JPH0678246B2 - 診断用組成物 - Google Patents

診断用組成物

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JPH0678246B2
JPH0678246B2 JP60244240A JP24424085A JPH0678246B2 JP H0678246 B2 JPH0678246 B2 JP H0678246B2 JP 60244240 A JP60244240 A JP 60244240A JP 24424085 A JP24424085 A JP 24424085A JP H0678246 B2 JPH0678246 B2 JP H0678246B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の被験領域全面に
わたる画像に変換されるNMR（Ｎuclear Ｍagnetic Ｒes
onance、核磁気共鳴）および超音波信号に基づく診断に
用いられる、常磁性金属種（paramagnetic metal speci
es）含有診断用組成物に関する。
NMRイメージングにおいて、信号強度（またはNMR画像の
コントラスト）は核密度、緩和時間および機器のパラメ
ータ（パルスシーケンス、周波数など）に強く依存す
る。
NMRイメージングのコントラストを高める方法は多く存
在するが、多くのこれらの方法、例えば温度、粘度また
はその他の物理的パラメータの操作は臨床的に使用でき
ない。しかしながら、低濃度ではスピン−格子緩和時間
（T1）を減少させそして高濃度ではスピン−スピン緩和
時間（T2）を減少させる常磁性化合物の使用はコントラ
ストを向上させる好ましい方法であるように思われた。
NMRイメージングおよびNMR生体内（invivo）分光法に用
いる診断は多くの著者によって総括されている（例えば
Sem.Nucl.Med.,13（1983）364,Radiology 147（1983）7
81およびJ.Nucl.Med.,25（1984）506参照）。これらの
参考文献は主として無機常磁性塩を開示しているが、簡
単な有機錯体についても述べられている。
NMR診断用常磁性錯体はEP−Ａ−71564およびDE−Ａ−34
01052にも開示されている。これら参考文献は常磁性金
属イオンと有機窒素、燐、酸素および／または硫黄を含
有する各種錯体形成剤（主としてアミノポリカルボン
酸、例えばエチレンジアミン四酢酸（EDTA）およびジエ
チレントリアミン酢酸（DTPA）など）とより形成される
キレート錯体を記載している。
このようなキレート錯体の毒性は非キレート化常磁性金
属イオン例えばMn2+およびGd3+などに基づくコントラス
ト剤のそれよりも低い。しかしながら、このような比較
的低分子サイズの効率は無機常磁性塩に比べ大して向上
しない。
常磁性金属種とタンパク、例えば抗体とよりなる錯体は
DE−Ａ−3401052により開示され、そしてタンパクやホ
ルモンなどある種のバイオ分子に結合した常磁性錯体も
またEP−Ａ−71564において論じられている。このよう
な錯体は前述の低分子サイズの簡単な有機錯体に比べ、
効率向上を示す。しかしながら、タンパクの使用は、い
くつかの欠点が伴う。
タンパクは極めて複雑な構造の物質であり、そして一般
に安定性および適用可能性に限度がある。従ってそれら
は溶液に組成し難く、またそれらを熱処理にかけるべき
でないが、このことはタンパク含有診断用組成物は熱を
かけることによっては殺菌できないことを意味してい
る。このような診断用組成物の貯蔵寿命は限られたもの
となろうし、またそれらタンパクは、診断試験に関して
は所望されないそれら自体の作用を及ぼすことがしばし
ばある。様々な診断目的にあった材料、または望ましい
排泄の仕方、および動物（ヒトまたはヒト以外）の身体
からの望ましい消失速度を有する材料の選択可能性も制
限を受ける。同様の問題はEP−Ａ−71564に常磁性金属
キャリアとして提案されている他のバイオ分子について
も生じる。
本発明の目的は、診断用組成物を含有する既知の低分子
量常磁性金属キレートよりも、そして微粒状（particul
ate）診断用組成物を含有する既知の非水溶性常磁性金
属よりも効率の高い、新しい常磁性金属種含有診断用組
成物を提供することにある。
今般本発明者らは、診断用組成物中の常磁性金属種の担
体として、重合体のまたは重合させた炭水化物または重
合させた糖アルコールまたはその誘導体よりなる非水溶
性高分子材料を用いることはより良好なレベルの効率を
達成しうることを見出した。
従って本発明の一つの観点により、本発明者らは、非放
射性常磁性金属種と共に少なくとも一つの薬学用担体ま
たは賦形剤を含有する診断用組成物であって、微粒状の
生理学的に許容し得る非水性の水酸基含有高分子物質を
含み、該高分子物質が水性媒質中で0.01〜３μｍの範囲
の粒度を有し、該高分子物質が重合体のおよび重合させ
た炭水化物および重合させた糖アルコールおよびそれら
の誘導体から選択される少なくとも一つの非水溶性材料
よりなり、そして少なくとも一つの非放射性常磁性金属
種が該高分子物質に化学的に結合されているか、または
三次元網目構造に架橋され水膨潤性である該高分子物質
中の空洞部の中に担持されており、これにより該高分子
物質は該常磁性金属種の担体として働くことを特徴とす
る前期診断用組成物を提供する。
本発明の診断用組成物における常磁性金属種は前記高分
子担体に化学的に結合されていてもよく、あるいはまた
担体物質内の固体または液体封入物（inclusions）とし
て存在してもよい。担体物質は特に好ましくは水膨潤性
はあるが非水溶性である三次元網目構造を形成するよう
に架橋された材料よりなる。膨潤性物質が空洞を示すこ
のような担体物質の場合には、これらに、少なくとも部
分的に、非水溶性のまたは水に難溶性の少なくとも一つ
の常磁性金属種を含有する物質を適宜充填してもよい。
このように、本発明は、簡単な構造で十分文献に記載さ
れている重合体化合物に基づき、そしてまた、例えば容
易に組成することができ、良好な貯蔵寿命を有しそして
十分許容性のある常磁性金属種含有診断用組成物を提供
する。
従って本発明は、被験身体内のその分布および消失を異
なる構造の重合体の使用により容易に変えることのでき
る常磁性金属種含有診断用組成物をも提供する。
以下において、重合体のまたは重合させた炭水化物また
は重合させた糖アルコールまたはその誘導体よりなる前
記高分子物質の部分は「高分子物質の基本分子」と呼
ぶ。本明細書中に用いる用語「重合体の炭水化物」とは
炭水化物モノマーから構築された天然ポリマーを指し、
用語「重合させた炭水化物」は、例えば少なくとも２官
能性のカップリングまたは架橋剤を用いて炭水化物分子
を重合させることにより得られる合成ポリマーを指す。
同様に、用語「重合させた糖アルコール」とは、例え
ば、少なくとも２官能性カップリングまたは架橋剤を用
いて糖アルコール分子を重合させることにより得られる
合成ポリマーを指す。本明細書に用いられる用語の常磁
性金属種は常磁性原子およびイオンのいずれもその範囲
に含む。
前述の如く、高分子物質は、好ましくは、非水溶性であ
るが水中膨潤性の材料である。例えば水溶性の重合体の
または重合させた炭水化物または重合させた糖アルコー
ルまたはそれらの誘導体を、少なくとも２官能性の架橋
剤を用いて、共有結合性の結合により一体に保持されそ
して水および水性媒質に不溶性であるが膨潤性のある実
際上無端の三次元網目構造に架橋できることは周知であ
る。このような不溶性物質、例えばポリサッカライド
（例えばデキストラン、スターチ、アガロースおよびそ
の他の重合体の炭水化物およびそれらの誘導体）の架橋
により得られるものは、例えばゲルクロマトグラフィー
用のゲル粒子（好ましくはビース状）の形でよく知ら
れ、また、それら高分子ゲル粒子にカルボキシル基やア
ミノ基などのイオン交換性の基を与えたときはイオン交
換体としてもよく知られている。前述の水酸基含有重合
体は、好ましくは、架橋剤と反応させて、例えばエーテ
ル結合またはエステル結合（例えばカルボン酸エステル
