JPH066538B2 - コントラスト剤 - Google Patents

コントラスト剤

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JPH066538B2
JPH066538B2 JP60501621A JP50162185A JPH066538B2 JP H066538 B2 JPH066538 B2 JP H066538B2 JP 60501621 A JP60501621 A JP 60501621A JP 50162185 A JP50162185 A JP 50162185A JP H066538 B2 JPH066538 B2 JP H066538B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は核磁気共鳴(NMR)造影法に使用するための強磁
性粒子からなるコントラスト剤組成物に関する。
NMRは1970年代初期より医学診断器機、特に造影手段と
してその有用性が高まりつつある。この技術によれば、
潜在的に有害な放射線を用いずに、解像度および微分度
の高い軟組織の画像が得られる。数年間、放射線学者の
間では、軟組織におけるNMR造影ではコントラスト剤を
用いずにコントラストの高い画像が得られることから、
コントラスト剤を使用する必要はないものと信じられて
いた。
ところが最近になり、常磁性複合体を用いることによ
り、NMR造影においてさらに硬調な画像を得ることがで
き、この技術の診断用の用途を広げる上で有利であるこ
とが見出された。
多くの原子の原子核はスピンと呼ばれる特性を有し、ス
ピンには小さな磁気モーメントが付随する。外部磁場が
ない場合、磁気モーメントの配列分布は不規則である。
静磁場の存在下では、核磁気モーメントはほぼ磁場方向
に歳差運動し、磁場内にネツトアラインメント（net al
ignment）が生じる。
R.S.Firstが“NMR in medicive in the 1980′s”(198
3)で述べている如く、NMR造影法では、患者を静磁場内
に置き、患者を取り巻いたコイルから短い無線周波数パ
ルスを発振する。無線周波数またはRF信号は共鳴させる
特定の核（例えば1H、19F）に応じて選ばれる。RFパル
スにより、核の磁気モーメントに新しい磁場に伴う整
列、および位相内での歳差運動が生じ、パルスを停止す
ることにより、モーメントはもとの静磁場に基くアライ
ンメントの分布、および歳差運動位相の不規則な分布に
戻り、その際、受信コイルで受信し得る核磁気共鳴信号
を発する。NMR信号は一般に1H核からのものであり、対
象組織の陽子密度マツプを表わす。
RFパルスを停止し、核磁気モーメントが平衡整列および
位相に緩和または復帰する時に、さらに２つの重要な測
定を行うことができる。これらはＴ１およびＴ2、即ち
スピン−格子およびスピン−スピン緩和時間である。Ｔ
１は平衡スピン分布、即ち静磁場内での核磁気モーメン
トの平衡アラインメントへの復帰に特有な時間を表わ
す。一方Ｔ2は核磁気モーメントの不規則な歳差運動位
相分布への復帰に特有な時間を表わす。
かくして生じたNMR信号は陽子密度、Ｔ1およびＴ２の情
報を含み、生じる画像は一般にこの情報に基き複雑なコ
ンピユータデータの再構成の結果得られるものである。
コントラスト剤を使用することによりNMR造影の診断用
途を拡大する可能性については、R.C.BraschがRadio-lo
gy 147(1983)781で論じている。NMRコントラストの増強
には極めて多くの方法を用いることができるが、組織の
温度、粘度または水和の操作の如く、それらの多くは臨
床的に明らかに不適合であり、従来技術では常磁性コン
トラスト剤を用いてスピン−格子緩和時間Ｔ1を短縮す
る方法が最も有利と思われる。
常磁性体とは、スピンを有する１以上の素粒子（電子、
陽子または中性子）を含有し、その作用が同等のスピン
を有する他の粒子によつて相殺されないものである。こ
れらの粒子は小さな磁場を形成し、この磁場が隣接する
核磁気双極子と相互作用することにより、双極子の再配
向、即ち核スピンおよび歳差運動位相における変化が生
じる。
電子によつて作られる磁場は陽子または中性子によつて
作られる磁場よりはるかに大きいため、実際は１以上の
不対電子を有するために常磁性をもつイオン、分子、ラ
ジカルまたは錯体のみが常磁性NMRコントラスト剤とし
て使用されている。
常磁性イオンおよび錯体のコントラスト作用は主として
Ｔ1の短縮の結果生じるものである（西独特許公開公報3
129906号参照）。しかしながら、R.C.BraschがRadio-lo
gy 147(1983)781に論じている如く、常磁性の安定した
フリーラジカルはＴ2をもある程度短縮させる。しかし
