質の装造は、常磁性金属ま
たはその化合物もしくは錯体の微粒子が分散される媒Ｉ
ｔ（該化合物または錯体はその媒質に不溶性または難溶
性である）中で行われる架橋反応を伴う方法によって行
われる。すなわち、常磁性金ｓｍは高分子物質の粒子の
三次元網目構造中に形成された空洞部に極めて微細に分
散された形で捕獲されるようＫなろう。

常磁性金属種が錯体として取り込まれる場合には、これ
を水性媒質に不溶性または＃？？！性であるキレート錯
体とするのが好ましい。

好ましくは、かかるキレート錯体は、金属を含む少くと
も２つの５−または６−員環、特に４〜８個の５−また
は６−員環を含む。そのような５−および６−員環は金
属とそれぞれ２または６個の原子により相互に離間され
た２個の金属配位原子よ勺なる。金属配位原子のうちの
一方は好ましくは窒素原子であシ、そして池方は窒素原
子、硫黄原子または酸素原子である。

その窒素原子は例えば、アミノ、イミノまたはニトリロ
基の窒素原子であってもよい。硫黄原子は、例えばメル
カプト、チオエーテルまたはチオノ基の硫黄原子であっ
てもよい。酸素原子Ｕ、例、ｔば、カルボキシレート、
スルホネート、サルフェート、ケト、ホスホネート、ホ
ス７ご一−ト、ナイトレート、ヒドロキシルまたはエー
テル基の酸素原子であってもよい。金属配位原子は、好
ましくは少くとも２つのシーケンス（それらは同じであ
っても異なっていてもよい）を含有し、金属配位原子の
ほかに好ましくは２兼たは３個の炭素原子（それぞれ５
−および６−員環の場合）をキレート錯体中に含む（該
炭素原子のうちの１つは所望によ）酸素、硫黄または窒
素原子によ多置換される）キレート形成基の構成員であ
る。

前述の如く、高分子物質粒子は、水ａ！懸濁液中で正味
の電荷を有しうるが、その場合に診断剤は生理学的に許
容しうる対立イオンを言むべきである。この関連での有
用な陽イオンの例としてはナトリウムおよびカリウムイ
オン、および非毒性アミン例えば、トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン、エタノールアミン、ジェタノー
ルアミンおよびＮ−メチルグルカミンなどの陽イオンが
挙げられる。有用な陰イオンの例としては塩素イオンお
よび非毒性有機酸の陰イオンが挙げられる。

本発明による診断剤は、例えば、水性媒質中の高分子物
質粒子の懸濁液の形であってもよく、あるいは、乾燥し
た状態、例えば投与直前に懸濁液を調製するための粉末
または錠剤の形であってもよい。この診断剤は、経口投
与すべきカプセルまたは被覆錠剤の形であってもよく、
その場合には、錠剤またはカプセルの被覆は胃腸管で溶
解されて高分子物質粒子を放出する。胃腸管内で崩壊す
る未被覆錠剤を経口投与に用いてもよい。

非経腸投与には、滅菌した生理学的に許容される媒質の
懸濁液、例えば等張水性溶液などを用いるのが好ましい
。体外〈通じる管を有する体内空洞（例えば、胃腸管（
例えば経口または直腸投与による）、膀胱および予言）
への投与には、所望により増粘物質を含有する、生理学
的ＫＭ容しうる媒質中の懸濁液、例えば水性懸濁を好都
合に用いることができる。その水性懸濁液は生理学的に
許ｄしうる緩衝剤によシ所望の−に調製することができ
る。

その他の添加剤、例えば！Ｊ薬工業で好都合に用いられ
ているもの、各檎様々な組成物に添加すること力５でき
る。例えば、香味付与剤や色素を経口用組成物に配合す
ることができる。すなわち、本発明による診断剤は少く
とも１つの薬学的担体または賦形剤を含有するように都
合よく組成することができ、そして所望により増粘剤、
浸透圧調節剤、着色剤、香味付与剤または分散剤を含有
することができるということができる。

診断剤中の常磁性金属の濃度は、投与形態および検査す
べき個々の器官または組織に依存することになろう。一
般に、総投与量範囲は体重１ｋｊＬあた夛１０−６〜１
０、好ましくは約１０−５〜１０−１ミｌＪモルの常磁
性金属種ということになろう。高分子物質の常磁性金属
言有量は、乾燥物質形態の高分子物質の＃；型重量対し
て計算した場合、一般に、α００１〜３０貞ｔ％、好ま
しくはｏ、ｏ１！ｔ％以上、例えば０，１重量易以上、
そして２０重量％以下または１０重を係以ｆとなろう。

ＮＭＲまたは超音波診断に用いられる懸濁液中の高分子
物質の濃度は、その懸濁液の低ＮｔＫ対して計算した場
合、一般［０，０１ｆｆｉｔ％以上例えは０．１重ｉｔ
％以上、例えば１重量％以上、そして３５重麓％以−Ｆ
１例えば２５京ｔ％以ド例えば１５重緻％以下となろう
。例えば懸濁液のａｉｍに対して計算した場合、０．１
〜１０重量％の範囲の１８度を都合よく用いることがで
きる（高分子徹宵の電量とは乾燥物質の重量である）。

高分子ｍ賞によシ担持される常ａ注金属遣は緩和時間を
減少させるので、本発明の診断剤をＮＭＲイメージング
に用いることができる。本発明の診断剤は、その化学シ
フトに対する作用の故にＮＭＲ検食に用いることもでき
、あるいはその音速への作用の故に超音波検査に用いる
ことができる。

本発明のもう１つの観点によれば、本発明者らは、ヒト
またはヒト以外の動物の体またはその所定領域にコント
ラスト効果を生じる量の本発明の診断剤を投与しそして
前記体または前記領域のＮＭＲまたは超音波１隊を生成
させることよりなる診断方法を提供する。本発明者らは
更に、ヒトまたはヒト以外の動物の体またはその所定領
域に、コントラスト効果を生じる菫の本発明の診断剤を
投与しそして前記体または前記領域のＮＭＲ−または超
音波画像を生成させ、そして所望により該１謙をノλ−
トコビーの形、例えば印刷グラフィック、またはネガま
たはポジ写真の形で固定することよりなる診断Ｋｌｊ！
用しうる１謙の作出方法を提供する。

本発明のもう１つの観点によれば本発明者らは、重合体
のおよび重合させた炭水化物および重合させた糖アルコ
ールおよびそれらの誘導体よりなる群より選択される少
くとも１つの材料よりなる生理学的に許容しうる非水浴
性微粒状高分子物質に非放射性常磁性金属種を化学的に
結合するか、または該高分子物質内に非放射性常磁性金
Ｓ橿を水に不Ｒ注または嬬洛注の形で捕捉または沈着さ
せることよりなる非水浴性で常磁注金ｍ種を含有する高
分子材料の製造方法を提供する。

本発明のもう１つの観点によれば、本発明者らは、重合
体のおよび重合させた炭水化物および虚会させた園アル
コールおよびそれらの誘導体よりなる群よシ選択される
少くとも１つの材料よシなり、生理学的Ｋｅ８しうる、
非水溶性の水酸基含有微粒状高分子＃賞を少くとも１つ
の薬学的担体または賦形剤と混合Ｊることよシなる、非
放射性常磁注金属檀首有診断剤の製造方法を提供する。

本発明のもう１つの％黴によれば、本発明者らは、非放
射性常磁性金ｌＡ種と、重合体のおよび重合させた炭水
化物および重合させた糖アルコールおよびそれらの誘導
体よりなる群よシ選択される少くとも１つの材料よりな
シ生理学的に許容しうる非水浴性の水酸基宮有微粒状高
分子物買の、ヒトまたは動物の体に対し実施される診断
方法に用いるための診断剤を製造するための用途を提供
する。

