JP2663976B2 - 生理学的に認容される超常磁性液体組成物，その製造方法並びにそれよりなる画像形成ｎｍｒ，ｘ線及び超音波診断剤 - Google Patents
生理学的に認容される超常磁性液体組成物，その製造方法並びにそれよりなる画像形成ｎｍｒ，ｘ線及び超音波診断剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、水中に微細に分散された超常磁性粒子から
成る生理学的に認容される分散液と、超常磁性粒子の表
面とホスフェート、ホスホネート又はカルボキシレート
基を介して化学的に結合された、安定化及び診断及び薬
理学的に有効な物質を化学的に結合させるために充分な
量の反応性安定化物質とから成る磁性液体組成物、その
製法及び使用法に関する。
成る生理学的に認容される分散液と、超常磁性粒子の表
面とホスフェート、ホスホネート又はカルボキシレート
基を介して化学的に結合された、安定化及び診断及び薬
理学的に有効な物質を化学的に結合させるために充分な
量の反応性安定化物質とから成る磁性液体組成物、その
製法及び使用法に関する。
従来の技術 画像形成診断において造影剤として使用する際には、
前期組成物は画像コントラスト及び選択性を高めると同
時に従来の造影剤に比較して濃度を低下させる。更に、
多数の新規の組織特異的造影剤及び新規の造影法並びに
医療及び獣医学にける多種多様な使用可能性が生じる。
前期組成物は画像コントラスト及び選択性を高めると同
時に従来の造影剤に比較して濃度を低下させる。更に、
多数の新規の組織特異的造影剤及び新規の造影法並びに
医療及び獣医学にける多種多様な使用可能性が生じる。
画像コントラストを高めることは、常磁性イオン、例
えばCr3+、Mn2+、Fe2+、Fe3+、Co2+，Ni2+，Cu2+，G
d2+、又は安定なラジカルの核スピントモグラフィーに
よって達成することができる。
えばCr3+、Mn2+、Fe2+、Fe3+、Co2+，Ni2+，Cu2+，G
d2+、又は安定なラジカルの核スピントモグラフィーに
よって達成することができる。
これらの物質の低い磁性モーメントに基づき、それら
の濃度は、有効なコントラスト改良を達成するために
は、比較的高いべきである。たいていの物質は高濃度で
は比較的に毒性であるので、該イオンにおいては錯体生
成のみが適用性を改善するにすぎない。
の濃度は、有効なコントラスト改良を達成するために
は、比較的高いべきである。たいていの物質は高濃度で
は比較的に毒性であるので、該イオンにおいては錯体生
成のみが適用性を改善するにすぎない。
造影剤の磁性モーメントの拡大は、大量に磁性粒子を
使用することを必要とする。例えばドイツ連邦共和国特
許第3590398号明細書、米国特許第4675173号明細書、米
国特許第4615879号明細書及び国際特許公開第85/04330
号明細書が挙げている。これらの場合には、組織に対し
て結合親和性を有する物質が結合される重合体層が施さ
れる、数百オングストロームから約１μｍの程度のバイ
ス（Weiss）の領域を有する強磁性微粒子が提案されて
いる。
使用することを必要とする。例えばドイツ連邦共和国特
許第3590398号明細書、米国特許第4675173号明細書、米
国特許第4615879号明細書及び国際特許公開第85/04330
号明細書が挙げている。これらの場合には、組織に対し
て結合親和性を有する物質が結合される重合体層が施さ
れる、数百オングストロームから約１μｍの程度のバイ
ス（Weiss）の領域を有する強磁性微粒子が提案されて