ながら、Ｔ1の相対的な短縮がＴ2の短縮よりも大きい。
常磁性コントラスト剤のNMR造影法における使用につき
さらに研究が重ねられ、診断用造影法においてはこれら
のコントラスト剤の溶液およびコロイド状分散液を経口
および非経口投与する方法が提案された。
しかしながら、Ｔ2画像で異なる種類の組織間のコント
ラストを選択的に増強し得るNMR造影用NMRコントラスト
剤は未だ見出されていなかつた。
本発明者は驚くべきことに、強磁性粒子分散液をNMR造
影法のコントラスト剤として使用することにより、Ｔ2
が著しく短縮され（一般にＴ1における低い相対短縮を
伴う）、コントラストの強化を達成しうることを見出し
た。
強磁性粒子はそれらの整列した磁気モーメント（不対電
子によるもの）を有する原子（以下磁区と呼ぶ）を含有
する。従つて、強磁性とは常磁性とは異なり協同現象で
あり、また原子の集合体、即ち粒子としてのみ存在しう
る。
強磁性粒子は磁化することができ、これは多数の原子を
含有する各粒子が外部磁場がなくても内部磁場を生じう
ることを意味する。一方、多数の原子を有する常磁性粒
子においては、個々の常磁性原子または分子の磁気双極
子は外部磁場の不在下では不規則化し、従つてネツト磁
場（net field）が生じることはない。
このように磁化ならびに比較的強い磁場を生じうるとい
うことが、NMR造影法、特に生体内での診断用造影法に
おける強磁性体のコントラスト剤としての使用は禁忌す
べきであると考えられてきた主な理由であつた。
従つてNMR造影法が開発された技術分野であるNMR分光学
の分野では、強磁性粒子の存在は不正確さをもたらす原
因として周知であり、強磁性粒子が試料中に部分的な磁
場の不均一化を生ぜしめることによる測定スペクトルの
解像度および正確さの低下を防ぐため、磁石を用いて試
料中の強磁性粒子を取り除くこともめずらしいことでは
ない。
同様に、強磁性粒子が磁化すると、それらは集合すると
考えられる。従つて、常磁性コントラスト剤では、溶液
中またはコロイド状分散液中のいずれにあつても、常磁
性中心の実質的に均一な分布が達成されるのに対し、強
磁性粒子の分散は集合してしまい、均一に分布しないと
想定される。非経口投与される分散液の場合、このよう
に集合化することは患者にとつて危険であり、また従つ
て強磁性粒子の使用は適当ではないと考えられてきた。
さらに、強磁性粒子によつて生じる磁場は常磁性粒子に
よつて生じる磁場よりはるかに強力であることから、被
検下の試料中における強磁性粒子によるNMR画像のコン
トラスト効果が強すぎる結果、強磁性粒子を含有する組
織と含有しない組織、例えば粒子を静脈内投与したとき
の血管壁または経口投与したときの胃腸管壁、との間の
画像上の境界にぶれを生じるおそれがあると考えられて
きた。
P.MansfieldおよびP.G.Morrisは「“Advances in Magne
tic Resonance-Supplement２”Ed.J.S.Waugh(1982)、23
4頁、Academic Press N.Y.」で、鉄粉状の純粋な鉄のコ
ロイド状粒子を経口投与することにより、その進路を生
じた強く局在化した不均一部により追跡しうることを示
唆した。しかしながら、Ｔ1またはＴ２を測定すべきか
否かについての記載はなく、また、この鉄粒子が組織を
消化系を通過する強磁性体の栓となりうるまで膨潤させ
るのか否かについての示唆もない。
英国特許第1339537号にも経口投与しうる粒状強磁性組
成物の提案されているが、そこに示唆された用途は従来
のバリウム粉に代わるＸ−線コントラスト剤としてのも
のである。
ある種の強磁性ポリマー粒子の治療および診断目的にお
ける使用が国際特許出願公告公報第WO 83／03920号に広
く示唆されており、単分散系強磁性ポリマー粒子の製造
法が記載されている。この公告公報は、（試験管内）細
胞分離における上記粒子の使用に関し、遠心分離による
分離の代わりに、はるかに簡易な磁気抽出を行うという
ものである。また、この公報では、上記粒子を医薬の担
体として使用することにより、磁場を用いてその医薬を
所望の部位に移送しうることが示唆されている。
R.S.Newbower（IEEE Transactions on magnetics Mag9
(1973)447）およびM.P.Perry（Proceedings Int.Adv.Co
urse Workshop（1977））は、強磁性粒子の安定したコ
ロイド状分散液を血流中に導入することによる治療およ
び診断における使用法を発表した。この粒子は血管障害
部、例えば大脳動脈瘤まで磁気的に誘導することがで
き、また磁場によりその場に固定し、欠陥を封じること
ができる。また別法として、永久磁石を動脈の近くに配
置して強磁性粒子の栓を形成せしめることにより、動脈