本発明を次の非制限的実施例によって更に例示する。Ｏ
ｖｃ断らない限り、％および割合は重量に基づく。

次の略語を実施例に用いる。

ＤＭＦ　＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＤＯＴＡ＝　１．４．７．１０−テトラアザシクロドデ
カン−Ｎ　、Ｎ　／　Ｎ　／ｉ　Ｎ　／／　／四ｒＸ［
酸 ＤＴＰＡ　＝ジエチレントリアミン五酢酸ＦｉＤＴＡ　
＝＝エチレンジアミン四酢酸ＴＴＩ（Ａ＝　）リエチレ
ンテト２アミン六酢酸５ＲＲＥ−比緩相速度（Ｔ１）増
加 ｗｒ＝水潤度（定義は実力出側１Ｖこ与えられている）
Ｄ　＝水膨副時直径 Ｄａｖ＝乎均水膨潤時直径 ＴＬＡ＝α−アばラーゼ分解による半減期（実施例１参
照）Ｔｊ　　＝スピン格子緩和時間 実施例　１ 様々な平均直径、ｐＨ７，０および３７℃の２４０工Ｕ
／ｌのα−アξラーゼ中の半減期（Ｔ硬および水潤度（
ｗｒ−）を（ｗａｔｅｒ　ｒｅｇａｉｎ）有するゲルビ
ーズ状スターチ粒子を、加水分解されたジャガイモデン
プンを、ＧＢ−Ａ−１２５１４３３およびｕｓ−Ａ−Ｉ
Ｎ２６６６９に記載の方法を用いてエピクロロヒドリン
で架橋することにより製造した。生成物はそれら特許文
献に記載の如く分析した。以下の栗施例では、次の特徴
を有する粒子が用いられた。

Ａ　　　　５０　　（ＳＤＩＯ）　　　　３１４．７ Ｂ　　　　　　ｉ、５（ＳＤＱ、リ　　　２０　　１２
．５０　　　１０２　１８Ｄ３０）　　　　５５４．７ Ｄ　　　　　Ｉ、６　（ＥＩＤ　　Ｏ，４）　　　１２
５　　　ａ６１１１ｉ　　　　９±５　　　　　　　９
　　４．２Ｗｒは１ｔの乾燥粒予洗よって吸収される水
の重量（２）として定義される。膨潤粒子中の水の率実
施例　２ １．５２のジエチレントリアミンインタ酢酸ジアンハイ
ドライド（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、６４．　（１９７
５）７０４にＷ、Ｏ，Ｊ！！ｃｋｅ１ｍａｎらの報告し
た方法によってＤＴＰＡから製造）を、周囲温度で２．
０２のスターチ・ゲルビーズ（実施例１、タイプＡ）の
６０−の乾燥ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の懸
濁液に添加した。その懸濁液を周囲温度で２４時間攪拌
した。そのｇ！膚液を氷水浴で冷却しながら１００ゴの
蒸留水を添加した。その懸濁液を周囲温度で１時間攪拌
しそして粒子を遠心分離により単離した。蒸留水への再
懸濁および遠心分離を代わる代わる行うことにより粒子
洗浄を６回行った。粒子を５０−の蒸留水ＰＣ懸濁し、
一値を６．２ＶＣ調節しそして０．９２　ｆのＦ’ｅＯ
４２、４Ｈ２０の蒸留水１０−中の溶液を攪拌中〈添加
した。

直値を５．１に調節しそしてＷ＆濁液を２時間攪拌した
。

粒子を遠心分離により単離し、蒸留水で洗浄し、溶液が
常磁性化合物不含となるまで（約５日１＝’ｊ　）　０
．９４（ｗ／ｖ）ＮａＯ６で透析し、蒸留水で洗浄しそ
して５０℃で真空乾燥した。

５．６％（ｗ／ｗ）　Ｆｅを含有する０、９２の暗黄色
粒子を得た。ｗｒ２１．１゜アミラーゼ２４０工Ｕ／Ｌ
中半減期（ＴＨ）６０分。３７℃のグリセロール：水（
Ｃ２，１３）（ｖ：ｖ）中１０ＭＨｚでＮＭＲプロトン
スピン分析器（ＲＡＤＸ　Ｃ０ＲＰ、米国、テキサス州
ヒユーストン）を用いて比緩和速度増加（ＥＩＲＲＥＩ
　）を測定した。

８ＲＲＪＩＩ　Ｏ，２２ｇ−１ｍＭ−１゜直径■）３０
〜１００μｍ（水膨潤粒子、所与の範囲に９０％が入る
）。

実施例　５ ＤＴＰＡを実施例２に記載の如（２，Ｏｆのスターチ・
ゲルビーズ（実施例１、タイプＡ）に結合した。粒子を
５０−の蒸留水Ｖζ懸濁した。その１）ＨｌＫを６．１
に調節しそして１．１５　ｆの０ｕ８０４．５Ｈ２０の
蒸留水中の溶液を攪拌中に添加し、その田値を５．２　
Ｋ　５１４節しそしてその懸濁液を１時間攪拌した。粒
子を実施例２に記載の如く精製および単離した。８１％
（ｗ／ｗ）のＯｕを含有する１、２２の青緑色粒子を得
た。ｗｒ７．９゜ＴＨ＞２４時間。

５ＲＲＫ　Ｏ，１２５−１ｍＭ−１゜Ｄ　２５〜７０μ
ｍ　（９０％か所辱の範囲内）。

実施例　４ ５０？げＤＴＰＡビスアンハイドライドを用いることに
より実施例２に記載の如（、ＤＴＰＡを０．５０２のス
ターチ・ケ゛ルビーズに結合した。粒子を６０−の蒸留
水に懸濁し、その−１直を５，８に調節しそしてα２０
２のｏａａｚ５．６Ｈ２ｏの蒸留水２〇−中の浴液を攪
拌中に添加した。その回位を５．８に調節しそして懸濁
液を１時間攪拌した。粒子の哨裂および単離を実施例２
に記載の如く行った。１．５％（ｗ／ｗ）ＧｄをざＭす
る０、２！Ｍ’の白色粒子を得た。粒子は水中で膨潤す
る。ＴＨ１時間。

５Ｉｎｔのグリセロール：水（１：　２．１５＞　（１
７）中に５０Ｍ９の粒子を懸濁すると、スピン格子緩和
時間（Ｔ１）が１９２６ｍ５から４４３ｍ５（３７℃、
１０ＭＨｚ）ＶＣ，１少した。Ｄ＠７５０　ｆｉｍ　。

実剥例　５ ＤＴＰＡを、実施例２に記載の如く、２．０２のスター
チ・ケ゛ルビーズ（実施例１、タイプＡ）Ｋ結合した。

それら粒子を５０４の蒸留水にＭ　７４し、その田値を
６．２に調節し、そして１．７７　ＰのｆｙＯＬ５　（
４Ｑ％の水を含有）の蒸留水１０ａｙ中の溶液を攪拌中
に添加し、そのｒｋｉ　Ｉｔ！Ｌを５．１に調節し、そ
して懸濁液を３０分間攪拌した。粒子の構製および単離
を実施例２に記載の如く行った。

８５％（ｖｒ／ｗ）のＫｒを含有する白色粒子１．７７
　？を得た。Ｗｒ９．６　。Ｔｙ　６時間。５ＲＲＪＩ
Ｃα１１日−１ｍＭ−１゜Ｄ３０〜１００μｍ（９０％
が所与の範囲内）。

実施例　６ １．０ｔのスターチ・ケ゛ルビ〜ズ（実施例１、タイプ
Ａ）を１５ｍの蒸留水中で膨潤させ、懸濁液を周囲温度
で振盪しながら２時間の関Ｋ　１．０−のエビクロロヒ
ドリンおよび五５−の２Ｍ　ＮａＯＨを徐々に添加した
。６属２の水素化硼素ナトリウムを添加しそしてその懸
濁液を周囲温度で２４時間振盪した。粒子をフィルタ上
に集め、そのフィルタ上で蒸留水で洗浄しそして２５−
の蒸留水洗再懸濁した。２．４２のＬ６−ｕアミンへキ
サンを添加しそしてその懸濁液を周囲温度で２２時間振
盪した。粒子をフィルタ上に集め、そのフィルタ上で蒸
留水で洗浄した。

それら粒子を３０ｒｎｔの蒸留水洗再懸濁した。

４．８ＰのＤＴＰＡビスアンハイドライドを添加しそし
てその懸濁液を周囲温度で１７時間振盪した。

区Ｉ逼を１０に調節し、粒子をフィルタ上に集め、蒸留
水で十分洗浄しそして５０＃）Ｍ留水洗再懸濁した。そ
の−（（ａ！を６．０に調節し、α５ｆのＧｄＣ！６５
．６Ｈ２０の蒸留水２〇−中の溶液を添加し、そしてそ
のＰ）ｌ呟を５．１　ｆｃ調節した。その懸濁液を５０
分間振盪し、粒子をフィルタ上に集め、蒸留水で十分洗
浄しそして５０℃で真空乾燥した。五２％（ｗ／ｗ　）
のＧｄを含有する０、８２の白色粒子を得た。粒子は水
中で膨潤する。鴇〉２５時間。５０ａｙの粒子を５１Ｒ
ｔのグリセロール：水（１：　２．１３　）（ｖ：ｖ）
　Ｋ　懸濁すると、Ｔｊは１９２６！０８から４５０ｍ
５に減少した。Ｄａｖ５０μｍ０実施例　７ １、８３　ｆの１，１′−カルボニルジイミダゾールの
乾燥アセトン１５−中の溶液を、１．５Ｆのスターチ・
ケ゛ルビーズ（実施例１、タイプＡ）の乾燥アセトン２
〇−中の懸濁液に添加した。その懸ｇ４．ｔを周囲温度
で２０分間振盪しそして溶媒を遠心分離後除去した。粒
子をアセトンで洗浄し、５０−のアセトンに再懸濁しそ
して５．９２の１１６−：）アミノヘキサンを添カロし
た。その懸濁液を周囲温度で１８時間振盪し、溶媒を遠
心分離後除去しそして粒子をアセトンで洗浄した。