結合、カルバミン酸エステル結合、チオカルバミン酸エ
ステル結合など）を介して重合体に係合した架橋ブリッ
ジを生成させる。エステル結合架橋ブリッジの例および
このようなゲル粒子の製造方法は例えばGB−Ａ−１ 51
8 121、US−Ａ−４ 225 580、GB−Ａ−１ 251 43
3、US−Ａ−３ 042 667およびUS−Ａ−３ 002 823
に記載されている。
本発明の一つの適切で実際的な態様によれば、ポリサッ
カライドの分子またはその誘導体等の分子は、エーテル
結合によりこれらの分子に結合されたブリッジにより架
橋されるがその場合、それらエーテル間のブリッジは、
有利には、１個以上の水酸基（例えば１〜６個の水酸
基）により置換され、３〜30個の炭素原子、好ましくは
３〜20個の炭素原子、そして特に３〜10個の炭素原子を
含有し、そして所望により１個以上の酸素原子（例えば
１〜６個の酸素原子）により中断されている直鎖状また
は分枝鎖状脂肪族飽和炭化水素鎖であり得る。このよう
なエーテルに結合した架橋ブリッジの例としては −CH2−CH（OH）−CH2−および −CH2−CH（OH）−CH（OH）−CH2−および −CH2−CH（OH）−CH2−Ｏ−CH2−CH（OH）−CH2−およ
び −CH2−CH（OH）−CH2−Ｏ−（−CH2）ｎ−Ｏ−CH2−CH
（OH）−CH2− （式中ｎは整数、例えば２〜４の整数である） などが挙げられる。
本発明のもう一つの態様によれば、ポリサッカライドの
分子またはその誘導体の分子はエステル結合（好ましく
はカルボン酸エステル結合であるが、例えばカルバミン
酸エステル結合またはチオカルバミン酸エステル結合で
あってもよい）により該分子に結合したブリッジにより
架橋されるが、それらエステル結合間のブリッジは、２
〜20個の炭素原子、好ましくは２〜10個の炭素原子例え
ば２〜６個の炭素原子を含有し、所望により１個以上の
酸素原子（例えば１〜６個の酸素原子）により中断され
そして所望により１個以上の水酸基（例えば１〜６個の
水酸基）により置換された直鎖状または分枝鎖状飽和炭
化水素鎖であるのが有利である。
このようなエステルに結合した（その最も広い意味で用
いている）架橋ブリッジの例としては−Ｏ−CO（CH2）n
1−CO−Ｏ−（式中n1は整数、例えば１〜20、好ましく
は２〜10、特に好ましくは２〜６の整数である）、−Ｏ
−CO−CH2−Ｏ−CH2−CO−Ｏ−、−Ｃ−CO−NH−（C
H2）n2−NH−CO−Ｏ−および−Ｏ−CS−NH−（CH2）n2
−NH−CS−Ｏ（式中n2は整数、例えば２〜６の整数であ
る）が挙げられる。
本発明において有用な未架橋高分子物質の例としてはセ
ルロース、アガロースおよびその他の不溶性ポリサッカ
ライドおよびそれらの不溶性誘導体が挙げられる。これ
らは、例えば外部につながる管部を有する体内空洞部、
例えば膀胱、子宮および胃腸管などに投与するための診
断用組成物の調整に用いることができる。
架橋高分子物質は、比較的大型片として重合体を製造し
（塊状重合）次いで該片を例えば粉砕により崩壊させる
か、あるいは分散重合により当該物質を比較的小型の、
好ましくは球状の粒子（ビーズ）の形で直接製造するこ
とによって粒子として得ることができる。所望の粒度範
囲の粒子は生成物の分別により、例えばふるい分けによ
り単離できる。
選択される粒度は診断用組成物用に意図された個々の用
途に応じて変わることになる。しかしながら一般に、水
で膨潤された状態での粒子は0.01〜1000μｍの範囲、好
ましくは0.1〜100μｍの範囲の粒度を有することになろ
う。これに関連して、0.01〜５μｍの範囲、例えば0.1
〜３μｍの範囲の粒度を有する粒子は小さいと考え、一
方、５μｍを超える粒度、例えば５〜100μｍの範囲の
粒度を有する粒子は大きいと考える。腹腔内に用いる場
合であって、粒子が閉鎖を起こすことなく毛細血管を通
過することができるようにする場合には小粒子、具体的
には３μｍ以下の粒度を有する粒子を用いるべきであ
る。体外に通じる管を有する体内空洞部（例えば胃腸
管）への投与が意図される診断用組成物には、広い範囲
の粒度を有する粒子を使用することもできる。しかしな
がら、粒子の沈降を避けるために、10μｍ以下、特に３
μｍ以下の粒度の粒子を使用するのが好ましい。
架橋ポリサッカライドの分野でよく知られているよう
に、水および水性媒質中の当該物質の膨潤能は、架橋剤
および／または架橋度を変えることによって変化させる
ことができる。本発明によれば、水で膨潤された状態で
の高分子物質の粒子が10〜98、好ましくは15〜95および
特に好ましくは20〜90重量％水を含有するよう膨潤能を
選択するのが好ましい。
架橋して非水溶性であるが水膨潤性ゲル粒子とすること
のできる基礎的材料例としては、水溶性ポリサッカライ
ド、例えばグルカン、例えばスターチ、アミロース、ア
ミロペクチン（その高分子デキストリンを含む）、グリ
コーゲン、デキストランおよびプルラン、フラクタン例
えばイヌリンおよびレバン、およびその他の、植物、微
生物または動物起源の生理学的に許容しうるポリサッカ
ライドが挙げられる。もう一つの例は、グルコースを重
合させて得られるいわゆるポリグルコースである。その
他の例としては炭水化物または糖アルコール（例えばマ
ンニトールおよびソルビトール）を少なくとも一つの２
官能性架橋剤、例えばエピクロロヒドリン、またはジエ
ポキシドまたは相当するハロゲンヒドリンを用いて架橋
することにより得られる高分子生成物が挙げられる。こ
のような物質の１例はシュークロースをエピクロロヒド
リンで架橋する（例えばSE−Ｂ−209 018およびUS−Ａ
−３ 300 471参照）ことにより得られるFicoll（スエ
ーデン、ウプサラ所在のPharmacia Fine Chemicals AB
社より入手可能。Ficollは登録商標である）である。そ
の他の例としては前記例示の基礎材料の生理学的に許容
しうる誘導体、例えば前述のポリサッカライドのヒドロ
キシアルキル、カルボキシアルキル、アシルまたはアル
キル誘導体、例えばヒドロキシエチル、ジヒドロキシプ
ロピル、カルボキシメチル、アセチルまたはメチル誘導
体が挙げられる。かかる物質を架橋して三次元の非水溶
性ではあるが水膨潤性の網目構造とした後のゲル粒子は
常磁性金属含有物質の付与に適している。
本発明の診断用組成物の粒子中の高分子物質はその診断
用組成物の使用目的に応じて選択される。すなわち、体
外に連絡する管を有する体内空洞（例えば胃腸管、膀胱
および子宮）の検査には、体内で分解し得ない不溶性粒
子が選択されうる。例えば非経腸投与には、体内でより
小さくて水溶性で排泄可能な断片に分会しうる不溶性粒
子が選択されうる。例えば、粒子中の高分子物質は、そ
の高分子物質中のグリコシド結合を加水分解するハイド
ロラーゼ、例えばエンドハイドロラーゼにより酵素的に
分解され得てもよい。すなわち、本発明の特に適切な態
様によれば、α−アミラーゼにより分解可能な高分子物
質が選択される。この場合に、α−アミラーゼにより分
解されうるスターチまたはその他のポリサッカライドお
よびその分解可能な誘導体に基づく架橋された不溶性高
分子物質を使用することができる。しかしながら、かか
るスターチ誘導体の総置換度はその誘導体の分解性が抑
えられる程高くなるように選択さえるべきでなく、一般
に平均置換度はしばしば0.6以下であり、そして、好ま
しくは0.5（すなわち２グルコース単位あたり１置換
分）、例えば0.3または0.2または0.1以下である。この
ような高分子物質よりなる粒子が体内で分解する場合に
はより小さな水溶性断片（その一部は常磁性金属種を含
有しうる）が形成され、そしてこれらの断片は尿と共に
排泄されうる。α−アミラーゼにより分解されうる架橋
スターチに基づく粒子は、例えばGB−Ａ−1518121に記
載されている。粒子は所望の粒度に生成させることがで
き、また所望により、常磁性金属種が化学的に結合され
うる金属結合構造を付与することができる。例えば、非
経腸投与後に例えば細網内皮系（RES）により取り込ま
れるような粒度（例えば、水により膨潤した状態で約0.