内の血流を停止させることができる。これは手術に際
し、クランプで封止すると動脈が破損するおそれのある
場合に有効である。注射で導入した分散液のその他の用
途としては血流の追跡があるが、これは分散液をそれ自
体の磁化率のみから検知しうるためである。
しかしながら、従来技術においては強磁性粒子をNMR造
影法のＴ2コントラスト剤として使用しうるとの示唆は
何ら為されていない。
一観点から、本発明は、試料中にコントラスト剤を導入
し、該試料の画像を生ぜしめる試料のNMR造影法におい
て、該コントラスト剤が多数の強磁性粒子を好適には粒
子の分散液の形態で含み、また該画像がＴ2従属画像、
好ましくはＴ2画像であることを特徴とする方法に関す
る。
本発明の方法において特に注目すべき点は、強磁性粒子
のＴ2−短縮コントラスト効果であり、また、NMR映像は
別個の強度のＴ1およびＴ2画像の作成に用いられるので
あるが、Ｔ2画像のみ、あるいはＴ2とＴ1または強度画
像とを作成することにより、必要とされるコンピユーテ
イング時間および容量を大幅に節約することができる。
本発明の方法において、コントラスト効果の相対強度は
試料とは無関係ないくつかの要素、例えば粒子密度、粒
子の強磁性体含量および平均粒径に応じて変化する。一
般原則として、コントラスト剤を使用することによるＴ
1およびＴ2の短縮効果はこれらの要素に伴つて増加す
る。しかし、Ｔ2およびＴ1の相対短縮効果は強磁性体含
量および粒径に対して特に敏感で、強磁性体含量の増加
に伴いＴ２は比較的大幅に短縮され、粒径が減少するに
伴い、Ｔ2の相対短縮効果は小さくなる。
強磁性粒子の平均粒径は５０μｍ未満、好ましくは0.00
2〜50μｍであることが好適であり、約0.1〜20μとする
とさらに有利である。非経口投与における強磁性粒子の
平均粒径は0.1〜10μの範囲とすることが好ましく、一
方、直接消化管へ（例えば経口投与で）または膀胱、子
宮、輸胆管もしくは耳下腺管へ投与する場合は、５〜20
μｍの範囲が特に好ましい。粒子の強磁性体含量は好適
には0.1〜100重量％であり、好ましくは0.5〜50重量％
である。
強磁性粒子はあらゆる強磁性体、例えば純粋な鉄または
磁性酸化鉄例えば磁鉄鉱、γFe2O3、マンガン、コバル
トもしくはニツケルフエライト等からなることができ、
また、例えば試料と粒子との間の化学反応を防ぐため、
または分散を補助するために、所望に応じ、非−強磁性
被膜またはマトリツクス、例えばポリマー被膜等を有す
ることができる。ポリマー被膜または分散した強磁性体
を含有するマトリツクスを有する粒子を使用することを
望む場合は、J.Ugelstad等の方法によつて粒子を製造す
ることが好ましい（例えば国際特許出願公告公報第WO83
／03920号を参照）。通常の生体内映像に好適たるに
は、粒子は放射性であつてはならない。
NMR造影法は生体内の組織および器官の映像を可能にす
ることから、特に診断手段として重要である。異なる器
管および異なる組織、例えば同一器官内の癌組織と正常
組織は陽子強度ならびにＴ1およびＴ2緩和時間に異なる
特性を示す。従つて、強磁性コントラスト剤はNMR造影
診断に特に有用である。
本発明の方法の好ましい態様はヒトまたはヒト以外の動
物の身体（またはそれらから摘出した組織）のNMR造影
法であり、この方法ではNMRコントラスト剤を好ましく
は分散液の形態で映像する部位に導入し、診断用に好適
な身体の組織または位置のＴ2従属画像、好ましくはＴ2
画像を作成する。
強磁性コントラスト剤の投与は非経口、好適には注射
（例えば静脈内）、経口（例えば経口摂取）、経肛門的
に、またはカテーテルを通して膀胱、子宮、輸胆管もし
くは耳下腺管に導入することにより、行うことができ
る。しかし、コントラスト剤が身体の組織を通過せずに
身体から排出されるような身体の部位への投与形態、例
えば腸、膀胱、子宮等への投与が好ましい。造影対象の
器官が肝臓、脾臓、骨髄等である場合は、静脈内投与が
好ましい。動物実験において、静脈内投与された強磁性
粒子は極めて急速に血液から放出されることが見出され
た。
強磁性粒子は遊離形強磁性粒子、あるいは非−強磁性マ
トリツクス中に埋込まれ、または非−強磁性被膜で被覆
された強磁性体を含むことができる。非経口投与用には
被膜またはマトリツクス材としては生物学的分解可能な
ポリマーが好適であり、一方消化管、または膀胱、子宮
等への直接投与用には、耐生物性ポリマー、特に非−生
物学的分解性ポリマー、例えばセルロース誘導体が好ま
しい。
他の観点から、本発明はＴ2従属画像、好ましくはＴ2画
像の作成におけるコントラスト剤として機能するべくヒ
トまたはヒト以外の動物の身体に投与されるNMRコント
ラスト剤を提供するものであり、該NMRコントラスト剤