粒子を乾諌ジメチルホルムアタド（ＤＭＦ）に再懸濁し
、４．ＯｒのＤＴＰＡビスアンハイドライドを添加し、
そしてその混合物を周囲温度で振盪した。１００ｍ１の
蒸留水を添加し、その声値を１０に調節しそして懸濁液
を周囲温度で６０分間攪拌した。その懸濁液を遠心分離
し、上溝を除きそして粒子を蒸留水で十分洗浄した。粒
子を３０−の蒸留水に再＠ｆｆｉ　Ｌ、その−値を６．
０に調節しそして１．０１のａｄｃｔ５・６Ｈ２０の蒸
留水２０−中の溶液を添加した。その直値を５．８　Ｋ
調節しそしてその懸濁液を周囲温度で３０分間攪拌後遠
心分離した。上清を除き、そして粒子を蒸留水で十分洗
浄した。粒子を５０℃で真空乾燥した。

１７．９％（ｗ／ｖｒ）のＧｄを含有する１、２２の白
色粒子を得た。粒子は水中で膨潤する。ＴＨ）　２４時
間。

３０　Ｍｆｌのそれら粒子を５ｒｎｔのグリセロール：
水（１：　２．１３）（ｖ：ｖ）に懸濁すると、Ｔ１は
１９２６ｍ５から３８０ｍ５に減少した。Ｄａｖ４５μ
ｍ０実施例　８ ２．５１のスターチ・ゲルビーズ（実施例１、タイプＡ
）を２５−の乾燥アセトンに懸濁した。

２．０−のトリエチルアミンを添加しそしてその懸濁液
を０℃に冷却した。０℃に冷却された６ゴの乾燥アセト
ン中の２．５ｆのｐ−トルエンスルホニルクロライドの
溶液を攪拌懸濁液に添加した。その懸濁液を０℃で１時
間および５℃で２３時間攪拌した。そのＰｆｊ濁液を遠
心分離し、上溝を除去しそして粒子を冷アセトンで洗浄
した。

それら粒子を３０−の乾燥メタノールに再懸濁シた。１
００−のアンモニアの５．３Ｍメタノール溶液を添加し
そしてその懸濁液を周囲温度で２０時間攪拌した。その
懸濁液を遠心分離し、上清を除去しそして粒子をメタノ
ールで洗浄した。粒子を１００ｆＩｌｔの乾ｆｌｋＤＭ
Ｆ　Ｋ再懸濁した。

４．９２のＤＴＰＡビスアンハイドライドを添加し、そ
の懸濁液を実施例７と同様に処理しそして得られたＤＴ
ＰＡ粒子を１００−の蒸留水に再ｉ濁し、その声値を６
．１に調節しそして１．５１のＧｄＣＬ５．６Ｅｉ２０
の蒸留水２０ｒｎｔの溶液を添加した。その直値を５、
ＯＫＫ調節そしてその懸濁液を周囲温度で６０分間攪拌
した後遠心分離した。上清を除去しそして粒子を蒸留水
で十分洗浄した。粒子を５０℃で真空乾燥した。１９．
１％（Ｗ／Ｗ）のＧｄを含有する２、１ｔの白色粒子が
得られた。粒子は水中で膨潤する。Ｔｙ、　＞　２４時
間。５０ｔ＋ｙの粒子を５−のグリセロール：水（１：
２．１３）に懸濁するとＴ１は１９２６ｍ５から４５５
ｍ５［減少した。Ｄａｖ４５μｍ０ 実施例　９ ２．５２のスターチ・ゲルビーズ（実施例１、タイプＡ
）を２５−の乾燥アセトンにＭｆｌ蜀させた。２．０ｍ
ｇのトリエチルアミンを添加しそしてその懸濁液を０℃
に冷却した。０℃に冷却された６−の乾燥アセトン中の
２．！Ｍ’のｐ−トルエンスルホニルクロライドの溶液
を攪拌懸濁液に添加した。その懸濁液をＯＣで１時間そ
して５℃で２３時間攪拌した。その懸濁液を遠心分離し
、上清を除去しそして粒子を冷アセトンで洗浄した。

粒子を８０−の乾燥アセトンに再懸濁し、５．６１の１
．６−ジアミツヘキサンを添加し、そしてその懸濁液を
周囲温度で２０時間攪拌した。その懸濁液を遠心分離し
、その上清を除去しそして粒子を乾燥アセトンで洗浄し
そして実施例８におけると同様にしてＤＴＰＡで処理し
た。そのＤＴＰＡ−粒子懸濁液の声値を５．７に調節し
そして０．８７ｒのＧｄ０４５　、６Ｈ２０の蒸留水２
（ｌｄ中の溶液を添加した。その声値を５．１に調節し
、そして夾流側８と同様に懸濁液を処理しそして粒子を
単離した。１α７％（ｗ／ｗ）のＧｄを含有する２、Ｏ
ｆの白色粒子を得た。粒子は水中で膨潤する。Ｔ１／１
２〉２４時間。３０りの粒子を５−のグリセロール：水
（１：　２．１３　）　（ｖ：ｖ）に懸濁すると、Ｔ１
は１９２６ｍ８から４７９　ｍｓに減少した。Ｄ、Ｉｙ
　１．５　μｍ　。

実施例　１０ 実施例２の記載と同様にしてＤＴＰＡを２．Ｏｆのスタ
ーチ・ケ゛ルビーズ（実施例１、タイプＡ）Ｋ結合した
。それら粒子を５０−の蒸留水に懸ン蜀し、その田を６
．１に調節しそして、１．２３ｆのａｒｃｔ、・６Ｈ２
Ｑの蒸留水１〇−中の溶液を添加した。

そのｐＨ＋ｉを５．Ｏｆ’ｌ１節しそしてその懸濁液を
６５分間攪拌した。実施例２の記載と同様にして粒子を
精製しそして単離した。４．０％（ｗ／ｗ）のｃｒを含
有する１、　２３５’の紫色粒子を得た。Ｗｒ４．７゜
ＴＩ、２＞　２４時間。５ＲＲＦｉ　Ｏ，９１ｅ−１ｍ
Ｍ−１。Ｄａｙｌ、２μｍ０実施例　１１ 実施例２の記載と同様にしてＤＴＰＡを２．０２のスタ
ーチ・ゲルビーズ（実施例１、タイプＡ）Ｋ結合した。

粒子を５０＋ｄの蒸留水に懸濁し、その直値を６．２に
調節し、そしてα９１ｇ！のに０１２　’４Ｈ２０の蒸
留水１〇−中の溶液を添加し、その声値を５．２１’１
４節し、そしてその懸濁液を４０分間攪拌した。粒子を
実施例２の記載と同様にしてｉｆしそして単離した。５
．９％（ｗ／ｗ）のＭｎを含有するα９１？の白色粒子
を得た。Ｗｒｌｏ。Ｔｈ〉２４時間。ＢＲＲＢ　２．９
５　ｇ−’　ｍＭ−１。ＤｓＬｙ　１．４　μｒｎ　。

実施例　１２ 実施例２の記載と同様にして、ＤＴＰＡを２．０２のス
ターチ・ゲルビーズ（実ＭｆｌＪ１、タイプＡ）Ｋ結合
した。それら粒子を５０−の蒸留水Ｋａ濁し、その直値
を６．３に調節し、そして１．２５ＰのＰｅ０６５・６
Ｈ２０の蒸留水１〇−中の溶液を添加した。その…値を
５．１に８４節し、そしてその懸濁液を１時間攪拌した
。実施例２の記載と同様にして粒子を檀製しそして単離
した。１８％（、ｗ／ｗ）のＦｅを官有する１、２５Ｆ
の暗黄色粒子を得た。Ｗｒ２３．２゜Ｔ、ｈ＞　２４時
間。ＳＲｆ［α５２　ｓ−’　ｍＭ−’ｏＩＩ１．ｖ１
．９μｍ０ 実施例　１５ 実施例２の記載と同様にしてＤＴＰＡを２．Ｏｆのスタ
ーチ・ケ゛ルビーズ（実施例１、タイプＡ）Ｋ結合した
。それら粒子を５０−の蒸留水に懸濁し、その−１直を
６．１に調節しそして１．７２　ｒのＧｄ０６５　、６
Ｈ２０の蒸留水１〇−中のｆＩＩｆ！ｔ、を攪拌中に添
加し、その声値を５．２　Ｋ調節しそしてその懸濁液を
５０分間攪拌した。それら粒子を実施例２の記載と同様
にして楢製しそして単離した。