1〜３μｍ、例えば0.5〜２μｍ）を有する本発明による
可分解性粒子は、例えば肝検査に特に重要である。
本発明の診断用組成物における高分子物質粒子は中性で
あってもよく、あるいは水性懸濁液中で負または正の電
荷を有していてもよい。非経口的に用いるには、正味の
電荷を有しないか、または水性懸濁液中で負の正味の電
荷を有する粒子が好ましい。カルボキシル基またはその
他の負荷電基が高分子物質中にまだ存在していない場合
には例えばそのような基を高分子物質に導入することに
より負の正味の電荷を得てもよい。
非放射性磁性金属は好ましくは、原子番号21〜29、42、
44および57〜70を有する元素群より選択されるが、原子
番号24〜29または62〜69を有する元素は特に好ましい。
適当なランタニドの例としてはガドリニウム、ユーロピ
ウム、ジスプロシウム、ホルミウムおよびエルビウムが
挙げられる。他の適当な元素の例としては例えばマンガ
ン、鉄、ニッケル、クロムおよび銅が挙げられる。
本発明の一態様においては、常磁性金属種は高分子物質
に化学的に結合されてもよい。本発明の診断用組成物の
製造に用いられる重合体のまたは重合させた炭水化物ま
たは重合させた糖アルコールまたはその誘導体は、常磁
性金属種の結合されうる結合構造を含むか、または付与
されてもよい。これに関して興味のあるタイプの金属を
多くの構造が結合することは周知である。このような構
造は、それが重合体のまたは重合させた炭水化物または
重合させた糖アルコールまたはそれらの誘導体がまだ存
在していない場合には、これら高分子に容易に導入され
る。例えば、いくつかのこのような不溶性物質は水性溶
液からの重金属イオンの抽出に、そして金属放射性核種
の結合に用いられてきている。金属種を高分子物質に堅
固に結合させることが望ましいので、金属種が錯体とし
て結合する構造を用いることができる。金属種がキレー
ト錯体として結合される構造が好ましい。金属を例えば
該金属と２つの金属配位原子とよりなる４−、５−また
は６−員環中に含めることのできるキレート錯体として
金属イオンを結合できる基は多く知られている。
好ましくは、キレート錯体はその金属を含む少なくとも
２つの５−または６−員環、特に４〜８個の５−または
６−員環を含む。このような５−および６−員環は、そ
れぞれ２または３個の原子により相互に離間されたその
金属と２つの金属配位原子を含む。
もう１つの観点によれば、金属配位原子のうちの１つを
窒素原子としそして他方を窒素原子、硫黄原子または酸
素原子とするのが好ましい。その窒素原子は例えばアミ
ノ、イミノまたはニトリロ基の窒素原子であってもよ
い。硫黄原子は例えばメルカプト、チオエーテルまたは
チオノ基の硫黄原子であってもよい。酸素原子は例えば
ケト、カルボキシレート、スルホネート、サルフェー
ト、ホスホネート、ホスフェート、ナイトレート、ヒド
ロキシルまたはエーテル基の酸素原子であってもよい。
金属配位原子は、好ましくは少なくとも２つのシーケン
ス（それらは同じであっても異なってもよい）を含み、
そしてその金属配位原子のほかに好ましくは２または３
個（それぞれ５−または６−員環の場合）の炭素原子
（それら炭素原子のうちの１個を所望により酸素、硫黄
または窒素原子により置換してもよい）をキレート錯体
中に含むキレート形成基の構成員である。例えばキレー
ト形成基を一般式 （式中ｎは２または３であり、ｍは整数１、２、３また
はそれ以上で一般に1000以下、例えば100以下または50
以下例えば１〜50、または２〜６であり、そしてR1、R2
およびR3は同一かまたは異なってもよく、各々水素原子
または基−CH2−COOHまたは−CH2−CH2−COOHを表わ
す）で示すこともできる。そのカルボキシメチルおよび
カルボキシエチル基は、スルホメチル、ホスホメチルま
たはアミノエチル基により、またはそれぞれスルホエチ
ル、ホスホエチルまたはアミノプロピル基により、また
はその他の等価の基により置き換えてもよい。更に、当
然のことながら、キレート形成基は塩の形で用いてもよ
い。
キレート形成基は、例えば自体既知の方法により、重合
体のまたは重合させた炭水化物または重合させた糖アル
コールまたはその誘導体の水酸基に共有結合的に結合さ
せてもよい。例えば、アミノポリカルボン酸、例えばエ
チレンジアミン四酢酸（EDTA）、ジエチレントリアミン
五酢酸（DTPA）、トリエチレンテトラアミン六酢酸（TT
HA）またはＮ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢
酸（HEDTA）などを用いてキレート形成基を構成する場
合には、かかる酸のカルボキシル基を、例えばカルボジ
イミドまたは他のカップリング剤の存在下に反応させる
などして高分子物質の基本分子に対するエステル結合の
生成に用いてもよい。このようなポリカルボン酸の無水
物または酸ハライドを用いることもできる。あるいはま
た、第１または第２級アミノ基を含むアミノ−ポリカル
ボン酸を、例えばアミド結合を形成するための常法によ
りアミド結合を形成するためにカルボン酸基含有高分子
物質と反応させることができる。
高分子物質、例えばポリサッカライドの基本分子に例え
ば自体知られた方法により反応性基を導入することもで
きる。次にそのような反応性基をキレート形成基導入に
用いられた物質中のチオールまたはアミノ基またはその
他の求核部分と反応させることができる。かかる基の例
としては、アルデヒドおよびケト基、ハロゲノアセチ
ル、アジド、イソシアネート、イソチオシアネート、ｓ
−トリアジニルおよびジビニールスルホン基、炭酸エス
テル基、イミド炭酸エステル基（臭化シアン活性化によ
り形成される）、オキシラン基およびオキシラン誘導体
および反応性ジスルフィドに容易に転化しうる基が挙げ
られる。他方、高分子物質の基本分子の水酸基を塩基で
活性化すると、キレート形成基導入に用いられた物質中
の求電子部分との反応を生起させることができよう。
完全なキレート形成基は高分子物質の基本分子に直接結
合させてもよく、あるいはその基の出発物質を前記基本
分子に結合させ次にその出発物質を化学的に修飾するこ
とにより順次に構築してもよい。例えば、一般式H2N−
〔（CH2）ｎ−NH〕ｍ−Ｈ（式中ｍおよびｎは前記定義
どおりである）をまず前記基本分子に例えば自体知られ
た方法により結合させ、次いでそのアミノ基を所望の程
度にカルボキシメチル化またはカルボキシエチル化する
ことができる。
所望により、キレート形成基と高分子物質の基本分子と