いる。
提案された粒度の微粒子は、たとえそれに重合体層が
施されたとしても、粒子がより大きな凝結物に凝集する
程の大きな磁性モーメントを有する。既に被覆中に、粒
子の凝結が生じる。このような強磁性微粒子は、非経口
的適用の際には、特異的結合位置に達することなく身体
内で沈降すると見なされる。大きな強磁性微粒子の滞在
時間及びその凝結物は身体内では長くかつ毒性副作用の
危険は大きい。
施されたとしても、粒子がより大きな凝結物に凝集する
程の大きな磁性モーメントを有する。既に被覆中に、粒
子の凝結が生じる。このような強磁性微粒子は、非経口
的適用の際には、特異的結合位置に達することなく身体
内で沈降すると見なされる。大きな強磁性微粒子の滞在
時間及びその凝結物は身体内では長くかつ毒性副作用の
危険は大きい。
類似した欠点は、ドイツ連邦共和国特許第3443251号
及び同第3443252号明細書において使用された強磁性粒
子の分散液についても当て嵌まる、この場合には粒子間
の磁性交番作用が凝結及び沈降を惹起する。
及び同第3443252号明細書において使用された強磁性粒
子の分散液についても当て嵌まる、この場合には粒子間
の磁性交番作用が凝結及び沈降を惹起する。
磁性粒子には、モノ−，オリゴ−及びポリサッカリ
ド、プロテイン又は合成保護コロイドが被覆されてお
り、その際これらの物質の磁性粒子に対する結合は吸着
作用を介して行われる。安定化分子の構造及び組成に影
響する総てのファクタは、不安定化作用することがあ
る、即ち磁性粒子は凝結しかつ沈降することがある。提
案された安定化物質は、ごく弱く安定化された磁性粒子
をもたらす、該粒子は一部分即座に又は貯蔵の際に沈降
する。従って、生体内において磁性粒子を富化すること
は、非特異的であり、毒性副作用の危険が大きい。磁性
粒子の沈降は、特に磁界の作用を受けると極めて急速に
行われる。磁界不均一性が発生すると、磁性粒子は常に
最も高い磁界強度の位置に集中する。これらの欠点は、
特に高い磁界強度を用いるNMR診断法において生じる。
ド、プロテイン又は合成保護コロイドが被覆されてお
り、その際これらの物質の磁性粒子に対する結合は吸着
作用を介して行われる。安定化分子の構造及び組成に影
響する総てのファクタは、不安定化作用することがあ
る、即ち磁性粒子は凝結しかつ沈降することがある。提
案された安定化物質は、ごく弱く安定化された磁性粒子
をもたらす、該粒子は一部分即座に又は貯蔵の際に沈降
する。従って、生体内において磁性粒子を富化すること
は、非特異的であり、毒性副作用の危険が大きい。磁性
粒子の沈降は、特に磁界の作用を受けると極めて急速に
行われる。磁界不均一性が発生すると、磁性粒子は常に
最も高い磁界強度の位置に集中する。これらの欠点は、
特に高い磁界強度を用いるNMR診断法において生じる。
国際特許公開第85/02772号明細書によれば、磁性粒子
は非共役結合された分子によって安定化される。このよ
うな吸着安定化された磁性粒子は、生理学的条件下では
不安定である、それというのも安定化物質の剥離により
磁性粒子が凝結するからである。吸着安定化された磁性
粒子に特定の組織に対して結合親和力を有する物質を結
合させると、安定化物質、ひいては結合親和力を有する
物質がコントラストを付与する磁性粒子から剥離し、磁
性粒子が結合位置に達しないという危険が生じる。
は非共役結合された分子によって安定化される。このよ
うな吸着安定化された磁性粒子は、生理学的条件下では
不安定である、それというのも安定化物質の剥離により