１２．２％（ｗ／ｗ）のＧｄを含有する１、　７２　ｔ
の白色粒子を得たｏＷｒ　７．４ｏ”！Ａ　＞　２４時
間。５ＲＲＢ　６．４ｓ−’　ｍ）ｆ’。

Ｄａｖ　　１．５　μｍ　０ 実施例　１４ ２．６ｆのトリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ
）と１００叩の４−ジメチルアミノビリジンを２．Ｏｆ
のスターチ・ゲルビーズ（実施例１、タイプＢ）の乾ｆ
ｉＤＭｓｏ　１７５−中の懸濁液に添加した。５．０？
のＮ−（５−’）メチルアミノプロピＡ／）−Ｎ’−エ
チルカルボジイミドを添加し、そしてその懸濁液を周囲
温度で２２時關攪拌した。攪拌反応混合物を水浴中で冷
却し、１０〇−の蒸留水を徐々に添加し、水浴をとり除
き、その混合物を３０分間攪拌し、そしてその直値を６
．５に調節した。２．１５ＰのＧａｏｔ３．６Ｈ２０の
蒸留水２０１１ｄ中の溶液を添加し、その声値を５．７
に調節しそしてその懸濁液を３０分間攪拌した。

粒子を実施例２の記載と同様にしてｎＩ製しそして単離
した。４．２％（ｗ／ｉｒ　）のＧｄを官有する１、４
？の白色粒子を得た。Ｗｒ４．３゜Ｔｙ　＞　２４時間
。５ＥＲＦｉ３．４　ｓ−’　ｍＭ−’　。Ｄａｙ、　
１．　Ｉ　Ａｍ０実施例　１５ 実施例１４の記載と同様にしてＴＴＨＡを２．０１のス
ターチ・ゲルビーズ（実施例１、タイプＢ）に結合した
。

その田値を６．５に調節し、そして１．４１のＭｎ０ｔ
２　、４Ｈ２０の蒸留水２０ｒｎｔ中の溶液を添加した
。

その出値を５．７に調節し、そしてそのＭ濁液を３０分
間攪拌した。粒子を実施例２の記載と同様にして十１を
製しそして単離した。０．９％Ｃｗ／ｗ　）のＭｎを含
有する１、７？の白色粒子を得た。Ｗｒ４、６　、　Ｔ
Ｉ／！＞　２４時間。ＢＲＲＥ　４．６　ｅ−’　ｍＭ
−１ｏ’　Ｄａｙ　１．１μｍ０ 実施例　１６ １．５１のスターチ・ケ゛ルビーズ（実施例１、タイプ
Ｂ）を６０−の蒸留水中で膨潤させ、１．６−のエピク
ロロヒドリンおよび５．２　ｍｔの２Ｍ　ＮａＯＨを、
その懸濁液を周囲温度で振盪しながら２時間の間に徐々
に添加した。９　ｍｇの水素化硼素ナトリウムを添加し
そしてその懸濁液を周囲温度で２４時間振盪した。その
懸濁液を遠心分離し、上溝を除去しそして粒子を蒸留水
で洗浄ｆ５０−の蒸留水に再懸濁した。２．４２の１．
６−ジアｉノへキサンを添加し、そしてその懸濁液を周
囲温度で２２時間振盪した。その懸濁液を遠心分離し、
上清を除去し、それら粒子を蒸留水で洗浄後乾燥ＤＭＦ
で洗浄した。

それら粒子を乾燥ＤＭＦ’　Ｋ再懸濁し、５．４？のＤ
ＴＰＡビスアンハイドライドを添加しそしてその懸濁液
を周囲温度で１７時間攪拌した。その閑値を１０に調節
し、その懸濁液を遠心分離し、上清を除去しそしてそれ
ら粒子を蒸留水で洗浄した。それら粒子を５０−の蒸留
水ＶＣ再Ｍ　（４し、その田値を６．　ＯＫ調節し、０
．９４ｆのＧｄ０４３．６Ｈ２０の蒸留水２０−中の溶
液を添加しそしてその出値を５．１に調節した。その懸
濁液を３０分間攪拌し、上清を除去しそして粒子を蒸留
水で十分洗浄した。それら粒子を５０℃で真空乾燥した
。

１６．２％（ｗ／ｗ）のＧｄを含有する１、２１の白色
粒子を得た。粒子は水中で膨潤する。ＴＨ＞　２４時間
。

６０＃Ｉｇの粒子を５−のグリセロール：水（Ｃ２，１
３）（ｖ：ｖ）に懸濁するとＴ１は１９２６ｍ５から１
５６ｍｇＫ低下した。　　ＤａＶ　１．２μｍ０芙施例
　１７ ０．６　ｖ　ｃＤ　１．１’−カルボニルジイミダゾー
ルの乾燥アセトン１５−中の溶液を、１．０？のスター
チ・ゲルビーズ（実施例１、タイプＢ）の乾燥アセトン
２０−中の懸濁液に添加した。その懸濁液を周囲温度で
２０分間振盪し、そして溶媒を遠心分離後除去した。粒
子をアセトンで洗浄し、５０−のアセトンに再懸濁しそ
して２．３Ｆの１．６−ジアミツヘキサンを添カロした
。その懸濁液を周囲温度で１８時間振盪し、溶媒を遠心
分離後除去し、そして粒子をアセトンで洗浄した。

それら粒子を乾燥ＤＭＦ　Ｋ再懸濁し、１．３ｆのＤＴ
ＰＡのビスアンハイドライドを添加しそしてその混合物
を周囲温度で２４時間攪拌した。１００　ｍｌの蒸留水
を添加し、その−値を１０に調節しそしてその懸濁液を
６０分間周囲温度で攪拌した。

そのＭ−’ｌ液を遠心分離し、上清を除去しそして粒子
を蒸留水で十分洗浄した。それら粒子を３０−の蒸留水
に再懸濁し、その−値を６．１に調節しそして１．３６
ＰのＧａｏｚ５　、６Ｈ２０の蒸留水２〇−中の溶液を
添加した。その田値を５．３に調節しそしてその懸濁液
を３０分間振盪した後遠心分寵した。上清液を除去しそ
して粒子を蒸留水で洗浄した。粒子を５０℃で真全乾燥
した。２．７％（ψ）のＧｄを含有する０、７２の白色
粒子を得た。粒子は水中で膨潤する。ＴＶ２２時間。８
ＲＲｆｆｉ　１．９ｓ−ｍＭ−１゜Ｄａｖ　　１．５　
Ｍｎ　０ 実施例　１８ １．５２のスターチ・ゲルビーズ（実施例１、タイプＢ
）を３０−の蒸留水中で膨潤させ、１．５７−のエピク
ロロヒドリンおよび５．２−の２Ｍ　ＮａＯＨを、懸濁
液を周囲温度で振盪しながら２時間の間に徐々に添加し
た。９〜の水素化硼素ナトリウムを添加し、そしてその
懸濁液を周囲温度で２４時間振盪した。その懸濁液を遠
心分離し、上清を除去しそして粒子を蒸留水で洗浄しそ
して５０−の蒸留水に再懸濁した。１．６１のジエチレ
ン）Ｊｌアミンと蒸留水中のＮａ　ＨＣＯｓのα２Ｍ溶
液１−とを添加し、そしてその懸濁液を周囲温度で２２
時間攪拌した。その懸濁液を遠心分離し、上清を除去し
そして粒子を蒸留水、０１Ｍ酢酸そして最後に再び蒸留
水で洗浄した。

それら粒子を５０−の蒸留水に再懸濁し、５．７．９の
クロロ酢酸の蒸留水３〇−中の溶液を２Ｍ　ＮａＯＨお
よびＩ　Ｍ　ＮａＨＣＯ３を用いて…値ＺＯに調節し、
そしてその溶液を懸濁液に添加した。その懸濁液を周囲
温度で１７時間攪拌しそして懸濁液を遠心分離した。上
清を除去しそして粒子を蒸留水で十分洗浄した。

