JPS63255237A - 生理学的に認容される超常磁性液体組成物，その製造方法並びにそれよりなる画像形成ｎｍｒ，ｘ線及び超音波診断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、水中に微細に分散された超常磁性粒子から成
る生理学的に認容される分散液と、超常磁性粒子の表面
とホスフェート、ホスホネート又はカルボキシレート基
を介して化学的に結合された、安定化及び診断及び薬理
学的に有効な物質を化学的に結合させるために十分な量
の反応性安定化物質とから成る磁性液体組成物、その製
法及び使用法に関する。

従来の技術 画像形成診断において造影剤として使用する際には、面
切組成物は画像コントラスト及び選択性を高めると同時
に従来の造影剤に比較して濃度を低下させる。更に、多
数の新規の組織特異的造影剤及び新規の造影法並びに医
療及び獣医学にける多種多様な使用可能性が生じる。

画像コントラストを高めることは、常磁性イオン、例え
ばＣｒ”、Ｍｎ”、Ｆ　ｅ”、Ｆ　ｅ”、Ｇｏ”、Ｎ　
ｉ”、Ｃｕ”、Ｇｄ”、又は安定なラジカルの核スピン
トモグラフィーによって達成することができる。

これらの物質の低い磁性モーメントに基づき、それらの
濃度は、有効なコントラスト改良を達成するためには、
比較的高いべきである。たいていの物質は高濃度では比
較的に毒性であるので、該イオンにおいては錯体生成の
みが適用性を改善するにすぎない。

造影剤の磁性モーメントの拡大は、大量に磁性粒子を使
用することを必要とする。例えばドイツ連邦共和国特許
第３５９０３９８号明細書、米国特許第４６７５１７３
号明細書１．米国特許第４６１５８７９号明細書及び国
際特許公開第８５１０４３３０号明細書が挙げられる。

これらの場合には、組織に対して結合親和性を有する物
質が結合される重合体層が施される、数百オングストロ
ームから約１μｍの程度のバイス（Ｗｅｉｓｓ）の領域
を有する強磁性微粒子が提案されている。

提案された粒度の微粒子は、たとえそれに重合体層が施
されたとしても、粒子がより大きな凝結物に凝集する程
の大きな磁性モーメントを有する。既に被覆中に、粒子
の凝結が生じる。

このような強磁性微粒子は、非経口的適用の際には、特
異的結合位置に達することなく身体内で沈降すると見な
される。大きな強磁性微粒子の滞在時間及びその凝結物
は身体内では長くかつ毒性副作用の危険は大きい。

類似した欠点は、ドイツ連邦共和国特許第３４４３２５
１号及び同第３４４３２５２号明細書において使用され
た強磁性粒子の分散液についても当て嵌まる、この場合
には粒子間の磁性交番作用が凝結及び沈降を惹起する。

磁性粒子には、モノ−、オリゴ−及びポリサツカリド、
プロティン又は合成保護コロイドが被覆されており、そ
の際これらの物質の磁性粒子に対する結合は吸着作用を
介して行われる。

安定化分子の構造及び組成に影響する総てのファクタは
、不安定化作用することがある、即ち磁性粒子は凝結し
かつ沈降することがある。提案された安定化物質は、ご
く弱く安定化された磁性粒子をもたらす、該粒子は一部
分即座に又は貯蔵の際に沈降する。従って、生体内にお
いて磁性粒子を富化することは、非特異的であり、毒性
副作用の危険が大きい。磁性粒子の沈降は、特に磁界の
作用を受けると極めて急速に行われる。磁界不均一性が
発生すると、磁性粒子は常に最も高い磁界強度の位置に
集中する。これらの欠点は、特に高い磁界強度を用いる
ＮＭＲ診断法において生じる。

国際特許公開第８５１０２７７２号明細書によれば、磁
性粒子は非兵役結合された分子によって安定化される。

このような吸着安定化された磁性粒子は、生理学的条件
下では不安定である、それというのも安定化物質の剥離
により磁ａ−拉−ｐ　ｈ＜　ｍ枯オるからである７吸着
安定化された磁性粒子に特定の組織に対して結合親和力
を有する物質を結合させると、安定化物質、ひいては結
合親和力を有する物質がコントラストを付与する磁性粒
子から剥離し、磁性粒子が結合位置に達しないという危
険が生じろ。

従来製造された生理学的に認容される水性の磁性液体は
、安定化物質の吸着によって製造された。デキストラン
マグネタイト（米国特許第４１０１４３５号明細書）及
びアルビミンーマグネタイト（米国特許第４４５２７７
３号明細書）の場合にも、安定化は磁石粒子と同じ直径
を有する大きな巨大分子の吸着によって行われる、従っ
て隣接した組織に対する磁石粒子の有効磁界は小さな分
子を有する安定化に対して強度に低下せしめられている
。これらの磁性液体の場合も、血液で希釈されると競合
吸着及び不安定化が発生し、これらの現象が磁石粒子の
凝結を惹起することがある。これらは組織特異的結合物
が結合されると、所望の結合位置に達しない。

発明が解決しようとする課題 請求項１記載の本発明の課題は、冒頭に記載した欠点を
排除しかつ新規の適用分野を開発するために、新規の磁
性液体組成物を提供することであった。