磁性粒子が凝結するからである。吸着安定化された磁性
粒子に特定の組織に対して結合親和力を有する物質を結
合させると、安定化物質、ひいては結合親和力を有する
物質がコントラストを付与する磁性粒子から剥離し、磁
性粒子が結合位置に達しないという危険が生じる。
従来製造された生理学的に認容される水性の磁性液体
は、安定化物質の吸着によって製造された。デキストラ
ンマグネタイト（米国特許第4101435号明細書）及びア
ルビミン−マグネタイト（米国特許第4452773号明細
書）の場合にも、安定化は磁石粒子と同じ直径を有する
大きな巨大分子の吸着によって行われる、従って隣接し
た組織に対する磁石粒子の有効磁界は小さな分子を有す
る安定化に対して強度に低下せしめられている。これら
の磁性液体の場合も、血液で希釈されると競合吸着及び
不安定化が発生し、これらの現象が磁石粒子の凝結を惹
起することがある。これらは組織特的結合物が結合され
ると、所望の結合位置に達しない。
は、安定化物質の吸着によって製造された。デキストラ
ンマグネタイト（米国特許第4101435号明細書）及びア
ルビミン−マグネタイト（米国特許第4452773号明細
書）の場合にも、安定化は磁石粒子と同じ直径を有する
大きな巨大分子の吸着によって行われる、従って隣接し
た組織に対する磁石粒子の有効磁界は小さな分子を有す
る安定化に対して強度に低下せしめられている。これら
の磁性液体の場合も、血液で希釈されると競合吸着及び
不安定化が発生し、これらの現象が磁石粒子の凝結を惹
起することがある。これらは組織特的結合物が結合され
ると、所望の結合位置に達しない。
発明が解決しようとする課題 請求項１記載の本発明の課題は、冒頭に記載した欠点
を排除しかつ新規の適用分野を開発するために、新規の
磁性液体組成物を提供することであった。
を排除しかつ新規の適用分野を開発するために、新規の
磁性液体組成物を提供することであった。
課題を解決するための手段 前記課題は、本発明により、磁石粒子の表面上の反応
性の安定化物質の化学的結合によって凝結から保護され
る、極めて小さな超常磁性の単一ドメイン粒子を使用す
ることによって解決される。
性の安定化物質の化学的結合によって凝結から保護され
る、極めて小さな超常磁性の単一ドメイン粒子を使用す
ることによって解決される。
超常磁性粒子は、常磁性イオン、ラジカル又は酸素よ
りも著しく大きく、かつほぼ理論的にその都度の材料組
成のために可能である最大値に達する磁気モーメントを
有する。
りも著しく大きく、かつほぼ理論的にその都度の材料組
成のために可能である最大値に達する磁気モーメントを
有する。
従って、該磁石粒子は隣接した共振可能な原子核及び
分子の弛緩時間の短縮に大きな作用効果を有する、それ
により有効濃度は常磁性物質に対して１桁だけ低下させ
ることができる。
分子の弛緩時間の短縮に大きな作用効果を有する、それ
により有効濃度は常磁性物質に対して１桁だけ低下させ
ることができる。
生物学的半減値及び毒性を可能な限り小さく保持し、
それから濾過又は加熱作用によって減菌可能でありかつ
極めて強度の磁界内で凝結しない安定な磁性液体を製造
することができるように、できるだけ小さな超常磁性粒
子を製造するのが有利である。
それから濾過又は加熱作用によって減菌可能でありかつ
極めて強度の磁界内で凝結しない安定な磁性液体を製造
することができるように、できるだけ小さな超常磁性粒
子を製造するのが有利である。
本発明によれば、有機溶剤を含有する飽和した鉄塩溶
液からアルカリ液で沈降させることにより極めて小さな