粒子を５０．ｔｔの蒸留水に懸濁しそしてその田植を６
．０に調節した。α９４．ｌｉ’のＣｋｄＣｌ、　、　
６　Ｈ２Ｏの水２〇−中の溶液を添加し、その…値を５
．８に調節しそしてその懸濁液を５０分間攪拌後遠心分
離した。上清を除去しそして粒子を蒸留水で十分洗浄し
た。粒子を５０℃で真空乾燥した。２．１％（Ｗ／Ｗ）
のＣ）ｄを含有する１、１１の白色粒子を得た。粒子は
水中で膨潤する。Ｔ３４　＞　２４時間。３０■の粒子
を５−のグリセロール：水（１：　２．１！１）（ｖ：
ｖ）Ｉｃ懸濁するとＴ、は１９２６ｍ５から１１４７ｍ
５に低下した。Ｄａｖｌ、５μｍ０ 実施例　１９ ０．９Ｉの１，１′−カルボニルジイミダゾールの乾燥
アセトン３〇−中の溶液を２．　ＯＩ！のスターチ・ゲ
ルビーズ（実施例１、タイプＢ）の乾燥アセトン６〇−
中の懸濁液に添加した。その懸濁液を周囲温度で３０分
間攪拌し、遠心分離し干して上清を除去した。粒子をア
セトンで洗浄シソして４０−のアセトンに再懸濁した。

２．４１のトリエチレンテトラミンを添加しそしてその
懸濁液を周囲温度で２０時間撹拌した。その混合物を遠
心分離し、上清を除去し、粒子をまずアセトンで洗浄し
次いで蒸留水で洗浄した。

粒子を５０−の蒸留水に再懸濁した。５．２１のブロモ
酢酸を添加した。その−値を９．５に調節し、その混合
物を２４時間振盪しセして２ＭＮａＯＨを添加してｐｉ
（値を７〜９に保った。その懸濁液を遠心分離し、上清
を除去し、粒子を蒸留水で洗浄しそしてそれら粒子を５
０−の蒸留水に再懸濁した。その−値を６．　ＯＫ調節
し、０８ＩのＥｕＣ６５−６８２０の蒸留水２〇−中の
溶液を添加し、その出値を５．０に調節しそしてそのＰ
濁液を３０分間攪拌した。その懸濁液を遠心分離し、上
清を除去しそして粒子を蒸留水で十分洗浄した。それら
粒子を５０℃で真空乾燥した。

１．０％（Ｗ／Ｗ）のＥｕを含有する１、５ｇの白色粒
子を得た。Ｗ、　１五３゜１％４．５時間。５ＲＲＥ　
Ｏ，２１ａ−’ｍＭ−０Ｄａｖ１．５μｍ０ 実施例　２０ ０．９ｇの１，１′−カルボニルジイミダゾールの乾燥
アセトン３〇−中の溶液を２．ＯＩのスターチ・ゲルビ
ーズ（実施例１、タイプＢ）の乾燥アセトン６ＯａＺ中
の懸濁液に添加した。その懸濁液を周囲温度で３０分間
攪拌し、遠心分離しそして上清を除去した。粒子をアセ
トンで洗浄シソシて４０−のアセトンに再懸濁した。ｚ
、、９Ｉのペンタエチレンへキサミンを添加しそしてそ
の懸濁液を周囲温度で２０時間攪拌した。

次にそれら粒子を、３．２．Ｆのブロモ酢酸の代わりＫ
　４．８　＃を用いて実施例１９と同様に処理した。再
懸濁された粒子の直値を５．５に調節し、５．２１のＦ
ｅｃｔ５．６Ｈ２ｏの蒸留水２〇−中の溶液を添加し、
その…値を５．３に調節しそしてその懸濁液を３０分間
攪拌した。その懸濁液を遠心分離し、上清を除去しそし
て粒子を蒸留水で十分洗浄した。それら粒子を５０℃で
真空乾燥した。

４．６％（Ｗ／Ｗ）のＦｅを含む１．７Ｉの白色粒子を
得た。Ｗ、−１２，７，Ｔ３４＞　２４時間。ＳＲＲｇ
　Ｏ，１１ｓ”ｍＭ−’。

Ｄａｖｌ、５μｍ０ 実施例　２１ １０Ｆのスターチ球状微粒子（実施例１、タイプＣ）を
、１５ｙの水酸化ナトリウムおよび２５Ｉのクロロ酢酸
ナトリウムの水性溶液１５０−中で懸濁させそして膨潤
させた。その混合物を４０℃で一夜攪拌した。それら球
状微粒子をフィルタ上に集め、そして懸濁および攪拌し
次にアセトン、エタノールおよび水を順次用いて沖過す
ることＫよシ洗浄した。その水中懸濁液を酢酸で一５″
！で中和した。その次に１エタノールで更に洗浄しそし
て６０℃で２４時間真空乾燥した。９７５Ｉのカルボキ
シメチルゲルビーズを得た。生成物は、１１あたシ２．
１ミリ当量のカルボキシレート基を含有した。Ｗｒｌｏ
、９゜Ｄａｖ１４０Ａｊｌｌ。

実施例　２２ １ｇのカルボキシメチル化スターチ・ゲルビーズ（実施
例２１）を５−の水中で懸濁および膨潤させた。その−
値を＆４に調節した。０．２ＩのＭｎＣｌ２　ｔ２　Ｈ
２Ｏの水５−中の溶液を添加しそしてその混合物を周囲
温度で５時間攪拌した。

生成物をフィルタ上に集めそしてそのフィルタ上で水洗
した。洗浄した生成物を、９９．５％のエタノールと共
に２０分間攪拌することによシ脱水し、そして６０℃で
２４時間真空乾燥した。

４、６　％　（ｖｒ／ｗ）のＭｎを含有する０、７１の
白色粒子を得た。Ｗｒ８゜５ＲＲＥ　０．０１　ｓ−’
　ｍＭ−’。Ｉ）ａｖ　１２０μｍ０実施例　２３ １．５１のカルボキシメチル化スターチ・ゲルビーズ（
実施例２１）を蒸留水７５−中で懸濁および膨潤させた
。その声価は６．３であった。

０．８２ＩｉのＣｕＳＯ４、５Ｈ２０の蒸留水２５−中
の溶液を添加し、その声価を５．５に調整しそして懸濁
液を３０分間攪拌した。粒子をフィルタ上に集め、その
フィルタ上で十分蒸留水で洗浄し、そして５０℃で真空
乾燥した。６．３　％　（ｖｒ／ｖ）のＣｕを含む０．
８Ｊの青緑色粒子を得た。Ｗｒ２５゜５ＲＦｔ３ｉ；０
、３　ｇ　−’　ｍＭ−’。Ｄａｖ１７５μｍ６Ｃｕ８
０４．５Ｈ２０の代わりＫ　１．２３　Ｆの（ＭＣ１５
，６Ｈ２０を用いるとＩ　ＣＬ６＊（Ｗ／Ｗ）のＧｄを
含有する０、８ＪＩの白色粒子が得られた。Ｗｒ５．６
゜８ＲＲＥ　０．１ａ−’　ｍＭ−’。Ｄａｖ　８５μ
ｍ０実施例　２４ 乾燥物質１ｙあたシ４．５ミリ当量のカルボキシレート
基を含有する１、５１のカルボキシメチルデキストラン
・ゲルビーズ（ＣＭ−８ｅｐｈａｄｅｚ。