には生理学的に許容しうる分散媒質中の強磁性粒子の分
散液が含まれる。
さらに他の観点から、本発明は、Ｔ2従属画像、好まし
くはＴ2画像を作成し、該画像を用いて診断することを
含むヒトまたはヒト以外の動物の身体の診断方法に使用
するためのNMRコントラスト剤の製造における強磁性粒
子の用途を提供するものである。
他の観点から、本発明は本発明のコントラスト剤を容器
内に含有するパツケージ、およびそのNMR造影法におけ
る使用方法を提供するものである。
本発明のコントラスト剤を非経口投与用に使用する場合
は、滅菌した生理学的に許容しうる媒質、例えばポリソ
ルベート８０（polysorbate80）等の界面活性剤を含有
してもよい等張水溶液中の分散液とすると有利である。
非経口投与用としては、強磁性粒子を生物学的分解可能
であつて分解生成物が生理学的に許容しうるものである
ポリマー中に埋込むかまたは該ポリマーで被覆すること
が好ましい。
本発明のコントラスト剤を消化管（例えば経口的に）、
膀胱、子宮等に直接投与する場合には、生理学的に許容
しうる媒質、例えば界面活性剤および／または粘度上昇
物質例えばセルロース誘導体を含有する水溶液中に分散
させると有利である。
このような粘度上昇剤を使用することにより、コントラ
スト剤によつて消化管の壁が被覆され、腸の画像のコン
トラストが増強される。常磁性コントラスト剤を経口投
与して用いる場合は、消化管のコントラスト増強は胃か
ら先では困難となる。
コントラスト剤を消化管（例えば経口的に）、または膀
胱、子宮等に直接的に投与する場合には、強磁性粒子の
比重が周囲の液体（胃−腸液または尿）の比重とほぼ等
しく、粒子が約1.07の比重を有することが特に好まし
い。
消化管または膀胱内へ投与する場合、強磁性粒子が生物
許容性ポリマー中に埋込まれるかまたは被覆されている
ことが好ましく、また該ポリマーは生理学的に許容しう
るポリマーであつて、かつ非生物分解性であるかまたは
生物分解可能であり、分解生成物が生理学的に許容しう
るものでなくてはならない。ポリマーの分解によつて放
出された強磁性体は胃腸液に溶解し、また極めて微細で
ある場合には身体に吸収されうるため、非生物分解性ポ
リマーが特に好ましい。強磁性体は溶解すると常磁性イ
オンを放出し、その結果陽子強度画像のコントラスト効
果が減少してしまう。これは、常磁性体のＴ1短縮効果
には陽子強度を増強する傾向があるのに対し、強磁性体
のＴ2短縮効果には陽子強度を減少させる傾向があるた
めである（Ｔ1およびＴ2への陽子強度Ｉの従属に関する
後の記述を参照されたい）。
特に、本発明のコントラスト剤は他の薬剤を吸着または
吸収していないポリマー中に埋込まれ、または被覆され
た強磁性粒子を含むことが好適である。強磁性粒子の粒
径および強磁性体含量は先に規定した範囲内にあること
が好ましい。
本発明のNMRコントラスト剤中の強磁性粒子は分散液媒
質中に分散させて投与される。従つて、投与前に振盪お
よびソニケーシヨンにより均一な粒子懸濁液とすること
が好ましい。簡潔化のため、本明細書中で「分散液」と
は真性分散液、懸濁液およびコロイドを意味するものと
する。
コントラスト剤中の強磁性体の濃度は投与形態、検査対
象の特定の器管または組織によつて異なる。問題視され
ている器管において、検査対象器管１Kg当り強磁性金属
（例えばFe）約0.1mmolの濃度を達成するに充分な投与
量とすると有利である。一般に、総投与量は１Kg体重当
り強磁性金属（例えばFe）10-4〜101mmol、好ましくは
約10-3〜10-1mmol／Kgである。分散液自体は強磁性体を
全体で約0.1〜10重量％含有することが望ましい。
本発明の非経口投与用コントラスト剤中の強磁性粒子
は、同等組織域でのコントラストを均一化させる必要
上、実質的に均一な粒径とすることが好ましい。一般
に、粒径は0.002〜50μｍの範囲であり、非経口投与の
場合、径の標準偏差が１０％未満であることが特に好ま
しい。消化管に直接投与する場合、粒径は粒子が管から
吸収されうる程に小さくてはならない。
NMR画像を用いた診断において、作成されるNMR画像また
は写真を隣接する組織の異なるＴ2値に基くものとする
ことができる。組織内のＴ2を短縮することにより、コ
ントラストを増強せしめることができる。
強磁性体が粒子状であることが、コントラスト剤を組織
−特異性ならしめている。血管内投与粒子の対象器管と
しては、肝臓および脾臓がその網状内皮系ゆえに特に好
適である。非経口投与粒子を使用しうる一つの態様は肝
臓における原発性癌および転位部の診断である。
肝臓は腹腔内で緩和時間（Ｔ1およびおそらくＴ2におい
ても）が最も短い器管である。一般に、腫瘍は正常組織
より緩和時間（Ｔ1およびＴ2）が長い。肝臓細胞の40％
は網状内皮細胞で構成されている。静脈内注射した粒子