の間に架橋基を、例えば自体知られた方法で導入するこ
とができる。
常磁性金属は例えば、キレート形成基を含有する中間体
高分子物質を適宜のpH値、通常２〜７、例えば５〜６の
水性溶液中の過剰量の常磁性金属の水溶性塩と反応させ
ることにより高分子物質に結合させることができる。
本発明の別の態様として、常磁性金属種を不溶性または
難溶性の物質または組成物の形で高分子物質内の空洞部
に存在させてもよい。高分子担体物質内への常磁性金属
種の取り込みはいくつかの方法で達成しうる。
一つの方法として、膨潤性高分子物質の乾燥した、また
は不完全水膨潤粒子を常磁性金属の塩、例えば該金属の
塩化物の溶液、好ましくは水性溶液中で膨潤させてもよ
く、その後に粒子を乾燥させる。次にそれら粒子を、金
属を不溶性または難溶性材料、化合物または錯体の形で
沈澱させることのできる物質の溶液、好ましくは水性溶
液中で再び膨潤させる。例えば、沈澱物質は、常磁性金
属の燐酸塩が粒子が膨潤される媒質に不溶性または難溶
性である場合には、可溶性燐酸塩例えば燐酸ナトリウム
などであってもよい。あるいはまた、常磁性金属が粒子
が膨潤される媒質に不溶性または難溶性である場合に
は、アルカリ金属水酸化物であってもよい。
別の方法によれば、膨潤性高分子物質の乾燥したまたは
不完全に水膨潤した粒子は、粒子が膨潤する溶媒、例え
ば水またはジメチルスルホキシドおよび１種以上の試剤
〔そのうちの少なくとも１種は適当な化学的形態の常磁
性金属種よりなり、またそれらの試剤は（所望により高
分子物質と接触させて）は化学的反応（前記高分子物質
をその反応に関与させてもよい）例えばレドックス法に
より元素状態の、または当該金属を含有する不溶性また
は難溶性化合物の状態で金属種を生成する（該金属また
は化合物は高分子物質の空洞部に微分散される）〕を含
む溶液中で膨潤される。
別の方法によれば、高分子物質の製造は、常磁性金属ま
たはその化合物もしくは錯体の微粒子が分散される媒質
（該化合物または錯体はその媒質に不溶性または難溶性
である）中で行われる架橋反応を伴う方法によって行わ
れる。すなわち、常磁性金属種は高分子物質の粒子の三
次元網目構造中に形成された空洞部に極めて微細に分散
された形で捕獲されるようになろう。
常磁性金属種が錯体として取り込まれる場合には、これ
を水性媒質に不溶性または難溶性であるキレート錯体と
するのが好ましい。
好ましくは、かかるキレート錯体は、金属を含む少なく
とも２つの５−または６−員環、特に４〜８個の５−ま
たは６−員環を含む。そのような５−および６−員環は
金属とそれぞれ２または３個の原子により相互に離間さ
れた２個の金属配位原子よりなる。金属配位原子のうち
の一方は好ましくは窒素原子であり、そして他方は窒素
原子、硫黄原子または酸素原子である。その窒素原子は
例えば、アミノ、イミノまたはニトリロ基の窒素原子で
あってもよい。硫黄原子は、例えばメルカプト、チオエ
ーテルまたはチオノ基の硫黄原子であってもよい。酸素
原子は、例えば、カルボキシレート、スルホネート、サ
ルフェート、ケト、ホスホネート、ホスフェート、ナイ
トレート、ヒドロキシルまたはエーテル基の酸素原子で
あってもよい。金属配位原子は、好ましくは少なくとも
２つのシーケンス（それらは同じであっても異なってい
てもよい）を含有し、金属配位原子のほかに好ましくは
２または３個の炭素原子（それぞれ５−および６−員環
の場合）をキレート錯体中に含む（該炭素原子のうちの
１つは所望により酸素、硫黄または窒素原子により置換
される）キレート形成基の構成員である。
前述の如く、高分子物質粒子は、水性懸濁液中で正味の
電荷を有しうるが、その場合に診断用組成物は生理学的
に許容しうる対立イオンを含むべきである。この関連で
の有用な陽イオンの例としてはナトリウムおよびカリウ
ムイオン、および非毒性アミン例えば、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミンおよびＮ−メチルグルカミンなどの陽イオ
ンが挙げられる。有用な陰イオンの例としては塩素イオ
ンおよび非毒性有機酸の陰イオンが挙げられる。
本発明による診断用組成物は、例えば、水性媒質中の高
分子物質粒子の懸濁液の形であってもよく、あるいは、
乾燥した状態、例えば投与直前に懸濁液を調製するため
の粉末または錠剤の形であってもよい。この診断用組成
物は、経口投与すべきカプセルまたは被覆錠剤の形であ
ってもよく、その場合には、錠剤またはカプセルの被覆
は胃腸管で溶解されて高分子物質粒子を放出する。胃腸
管内で崩壊する未被覆錠剤を経口投与に用いてもよい。
非経腸投与には、滅菌した生理学的に許容される媒質の
懸濁液、例えば等張水性溶液などを用いるのが好まし
い。体外に通じる管を有する体内空洞（例えば、胃腸管
（例えば経口または直腸投与による）、膀胱および子
宮）への投与には、所望により増粘物質を含有する、生
理学的に許容しうる媒質中の懸濁液、例えば水性懸濁を
好都合に用いることができる。その水性懸濁液は生理学
的に許容しうる緩衝剤により所望のpHに調製することが
できる。
その他の添加剤、例えば製薬工業で好都合に用いられて
いるもの、多種様々な組成物に添加することができる。
例えば、香味付与剤や色素を経口用組成物に配合するこ
とができる。すなわち、本発明による診断用組成物は少
なくとも１つの薬学的担体または賦形剤を含有するよう
に都合よく組成することができ、そして所望により増粘
剤、浸透圧調節剤、着色剤、香味付与剤または分散剤を
含有することができるということができる。
診断用組成物中の常磁性金属の濃度は、投与形態および
検査すべき個々の器官または組織に依存することになろ
う。一般に、総投与量範囲は体重1kgあたり10-6〜10、
好ましくは約10-3〜10-1ミリモルの常磁性金属種という
ことになろう。高分子物質の常磁性金属含有量は、乾燥
物質形態の高分子物質の総重量に対して計算した場合、
一般に、0.001〜30重量％、好ましくは0.01重量％以
上、例えば0.1重量％以上、そして20重量％以下または1
0重量％以下となろう。
NMRまたは超音波診断に用いられる懸濁液中に高分子物
質の濃度は、その懸濁液の総重量に対して計算した場
合、一般に0.01重量％以上、例えば0.1重量％以上、例
えば１重量％以上、そして35重量％以下、例えば25重量
％以下、例えば15重量％以下となろう。例えば懸濁液の
総重量に対して計算した場合、0.1〜10重量％の範囲の
濃度を都合よく用いることができる（高分子物質の重量
とは乾燥物質の重量である）。