Ｃ２５，スエーデン、ウプサラ所在のＰｈａｒｍａｃｉ
ａＦｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ａ８社から入手可能
。８ｓｐｈａｄｅｘは登録商標である）を蒸留水１０〇
−中で膨潤させた。その−値を６．０に調節しそして２
．７６ｇの（）ｄＣｌ、　、　６　Ｈ２Ｏの蒸留水３０
ｄ中の溶液を攪拌中に添加した。その−値を５．５に調
節しそして粒子を３０分間攪拌した。それら粒子をフィ
ルタ上に集め、そのフィルタ上で０．９　％　（Ｗ／Ｖ
）ＮａＣ１次いで蒸留水で十分洗浄した。それら粒子を
５０℃で真空乾燥した。１ａ３チ（Ｗ／Ｗ）のＧｄを含
有するｎａ、ｐの白色粒子を得た。Ｗｒ１５．６゜５Ｒ
ＲＥ　Ｏ，１ａ　　ｍＭ　　、　Ｄ　Ｉ　００〜３００
μｍ０ＣＭ−８ｅＰｈａｄｅｘ、　Ｃ２５Ｋ代えて乾燥
物質１ｇあたり４．５ミリ当量のカルボキシレート基を
含有する１、５Ｉのカルボキシメチルデキストラン・ゲ
ルビーズ（ＣＭ−８ｅｐｈａｄｅｘ、　Ｃ５０゜スエー
デン、ウプサラ所在Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌｓ　Ａ８社から入手可能）を用い、そし
てＧａＣｌ２．６Ｈ２０Ｋ代えて１．９８ＩのＣｒｃｚ
３．６　Ｂ２０を用いた場合には、０．１４％（Ｗ／ｖ
）のＣｒを含有する１８ｇの黒色粒子が得られた。Ｗｒ
３．８゜５ＲＲｆＣ１，Ｏａ　　ｍＭ−。Ｄ　６０〜２
００μｍ０ 実施例　２５ ２．０ｇのデキストラン・ゲルビーズ（８ｅｐｈａｄｅ
ｘ　Ｇ５０゜スエーデン、ウプサラ所在Ｐｈａｒｍａｃ
ｉａ　ＦｉｎｅＣｈｅｍｉｃａｌｓ　ＡＳ社よシ入手可
能）を１５０−の蒸留水中で膨潤させた。０．４５−の
エピクロロヒドリンと１．０−のトリエチルアミンとを
添加しそしてその懸濁液を周囲温度で２４時間振盪した
。粒子をフィルタ上に集め、そのフィルタ上で蒸留水で
洗浄しそして１５０−の蒸留水に再懸濁した。五〇ｇの
ポリエチレンアミン（Ｐｏｌｙｍｉｎ　８Ｎ　０　　ド
イツ連邦共和国ルドビツヒスハーフエン所在のＢａｄｉ
ｓｃｈｅＡｎｉｌｉｎ　−＆　８ｏｄａＦａｂｒｉｋ社
より入手可能。Ｐｏｌｙｍｉｎは登録商標である）を添
加しそしてその懸濁液を周囲温度で２４時間振盪した。

粒子をフィルタ上に集めそのフィルタ上で蒸留水で洗浄
しそして１５０−の蒸留水に再懸濁した。五４１のブロ
モ酢酸を添加し、その直値を９．５に調節しそしてその
懸濁液を２４時間振盪した。粒子をフィルタ上に集め、
そのフィルタ上で蒸留水で洗浄し、１００−の蒸留水に
再懸濁しそして声価を６．５に調節した。α７５１１の
ｏａｃ４．、６Ｈ２０の蒸留水２〇−中の溶液を添加し
、そしてその懸濁液を周囲温度で５０分間振盪した。粒
子をフィルタ上に集め、蒸留水で十分洗浄しそして５０
℃で真空乾燥した。１．３　％　（Ｗ／Ｗ）のＧｄを含
有する１、７１の白色粒子を得た。Ｗ、１５．６゜ＳＲ
ルα３２ｓ　　ｍＭ”’　。Ｄ　２５〜１００　μＩｎ
　。

実施例　２６ ６５μｍのＩ）ａｖを有しそしてチオール基含量が１０
６μモル／Ｉである２ｇの架橋チオールヒドロキシプロ
ピル・ゲルビーズ（Ｒ，Ａｘｏｎ％Ｈ，Ｄｒｅｖｉｎお
よびＪ、　ＣａｒｌｓｓｏｎによりＡｃｔａ、　Ｃｈｅ
ｍ、　５ｃａｎｄ、　Ｂ２９（１９７５）　４７１−４
　Ｋ記載きれたチオールヒドロキシプロピルアガロース
・ゲルビーズについての方法により、架橋デキストラン
・ゲルビーズ（５ｅｐｈａｄｅＸ％Ｇ５０゜スエーデン
、ウプサラ所在Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｓ　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌｓ　Ａ８社よ）入手可能）を５０−のジメチ
ルスルホキシド中で膨潤させた。遠心分離後、３０ＷＸ
ｌのジメチルスルホキシドを添加した。実施例２のＤＴ
ＰＡアンアイドライドについての記載と同様にして製造
された０、５２．９のエチレンジアミン四酢酸（ＥＩ）
ＴＡ　）のビスアンハイドライドを添加し、そしてその
混合物を周囲温度で２４時間振盪した。粒子を遠心分離
により単離しそして５０−の蒸留水を添加した。未反応
ＫＤＴＡ−アンノーイドライドの加水分解にしばらく時
間を与えた後、粒子を６回水洗した。

蒸留水３〇−中の０．１３ｇのＣｕＳＯ４−５Ｂ２０を
添加しそしてその直値を５．ＯＫ調節した。それら粒子
を遠心分離により単離しそして０．９％（Ｗ／ｖ）Ｎａ
ＣＬで洗浄後蒸留水で洗浄した。１．７　％　＜１７Ｍ
　）のＣＵを含有する１、１Ｂ、Ｐの淡青色粒子を得た
。Ｗｒ＆３゜５ＲＲＥ　０．５８　　ｍＭ　　６　Ｄ３
ｙ　６５１”　。

実施例　２７ １１−の、懸濁液１００−あたり１２当量のカルボキシ
レート基を含有するカルボキシメチル化アガロース・ゲ
ルビーズの懸濁液（ＣＭ−８ｅｐｈａｒｏｓｅＣＬ６Ｂ
０スエーデン、ウプサラ所在のＰｈａｒｍａｃｉａＦｉ
ｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　ＡＢ社から入手可能。５ｅ
ｐｈａｒｏｓｅは登録商標である）に１００−の蒸留水
を添加しそして回位を５．０に調節した。蒸留水２〇−
中の０．３６．ＦのＦｅＣ６５、６Ｈ２０を添加しそし
て囲値を４．５に調節した。その混合物を６０分間攪拌
した。

粒子を遠心分離によシ単離しそして０．９％（ｗ／ｖ）
ＮａＣ６で洗浄後蒸留水で洗浄した。５．８％（ｗ／Ｗ
）のＦｅを含有する０、　３７１９の褐色粒子を得た。

Ｗｒｌｌ、３゜５ＲＲＥ０．１ｓ　　ｍＭ　　ｏＤ４５
〜１６５μｍ。

実施例　２８ そのチオール基が２−チオピリジル基によシ保護された
２Ｉの架橋チオールヒドロキシプロピルアガロース・ゲ
ルビーズ〔アガロース−０ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２８
８−ピリジｙ　（Ｔｈｉｏｐｒｏｐｙｌｓｅｐｈａｒｏ
ｓｅ６Ｂ０スエーデン、ウプサラ所在のＰｈａｒｍａｃ
ｉａＦｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｇ社から入手可能。Ｔ
ｈ１ｏｐｒｏｐｙｌ　−ｓ　ｅ　ｐｈａ　ｒａｇｅは登
録商標である）〕を、［ＡｆｆｉｎｉｔｙＣｈｒｏｍａ
ｔｏｇｒａｐｈｙ、　ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ａｎｄ　
ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　
Ｃｈｅｍｉｃａｌｇ、ウプサラ、スエーデン１９７９、
ｐ４３に記載の方法に従ってチオール型（７）７ガｅｒ
　−、Ｘ　−０ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，２ＳＨＫ転化
（活性化）した。活性化した粒子を乾燥ジメチルスルホ
キシドで洗浄しそして３０＋ｄのジメチルスルホキシド
に懸濁した。０．７２　、ＰのＤＴＰＡのビスアンハイ
ドライドを添加しそしてその混合物を１６時間振盪した
。粒子を遠心分離によシ単離しそして５０−の蒸留水を
添加した。６回水洗後、粒子を１００−の蒸留水Ｋｌ！
濁しそして囲値を４．３に調節した。

蒸留水２５−中の０．１１＃のＦｅＣ６５、６Ｈ２Ｏを
添加し、その囲値を４に調節しそしてその混合物を２０
分間攪拌した。粒子を０．９　％　（ｗ／ｖ　）　Ｎａ
ＣＬおよび蒸留水で洗浄した。４．８　％　（Ｗ／Ｗ）
を含有する１、　４　、！ｉ’の褐色粒子を得た。Ｗ、
１０．５゜５ＰＩＲＥＯ，１ｓ　　ｍＭ−。Ｄ４５〜ｔ
６５１”。