は正常肝臓内では巨視的に均一に分散する。肝癌および
転移部のいずれにおいても、粒子を取り込む機能は減少
するかまたは全くない。従つて、静脈内投与した強磁性
粒子は、正常肝臓組織のＴ2を選択的に短縮する。正常
な肝臓組織におけるＴ2は肝臓癌組織および周辺組織に
おけるＴ2より短く、従つて、強磁性コントラスト剤の
使用によつて正常な肝臓組織のＴ2がさらに短縮される
ことにより正常な肝臓組織および癌肝臓組織間のコント
ラストが増強され、診断がさらに容易になる。全ての形
態の癌の３０％以上は肝臓に転移し、また肝臓内では第
一腫瘍が確認される以前に転移を診断することが可能で
あることから、肝臓への転移の早期診断は極めて重要で
ある。
NMR映像を用いた肝臓癌の診断に強磁性コントラスト剤
を使用した場合の効果を添付図面に概略的に図示する。
ここで、 図１は転移癌を有する肝臓を通る身体の横断面図のＴ2
従属画像を概略的に表わしたものである。
図２は強磁性コントラスト剤を肝臓に導入した後の図１
の断面図のＴ2従属画像を概略的に表わしたものであ
る。
図３は強磁性コントラスト剤をカテーテルを通して膀胱
に導入した後の膀胱を通る身体の断面図のＴ2従属画像
を概略的に表わしたものである。
図４はウサギの腹腔の横断面のＴ2従属画像を概略的に
表わしたものである。
図１および２は腹腔１、腕４および肝臓２を表わしてい
る。肝臓が転移３を有することが表わされている。身体
の部分の陰影は部分Ｔ2値に対応し、明影は約70ms、中
影は約40ms、暗影は約10msのＴ2を示している。
図３では、強磁性粒子を含有する尿５により、膀胱壁６
の輪郭が現され、腫瘍７の存在が確認されている。
図４はウサギに後記の実施例６の懸濁液１００μmol Fe
／Kgを経口投与した後、スピン−エコー法（繰返し時間
500ms(TR)、エコー時間５０ms(TE)）を用いてウサギの
腹腔を通る走査について作製したNMR画像の概略図を表
わしている。走査により、コントラスト剤を含有する大
腸９および小腸１０が筋肉８から明確に識別されてい
る。
強磁性粒子によつて達成されるコントラストの増強度は
対象となるNMR画像の測定に使用されるパルス周波数お
よびパルスパラメーターによつて異なる。Ｔ2画像への
作用に加え、強磁性粒子は陽子強度画像をも変化させ
る。陽子強度はＴ1およびT21の関数である： I＝Hf(v)exp(-a／T2)(1-exp(-b/T1)) Ｈが局部水素濃度である場合、ａおよびｂはNMR機器の
パラメーターであり、(v)は水素核が映像下の部分を通
つて動く速度と動いている核の総数の分数との関数であ
る。従つて、Ｔ1が増加すると強度が低下する一方、Ｔ2
が増加すると強度は増加する。従つて、選択的Ｔ2剤に
より陽子強度が変化する。
本発明を下記の実施例でさらに説明するが、これら実施
例に限定されるものではない。
実施例 １〜６ 強磁性分散液の製造 J.Ugelstad等（WO83／03920）の方法によつて製造した
表Ｉに示す特性を有する強磁性ポリマー粒子をコントラ
スト剤の製造に使用した。
実施例１〜３の一般的方法 強磁性粒子を無菌水（0.5％ポリソルベート８０（polys
orbate80)）８ml中に懸濁させ、懸濁液を３０分間ソニ
ケーシヨンおよび振盪し、遠心分離し、粒子を無菌水
（８ml）中のウシ血清アルブミン（200mg）の溶液中に
再懸濁させた。３時間振盪した後、懸濁液を遠心分離
し、粒子を0.9％NaCl(0.1％ポリソルベート８０)（２×
８ml）で洗浄し、同一懸濁媒質中に再懸濁させ10mlとし
た。
実施例 １ 57.7mg粒子（タイプ１）（19.4%Fe） 10mgポリソルベート８０ ａｄ10ml0.9%NaCl水溶液 実施例 ２ 1000mg粒子（タイプ２）（30.2%Fe） 20mgポリソルベート８０ ａｄ20ml0.9%NaCl水溶液 実施例 ３ 1000mg粒子（タイプ３）（29.2%Fe） 20mgポリソルベート８０ ａｄ20ml0.9%NaCl水溶液 実施例４および５の一般的方法 強磁性粒子を0.9％NaCl（0.3％ポリソルベート８０）中
に懸濁させ、１０mlとした。懸濁液を１０分間ソニケー
シヨンおよび振盪した。
実施例 ４ 765mg粒子（タイプ３）（29.2%Fe） 30mgポリソルベート８０ ａｄ10ml0.9%NaCl水溶液 実施例 ５ 740mg粒子（タイプ２）(30.2%Fe) 30mgポリソルベート８０ ａｄ10ml0.9%NaCl水溶液 実施例 ６ （消化管または膀胱へ直接投与するための懸濁液） カルボキシメチルセルロース(92mg)およびポリソルベー
ト８０（４mg）を水（3.5ml）に加えた。撹拌混合物を
８０℃まで加温した。
冷却後、粒子（タイプ３）1187mgを加え、懸濁液を激し
く振盪し、１５分間ソニケーシヨンすることにより均一