高分子物質により担持される常磁性金属種は緩和時間を
減少させるので、本発明の診断用組成物をNMRイメージ
ングに用いることができる。本発明の診断用組成物は、
その化学シフトに対する作用の故にNMR検査に用いるこ
ともでき、あるいはその音速への作用の故に超音波検査
に用いることができる。
本発明のもう１つの観点によれば、本発明者らは、ヒト
またはヒト以外の動物の体またはその所定領域にコント
ラスト効果を生じる量の本発明の診断用組成物を投与し
そして前記体または前記領域のNMRまたは超音波画像を
生成させることよりなる診断方法を提供する。本発明者
らは更に、ヒトまたはヒト以外の動物の体またはその所
定領域に、コントラスト効果を生じる量の本発明の診断
用組成物を投与しそして前記体または前記領域のNMRま
たは超音波画像を生成させ、そして所望により該画像を
ハードコピーの形、例えば印刷グラフィック、またはネ
ガまたはポジ写真の形で固定することよりなる診断に使
用しうる画像の作出方法を提供する。
本発明のもう１つの観点によれば本発明者らは、重合体
のおよび重合させた炭水化物および重合させた糖アルコ
ールおよびそれらの誘導体よりなる群より選択される少
なくとも１つの材料よりなる生理学的に許容しうる非水
溶性微粒状高分子物質に非放射性常磁性金属種を化学的
に結合するか、または該高分子物質内に非放射性常磁性
金属種を水に不溶性または難溶性の形で補足または沈着
させることよりなる非水溶性で常磁性金属種を含有する
高分子材料の製造方法を提供する。
本発明のもう１つの観点によれば、本発明者らは、重合
体のおよび重合させた炭水化物および重合させた糖アル
コールおよびそれらの誘導体よりなる群より選択される
少なくとも１つの材料よりなり、生理学的に許容しう
る、非水溶性の水酸基含有微粒状高分子物質を少なくと
も１つの薬学的担体または賦形剤と混合することよりな
る、非放射性状磁性金属種含有診断用組成物の製造方法
を提供する。
本発明のもう１つの特徴によれば、本発明者らは、非放
射性常磁性金属種と、重合体のおよび重合させた炭水化
物および重合させた糖アルコールおよびそれらの誘導体
よりなる群より選択される少なくとも１つの材料よりな
り生理学的に許容しうる非水溶性の水酸基含有微粒状高
分子物質を使用して、ヒトまたは動物の体に対し実施さ
れる診断方法に用いるための診断用組成物を製造する方
法に関する。
本発明を次の非制限的実施例によって更に例示する。特
に断らない限り、％および割合は重量に基づく。
次の略語を実施例に用いる。
DMF＝ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド DOTA＝1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,
N″,N四酢酸 DTPA＝ジエチレントリアミン五酢酸 EDTA＝エチレンジアミン四酢酸 TTHA＝トリエチレンテトラアミン六酢酸 SRRE＝比緩和速度（T1）増加 Wr＝水潤度（定義は実施例１に与えられている） Ｄ＝水膨潤時直径 Dav＝平均水膨潤時直径 T1/2＝α−アミラーゼ分解による半減期（実施例１参
照） T1＝スピン格子緩和時間 実施例 １ 様々な平均直径、pH7.0および37℃の240IU/のα−ア
ミラーゼ中の半減期（T1/2）および水潤度（Wr）を（wa
ter regain）有するゲルビーズ状スターチ粒子を、加水
分解されたジャガイモデンプンを、GB−Ａ−1251433お
よびUS−Ａ−4126669に記載の方法を用いてエピクロロ
ヒドリンで架橋することにより製造した。生成物はそれ
ら特許文献に記載の如く分析した。以下の実施例では、
次の特徴を有する粒子が用いられた。
Wrは1gの乾燥粒子によって吸収される水の重量（ｇ）と
して定義される。膨潤粒子中の水の率（％）は である。
参考例 １ 1.5gのジエチレントリアミンペンタ酢酸ジアンハイドラ
イド（J.Pharm.Sci.64，（1975）704にW.C. Eckelman
らの報告した方法によってDTPAから製造）を、周囲温度
で2.0gのスターチ・ゲルビーズ（実施例１、タイプＡ）
の60mlの乾燥ジメチルスルホキシド（DMSO）中の懸濁液
に添加した。その懸濁液を周囲温度で24時間攪拌した。
その懸濁液を氷水浴で冷却しながら100mlの蒸留水を添
加した。その懸濁液を周囲温度で１時間攪拌しそして粒
子を遠心分離により単離した。蒸留水への再懸濁および
遠心分離を代わる代わる行うことにより粒子洗浄を６回
行った。粒子を50mlの蒸留水に懸濁し、pH値を6.2に調
節しそして0.92gのFeCl2・4H2Oの蒸留水10ml中の溶液を
攪拌中に添加した。pH値を5.1に調節しそして懸濁液を
２時間攪拌した。
粒子を遠心分離により単離し、蒸留水で洗浄し、溶液が
常磁性化合物不含となるまで（約５日間）0.9％（w/v）
NaClで透析し、蒸留水で洗浄しそして50℃で真空乾燥し
た。
5.6％（w/v）Feを含有する0.9gの暗黄色粒子を得た。Wr
21.1。アミラーゼ240 IU/中半減期（T1/2）60分。37
℃のグリセロール：水（1:2.13）（v:v）中10MHzでNMR
プロトンスピン分析器（RADX CORP.米国、テキサス州
ヒューストン）を用いて比緩和速度増加（SRRE）を測定
した。SRRE0.22s-1mM-1。直径（Ｄ）30〜100μｍ（水膨
潤粒子、所与の範囲に90％が入る）。
参考例 ２ 2.5gのスターチ・ゲルビーズ（実施例１、タイプＡ）を
25mlの乾燥アセトンに懸濁した。2.0mlのトリエチルア
ミンを添加しそしてその懸濁液を０℃に冷却した。０℃
に冷却された6mlの乾燥アセトン中の2.5gのｐ−トルエ
ンスルホニルクロライドの溶液を攪拌懸濁液に添加し
た。その懸濁液を０℃で１時間および５℃で23時間攪拌
した。その懸濁液を遠心分離し、上清を除去しそして粒
子を冷アセトンで洗浄した。
それら粒子を30mlの乾燥メタノールに再懸濁した。100m
lのアンモニアの5.3Mメタノール溶液を添加しそしてそ
の懸濁液を周囲温度で20時間攪拌した。その懸濁液を遠
心分離し、上清を除去しそして粒子をメタノールで洗浄
した。粒子を100mlの乾燥DMFに再懸濁した。4.9gのDTPA
ビスアンハイドライドを添加し、その懸濁液を実施例７
と同様に処理しそして得られたDTPA粒子を100mlの蒸留
水に再懸濁し、そのpH値を6.1に調節しそして1.5gのGdC
l3・6H2Oの蒸留水20mlの溶液を添加した。そのpH値を5.