課題を解決するための手段 前記課題は、本発明により、磁石粒子の表面上の反応性
の安定化物質の化学的結合によって凝結から保護される
、極めて小さな超常磁性の単一ドメイン粒子を使用する
ことによって解決される。

超常磁性粒子は、常磁性イオン、ラジカル又は酸素より
も著しく大きく、かつほぼ理論的にその都度の材料組成
のために可能である最大値に達する磁気モーメントを有
する。

従って、該磁石粒子は隣接した共振可能な原子核及び分
子の弛緩時間の短縮に大きな作用効果を有する、それに
より有効濃度は常磁性物質に対して１桁だけ低下させる
ことができる。

生物学的半減値及び毒性を可能な限り小さく保持し、そ
れから濾過又は加熱作用によって滅菌可能でありかっ゛
極めて強度の磁界内で凝結しない安定な磁性液体を製造
することができるように、できるだけ小さな超常磁性粒
子を製造するのが有利である。

本発明によれば、有機溶剤を含有する飽和した鉄塩溶液
からアルカリ液で沈降させることにより極めて小さな超
常磁性粒子を製造することができる。驚異的にも、鉄塩
溶液に対して水と混和可能な溶剤、例えばアセトン、エ
チルメチルケトン、ジオキサンを、最初に開始した混濁
がまさに撹拌により再び溶解されるまで、添加すること
により殆ど単分散の超常磁性粒子を製造することができ
ることが判明した。このような溶液から、超常磁性粒子
は例えばカセイソーダ溶液で沈降させることができる。

鉄塩溶液の濃度は生成する粒度を規定する。鉄塩溶液を
濃縮すればする程に、粒子は益々小さくなる。

この場合、磁石粒子は１〜２０　ｎｍ、有利には３〜ｌ
Ｏｎｍの直径範囲内にある。それらの太きな比表面積（
約１００　ａ＋２／Ｉｉ＋）により、溶解速度は大きい
、即ち生物体内での生物学的半減時間は短い（１〜３日
）。

生理学的に認容される磁石材料としては、ａ−Ｆｅ２Ｏ
３、γ−Ｆｅ２Ｏ３、Ｐｅ３０４が使用され、この場合
元素例えば弗素又は燐が生理学的に問題のない量で粒子
内に含有されていてもよい。それにより、診断を又弗素
及び燐−ＮＭＲ診断まで拡張することができかつヨウ素
成分によってレントゲン診断におけるコントラスト改良
を高めることができる。

本発明によれば、磁石粒子の安定化は磁石粒子の表面上
の安定化物質の化学的結合によって行われる。安定化物
質は少なくとも、磁石粒子の表面と化学的結合を行わし
める化学的官能性基、例えばカルボキシル基、ホスフェ
ート基、ホスホネート基を提供するべきである。

分子残基は、使用される分散剤と混合可能でありかつ磁
石粒子を、磁石粒子の動的エネルギーが磁気の交番作用
エネルギーよりも大きい程に保持するような性質を有す
るべきである。

驚異的にも、水溶性の有機モノ−、ジ−、トリ燐酸エス
テル、モノ−、ジ−、トリ燐酸クロリドエステル、モノ
−及びジ−ホスフェート、−ホスホネートが磁石粒子の
表面との極めて加水分解安定性の化学結合を開始するこ
とが判明した。水溶性カルボン酸は、まず高温でかつ無
水の溶剤中で、例えば生成する反応水の共沸゛蒸留によ
り安定な磁性液体を形成する。

本発明による水性の磁、性液体組成物のためには、安定
化物質は、例えばポリエチレングリコール誘導体例えば
モノ−及びジ−ポリエチレングリコール−ホスフェート
、−ホスホネート、−カルボン酸、モノ−及びジ−ポリ
プロピレングリコール−ポリエチレングリコール−ホス
フェート、−ホスホネート、カルボン酸（この場合プロ
ピレングリコール基の数は２〜１００でありかつエチレ
ングリコール基の数は２〜１００である）、 ω−アルコキシ−ポリエチレングリコール−及びω−ア
ルコキシ−ポリプロピレングリコールポリエチレングリ
コール−ホスフェート、−ホスホネート、−カルボン酸
（この場合アルキル基の炭素原子の数は１〜５である）
、燐酸含有生体分子、例えばアデノシン、グアノシン、
シチジン、ウリジン、チミジン、デスオキシアデノシン
、デスオキシグアノシン、デスオキシチジン、デスオキ
シチミジン、イノシン、ピリミジン、シトシン、ウラシ
ル、チミン、プリン、アデニン、グアニン、メチルシト
シン、５−ヒドロキシメチルシトシン、２−メチルアデ
ニン、！−メチルグアニン、チアミン、フラビン、リボ
フラビンのモノ−、ジ−、トリ−燐酸エステル又はモノ
−、ジ−、トリ−燐酸塩化物並びにピリドキサールホス
フェート、ピリドキサミンホスフェート、リボヌクレイ
ン酸、デスオキシリボヌクレイン酸、リボヌクレイン酸
シーケンス、デスオキシリボヌクレイン酸シーケンス、
オルトチジル酸、 カルボン酸含有生体分子、例えばバイオチン、バイオサ
イチン、ホール酸、テトラヒドロホール酸　Ｎ５，Ｎ１
０−メチルテトラ−ヒドロホール酸、α−リボン酸、ジ
ヒドロリボン酸、燐酸及び／又はカルボキシル基含有炭
水化物（この場合には、炭水化物はモノサツカリド、例
えばグルコース、フルクトース、リボース、デスオキシ
リボース、イノシットから成る）、オリゴサツカリド、
例えばサッカロース、ラフィノース、ゲンチアノース、
マレシトース、スタチオース、ヴェルバスコース、 ポリサツカリド、例えば澱粉、リケニン、グリコール酸
、デキストリン、デキストラン、フラクトサン、レバン
、マンナン、ガラクタン、キサラン、アラバン、ペクチ
ン、マクロポリサツカリド、グリコプロティド、 ポリウリジニル酸、ポリグルクロン酸、ポリガラクツロ
ン酸、ポリマンヌロン酸、アルギン酸、又は 線状の官能性化された合成重合体、例えばポリメタクリ
ル酸、ポリアクリル酸から成る。