化した。
実験結果： Ｔ1およびＴ2の測定 周波数10.7MHzでＴ1およびＴ2各々につきパルスシーケ
ンス(90゜-τ-90゜)および(90゜-τ-180゜-τ)として陽子に
対するNMR測定を行つた。
温度は３７℃であつた。
強磁性懸濁液をソニケーシヨンおよび激しい振盪により
均一化した。
試験管内実験を下記の溶液中で行つた： 1) 蒸留およびイオン交換した水 68.76 容量％ グリセロール 31.75 容量％ 2) 蒸留およびイオン交換した水 53 重量％ グリセロール 31.4 重量％ ゼラチン 15.0 重量％ 3) ヒトの血漿 4) ヘパリン化血液（ウサギ） 67.0 容量％ 均質化肝臓（ウサギ） 33.0 容量％ 5) 水中の１％メチルセルロース 生体内実験を下記のとおり行つた。
粒子懸濁液をラツトおよびウサギに静脈内注射した。血
液サンプルを異なる時点で採取した。動物を殺し、血液
サンプルおよび種々の器管の両方における緩和時間（Ｔ
1およびＴ2）を測定した。
試験管内実験 種々の強磁性単分散系ポリマー粒子と種々の市販の強磁
性粒子を用い、異なるサンプル中の緩和時間（Ｔ1およ
びＴ2）を測定した。それらを下記の表II、IIIおよびIX
に示す。粒子中の強磁性体は種々の磁性酸化鉄およびそ
の他のフエライトを含む。粒径は0.01μｍ〜100μｍ
で、強磁性体含量は0.5〜100％である。
下記の表IVに示す如く、強磁性粒子がスピン格子緩和速
度(R1=1/T1)に及ぼす影響は軽度であるが、スピン−ス
ピン緩和速度(R2=1/T2)は数倍上昇した。興味深いこと
に、各溶液中で比R2R/R1R(T゜2T1/T2T゜1(T゜1およびT゜2は
コントラスト剤を含まない場合の緩和時間である））の
値が比較的一定であることが観察された。タイプ２のよ
うに磁性体が少量の粒子内に濃縮されている場合、Ｒ1
には何ら影響が見られない一方、Ｒ2は４〜５倍に上昇
する。タイプ６のように磁性体をサンプル中により均質
に分散させた場合は、Ｒ1およびＲ2の両方に影響が及ぶ
ことが観察される。
微粉末化磁性体もまたＴ2に顕著な影響を及ぼす一方、
マンガンフエライトを含有する単分散系ポリマー粒子は
Ｒ1およびＲ2の両方を上昇させる（上記表III）。
下記の表IVは単分散強磁性ポリマー粒子の種々の懸濁液
における相対比較速度(R1RおよびR2R)および比R2R/R1R
を表わす。濃度は0.1mmol Fe/Kg(5.6ppm)である。
このように、常磁性化合物はスピン−格子緩和時間(T1)
の短縮に特に有効であるのに対し、本発明者は強磁性粒
子はスピン−スピン緩和時間(T2)の短縮に特に有効であ
ることを見出した。
このように観察された強磁性粒子の存在下でのＲ2の上
昇は、以下の如く説明しうるものと思われる： Ｔ2緩和プロセスではエネルギーは核から格子へ移動し
ない。励起状態および基底スピン状態にある核は相互に
エネルギーを交換し、同時にスピン転移を行うため、系
全体の内部スピン状態が変化することはない：即ち、１
個の核がエネルギーを吸収する一方、共動する核がエネ
ルギーを放出する。
Ｔ2緩和時間を決定するのは横磁化の損失率である。核
磁気モーメントが位相から抜け出すため、横磁化が減少
する。この可干渉性の損失は、全ての核磁気モーメント
が完全に等しい歳差周波数を持つことはないことに起因
する（異なる局部磁場のため）。観察される崩壊速度(R
2 *)はスピン−スピン緩和速度(R2)に磁場の局的不均一
性による付加分(R2inh.)が加算されたものである。
(R2 *)＝(R2)+(R2inh.) 系内で観察されるT2 *（即ち1/R2 *)は、核の磁気環境が
異なることから、常に実際の値より少ない。強磁性体を
導入することにより、局部的な磁場の不均一性が増大
し、観察されるT2 *が減少する。
生体内測定 種々の単分散系磁性ポリマー粒子の懸濁液をラツトおよ
びウサギに静脈内投与し、異なる器管内での緩和時間
（Ｔ1およびＴ2）を測定した（死後）。測定された緩和
時間を下記の表ＶおよびVIに示す。血液サンプルを採取
し、異なる時点で緩和時間を測定することにより、血管
系からの粒子の排出を追跡することができた。粒子は極
めて急速に血液から排出された：静脈内投与から５分
後、粒子は血管系から実質的に排出された。
表VIに示す如く、肝臓、脾臓および肺内での緩和時間(T
2)は著しく短縮された。腎臓内での緩和時間(T2)も短縮
された。
種々の量の強磁性粒子が緩和時間（Ｔ1およびＴ2）に及
ぼす影響を調査した。観察された緩和時間の短縮率は強
磁性粒子の濃度が上昇するにつれて減少した。
毒 性 (a) 静脈内投与 坑腫瘍剤および他の薬剤の生物物理学的誘導には磁気感
応性の微小球体が用いられてきた。静脈内投与された微