実施例　２９ １０ロｇのホスフェート緩衝液（ｐＨ５，８）と混合し
たアガロース−０ＣＨ２Ｃ’Ｈ（ＯＨ）Ｃ’Ｈ２Ｏ（Ｃ
Ｈ２）４−０ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＯ
ＯＨ）　２ゲルビーズ（Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ　５ｅｐｈ
ａ−ｒｏｓｅ６Ｂ０スエーデン、ウプサラ所在のＰｈａ
ｒｍａｃｉａＦｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　ＡＢ社よ
り入手可能）の懸濁液５−に、１０−のホスフェート緩
衝液（ｐＨ５，８）中のＱ、４１のＭｎＣ２２、４Ｈ２
０を添加しそしてその混合物をｐｌ（ｓ、　１で１．５
時間振盪した。粒子をフィルタに集め、蒸留水で十分洗
浄しそして５０℃で真空乾燥した。４．５％（Ｖｒ／Ｗ
　）のＭｎを含有する０、１１ｉの白色粒子を得た。粒
子は水中で膨潤する。６０ηの粒子を５−のグリセロー
ルニ水（１：２．１３）（ｖ：ｖ　）を懸濁すると、Ｔ
１は１９２６ｍＢから５６７ｍ５（３７℃、１０耶２）
に減少した。

Ｄａｖ４０μｍ。

実施例　５０ アゴＣ１−ス−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０（ＣＨ２
）４−　ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯ
Ｈ）２ゲルビーズ（ＣｈｅｌａｔｉｎｇＳｅｐｈａｒｏ
ｇｓ　６　Ｂ　ｏスエーデン、ウプサラ所在のＰｈａｒ
ｍ−ａｃｉａ　Ｆｉｎｓ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　ＡＢ社
より入手）の懸濁液５５ｗｄ、を１０ローの蒸留水で希
釈した。そのＮ値を４．ｓＫｖ！４節し、−ｔＬ、テ０
．３　＆　ノｏａｃｔ５．ｓＨ２゜の蒸留水２〇−中の
溶液を添加した。その囲値を５．０に調節しそしてその
懸濁液を３０分間振盪した。粒子をフィルタに集め、蒸
留水で十分洗浄しそして５０℃で真空乾燥した。５．５
％（ｖ／ｗ）のＧｄを含有する１、７１の白色粒子を得
た。Ｗ。

１５．６．５ＲＲ３０，３ｓ　　ｍＭ−。Ｄａｙ　４０
１ＬＴｎ。

実施例　３１ ２．０ｇのセルロース粒子（Ｓｉｇｍａｃｅｌｌタイプ
２０゜米国セントルイス所在Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ社より入手可能。Ｓｉｇｍａｃｅ
ｌｌは登録商標である）を１００−の蒸留水に懸濁した
。０．４３ａＺのエビクロロヒドリンと１．　ＯＷＬｌ
のトリエチルアミンをｉ加し、そしてその懸濁液を周囲
温度で２４時間振盪した。粒子をフィルタ上に集め、そ
のフィルタ上で蒸留水で洗浄しそして１００ｔＬｌの蒸
留水に再懸濁した。五〇ｙのジエチレン）ＩＪアミンを
添加しそしてその懸濁液を周囲温度で２４時間振盪した
。粒子をフィルタ上に集め、そのフィルタ上で蒸留水で
洗浄しそして１００−の蒸留水に再懸濁した。五４ｙの
ブロモ酢酸を添加し、その田植を９．５に調節しそして
その懸濁液を２４時間振盪した。粒子をフィルタ上に集
め、そのフィルタ上で蒸留水で洗浄し、１００−の蒸留
水に再懸濁しそしてその田植を６．２に！ｉｔ！！節し
た。

０．３１のＦｅｃｔ、　、　６Ｈ２ｏの蒸留水２〇−中
の溶液を添加し、その−値を５．３に調節しそしてその
懸濁液を周囲温度で３時間振盪した。粒子をフィルタ上
に集め、蒸留水で十分洗浄しそして５０℃で真空乾燥し
た。１．　ｏ　％　（ｗ／ｗ）のＦｅを含有する１、０
ｇの褐色粒子を得た。ｗ、４．２゜５ＲＲＥ　Ｏ，２１
ｇ−”　ｍＭ−”　。Ｄａｙ　３０μｍ０実施例　５２ １．４，７．１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ
’Ｎ’、　Ｎ”−テトラ四酢酸（ＤＯＴＡ　）をＪ、　
Ｆ、　Ｄｅａｒｅｕｘ　ｉｃよりｒｎｏｒｇ、　Ｃｈｅ
ｍ、　１９　（１９８０）１３１９に記載された方法に
より製造し、そしてＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ
、　Ｒｅａ。

Ｃｏｍｍ、　７７　（１９７７）　５８１　Ｋ記載され
た混合無水物法または実施例１４に記載のカルボジイミ
ド法によシ次のようにしてグリシンベンジルエステルと
反応させた。すなわち、乾燥ＤＭＳＯ中の１２．８ｇの
ＤＯＴＡを、６．７１のＮ−（３−：）メチルアミノプ
ロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド塩酸塩と４０
０〜のＮ、Ｎ　−４−ジメチルアミノピリジンのＤＭＳ
Ｏ中の溶液に注意深く添加した。３０分ｔＫ、１０．６
９のグリシンベンジルエステル−ｐ−トルエンスルホネ
ートと五２１１のＮ−メチルモルホリンとの溶液を１時
間内に滴加した。その溶液を２２時間攪拌しそして凍結
乾燥した。

残留物を水に溶解しそしてｐ）（２および１０でクロロ
ホルムを用いて数回洗浄した。得られた水溶液ｔ−蒸発
させそして粗製生成物をエタノール／水で洗浄した。

１、０　／のＤＯＴＡ　−クリシン−ベンジルエステル
を蒸留水に溶解し、それに対して６７０ダのＧｄＣ２゜
を添加しそしてその混合物を攪拌しながら８０℃に加温
した。−をＮａＯＨで１０〜１１に調節しそして攪拌を
１時間続けた。その不透明溶液を冷却後、…を５〜６に
調節すると溶液は透明になつた。溶媒を蒸発させそして
残留物を乾燥ＤＭＳＯＫとった。その生成物を実施例１
４に記載の方法で２．Ｏｙのスターチ・ゲルビーズ（実
施例１、タイプＢ）Ｋ結合した。粒子の精製および単離
を実施例２に記載の如くに行った。粒子は水中で膨潤す
る。２．３チ（ｖ／ｖ　）のＧｄを含有する１、５２の
白色粒子を得た。ＷｒＦ！、、７゜５ＲＲＥ　２．０　
ｇ−”　ｍＭ−：ＤＩ！Ｌｖ１．１μｍ。Ｔ３４１０時
間。

実施例　３３ ｏ、　ｓ　ｏ　ｙのスターチ球状微粒子（実施例１、タ
イプＥ）を蒸留水で懸濁し膨潤させた。ＫＭｎＯ４の０
．４８　％　（ｗ／ｖ　）水性溶液２５．ｔ７ｔ−６０
℃で攪拌しなから徐々に添加した。その混合物を０．５
時間攪拌しそして一夜放置した。炭水化物と接触するこ
とにより、ＫＭｎＯ４は、球状微粒子中に捕獲されたＭ
ｎ（ＩＶ）酸化状態の高度に分散された不溶性形態に還
元され、そしてその炭水化物の部分酸化妬より膨潤が増
大する。粒子を遠心分１１９により分離し、蒸留水で洗
浄し、エタノールで脱水しそして６０℃で３６時間真空
乾燥した。

７．５％（Ｗ／Ｗ）のＭｎを含有する０、　４６１１の
粒子を得た。Ｗｒ１４．２゜粒子はアミラーゼによシ分
解可能であった。Ｄａｖ１４±８μｍ０ 比緩和速度増加（５ＲＲＥ　）は５７℃のグリセリン：
水（に２．１３　）　（ｖ／ｖ　）中１０ＭＨｚでＮＭ
Ｒプロトンスピン分析器（ＲＡＤＸ　Ｃａｒｐ社、米国
テキサス州ヒユーストン）を用いて測定した二α０１２
８−１Ｍ−１ 実施例　５４ １．０Ｉの乾燥スターチ・ゲルビーズ（実施例１、タイ
プＤ）を６．５の直値を有する０、１２９のジメルカプ
トコハク酸の溶液を用いて２時間膨潤させそしてその後
に乾燥させた。乾燥スターチ・ゲルビーズを０．５１．
！ｉ’のＧｄＣｔ、　、　６Ｈ２０の蒸留水１４−中の
溶液を用いて２時間膨潤させた。

粒子を蒸留水で十分洗浄しそして５０℃で真空乾燥した
。９．８％（ｖ／ｖｒ）のＧ（１を含有する１、３１の
白色粒子を得た。Ｗｒ４．６゜５ＲＲＥ　１５．４　ｓ
　−’　ｍＭ−’。