脂溶性磁性液体組成物のためには、安定化物質は、例え
ばカルボキシル基含有生体分子、例えば曲成、リノール
酸、リノーレン酸、コール酸、グリコール酸から成る。

本発明によれば、数種類の安定化物質を磁石粒子表面に
化学的に結合させることができる（ドイツ連邦共和国特
許第３７０９８５２号明細書）、それにより分散特性は
広い限界内で変動可能である。従って例えば、強極性物
質例えばポリエチレングリコールポスフェート、及び弱
極性安定化物質例えば曲成を磁石粒子の表面に結合さけ
ることができる。従って、このような粒子は水性血液内
で搬送されかつ脂肪含有組織に堆積させることができる
。

競争吸着の場合には強度に吸着された物質を押し退ける
ために、公知の吸着安定化磁性液体では不可能である磁
性液体組織の製造を可能にする。

このように化学的に安定化された磁石粒子は、嶺廖の磁
界を作用を受けなければ、沈降しない。このことはそれ
をＮＭＲ診断において使用する際には極めて重要なこと
である。非経口的適用の場合には、公知の吸着安定化磁
石粒子のような安定化物質の溶解は行われない、即ち血
液内での凝結及び沈降は行われず、ひいては生体内に良
好に分散される。化学的に結合された安定化物質が分散
されて初めて磁石粒子の凝結が行われる。

本発明によれば、安定化物質が尚遊離の化学反応性基、
例えばヒドロキシル基、アミノ基、アルデヒド基、エポ
キシ基、チオール基、カルボキシル基、４．６−ジクロ
ルトリアジン基、ヒドロキサム酸基、イソシアネート基
、アシルアジド基、無水物基、ジアゾニウム基、イミノ
カルボネート基を有していれば、磁石粒子表面と結合さ
れた安定化物質と組織特異的結合物質と結合させること
ができる。

このような安定化は、例えば磁石粒子との結合前又は後
で相応する官能性基が提供されるオリゴ−又はポリサツ
カリドホスフェート又は−カルボン酸である。官能性化
技術は、生化学の固定法から公知でありかつ公知技術水
準に属する。炭水化物をベースとするような前記に反応
性安定化物質の他に、尚官能性化されたポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコール又はポリエチレン
グリコールポリプロピレングリコール、例えばω−オキ
ソアルコキシポリエチレングリコール、−ホスフェート
、−ホスホネート、−カルボン酸又はそれらのアセター
ル、ω−アミノアルコキシ−ポリエチレングリコール−
ホスフェート、−ホスホネート、−カルボン酸、ω−オ
キソアルキルアミノ−ポリエチレングリコール−ホスフ
ェート、−ホスホネート、−カルボン酸又はそれらのア
セタール、ω−オキソアルコキシーボリブロピレングリ
コールーホスフェート、−ホスホネート、−カルボン酸
又はそれらのアセタール、ω−オキソアルコキシーポリ
エチレングリコールボリプロピレングリコールーホスフ
ェート、−ホスホネート、カルボン酸又はそれらのアセ
タール、ω−オキソアルキルアミノーポリエチレングリ
コールボリプロビレングリコールーホスフェート、−ホ
スホネート、−カルボン酸又はそれらのアセタール、又
は反応性燐含有生体分子、例えばピリドキサールホスフ
ェート、ピリドキサミンホスフェート又はコカルボキシ
ロースを活性安定化物質として使用可能である。

本発明によれば、磁石粒子表面と結合された反応性安定
化物質に対して生化学において公知の固定法に基づき組
織特異的結合物質、例えば抗原、抗体、ヘプタン、リボ
ヌクレイン酸、デスオキシリボヌクレイン酸、プロティ
ンＡ１ホルモン、ホルモン類似体を結合させることがで
きる。

そうして安定化物質を介して化学的に磁石粒子と結合さ
れた組織特異的結合物質は、凝結せずかつ従って体内で
良好に分散されかつ結合位置に富化される磁界安定性の
液体を形成する。