小球体の毒性については十分な研究が為されている。粒
子の毒性は粒子の大きさおよび形状の両方に原因がある
ことが見出されている。
現在、静脈内投与された磁鉄鉱の毒性に関する研究は公
開されていない。しかしながら、吸入された物質の作用
を検討するためのヒトに対する強力な研究が行われてき
た。これらの研究の結果、ある程度大量の酸化鉄を呼吸
吸入しても顕著な炎症、繊維症、または肺機能の変化を
きたすことがないことが判明した。これらの結果に基づ
き、静脈内投与した強磁性化合物も最少限の炎症反応し
か誘発しないと想定することが妥当と思われる。
本発明者は静脈内投与した単分散系強磁性粒子の急性の
毒性につき研究を行つた。下記の表VIIに死亡率を示
し、下記の表VIIIにマウスにおける種々の粒子の静脈内
LD50の概略値を示した。
全ての注射をデンマーク国、ボンホルトガールド(Bomho
ltgaard)から入手した系NMRI、体重１８〜２２ｇの雄の
マウスに行つた。注射部位：尾の静脈。注射速度：0.20
ml/10sec。観察期間：１週間。
粒子溶液に注射に先立ち、ソニケーシヨン処理（１５分
間）を行つた。
粒子タイプ３と比較したタイプ２、ならびにタイプ４、
５および６と比較したタイプ７につきLD50値が特に低い
のは、粒子の凝集によるためと思われる。
全ての粒子が肝臓内の網状内皮細胞に取り込まれるなら
ば、コントラスト増強のためには約0.14mgFe/kg体重で
十分である（0.1mmol Fe/kg肝臓、肝臓は体重の約2.6%
を占めている）。表VIIIに示した如く、概算「安全量」
（LD50／有効投与量(ED)）は大きい。
(b) 経口投与 磁鉄鉱およびフエライトの如き粒状強磁性物質の経口投
与における毒性が報告されている。単一投与量2.0g/kg
体重または繰り返し投与量２０g/kgをラツトおよびマウ
スに与えた場合、生化学的および生理学的パラメータに
何ら変化が生じなかつた。
本発明者は経口投与した単分散系強磁性粒子（タイプ
３）の毒性について研究を行つた。7.8g粒子／kg体重を
投与した後、毒性作用の徴候は現われなかつた。
初期の２４時間内に投与量の92.4%が糞便内に回収され
た。
この物質は水に不溶であるため、胃腸管から吸収される
ことはない（タイプ３粒子のポリマーマトリツクスは生
物学的分解性ではない）。
本発明をさらに下記の実施例で説明するが、これらに限
定されるものではない。
実施例 ６１ （経口投与用懸濁液の製造） 粒 子（タイプ９） 3.04g ポリメタリン酸ナトリウム 18.25g サツカリンナトリウム 1.0 g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.75g ソルビン酸カリウム 1.0 g キサンタンゴム 3.0 g ペパーミント油 2.0 g 水 971.0 g パラヒドロキシ安息香酸メチルを熱水（９０℃）中に溶
解した。溶液を冷却し、キサンタンゴムを加え、混合物
を１時間激しく振盪した。ポリメタリン酸ナトリウム、
サツカリンナトリウム、ソルビン酸カリウムおよびペパ
ーミント油を溶解し、最後に粒子を懸濁させた。懸濁液
を１ｌピンに詰めた。懸濁液は1.0mgFe/gを含有した。
実施例 ６２ （経口投与用懸濁液の製造） ケイ酸マグネシウムアルミニウム （例えばヴイーガム） 5.0g 流体ソルビトール70% 478.0 g クエン酸 1.0 g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.8 g オレンジエツセンス 0.2 g エタノール 15.0 g 粒 子（タイプ２１） 1.32g 水 498.6 g ヴイーガムを水中に６０℃で１時間の高速混合により分
散させた。液体ソルビトールおよびクエン酸を継続撹拌
下で加えた。エタノール中のパラヒドロキシ安息香酸メ
チルおよびオレンジエツセンスの溶液を加え、粒子を激
しい撹拌下で懸濁させた。懸濁液を１ｌビンに詰めた。
懸濁液は１mg Fe/gを含有した。
実施例 ６３ （経口投与用懸濁液の製造） 粒 子（タイプ８） 10 g ヒドロキシエチルセルロース 10.0g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.8g パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.2g エタノール 10.0g サツカリンナトリウム 1.0g オレンジエツセンス 0.3g アプリコツトエツセンス 0.7g 水 967.0g ヒドロキシエチルセルロースを水中に２時間撹拌しなが
ら懸濁させた。サツカリンナトリウム、ならびにエタノ
ール中のエツセンス、パラヒドロキシ安息香酸メチルお
よびプロピルの溶液を徐々に加えた。粒子を溶液中に激
しい撹拌下で懸濁させた。懸濁液は0.005mgFe/gを含有