超常磁性粒子を製造することができる。驚異的にも、鉄
塩溶液に対して水と混和可能な溶剤、例えばアセトン、
エチルメチルケトン、ジオキサンを、最初に開始した混
濁がまさに攪拌により再び溶解されるまで、添加するこ
とにより殆ど単分散の超常磁性粒子を製造することがで
きることが判明した。このような溶液から、超常磁性粒
子は例えばカセイソーダ溶液で沈降させることができ
る。鉄塩溶液の濃度は生成する粒度を規定する。鉄塩溶
液を濃縮すればする程に、粒子は益々小さくなる。
液からアルカリ液で沈降させることにより極めて小さな
超常磁性粒子を製造することができる。驚異的にも、鉄
塩溶液に対して水と混和可能な溶剤、例えばアセトン、
エチルメチルケトン、ジオキサンを、最初に開始した混
濁がまさに攪拌により再び溶解されるまで、添加するこ
とにより殆ど単分散の超常磁性粒子を製造することがで
きることが判明した。このような溶液から、超常磁性粒
子は例えばカセイソーダ溶液で沈降させることができ
る。鉄塩溶液の濃度は生成する粒度を規定する。鉄塩溶
液を濃縮すればする程に、粒子は益々小さくなる。
この場合、磁石粒子は１〜20nm、有利には３〜10nmの
直径範囲内にある。それらの大きな比表面積（約100m2/
g）により、溶解速度は大きい、即ち生物体内での生物
学的半減時間は短い（１〜３日）。
直径範囲内にある。それらの大きな比表面積（約100m2/
g）により、溶解速度は大きい、即ち生物体内での生物
学的半減時間は短い（１〜３日）。
生理学的に認容される磁石材料としては、α−Fe
2O3、γ−Fe2O3、Fe3O4が使用され、この場合元素例え
ば弗素又は燐が生理学的に問題のない量で粒子内に含有
されていてもよい。それにより、診断を又弗素及び燐−
NMR診断まで拡張することができかつヨウ素成分によっ
てレントゲン診断におけるコントラスト改良を高めるこ
とができる。
2O3、γ−Fe2O3、Fe3O4が使用され、この場合元素例え
ば弗素又は燐が生理学的に問題のない量で粒子内に含有
されていてもよい。それにより、診断を又弗素及び燐−
NMR診断まで拡張することができかつヨウ素成分によっ
てレントゲン診断におけるコントラスト改良を高めるこ
とができる。
本発明によれば、磁石粒子の安定化は磁石粒子の表面
上の安定化物質の化学的結合によって行われる。安定化
物質は少なくとも、磁石粒子の表面と化学的結合を行わ
しめる化学的官能性基、例えばカルボキシル基、ホスフ
ェート基、ホスホネート基を提供するべきである。
上の安定化物質の化学的結合によって行われる。安定化
物質は少なくとも、磁石粒子の表面と化学的結合を行わ
しめる化学的官能性基、例えばカルボキシル基、ホスフ
ェート基、ホスホネート基を提供するべきである。
分子残基は、使用される分散剤と混合可能でありかつ
磁石粒子を、磁石粒子の動的エネルギーが磁気の交番作
用エネルギーよりも大きい程に保持するような性質を有
するべきである。
磁石粒子を、磁石粒子の動的エネルギーが磁気の交番作
用エネルギーよりも大きい程に保持するような性質を有
するべきである。
驚異的にも、水溶性の有機モノ−、ジ−、トリ燐酸エ
ステル、モノ−、ジ−、トリ燐酸クロリドエステル、モ
ノ−及びジ−ホスフェート、−ホスホネートが磁石粒子
の表面との極めて加水分解安定性の化学結合を開始する
ことが判明した。水溶性カルボン酸は、まず高温でかつ
無水の溶剤中で、例えば生成する反応水の共沸蒸留によ
り安定な磁性液体を形成する。
ステル、モノ−、ジ−、トリ燐酸クロリドエステル、モ
ノ−及びジ−ホスフェート、−ホスホネートが磁石粒子