体液内への安定化物質又は結合物質の脱着も行われない
。該物質の酵素分解によって初めて、磁石粒子の不安定
化が行われれる。

本発明によれば、組織特異的結合物質の他に、薬理学的
に有効な物質、例えば抗腫瘍蛋白質、抗腫瘍酵素、抗生
物質、植物アルカロイド、アルキル化剤、リンフォカイ
ン、組織−プラスミノーゲン−活性化因子、ウロキナー
ゼ、リンフォトキシン、マクロファーゲンー活性化体、
腫瘍−ネフローゼー因子を安定化物質の遊離の反応性基
に結合させることができる、従って磁石粒子の組織特異
的堆積の他に又結合位置で薬理学的作用を達成すること
もできる。

この場合、そのような薬理学的物質の毒性は、磁石粒子
がそれらの組織特異的交互作用に基づき優先的に相応す
る結合位置で富化されかつそこでそれらの薬理学的作用
、例えば腫瘍撲滅作用を及ぼすために、比較的高いこと
がある。

若干の物質、例えば組織−プラスミノーゲン−活性化因
子、ウロキナーゼの場杏には、組織特異性結合特性と薬
理学的作用特性とが結合されている、従ってこれらの物
質だけを、血液凝結塊への特異的堆積と溶解を生じしめ
るためには、安定化物質に結合させることが必要である
更に、磁石粒子に対する薬理学的に有効な物質の結合は
、作用位置での弛緩時間短縮を介して生体内ＮＭＲ診断
と共に治療効果を観察することができるという利点を有
する。

本発明によれば、磁石粒子と結合された反応性安定化物
質に対して薬理学的に有効な生物学的活性粒子、例えば
オルガネラ、ウィルス、極微生物、藻菌類、真菌類、細
胞及びこの場合には特に赤血球、白血球、ランゲルハン
ス島を結合させることもできる。

これらの磁石粒子の厚さ数ｎｍの層によって包囲された
粒子は、ＮＭＲ−及び超音波造影剤として使用すること
ができる。

これらの生物学的に活性の磁性粒子のもう１つの適用分
野は、高勾配磁界による血液循環路又は体腔内で生物学
的に活性の粒子を固定することによる体内での生理学的
に重要な物質交換生成物の形成又は体内からの毒性物質
の除去である。このようにして例えば強度の不均一な磁
界により磁性のランガーハンス島を体腔内に固定しかつ
糖尿病におけるインシュルリン生成のために使用するこ
とができる。

本発明によれば、磁石粒子表面と結合された反応性安定
化物質に薬理学的に有効な錯生成剤、例えばポリカルボ
ン酸、アミノカルボン酸、ボルフイレン、カテコールア
ミンを結合させることができる。このような磁性液体組
成物は、体内で、磁性錯生成剤と結合を開始する毒性物
質を結合させるために使用することができる。

生成する磁性錯体は、高勾配磁界を用いて分離すること
かできる。

従って例えば、血液循環を身体の外部に存在するチュー
ブ導管を貫流させかつ連続的に磁性液体組成物を血液循
環路内に供給し、その内部に含有された毒性成分あるい
は又その他の血液成分、例えばウィルス、細菌、癌細胞
を磁化しかつ高勾配磁界で血液から除去することができ
る。

本発明によれば、磁石粒子表面と結合された反応性安定
化物質にヨウ素含有反応性物質、例えば２，４．６−）
ショート安息香酸、２，４．６−トリヨードイソフタル
酸、２，４．６−トリヨードー５−アミノイソフタルＩ
Ｗ、２，４．６−トリヨードフエニル酢酸、２，４．６
−。

トリヨードフェニルプロピオン酸及びそれらの誘導体、
３，５−ショート−チロシン、Ｌ−チロシンを化学的に
結合させることができる。

こうして形成されたＸ線造影剤は、従来のヨウ素含有造
影剤に比較して改善された特性を有する、それというの
も吸着可能な鉄及びヨウ素原子の局所的容量濃度が極め
て高いからである。従って、少量の造影剤°が必要であ
り、磁性造影剤の相容性は良好であり、造影剤は細胞外
空間内に拡散しない。

本発明によれば、ＮＭＲ診断においてコントラストを高
めるために正のコントラスト形成常磁性金属錯体又は遊
離ニトロキシドラジカルと、負のコントラスト形成磁性
液体組成物との組合せを使用することができ、その隔測
々の造影剤は時間的に相前後して又は混合物の形で同時
に投与することができる。細胞外空間内に拡散する常磁
性金属錯体は、血管壁内に正のＮＭＲコントラストを形
成しかつ血管壁を貫通拡散しない磁性液体組成物は負の
ＮＭＲコントラストをもたらす。

本発明によれば、磁石粒子内に及び安定化物質内にＮＭ
ｒ（活性元素、例えば燐及び弗素が含有されていてもよ
い、従って陽子共鳴の他に又燐及び弗素共鳴並びにそれ
らの弛緩時間変化作用をＮＭＲ診断のために使用可能に
なる。

従って、沈降により超常磁性粒子を製造する際に弗素及
び又は燐原子を例えばフルオリドー、ホスフェート−及
び／又はヘキサフルオロホスフェートイオンとして磁石
粒子内に導入させることができる。それによって、磁石
粒子は弗素−及び／又は燐−ＮＭＲ信号を提供し、該信
号を診断目的のために使用することができる。