0に調節しそしてその懸濁液を周囲温度で30分間攪拌し
た後遠心分離した。上清を除去しそして粒子を蒸留水で
十分洗浄した。粒子を50℃で真空乾燥した。19.1％（w/
w）のGdを含有する2.1gの白色粒子が得られた。粒子は
水中で膨潤する。T1/2＞24時間。30mgの粒子を5mlのグ
リセロール：水（1:2.13）に懸濁するとT1は1926msから
455msに減少した。Dav 45μｍ。
実施例 ２ 2.5gのスターチ・ゲルビーズ（実施例１、タイプＢ）を
25mlの乾燥アセトンに懸濁させた。2.0mlのトリエチル
アミンを添加しそしてその懸濁液を０℃に冷却した。６
℃に冷却された6mlの乾燥アセトン中の2.5gのｐ−トル
エンスルホニルクロライドの溶液を攪拌懸濁液に添加し
た。その懸濁液を０℃で１時間そして５℃で23時間攪拌
した。その懸濁液を遠心分離し、上清を除去しそして粒
子を冷アセトンで洗浄した。
粒子を80mlの乾燥アセトンに再懸濁し、5.3gの1,6−ジ
アミノヘキサンを添加し、そしてその懸濁液を周囲温度
で20時間攪拌した。その懸濁液を遠心分離し、その上清
を除去しそして粒子を乾燥アセトンで洗浄しそして実施
例８におけると同様にしてDTPAで処理した。そのDTPA−
粒子懸濁液のpH値を5.7に調節しそして0.87gのGdCl3・6
H2Oの蒸留水20ml中の溶液を添加した。そのpH値を5.1に
調節し、そして参考例２と同様に懸濁液を処理しそして
粒子を単離した。10.7％（w/w）のGdを含有する2.0gの
白色粒子を得た。粒子は水中で膨潤する。T1/2＞24時
間。30mgの粒子を5mlのグリセロール：水（1:2.13）（v
/v）に懸濁すると、T1は1926msから479msに減少した。D
av 1.5μｍ。
実施例 ３ 参考例１の記載と同様にしてDTPAを2.0gのスターチ・ゲ
ルビーズ（実施例１、タイプＢ）に結合した。それら粒
子を50mlの蒸留水に懸濁し、そのpHを6.1に調節しそし
て、1.23gのCrCl3・6H2Oの蒸留水10ml中の溶液を添加し
た。そのpH値を5.0に調節しそしてその懸濁液を35分間
攪拌した。参考例１の記載と同様にして粒子を精製しそ
して単離した。4.0％（w/w）のCrを含有する1.23gの紫
色粒子を得た。Wr 4.7。T1/2＞24時間。BRRE 0.91s-1
mM-1。Dav 1.2μｍ。
実施例 ４ 参考例１の記載と同様にしてDTPAを2.0gのスターチ・ゲ
ルビーズ（実施例１、タイプＢ）に結合した。粒子を50
mlの蒸留水に懸濁し、そのpH値を6.2に調節し、そして
0.91gのMnCl2・4H2Oの蒸留水10ml中の溶液を添加し、そ
のpH値を5.2に調節し、そしてその懸濁液を40分間攪拌
した。粒子を参考例１の記載と同様にして精製しそして
単離した。5.9％（w/w）のMnを含有する0.91gの白色粒
子を得た。Wr 10。T1/2＞24時間。SRRE 2.95s-1m
M-1。Dav 1.4μｍ。
実施例 ５ 参考例１の記載と同様にして、DTPAを2.0gのスターチ・
ゲルビーズ（実施例１、タイプＢ）に結合した。それら
粒子を50mlの蒸留水に懸濁し、そのpH値を6.3に調節
し、そして1.25gのFeCl3・6H2Oの蒸留水10ml中の溶液を
添加した。そのpH値を5.1に調節し、そしてその懸濁液
を１時間攪拌した。実施例２の記載と同様にして粒子を
精製しそして単離した。7.8％（w/w）のFeを含有する1.
25gの暗黄色粒子を得た。Wr23.2。T1/2＞24時間。SRRE
0.52s-1mM-1。Dav 19μｍ。
実施例 ６ 参考例１の記載と同様にしてDTPAを2.0gのスターチ・ゲ
ルビーズ（実施例１、タイプＢ）に結合した。それら粒
子を50mlの蒸留水に懸濁し、そのpH値を6.1に調節しそ
して1.72gのGdCl3・6H2Oの蒸留水10ml中の溶液を攪拌中
に添加し、そのpH値を5.2に調節しそしてその懸濁液を5
0分間攪拌した。それら粒子を実施例２の記載と同様に
して精製しそして単離した。12.2％（w/w）のGdを含有
する1.72gの白色粒子を得た。Wr7.4。T1/2＞24時間。SR
RE 6.4s-1mM-1。Dav 1.3μｍ。
実施例 ７ 2.6gのトリエチレンテトラアミン六酢酸（TTHA）と100m
gの４−ジメチルアミノピリジンを2.0gのスターチ・ゲ
ルビーズ（実施例１、タイプＢ）の乾燥DMSO 175ml中
の懸濁液に添加した。5.0gのＮ−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミドを添加し、そ
してその懸濁液を周囲温度で22時間攪拌した。攪拌反応
混合物を氷浴中で冷却し、100mlの蒸留水を徐々に添加
し、氷浴をとり除き、その混合物を30分間攪拌し、そし
てそのpH値を6.5に調節した。2.15gのGdCl3・6H2Oの蒸
留水20ml中の溶液を添加し、そのpH値を5.7に調節しそ
してその懸濁液を30分間攪拌した。粒子を参考例１の記
載と同様にして精製しそして単離した。4.2％（w/w）の
Gdを含有する1.4gの白色粒子を得た。Wr 4.3。T1/2＞2
4時間。SRRE 3.4s-1mM-1。Dav 1.1μｍ。
実施例 ８ 実施例７の記載と同様にしてTTHAを2.0gのスターチ・ゲ
ルビーズ（実施例１、タイプＢ）に結合した。
そのpH値を6.5に調節し、そして1.4gのMnCl2・4H2Oの蒸
留水20ml中の溶液を添加した。そのpH値を5.7に調節
し、そしてその懸濁液を30分間攪拌した。粒子を参考例
１の記載と同様にして精製しそして単離した。0.9％（w
/w）のMnを含有する1.7gの白色粒子を得た。Wr 4.6。T
1/2＞24時間。SRRE 4.6s-1mM-1。Dav 1.1μｍ。
実施例 ９ 1.5gのスターチ・ゲルビーズ（実施例１、タイプＢ）を
30mlの蒸留水中で膨潤させ、1.6mlのエピクロロヒドリ
ンおよび5.2mlの2M NaOHを、その懸濁液を周囲温度で
振盪しながら２時間の間に徐々に添加した。9mgの水素
化硼素ナトリウムを添加しそしてその懸濁液を周囲温度
で24時間振盪した。その懸濁液を遠心分離し、上清を除
去しそして粒子を蒸留水で洗浄後50mlの蒸留水に再懸濁
した。2.4gの1,6−ジアミノヘキサンを添加し、そして
その懸濁液を周囲温度で22時間振盪した。その懸濁液を
遠心分離し、上清を除去し、それら粒子を蒸留水で洗浄
後乾燥DMFで洗浄した。
それら粒子を乾燥DMFに再懸濁し、5.4gのDTPAビスアン
ハイドライドを添加しそしてその懸濁液を周囲温度で17
時間攪拌した。そのpH値を10に調節し、その懸濁液を遠
心分離し、上清を除去しそしてそれら粒子を蒸留水で洗
浄した。それら粒子を50mlの蒸留水に再懸濁し、そのpH
値を6.0に調節し、0.94gのGdCl3・6H2Oの蒸留水20ml中
の溶液を添加しそしてそのpH値を5.1に調節した。その
懸濁液を30分間攪拌し、上清を除去しそして粒子を蒸留
水で十分洗浄した。それら粒子を50℃で真空乾燥した。
16.2％（w/w）のGdを含有する1.2gの白色粒子を得た。
粒子は水中で膨潤する。T1/2＞24時間。30mgの粒子を5m
lのグリセロール：水（1:2.13）（v:v）に懸濁するとT1
は1926msから153msに低下した。Dav 1.2μｍ。
実施例 10 0.6gの1,1′−カルボニルジイミダゾールの乾燥アセト
ン15ml中の溶液を、1.0gのスターチ・ゲルビーズ（実施
例１、タイプＢ）の乾燥アセトン20ml中の懸濁液に添加
した。その懸濁液を周囲温度で20分間振盪し、そして溶
液を遠心分離後除去した。粒子をアセトンで洗浄し、50
mlのアセトンに再懸濁しそして2.3gの1,6−ジアミノヘ
キサンを添加した。その懸濁液を周囲温度で18時間振盪
し、溶媒を遠心分離後除去し、そして粒子をアセトンで
洗浄した。
それら粒子を乾燥DMFに再懸濁し、1.3gのDTPAのビスア
ンハイドライドを添加しそしてその混合物を周囲温度で
24時間攪拌した。100mlの蒸留水を添加し、そのpH値を1
0に調節しそしてその懸濁液を30分間周囲温度で攪拌し
た。その懸濁液を遠心分離し、上清を除去しそして粒子
を蒸留水で十分洗浄した。それら粒子を30mlの蒸留水に
再懸濁し、そのpH値を6.1に調節しそして1.36gのGdCl3
・6H2Oの蒸留水20ml中の溶液を添加した。そのpH値を5.