の表面との極めて加水分解安定性の化学結合を開始する
ことが判明した。水溶性カルボン酸は、まず高温でかつ
無水の溶剤中で、例えば生成する反応水の共沸蒸留によ
り安定な磁性液体を形成する。
本発明による水性の磁，性液体組成物のためには、安
定化物質は、例えばポリエチレングリコール誘導体例え
ば、モノ−及びジ−ポリエチレングリコール−ホスフェ
ート、−ホスホネート、カルボン酸、モノ−及びジ−ポ
リプロピレングリコール−ポリエチレングリコール−ホ
スフェート、−ホスホネート、カルボン酸（この場合プ
ロピレングリコール基の数は２〜100でありかつエチレ
ングリコール基の数は２〜100である）、 ω−アルコキシ−ポリエチレングリコール−及びω−
アルコキシ−ポリプロピレングリコールポリエチレング
リコール−ホスフェート、−ホスホネート、−カルボン
酸（この場合アルキル基の炭素原子の数は１〜５であ
る）、 燐酸含有生体分子、例えばアデノシン、グアノシン、
シチジン、ウリジン、チミジン、デスオキシアデノシ
ン、デスオキシグアノシン、デスオキシチジン、デスオ
キシチミジン、イノシン、ピリミジン、シトシン、ウラ
シル、チミン、プリン、アデニン、グアニン、メチルシ
トシン、５−ヒドロキシメチルシトシン、２−メチルア
デニン、１−メチルグアニン、チアミン、フラビン、リ
ボフラビンのモノ−、ジ−、トリ−燐酸エステル又はモ
ノ−、ジ−、トリ−燐酸塩化物並びにピリドキサールホ
スフェート、ピリドキサミンホスフェート、リボ核酸、
デスオキシリボ核酸、リボ核酸配列、デスオキシリボ核
酸配列、オルトチジル酸、 カルボン酸含有生体分子、例えばバイオチン、バイオ
サイチン、ホール酸、テトラヒドロホール酸、N5，N10
−メチルテトラ−ヒドロホール酸、α−リポン酸、ジヒ
ドロリポン酸、 燐酸及び／又はカルボキシル基含有炭水化物（この場
合には、炭水化物はモノサッカリド、例えばグルコー
ス、フルクトース、リボース、デスオキシリボース、イ
ノシットから成る）、 オリゴサッカリド、例えばサッカロース、ラフィノー
ス、ゲンチアノース、マレシトース、スタチオース、ヴ
ェルバスコース、 ポリサッカリド、例えば澱粉、リケニン、グチコーゲ
ン、デキストリン、デキストラン、フルクトサン、レバ
ン、マンナン、ガラクタン、キサラン、アラバン、ペク
チン、マクロポリサッカリド、グリコプロテイド、 ポリウリデニル酸、ポリグルクロン酸、ポリガラクツ
ロン酸、ポリマンヌロン酸、アルギン酸、又は 線状の官能性化された合成重合体、例えばポリメタク
リル酸、ポリアクリル酸から成る。
定化物質は、例えばポリエチレングリコール誘導体例え
ば、モノ−及びジ−ポリエチレングリコール−ホスフェ
ート、−ホスホネート、カルボン酸、モノ−及びジ−ポ
リプロピレングリコール−ポリエチレングリコール−ホ
スフェート、−ホスホネート、カルボン酸（この場合プ
ロピレングリコール基の数は２〜100でありかつエチレ
ングリコール基の数は２〜100である）、 ω−アルコキシ−ポリエチレングリコール−及びω−
アルコキシ−ポリプロピレングリコールポリエチレング
リコール−ホスフェート、−ホスホネート、−カルボン
酸（この場合アルキル基の炭素原子の数は１〜５であ
る）、 燐酸含有生体分子、例えばアデノシン、グアノシン、
シチジン、ウリジン、チミジン、デスオキシアデノシ
ン、デスオキシグアノシン、デスオキシチジン、デスオ
キシチミジン、イノシン、ピリミジン、シトシン、ウラ
シル、チミン、プリン、アデニン、グアニン、メチルシ