類似した作用は、弗素及び／又は燐含有物質を前記の安
定化物質の他に化学的に磁石粒子表面と結合させること
により達成することができる。このような安定化物質は
、例えば弗素含有物質、例えばペルフルオロアルコキシ
−ポリエチレングリコール−ホスフェート、−カルボン
酸、−ホスホネート、−スルホンアミドホスフェート、
−スルホンアミドホスホネート、ペルフルオロアルキル
カルボン酸、−ホスホネート、−ホスホネート、−スル
ホンアミドカルボン酸、ペルフルオロポリエチレングリ
コール−ホスフェート、−ホスホネート、フィチン酸又
は弗素含有置換基、例えばペルフルオロアルキル−、ペ
ルフルオロアルコキシポリエチレングリコール−、ペル
フルオロアルキルスルホンアミド基を含有する、燐酸−
及び／又はカルボン酸基含有炭水化物である。

本発明によれば、ホスフェート−、ホスホネート−又は
カルボキル基を含有するヨウ素含有Ｘ線造影剤を、前記
の安定化物質の他に化学的に磁性粒子の表面と結合させ
ることができる、従ってＸ線に対して高い吸収能力を有
するＸ線造影剤が生じる。このようなヨウ素含有造影剤
は、既述の通り、２，４．６−トリヨード安息香酸及び
その誘導体である。

磁性液体組成物の製造は、超常磁性粒子を安定化物質及
び分散剤と混合しかつ引き続き安定化物質の反応性官能
基を磁石粒子の表面上のヒドロキンル基と熱及び／又は
触媒反応させることにより行う。

超常磁性粒子は、大きな磁石粒子を機械的に粉砕し、鉄
カルボニルを熱分解しかつ引き続き意図的に水蒸気と反
応させるか又は鉄塩を沈降させかつ該沈澱物を相応して
酸化又は還元することにより製造することができる。

実施例 次に、実施例により本発明によるマグネタイト粉末の製
造法を詳細に説明する。

例１ 塩化鉄（ｎｌ）２７０ｇ及び塩化鉄（Ｉ［）９９９を水
５００ｚｙ中に溶解する。混濁が開始するまでアセトン
を添加することにより、鉄塩溶液を飽和鉄塩溶液に換え
る。カセイソーダ溶液又はアンモニア水を添加すること
により、ｐＨ値をｌ０１５にしかつ混合物を７０℃に加
熱する。冷却した後に、生成する沈澱物を濾別しかつ水
でクロリド不含に洗浄する。生成する磁石粒子は、即座
に更に加工するか又は温和に低温で真空中で乾燥するこ
とができる。

このマグネタイト粒子から、空気／水蒸気混合物を１０
０℃で２時間導入することにより超常磁性α−Ｆｅ２０
３粒子を製造することができる。

該マグネタイト粒子をオートクレーブ中で空気／水蒸気
雰囲気内で２５０℃に加熱すると、超常磁性γ−Ｆｅ２
０３が形成される。

マグネタイト粒子の安定化は、安定化分子のその都度の
反応性に基づき種々異なった温度で行う。縮合反応が行
われる場合には、生成する水は例えば脂溶性磁性液体の
際には、例えば共沸蒸留により除去すべきである。

例２ （Ｘ−Ｆｅ２０３粉末１０９をリノーレン酸２．５９及
びベンジン２００ｘｉ２と混合しかつ水分離機を有する
装置内で撹拌しながら還流下に煮沸する。水の分離が終
了した後に、生成する液体を濾過しかつ分散液を蒸発乾
固する。該残留物はパラフィン油中で可溶性でありかつ
ＮＭＲ診断のための磁界安定性の液体を提供する。。

例３ マグネタイト粉末１０ｇをω−メトキ、シーデカエチレ
ングリコール−ホスフェート３ｇ及び水１００＋ｆ２と
混合しかつオートクレーブ中で２時間１４０℃で撹拌す
る。生成する無菌の水性磁性液体を０．２μｍ−フィル
タを通して濾過しかつ過剰の安定化物質を透析によって
除去する。

生成する磁性液体を塩化ナトリウムと混合して０．９％
の食塩分散液にする。生理食塩水で所望の濃度に希釈し
た後に、該ＮＭＲ診断用磁性液体組成物を充填しかつ加
熱滅菌することができる。

該磁石粒子を２種以上の安定化物質で安定化する際には
、生成する安定化された磁石粒子の診断特性を決定する
所望の化学量論的に配慮すべきである。例えばペンタエ
チレングリコールホスフェート３部及び曲成１部と混合
したγ−Ｆｅ２０３粉末は、水に又ベンジンにも良好に
は混和可不能である。しかし、適当な分散剤は例えばｎ
−ブチルアセテートである。

例４ γ−Ｆｅ２Ｏ３１０９をメトキシ−デカエチレングリコ
ールカルボン酸２．３９、曲成０．８ｇ及びｎ−ブチル
アセテート１００ｍ１２と混合しかつ水分離機を有する
装置内で４時間還流下に煮沸する。生成する安定な磁性
液体を濾過しかっｎ−ブチルアセテートを真空中で蒸発
させる。生理食塩水中に可溶性でありかつＮＭＲ診断用
液体組成物として使用可能である残留物が得られる例５ 水蒸気処理により表面上にオキシド水和物を有するカル
ボニル鉄粉末１０ｇをポリウリジル酸４９、メチルイソ
ブチルケトン１００ｘ１２及び触媒としてのパラ−トル
エンスルホン酸０，５峠と混合しかつ水分離機を有する
装置中で還流下に１２時間煮沸する。生成する安定な磁
性液体を濾過しかつメチルイソブチルケトンを真空中で
蒸発させる。該残留物を水中に分散させかつ生成する磁
性液体から透析によって過剰の安定化物質を除去する。