Ｄａｖ　１．３　ｐｍ　。

実施例　５５ １、０　／ｉのデキストラン・ゲルビーズ（Ｓｅｐｈａ
ｄｅｘＧ５０゜スエーデン、ウプサラ所在Ｐｈａｒｍａ
ｃｉａ　ＦｉｎｅＣｈｅｍｉｃａｌｓ　ＡＢ社よシ入手
可能）をｏ、ｓ、ｐのＧａｃ４５　。

６Ｈ２０の蒸留水８−中の閉鎖５．５の溶液を用いて２
時間膨潤させそしてその後に乾燥させた。乾燥デキスト
ラン・ゲル粒子をａ４８．ＦのＮａ２ＨＰＯ４。

１２Ｈ２ｏの蒸留水８−中の溶液を用いて２時間膨潤さ
せた。粒子を蒸留水で十分洗浄しそして５０℃で真空乾
燥した。２．０％Ｃ＝／、）のＧｄを含有する１、６ｇ
の白色粒子を得た。Ｗｒ４．６　ｏＳＲＲＥ　９．６ｓ
　　ｍＭ−。Ｄ３５〜１３０μｍ０ 実施例　６６ ２、ＯＩのカルボキシメチルデキストラン・ゲルビーズ
（ＣＭ　５ｅｐｈａｄｅ：ｃ　Ｃ２５゜スエーデン、ウ
プサラ所在、Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌｓ　ＡＢ社より入手可能）を、１．２　Ｊ　（
７）　ＦｅＣｌ３．６Ｈ２ｏノ蒸留水６−中の肯値６の
溶液を用いて２時間膨潤させその後に乾燥させた。乾燥
デキストラン・ゲルビーズを８Ｍｔの５ＭＮａＯＨを用
いて２時間膨潤させた。粒子を蒸留水で十分洗浄しそし
て５０℃で真空乾燥させた。１１チ（ｗ／ｗ　）のＦｅ
を含有する１、５Ｉの白色粒子を得た。Ｗｒ９．２゜５
ＲＲＥ　０．２１９−’ｍＭ−’。Ｄ４０〜１６０μｍ
０ 実施例　３７ ｏ、５ｏｙｏガドリニウム（ｌｉｔ）ホス７エートテキ
ストラン・ゲルビーズを実施例３５と同様にして製造し
そして０．９％（ｗ／ｖ　）　ＮａＣＬの水性溶液１゜
−に懸濁した。懸濁液を１０−バイアルに充填しそして
滅菌した。その懸濁液は１．０＃Ｇｄ／ｄを含有した。

実施例　５８ ０、３２８　Ｎのガドリニウム（ＩＩＩ）　ＤＴＰＡ−
スターチ・ゲルビーズを実施例１３と同様に製造しそし
てＮａＣＬの０．９％滅菌水性溶液１０４に懸濁した。

その懸濁液を１０−／ζイアルに充填した。ｖ４製は無
菌的に行われた。その等張懸濁液は４ｙＧｄ／−を含有
した。

実施例　３９ ０．５７１のガドリニウム（ＩＩＩ）スターチ・ゲルビ
ーズを実施例１７と同様に製造しそしてＮａＣ４のα９
チ水性溶液１０−に懸濁した。その懸濁液を１０Ｒ／バ
イアルに充填しそして滅菌した。その懸濁液はｌｌｌｌ
９Ｇｄ／−を含有する。

実施例　４０ １、　Ｏｙ　ｏ鉄（［）−＊ルｃｘ−ス粒子を実施例５
１と同様Ｋ　Ｈ’１６しそして、５０＆の液状ソルビト
ール、惺存剤（十分りおよび着色剤（十分量）を含有す
る蒸留水１００ｍＫＩ濁した。

その懸濁液を１００−ビンに充填した。その懸濁液は０
．１１１９　Ｆｅ／−を含有した。

実施例　４１ 次の粉末、すなわち、実施例２５と同様に製造されたデ
キストラン・ゲルビーズ、５Ｉのサッカロースおよび十
分量の着色剤を混合した。

その粉末を１００−ビンに充填した。１００−の水を添
加するとその懸濁液は最終的ＫＯ０１■Ｇｄ／−を含有
する。

ａ許出願人　　ニュエガード・アンド・コンパ二−アク
シエ／セルカはト 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）非放射性常磁性金属含有診断剤であつて、微粒状の
   生理学的に許容しうる非水溶性の水酸基含有高分子物質
   よりなり、該高分子物質が重合体のおよび重合させた炭
   水化物および重合させた糖アルコールおよびそれらの誘
   導体よりなる群から選択される少くとも１つの材料より
   なり、そして該高分子物質が少くとも１つの非放射性常
   磁性金属種の担体として働くことを特徴とする前記非放
   射性常磁性金属含有診断剤。 ２）高分子物質が非水溶性であるが水膨潤性である三次
   元網目構造に架橋されている特許請求の範囲第１項記載
   の診断剤。 ３）非放射性常磁性金属種が高分子物質に化学的に結合
   される特許請求の範囲第１項または第２項記載の診断剤
   。 ４）非放射性金属種が高分子物質中の空洞部を少くとも
   部分的に充填する非水溶性または難溶性物質である特許
   請求の範囲第２項記載の診断剤。 ５）高分子物質が、水膨潤状態で１０〜９８重量％の水
   を含有する水膨潤性粒子の形態にある特許請求の範囲第
   １項〜第４項のいずれか一つに記載の診断剤。 ６）高分子物質が、水膨潤状態で状態で０．０１〜１０
   ００μｍの範囲の粒度を有する水膨潤性粒子の形態にあ
   る特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか一つに記載
   の診断剤。 ７）高分子物質が動物体内で分解しうる材料である特許
   請求の範囲第１項〜第６項のいずれか一つに記載の診断
   剤。 ８）高分子物質がハイドロラーゼにより酵素的に分解し
   うる材料である特許請求の範囲第７項記載の診断剤。 ９）非放射性常磁性金属が原子番号２１〜２９、４２、
   ４４および５７〜７０を有する元素群から選択される特
   許請求の範囲第１項〜第８項のいずれか一つに記載の診
   断剤。 １０）非放射性常磁性金属がガドリニウム、エルビウム
   、ユーロピウム、ジスプロシウム、ホルミウム、マンガ
   ン、鉄、ニッケル、クロムおよび銅より選択される特許
   請求の範囲第９項記載の診断剤。 １１）非放射性常磁性金属がキレート錯体の形で高分子
   物質中に存在する特許請求の範囲第１項〜第１０項のい
   ずれか一つに記載の診断剤。 １２）少くとも１つの薬学的担体または賦形剤を更に含
   む特許請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか一つに記
   載の診断剤。 １５）高分子物質が生理学的に許容しうる水性液体に懸
   濁される特許請求の範囲第１２項記載の診断剤。 １４）増粘剤および／または浸透圧調節剤を更に含む特
   許請求の範囲第１２項または第１３項記載の診断剤。 １５）ヒトまたはヒト以外の動物の体またはその所定領
   域に、コントラスト効果を生じる量の特許請求の範囲第
   １項〜第１４項のいずれか一つに記載の診断剤を投与し
   そして前記体または前記領域のＮＭＲまたは超音波画像
   を生成させることよりなる診断に使用しうる画像の作出
   方法。 １６）重合体のおよび重合させた炭水化物および重合さ
   せた糖アルコールおよびそれらの誘導体よりなる群より
   選択される少くとも１つの材料よりなる生理学的に許容
   しうる非水溶性微粒状高分子物質に非放射性常磁性金属
   種を化学的に結合するか、または該高分子物質内に非放
   射性常磁性金属種を水に不溶性または難溶性の形で捕捉
   または沈着させることよりなる、非水溶性で常磁性金属
   種を含有する高分子材料の製造方法。 １７）重合体のおよび重合させた炭水化物および重合さ
   せた糖アルコールおよびそれらの誘導体よりなる群より
   選択される少くとも１つの材料よりなり、生理学的に許
   容しうる非水溶性の水酸基含有微粒状高分子物質を、少
   くとも１つの薬学的担体または賦形剤と混合することよ
   りなる、非放射性常磁性金属種含有診断剤の製造方法。 １８）非放射性常磁性金属種と、重合体のおよび重合さ
   せた炭水化物および重合させた糖アルコールおよびそれ
   らの誘導体よりなる群より選択される少くとも１つの材
   料よりなり生理学的に許容しうる非水溶性の水酸基含有
   微粒状高分子物質の、ヒトまたは動物の体に対して実施
   される診断方法への使用。