トシン、５−ヒドロキシメチルシトシン、２−メチルア
デニン、１−メチルグアニン、チアミン、フラビン、リ
ボフラビンのモノ−、ジ−、トリ−燐酸エステル又はモ
ノ−、ジ−、トリ−燐酸塩化物並びにピリドキサールホ
スフェート、ピリドキサミンホスフェート、リボ核酸、
デスオキシリボ核酸、リボ核酸配列、デスオキシリボ核
酸配列、オルトチジル酸、 カルボン酸含有生体分子、例えばバイオチン、バイオ
サイチン、ホール酸、テトラヒドロホール酸、N5，N10
−メチルテトラ−ヒドロホール酸、α−リポン酸、ジヒ
ドロリポン酸、 燐酸及び／又はカルボキシル基含有炭水化物（この場
合には、炭水化物はモノサッカリド、例えばグルコー
ス、フルクトース、リボース、デスオキシリボース、イ
ノシットから成る）、 オリゴサッカリド、例えばサッカロース、ラフィノー
ス、ゲンチアノース、マレシトース、スタチオース、ヴ
ェルバスコース、 ポリサッカリド、例えば澱粉、リケニン、グチコーゲ
ン、デキストリン、デキストラン、フルクトサン、レバ
ン、マンナン、ガラクタン、キサラン、アラバン、ペク
チン、マクロポリサッカリド、グリコプロテイド、 ポリウリデニル酸、ポリグルクロン酸、ポリガラクツ
ロン酸、ポリマンヌロン酸、アルギン酸、又は 線状の官能性化された合成重合体、例えばポリメタク
リル酸、ポリアクリル酸から成る。
脂溶性磁性液体組成物のためには、安定化物質は、例
えばカルボキシル基含有生体分子、例えば油酸、リノー
ル酸、リノーレン酸、コール酸、ゴリコール酸から成
る。
えばカルボキシル基含有生体分子、例えば油酸、リノー
ル酸、リノーレン酸、コール酸、ゴリコール酸から成
る。
本発明によれば、数種類の安定化物質を磁石粒子表面
に化学的に結合させることができる（ドイツ連邦共和国
特許第3709852号明細書）、それにより分散特性は広い
限界内で変動可能である。従って例えば、強極性物質例
えばポリエチレングリコールホスフェート、及び弱極性
安定化物質例えば油酸を磁石粒子の表面に結合させるこ
とができる。従って、このような粒子は水性血液内で搬
送されかつ脂肪含有組織に堆積させることができる。
に化学的に結合させることができる（ドイツ連邦共和国
特許第3709852号明細書）、それにより分散特性は広い
限界内で変動可能である。従って例えば、強極性物質例
えばポリエチレングリコールホスフェート、及び弱極性
安定化物質例えば油酸を磁石粒子の表面に結合させるこ
とができる。従って、このような粒子は水性血液内で搬
送されかつ脂肪含有組織に堆積させることができる。
競争吸着の場合には強度に吸着された物質を押し退け
るために、公知の吸着安定化磁性液体では不可能である
磁性液体組織の製造を可能にする。
るために、公知の吸着安定化磁性液体では不可能である
磁性液体組織の製造を可能にする。
このように化学的に安定化された磁石粒子は、強度の
磁界を作用を受けなければ、沈降しない。このことはそ
れをNMR診断において使用する際には極めて重要なこと
である。非経口的適用の場合には、公知の吸着安定化磁
石粒子のような安定化物質の溶解は行われない、即ち血
液内での凝結及び沈降は行われず、ひいては生体内に良
好に分散される。化学的に結合された安定化物質が分散
されて始めて磁石粒子の凝結が行われる。
磁界を作用を受けなければ、沈降しない。このことはそ
れをNMR診断において使用する際には極めて重要なこと
である。非経口的適用の場合には、公知の吸着安定化磁
石粒子のような安定化物質の溶解は行われない、即ち血
液内での凝結及び沈降は行われず、ひいては生体内に良