該透析液に塩化ナトリウムを添加することによって、生
理学的食塩濃度を調整する。該生成物は有効な磁性液体
組成物である。

組織特異的又は薬理学的に有効な物質を結合させるため
に適当である安定化物質で磁石粒子を安定化することは
、例３に記載と同様に行うことができる。引き続いての
組織特異的結合物質と薬理学的に有効な物質との結合は
、その都度利用できる反応性基に基づいて公知技術水準
に基づき実施することができる。

例６ 例１のマグネタイト粉末１０９をポリガラクツロン酸　
３．５ｇ及び水１ＯＣＪｒＱｈａ合しかつオートクレー
ブ中で１４０℃で２時間撹拌する。生成する磁性液体を
０．２μｍ−フィルタを通して濾過しかつ水に対して透
析する。この磁性液体（安定化されたマグネタイト２０
ｙｇ／磁性液体１ｍ１２）１０峠に過ヨウ素酸ナトリウ
ムＩＯｍｈｌを加えかつ２時間酸化させた後にｐＨ８，
５の冷たい０．０２Ｍ硼酸ナトリウム緩衝剤溶液に対し
て透析する。

生成するマグネタイト粒子は化学的に結合したポリガラ
クツロン分子にアルデヒド基を有し、該基は例えば組織
特異的結合物質及び／又は薬理学的に有効な物質のアミ
ノ基と反応させることができる。引き続き、この反応か
ら生成するシッフ塩基を硼水素化ナトリウムで安定化す
る。

例７ 例６に基づく過ヨウ素酸ナトリウムで酸化した磁性液体
１　ｘ（ｌをヒトのγ−グロビリン（１１℃ｇ／１１２
）１ｍ＋２と一緒に撹拌しかつ１２時間後に０．２Ｍ硼
水素化ナトリウム溶液！２時間ｌＲＱを添加することに
より６０分分間光する。生成する磁性液体を生理食塩水
に対して透析するかつこれはポリガラクツロン酸で安定
化された磁石粒子上に化学的に結合されたγ−グロビリ
ンを有する。この磁性液体組成物は、ＮＭＲ診断のため
に使用可能である。

例８ 例１に基づくマグネタイト粉末１０９をエチレングリコ
ール単位２０を有するω−オキソアルキルアミノ−ポリ
エチレングリコール−ホスフェート４９と混合しかつ超
音波浴内で８０℃で３０分間分散させる。生成する反応
性磁性液体を２．４．６−トリヨードーアミノイソフタ
ル酸２９と混合しかつ２０分間後に生理食塩水に対して
透析する。０．２μｍ−フィルタを通して濾過した後に
、生成する磁性液体組成物はＸ線造影剤として使用可能
である。

最１０ 例１に基づくマグネタイト粉末ｔｏｇをω−オキシアル
コキシ−デカポリエチレングリコール−ホスフェート４
ｇ及び生理食塩水２０ｍ（ｌと混合しかつ超音波浴内で
８０℃で３０分間分散させる。生成する反応性磁性液体
に赤血球５ｇを加えかつ室温で３０分間放置する。生成
する磁性液体組成物に尿素４ｇを加えかつ１０分間後に
生理食塩水に対して透析する。

生成する磁性液体組成物は、超音波診断のために使用す
ることができる。

本発明による磁性液体組成物は、核スピン断層撮影のた
めにも又局所的磁気核共鳴分光分析のためににも使用す
ることができる。弗素含有磁性液体組成物を使用すると
、身体内での容易な同定の可能性も提供される。それと
いうのも身体内の弗素原子の濃度は極めて低いからであ
る。前記の重要な生体内適用の他に、本発明による磁性
液体組成物は又試験管診断のためにも、例えば磁性ＤＮ
Ａゾンデとして使用することができる。この場合には、
特定の病原性ＤＮＡに対して特異的であるＤＮＡシーケ
ンスを単離しかつ磁性粒子に結合させることができる。

次いで、このＤＮＡシーケンス含有磁性液体を臨床的検
体に供給し、該検体内でウィルス又は細菌ＤＮＡを個々
のストランド状に遊離させた。

被検病原性ＤＮＡが検体内に含有されていれば、交雑が
行われる。該試料は今やＮＭＲ分光分析で調査するか又
は交雑生成物を高勾配磁界内で単利し、洗浄しかつ分析
することができる。

この原理に基づけば、組織特異的結合物質を有する磁性
液体組成物は試験管内診断における多種多様な用途のた
めに使用することができる本発明による磁性液体組成物
は、体内で特にポリエチレングリコール−ホスフェート
又はエトキシ−ポリエチレングリコール−ホスフェート
で安定化されていれば、鉄に分解され、該鉄は大部分が
体によって形成された赤血球内に見い出される、従って
、これらは鉄分不足患者においては鉄製剤としても使用
することができる本発明による磁性液体組成物は、薬理
学的に有効な物質を搬送するための磁性担体として使用
することもでき、こめ場合には不均一な磁界の作用によ
って特定の組織及び身体領域内の磁石粒子の富化が援助
される。