3に調節しそしてその懸濁液を30分間振盪した後遠心分
離した。上清液を除去しそして粒子を蒸留水で洗浄し
た。粒子を50℃で真空乾燥した。2.7％（w/w）のGdを含
有する0.7gの白色粒子を得た。粒子は水中で膨潤する。
T1/22時間。SRRE 1.9s-1mM-1。Dav 1.5μｍ。
実施例 11 1.5gのスターチ・ゲルビーズ（実施例１、タイプＢ）を
30mlの蒸留水中で膨潤させ、1.57mlのエピクロロヒドリ
ンおよび5.2mlの2M NaOHを、懸濁液を周囲温度で振盪
しながら２時間の間に徐々に添加した。9mgの水素化硼
素ナトリウムを添加し、そしてその懸濁液を周囲温度で
24時間振盪した。その懸濁液を遠心分離し、上清を除去
しそして粒子を蒸留水で洗浄しそして50mlの蒸留水に再
懸濁した。1.6gのジエチレントリアミンと蒸留水中のNa
HCO3の0.2M溶液1mlとを添加し、そしてその懸濁液を周
囲温度で22時間攪拌した。その懸濁液を遠心分離し、上
清を除去しそして粒子を蒸留水、0.1M酢酸そして最後に
再び蒸留水で洗浄した。
それら粒子を50mlの蒸留水に再懸濁し、5.7gのクロロ酢
酸の蒸留水30ml中の溶液を2MNaOHおよび1M NaOHCO3を
用いてpH値7.0に調節し、そしてその溶液を懸濁液に添
加した。その懸濁液を周囲温度で17時間攪拌しそして懸
濁液を遠心分離した。上清を除去しそして粒子を蒸留水
で十分洗浄した。
粒子を50mlの蒸留水に懸濁しそしてそのpH値を6.0に調
節した。0.94gのGdCl3・6H2Oの水20ml中の溶液を添加
し、そのpH値を5.8に調節しそしてその懸濁液を30分間
攪拌後遠心分離した。上清を除去しそして粒子を蒸留水
で十分洗浄した。粒子を50℃で真空乾燥した。2.1％（w
/w）のGdを含有する1.1gの白色粒子を得た。粒子は水中
で膨潤する。T1/2＞24時間。30mgの粒子を5mlのグリセ
ロール：水（1:2.13）（v/v）に懸濁するとT1は1926ms
から1147msに低下した。Dav 1.5μｍ。
実施例 12 0.9gの1,1′−カルボニルジイミダゾールの乾燥アセト
ン30ml中の溶液を2.0gのスターチ・ゲルビーズ（実施例
１、タイプＢ）の乾燥アセトン60ml中の懸濁液に添加し
た。その懸濁液を周囲温度で30分間攪拌し、遠心分離し
そして上清を除去した。粒子をアセトンで洗浄しそして
40mlのアセトンに再懸濁した。2.4gのトリエチレンテト
ラミンを添加しそしてその懸濁液を周囲温度で20時間攪
拌した。その混合物を遠心分離し、上清を除去し、粒子
をまずアセトンで洗浄し次いで蒸留水で洗浄した。
粒子を50mlの蒸留水に再懸濁した。3.2gのブロモ酢酸を
添加した。そのpH値を9.5に調節し、その混合物を24時
間振盪しそして2M NaOHを添加してpH値を７〜９に保っ
た。その懸濁液を遠心分離し、上清を除去し、粒子を蒸
留水で洗浄しそしてそれら粒子を50mlの蒸留水に再懸濁
した。そのpH値を6.0に調節し、0.8gのEuCl3・6H2Oの蒸
留水20ml中の溶液を添加し、そのpH値を5.0に調節しそ
してその懸濁液を30分間攪拌した。その懸濁液を遠心分
離し、上清を除去しそして粒子を蒸留水で十分洗浄し
た。それら粒子を50℃で真空乾燥した。1.0％（w/w）を
Euを含有する1.5gの白色粒子を得た。Wr 13.3。T1/2
4.5時間。SRRE 0.21s-1mM-1。Dav 1.5μｍ。
実施例 13 0.9gの1,1′−カルボニルジイミダゾールの乾燥アセト
ン30ml中の溶液を2.0gのスターチ・ゲルビーズ（実施例
１、タイプＢ）の乾燥アセトン60ml中の懸濁液に添加し
た。その懸濁液を周囲温度で30分間攪拌し、遠心分離し
そして上清を除去した。粒子をアセトンで洗浄しそして
40mlのアセトンに再懸濁した。3.9gのペンタエチレンヘ
キサミンを添加しそしてその懸濁液を周囲温度で20時間
攪拌した。
次にそれら粒子を、3.2gのブロモ酢酸の代わりに4.8gを
用いて実施例12と同様に処理した。再懸濁された粒子の
pH値を5.5に調節し、3.2gのFeCl3・6H2Oの蒸留水20ml中
の溶液を添加し、そのpH値を5.3に調節しそしてその懸
濁液を30分間攪拌した。その懸濁液を遠心分離し、上清
を除去しそして粒子を蒸留水で十分洗浄した。それら粒
子を50℃で真空乾燥した。4.6％（w/w）のFeを含む1.7g
の白色粒子を得た。Wr 12.7。T1/2＞24時間。SRRE 0.
11s-1mM-1。Dav 1.5μｍ。
実施例 14 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N′,N″,N
−テトラ四酢酸（DOTA）をJ.F.DesreuxによりInorg.Che
m.19（1980）1319に記載された方法により製造し、そし
てBiochem.Biophys.Res.Comm.77（1977）581に記載され
た混合無水物法または実施例７に記載のカルボジイミド
法により次のようにしてグリシンベンジルエステルと反
応させた。すなわち、乾燥DMSO中の12.8gのDOTAを、6.7
gのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチ
ル−カルボジイミド塩酸塩と400mgのN,N−４−ジメチル
アミノピリジンのDMSO中の溶液に注意深く添加した。30
分後に、10.6gのグリシンベンジルエステル−ｐ−トル
エンスルホネートと3.21gのＮ−メチルモルホリンとの
溶液を１時間内に滴加した。その溶液を22時間攪拌しそ
して凍結乾燥した。残留物を水に溶解しそしてpH2およ
び10でクロロホルムを用いて数回洗浄した。得られた水
溶液を蒸発させそして粗製生成物をエタノール／水で洗
浄した。
1.0gのDOTA−グリシン−ベンジルエステルを蒸留水に溶
解し、それに対して670mgのGdCl3を添加しそしてその混
合物を攪拌しながら80℃に加温した。pHをNaOHで10〜11
に調節しそして攪拌を１時間続けた。その不透明溶液を
冷却後、pHを５〜６に調節すると溶液は透明になった。
溶媒を蒸発させそして残留物を乾燥DMSOにとった。その
生成物を実施例７に記載の方法で2.0gのスターチ・ゲル
ビーズ（実施例１、タイプＢ）に結合した。粒子の精製
および単離を参考例１に記載の如くに行った。粒子は水
中で膨潤する。2.3％（w/w）のGdを含有する1.5gの白色
粒子を得た。Wr 8.7。SRRE 2.0s-1mM-1。Dav 1.1μ
ｍ。T1/2 10時間。
実施例 15 1.0gの乾燥スターチ・ゲルビーズ（実施例１、タイプ
Ｄ）を6.5のpH値を有する0.12gのジメルカプトコハク酸
の溶液を用いて２時間膨潤させそしてその後に乾燥させ
た。乾燥スターチ・ゲルビーズを0.51gのGdCl3・6H2Oの
蒸留水14ml中の溶液を用いて２時間膨潤させた。粒子を
蒸留水で十分洗浄しそして50℃で真空乾燥した。9.8％
（w/w）のGdを含有する1.3gの白色粒子を得た。Wr 4.