好に分散される。化学的に結合された安定化物質が分散
されて始めて磁石粒子の凝結が行われる。
本発明によれば、安定化物質が尚遊離の化学反応性
基、例えばヒドロキシル基、アミノ基、アルデヒド基、
エポキシ基、チオール基、カルボキシル基、4,6−ジク
ロルトリアジン基、ヒドロキサム酸基、イソシアネート
基、アシルアジド基、無水物基、ジアゾニウム基、イミ
ノカルボネート基を有していれば、磁石粒子表面と結合
された安定化物質と組織特異的結合物質と結合させるこ
とができる。
基、例えばヒドロキシル基、アミノ基、アルデヒド基、
エポキシ基、チオール基、カルボキシル基、4,6−ジク
ロルトリアジン基、ヒドロキサム酸基、イソシアネート
基、アシルアジド基、無水物基、ジアゾニウム基、イミ
ノカルボネート基を有していれば、磁石粒子表面と結合
された安定化物質と組織特異的結合物質と結合させるこ
とができる。
このような安定化は、例えば磁石粒子との結合前又は
後で相応する官能性基が提供されるオリゴ−又はポリサ
ッカリドホスフェート又は−カルボン酸である。官能性
化技術は、生化学の固定法から公知でありかつ公知技術
水準に属する。炭水化物をベースとするような前記に反
応性安定化物質の他に、尚官能性化されたポリエチレン
グリコール、ポリプロピレングリコール又はポリエチレ
ングリコールポリプロピレングリコール、例えばω−オ
キソアルコキシポリエチレングリコール、−ホスフェー
ト、ホスホネート、−カルボン酸又はそれらのアセター
ル、ω−アミノアルコキシ−ポリエチレングリコール−
ホスフェート、−ホスホネート、−カルボン酸、ω−オ
キソアルキルアミノ−ポリエチレングリコール−ホスフ
ェート、−ホスホネート、−カルボン酸又はそれらのア
セタール、ω−オキソアルコキシ−ポリプロピレングリ
コール−ホスフェート、−ホスホネート、−カルボン酸
又はそれらのアセタール、ω−オキソアルコキシ−ポリ
エチレングリコールポリプロピレングリコール−ホスフ
ェート、−ホスホネート、カルボン酸又はそれらのアセ
タール、ω−オキソアルキルアミノ−ポリエチレングリ
コールポリプロピレングリコール−ホスフェート、−ホ
スホネート、−カルボン酸又はそれらのアセタール、又
は反応性燐含有生体分子、例えばピリドキサールホスフ
ェート、ピリドキサミンホスフェート又はコカルボキシ
ロースを活性安定化物質として使用可能である。
後で相応する官能性基が提供されるオリゴ−又はポリサ
ッカリドホスフェート又は−カルボン酸である。官能性
化技術は、生化学の固定法から公知でありかつ公知技術
水準に属する。炭水化物をベースとするような前記に反
応性安定化物質の他に、尚官能性化されたポリエチレン
グリコール、ポリプロピレングリコール又はポリエチレ
ングリコールポリプロピレングリコール、例えばω−オ
キソアルコキシポリエチレングリコール、−ホスフェー
ト、ホスホネート、−カルボン酸又はそれらのアセター
ル、ω−アミノアルコキシ−ポリエチレングリコール−
ホスフェート、−ホスホネート、−カルボン酸、ω−オ
キソアルキルアミノ−ポリエチレングリコール−ホスフ
ェート、−ホスホネート、−カルボン酸又はそれらのア
セタール、ω−オキソアルコキシ−ポリプロピレングリ
コール−ホスフェート、−ホスホネート、−カルボン酸
又はそれらのアセタール、ω−オキソアルコキシ−ポリ
エチレングリコールポリプロピレングリコール−ホスフ
ェート、−ホスホネート、カルボン酸又はそれらのアセ
タール、ω−オキソアルキルアミノ−ポリエチレングリ
コールポリプロピレングリコール−ホスフェート、−ホ