本発明による磁性液体組成物は、又多方面の技術におい
て、例えば磁界ないで異なった密度の固体物質の分離に
おいて、バイオ技術又は生物廃水処理において細菌、ウ
ィルス等を磁化するために、磁性物質分離法において吸
着液体として、太陽光線のための吸収液体として使用す
ることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水中に微細に分散された超常磁性粒子から成る生理
   学的に認容される分散液と、超常磁性粒子の表面とホス
   フェート、ホスホネート又はカルボキシレート基を介し
   て化学的に結合された、安定化のため及び診断及び薬理
   学的に有効な物質を化学的に結合させるために十分な量
   の反応性安定化物質とを含有することを特徴とする磁性
   液体組成物。 ２、超常磁性粒子がα−Ｆｅ＿２Ｏ＿３、γ−Ｆｅ＿２
   Ｏ＿３、Ｆｅ＿３Ｏ＿４又は鉄から成り、該酸化鉄粒子
   が燐及び／又は弗素を１０重量％以下の割合で含有する
   ことができ、かつ粒子直径が１〜２０ｎｍである請求項
   １記載の磁性液体組成物。 ３、水性分散液のために、安定化物質がモノ−及びジ−
   ポリエチレングリコール−ホスフェート、−ホスホネー
   ト、−カルボン酸（この場合エチレングリコール基の数
   は３〜１００である）、モノ−及びジ−ポリプロピレン
   グリコール−ポリエチレングリコール−ホスフェート、
   −ホスホネート、カルボン酸（この場合プロピレングリ
   コール基の数は２〜１００でありかつエチレングリコー
   ル基の数は２〜１００である）、燐酸含有生体分子、例
   えばアデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン、チ
   ミジン、デスオキシアデノシン、デスオキシグアノシン
   、デスオキシチジン、デスオキシチミジン、イノシン、
   ピリミジン、シトシン、ウラシル、チミン、ウリン、ア
   デニン、グアニン、メチルシトシン、５−ヒドロキシメ
   チルシトシン、２−メチルアデニン、１−メチルグアニ
   ン、チアミン、フラビン、リボフラビンのモノ−、ジ−
   、トリ−燐酸エステル又はモノ−、ジ−、トリ−燐酸塩
   化物並びにピリドキサールホスフェート、ピリドキサミ
   ンホスフェート、リボヌクレイン酸、デスオキシリボヌ
   クレイン酸、リボヌクレイン酸シーケンス、デスオキシ
   リボヌクレイン酸シーケンス、オルトチジル酸、 カルボン酸含有生体分子、例えばバイオチ ン、バイオサイチン、ホール酸、テトラヒドロホール酸
   、Ｎ＾５，Ｎ＾１＾０−メチルテトラ−ヒドロホール酸
   、α−リボン酸、ジヒドロリボン酸、 燐酸及び／又はカルボキシル基含有炭水化 物（この場合には、炭水化物残基はモノサッカリド、例
   えばグルコース、フルクトース、リボース、デスオキシ
   リボース、イノシットから成る）、 オリゴサッカリド、例えばサッカロース、 ラフィノース、ゲンチアノース、マレシトース、スタチ
   オース、ヴェルバスコース、 ポリサッカリド、例えば澱粉、リケニン、 グリコーゲン、デキストリン、デキストラン、イヌリン
   、フラクトサン、レバン、マンナン、ガラクタン、キサ
   ラン、アラバン、ペクチン、マクロポリサッカリド、グ
   リコプロテイド、 ポリウリデニル酸、ポリグルクロン酸、ポ リガラクツロン酸、ポリマンヌロン酸、アルギン酸、 線状の官能性化された合成重合体、例えば ポリメタクリル酸、ポリアクリル酸、及び反応性カテコ
   ールアミン、アミノカルボン酸及び反応性ポルフィリン
   から成る請求項１記載の磁性液体粗製物。 ４、安定化のため及び診断及び薬理学的に有効な物質の
   化学的結合のために使用される反応性安定化物質が少な
   くとも２つの化学反応性の官能性基を供給し、その際請
   求項３に相当する官能性基が超常磁性粒子に対する化学
   的結合のために役立ちかつその残りの反応性官能基、例
   えばヒドロキシル基、アミン基、アルデヒド基、オキシ
   ラン基、チオール基、４，６−ジクロルトリアジン基、
   ヒドロキサム酸基、イソシアネート基、アクリルアジド
   基、アンヒドリド基、ジアゾニウム基、イミノカルボネ
   ート基が診断及び薬理学的に有効な物質の結合のために
   役立ち、かつ反応性安定剤分子がω−オキソアルコキシ
   −ポリエチレングリコール−ホスフェート、−ホスホネ
   ート、−カルボン酸又はそれらのアセタール、ω−オキ
   ソアルコキシ−ポリエチレングリコール−ポリプロピレ
   ングリコール−ホスフェート、−ホスホネート、−カル
   ボン酸又はそれらのアセタール、ω−オキソアルキルア
   ミノ−ポリエチレングリコール−ホスフェート、−ホス