6。SRRE 15.4s-1mM-1。Dav 1.3μｍ。
実施例 16 0.328gのガドリニウム（III）DTPA−スターチ・ゲルビ
ーズを実施例６と同様に製造しそしてNaClの0.9％滅菌
水性溶液10mlに懸濁した。その懸濁液を10mlバイアルに
充填した。調製は無菌的に行われた。その等張懸濁液は
4mg Gd/mlを含有した。
実施例 17 0.37gのガドリニウム（III）スターチ・ゲルビーズを実
施例10と同様に製造しそしてNaClの0.9％水性溶液10ml
に懸濁した。その懸濁液を10mlバイアルに充填しそして
滅菌した。その懸濁液は1mg Gd/mlを含有する。

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】非放射性常磁性金属種と共に少なくとも一
    つの薬学用担体または賦形剤を含有する診断用組成物で
    あって、粒子状の、生理学的に許容し得る非水溶性の水
    酸基含有高分子物質を含み、該高分子物質が水性媒質中
    で0.01〜３μｍの範囲の粒度を有し、該高分子物質が重
    合体のおよび重合させた炭水化物および重合させた糖ア
    ルコールおよびこれらの誘導体から選択される少なくと
    も一つの非水溶性材料よりなり、そして少なくとも一つ
    の非放射性常磁性金属種が該高分子物質に化学的に結合
    されているか、または三次元網目構造に架橋され水膨潤
    性である該高分子物質中の空洞部の中に担持されてお
    り、これにより該高分子物質は該常磁性金属種の担体と
    して働くことを特徴とする前記診断用組成物。
  2. 【請求項２】高分子物質が0.1〜３μｍの範囲の粒度を
    有する特許請求の範囲第１項記載の組成物。
  3. 【請求項３】高分子物質が非水溶性であるが水膨潤性で
    ある三次元網目構造に架橋されている特許請求の範囲第
    １項または第２項記載の組成物。
  4. 【請求項４】非放射性常磁性金属種が高分子物質に化学
    的に結合されている特許請求の範囲第１項〜第３項のい
    ずれか一つに記載の組成物。
  5. 【請求項５】非放射性金属種が高分子物質中の空洞部を
    少なくとも部分的に充填する非水溶性または難溶性物質
    である特許請求の範囲第３項記載の組成物。
  6. 【請求項６】高分子物質が動物体内で分解しうる材料で
    ある特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか一つに記
    載の組成物。
  7. 【請求項７】高分子物質がハイドロラーゼにより酵素的
    に分解しうる材料である特許請求の範囲第６項記載の組
    成物。
  8. 【請求項８】高分子物質がα−アミラーゼにより酵素的
    に分解しうる材料である特許請求の範囲第７項記載の組
    成物。
  9. 【請求項９】高分子物質がポリサッカライド材料または
    それらの誘導体を含む特許請求の範囲第１項記載の組成
    物。
  10. 【請求項１０】高分子物質がスターチまたはデキストラ
    ンおよびそれらの誘導体より選択される材料を含む特許
    請求の範囲第１項記載の組成物。
  11. 【請求項１１】非放射性常磁性金属が原子番号21〜29、
    42、44および57〜70を有する元素群から選択される特許
    請求の範囲第１項〜第10項のいずれか一つに記載の組成
    物。
  12. 【請求項１２】非放射性常磁性金属がガドリニウム、エ
    ルビウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、ホルミウ
    ム、マンガン、鉄、ニッケル、クロムおよび銅より選択
    される特許請求の範囲第11項記載の組成物。
  13. 【請求項１３】常磁性金属がガドリニウムである特許請
    求の範囲第12項記載の組成物。
  14. 【請求項１４】非放射性常磁性金属がキレート錯体の形
    で高分子物質中に存在する特許請求の範囲第１項〜第10
    項のいずれか一つに記載の組成物。
  15. 【請求項１５】金属配位原子の一つが窒素原子であり、
    その他が窒素、酸素または硫黄原子であるキレート環の
    キレート錯体に常磁性金属種が結合している特許請求の
    範囲第14項記載の組成物。
  16. 【請求項１６】常磁性金属種がアミノポリカルボン酸部
    分またはそれらの誘導体を形成するキレートによりキレ
    ート錯体に結合している特許請求の範囲第14項または第
    15項記載の組成物。
  17. 【請求項１７】常磁性金属種がアミド基を介して高分子
    に結合するアミノポリカルボン酸部分を形成するキレー
    トによりキレート錯体中に結合されている特許請求の範
    囲第16項記載の組成物。
  18. 【請求項１８】常磁性金属種がエステル基を介して高分
    子に結合するアミノポリカルボン酸部分を形成するキレ
    ートによりキレート錯体中に結合されている特許請求の
    範囲第16項記載の組成物。
  19. 【請求項１９】常磁性金属種がブリッジ基により高分子
    物質の基本分子にカップリングした部分を形成するキレ
    ートによりキレート錯体中に結合されている特許請求の
    範囲第16項記載の組成物。
  20. 【請求項２０】水性懸濁液中の場合、診断用組成物が荷
    電されないように常磁性金属種が荷電されている前記特
    許請求の範囲第１項〜第19項のいずれか一つに記載の組
    成物。
  21. 【請求項２１】高分子物質が生理学的に許容される水性
    液体中に懸濁される特許請求の範囲第１項〜第20項のい
    ずれか一つに記載の組成物。
  22. 【請求項２２】さらに増粘剤および／または浸透圧調節
    剤を含む特許請求の範囲第１項〜第21項のいずれか一つ
    に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】非放射性常磁性金属種を含有する診断用
    組成物を製造する方法であって、該方法は粒子状の、生
    理学的に許容し得る非水溶性の水酸基含有高分子物質を
    少なくとも一つの薬学的担体または賦形剤と混合するこ
    とからなり、該高分子物質が水性媒質中で0.01〜３μｍ
    の範囲の粒度を有し、該高分子物質が重合体のおよび重
    合させた炭水化物および重合させた糖アルコールおよび
    それらの誘導体から選択される少なくとも一つの非水溶
    性材料よりなり、そして少なくとも一つの非放射性常磁
    性金属種が該高分子物質に化学的に結合されているか、
    または三次元網目構造に架橋され水膨潤性である該高分
    子物質中の空洞部の中に担持されており、これにより該
    高分子物質は該常磁性金属種の担体として働くことを特
    徴とする前記診断用組成物の製造方法。
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