した。
実施例 ６４ （直腸投与（注腸）用懸濁液の製造） パラヒドロキシ安息香酸メチル（85mg）およびパラヒド
ロキシ安息香酸プロピル（15mg）を水（100ml）中に９
０℃で溶解した。３０℃に冷却後、メチルセルロース
（２ｇ）を加え、混合物を２時間撹拌した。粒子（タイ
プ５）1.0gを懸濁させた。懸濁液を１００ml管に詰め
た。懸濁液は0.2mgFe/mlを含有した。
実施例 ６５ （唾液腺造影／尿膀胱のNMR−検査およ
び／または子宮卵管造影用懸濁液の製造） 粒 子（タイプ１７） 1.0g ポリオキシエチレンポリオキシ 0.5g プロピレン共重合体（例えばプ ルロニツクＦ６８）塩化ナトリウム
0.9g 無 菌 水 ad 100 ml 粒子を水中の塩化ナトリウムおよびプルロニツクの無菌
混合物中に無菌状態で懸濁させた。懸濁液を単一投与量
容器に詰めた。懸濁液は５２mg Fe／ｌを含有した。
実施例 ６６ （経口投与用被覆粒子の懸濁液の製造） 溶液Ａ メタクリル酸エステル共重合体 （例えばユードラジツトRS (Eudragit RS)) 50g タルカム 50g イソプロパノール 900g タルカムをイソプロパノール中のユードラジツトRSの溶
液中に撹拌下で懸濁させた。
溶液Ａ１００ｇを磁鉄鉱粒子（実施例２６）５００ｇ上
に噴霧した。粒子を流動床装置内で回転させた。送入空
気の量および温度は粒子が３０℃の温度を維持し、連続
的に噴霧されるように調節した。噴霧は十分な被膜が得
られるまで続けた。粒子を一晩環境温度で乾燥させ、単
一投与量容器に詰めた。
溶液Ｂ セルロースゴム 1.0g 塩化ナトリウム 0.5g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.1g エタノール 2.0g ペパーミント油 0.5g 水 96.0g セルロースゴム、塩化ナトリウムおよびペパーミント油
ならびにエタノール中のパラヒドロキシ安息香酸メチル
を水中に溶解した。
最終懸濁液の製造： 溶液Ｂ１００mlを被覆粒子2.8gに加え、均一懸濁液が得
られるまで容器を振盪した。懸濁液は２０mgFe/mlを含
有した。
実施例 ６７ （経口投与用直腸溶解性被覆粒子の製
造） 実施例６６に記載した如くしてこの懸濁液を製造した。
ユードラジツトＳをユードラジツトRSの代わりに使用し
た。懸濁溶液（溶液Ｂ）中のｐＨを1N HClで４に調整し
た。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】0.002〜50μｍの寸法を有する強磁性物質
    の粒子からなる、Ｔ２従属磁気共鳴画像の作成を伴う診
    断用造影法における診断用NMRコントラスト剤組成物
    （但し、非経口投与のコントラスト剤である場合は磁性
    物質の粒子は炭水化物のマトリックスに包含されていな
    いものとする）。
  2. 【請求項２】非−強磁性マトリックス中に、または非生
    物分解性で生物許容性ポリマーの被膜に埋め込まれるか
    被覆された強磁性物質の粒子からなる特許請求の範囲第
    １項のコントラスト剤組成物。
  3. 【請求項３】さらに粘度増量剤および／または界面活性
    剤を含む特許請求の範囲第１項または第２項のコントラ
    スト剤組成物。
  4. 【請求項４】前記強磁性物質の粒子が0.01〜0.6μｍの
    寸法を有する特許請求の範囲第１項ないし第３項のいず
    れかの項に記載のコントラスト剤組成物。
  5. 【請求項５】前記強磁性物質の粒子が0.01〜0.02μｍの
    寸法を有する特許請求の範囲第４項のコントラスト剤組
    成物。
  6. 【請求項６】強磁性物質の被覆されていない粒子である
    特許請求の範囲第４項または第５項のコントラスト剤組
    成物。
  7. 【請求項７】前記粒子が磁性酸化鉄である特許請求の範
    囲第１項ないし第６項のいずれかの項に記載のコントラ
    スト剤組成物。
  8. 【請求項８】前記粒子がフェライト粒子である特許請求
    の範囲第７項のコントラスト剤組成物。
  9. 【請求項９】前記粒子がマグネタイトまたはγ−Fe2O3
    粒子である特許請求の範囲第７項のコントラスト剤組成
    物。
  10. 【請求項１０】非経口投与に適した形態である特許請求
    の範囲第１項ないし第９項のいずれかの項に記載のコン
    トラスト剤組成物。
  11. 【請求項１１】前記粒子が0.01〜20μｍの最大寸法を有
    し、強磁性物質の含量が0.5〜50重量％である特許請求
    の範囲第１項のコントラスト剤組成物。
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