   ホネート、−カルボン酸又はそれらのアセタール、ω−
   オキソアルキルアミノ−ポリエチレングリコールポリプ
   ロピレングリコール−ホスフェート、−ホスホネート、
   −カルボン酸、ω−アミノアルコキシ−ポリエチレング
   リコール−ホスフェート、−ホスホネート、−カルボン
   酸又はそれらのアセタール、ω−アミノアルキルアミノ
   −ポリエチレングリコール−ホスフェート、−ホスホネ
   ート、−カルボン酸（この場合、アルキル基の炭素原子
   の数は１〜５でありかつエチレングリコール基の数は２
   〜１００でありかつポリプロピレングリコール基の数が
   ２〜１００である）、請求項３記載の燐酸及び／又はカ
   ルボキシル基含有炭水化物から成り、かつ更に尚反応性
   基、例えばアルデヒド基、アミン基、オキシラン基、４
   ，６−トリクロルトリアジン基、イソシアネート基、ア
   シルアジド基、アンヒドリド基、ジアゾニウム塩基、イ
   ミノカルボネート基を含有する請求項１記載の磁性液体
   組成物。 ５、請求項３及び４記載の安定化物質の他に、尚弗素含
   有反応性物質、例えばペルフルオルアルキルホスフェー
   ト、−ホスホネート、−スルホンアミドホスフェート、
   −スルホンアミドホスホネート、ω−ペルフルオルアル
   コキシ−ポリエチレングリコール−ホスフェート、−ホ
   スホネート、ペルフルオルアルキルカルボン酸、ペルフ
   ルオルアルコキシ−ポリエチレングリコールカルボン酸
   、ペルフルオルアルキルスルホンアミドカルボン酸、ペ
   ルフルオルポリエチレングリコール−ホスフェート、−
   ホスホネート及び／又はヨウ素含有反応性物質、例えば
   ２，４，６−トリヨード安息香酸、２，４，６−トリヨ
   ード−イソフタル酸、２，４，６−トリヨード−５−ア
   ミノイソプタル酸、２，４，６−トリヨードフェニル酢
   酸、２，４，６−トリヨードフェニルプロピオン酸及び
   それらの誘導体、３，４−ジョードチロシン、Ｌ−チオ
   ロシンが超常磁性粒子の表面と化学的に結合されている
   請求項１、３及び４のいずれか１項記載の磁性液体組成
   物。 ６、安定化物質が請求項３から５に記載した物質の物質
   混合物から成る請求項１記載の磁性液体組成物。 ７、組織特異的結合物質、例えば抗原、抗体、リボヌク
   レイン酸、デスオキシリボヌクレイン酸、リボヌクレイ
   ン酸シーケンス、デスオキシリボヌクレイン酸シーケン
   ス、ハプテン、プロテインＡ、ホルモン、ホルモン類似
   体、薬理学的に有効な物質、例えば抗腫瘍プロテイン、
   酵素、抗腫瘍酵素、抗生物質、植物アルカロイド、アル
   キル化試薬、リンフォカイン、リンフォトキシン、ウロ
   キナーゼ、組織−プラスミノーゲン−活性化因子、マク
   ロファーゲン活性化体、腫瘍−ネクローゼ−因子、薬理
   学的に有効な生物学的活性粒子、例えばオルガネラ、ウ
   イルス、極微生物、藻菌類、真菌類、細胞、特に赤血球
   、白血球、ランゲルハンス島、薬理学的に有効な錯生成
   剤、例えばポリカルボン酸、アミノカルボン酸、ポルフ
   ィレエン、カテコールアミン、請求項５記載の弗素及び
   ヨウ素含有の反応性物質が、超常磁性粒子と結合された
   反応性安定化物質に化学的に結合されている請求項１、
   ３から６までのいずれか１項記載の磁性液体組成物。 ８、請求項１記載の磁性液体組成物を製造する方法にお
   いて、超常磁性粒子を有機溶剤を含有する飽和鉄塩溶液
   からアルカリ液で沈降させることによって製造しかつ安
   定化物質を圧力、温度及び触媒濃度を維持しながら超常
   磁性粒子の表面と加水分解安定な化学的結合を開始させ
   ることを特徴とする、磁性液体組成物の製法。 ９、請求項１記載の磁性液体組成物を、経口及び非経口
   的な画像形成ＮＭＲ、Ｘ線、超音波診断のために使用す
   る方法において、ＮＭＲコントラスト向上のためには超
   常磁性の金属錯体又は遊離のニトロキシド基を磁性液体
   組成物と組合わせて又はＸ線コントラスト向上のために
   はヨウ素含有Ｘ線造影剤を磁性液体組成物と組合わせて
   時間的に相前後して又は混合物の形で同時に投与するこ
   とを特徴とする、磁性液体組成物の使用法。 １０、請求項１記載の磁性液体組成物を、血液循環路内
   に含有されたウイルス、細菌、細胞又は毒性物質を身体
   から除去するために使用する方法において、磁性液体組
   成物を血液循環路内に導入しかつ形成されるウイルス、
   細菌、細胞又は毒性物質との錯体を高勾配磁界によって
   身体から除去することを特徴とする、磁性液体組成物の
   使用法。