スホネート、−カルボン酸又はそれらのアセタール、又
は反応性燐含有生体分子、例えばピリドキサールホスフ
ェート、ピリドキサミンホスフェート又はコカルボキシ
ロースを活性安定化物質として使用可能である。
本発明によれば、磁石粒子表面と結合された反応性安
定化物質に対して生化学において公知の固定法に基づき
組織特異的結合物質、例えば抗原、抗体、ヘプタン、リ
ボ核酸、デスオキシリボ核酸、プロテインＡ、ホルモ
ン、ホルモン類似体を結合させることができる。
定化物質に対して生化学において公知の固定法に基づき
組織特異的結合物質、例えば抗原、抗体、ヘプタン、リ
ボ核酸、デスオキシリボ核酸、プロテインＡ、ホルモ
ン、ホルモン類似体を結合させることができる。
そうして安定化物質を介して化学的に磁石粒子と結合
された組織特異的結合物質は、凝結せずかつ従って体内
で良好に分散されかつ結合位置に富化される磁界安定性
の液体を形成する。体液内への安定化物質又は結合物質
の脱着も行われない。該物質の酵素分解によって初め
て、磁石粒子の不安定化が行われれる。
された組織特異的結合物質は、凝結せずかつ従って体内
で良好に分散されかつ結合位置に富化される磁界安定性
の液体を形成する。体液内への安定化物質又は結合物質
の脱着も行われない。該物質の酵素分解によって初め
て、磁石粒子の不安定化が行われれる。
本発明によれば、組織特異的結合物質の他に、薬理学
的ち有効な物質、例えば抗腫瘍蛋白質、抗腫瘍酵素、抗
生物質、植物アルカロイド、アルキル化剤、リンフォカ
イン、組織−プラスミノーゲン−活性化因子、ウロキナ
ーゼ、リンフォトキシン、マクロファーゲン−活性化
体、腫瘍−ネフローゼ−因子を安定化物質の遊離の反応
性基に結合させることができる。従って磁石粒子の組織
特異的堆積の他に又結合位置で薬理学的作用を達成する
こともできる。
的ち有効な物質、例えば抗腫瘍蛋白質、抗腫瘍酵素、抗
生物質、植物アルカロイド、アルキル化剤、リンフォカ
イン、組織−プラスミノーゲン−活性化因子、ウロキナ
ーゼ、リンフォトキシン、マクロファーゲン−活性化
体、腫瘍−ネフローゼ−因子を安定化物質の遊離の反応
性基に結合させることができる。従って磁石粒子の組織
特異的堆積の他に又結合位置で薬理学的作用を達成する
こともできる。
この場合、そのような薬理学的部室の毒性は、磁石粒
子がそれらの組織特異的交互作用に基づき優先的に相応
する結合位置で富化されかつそこでそれらの薬理学的作
用、例えば腫瘍撲滅作用を及ぼすために、比較的高いこ
とがある。
子がそれらの組織特異的交互作用に基づき優先的に相応
する結合位置で富化されかつそこでそれらの薬理学的作
用、例えば腫瘍撲滅作用を及ぼすために、比較的高いこ
とがある。
若干の物質、例えば組織−プラスミノーゲン−活性化
因子、ウロキナーゼの場合には、組織特異性結合特性と
薬理学的作用特性とが結合されている、従ってこれらの
物質だけを、血液凝結塊への特異的堆積と溶解を生じし
めるためには、安定化物質に結合させることが必要であ
る。
因子、ウロキナーゼの場合には、組織特異性結合特性と
薬理学的作用特性とが結合されている、従ってこれらの
物質だけを、血液凝結塊への特異的堆積と溶解を生じし
めるためには、安定化物質に結合させることが必要であ
る。
更に、磁石粒子に対する薬理学的に有効な物質の結合
は、作用位置での弛緩時間短縮を介して生体内NMR診断
と共に治療効果を観察することができるという利点を有
する。
は、作用位置での弛緩時間短縮を介して生体内NMR診断
と共に治療効果を観察することができるという利点を有
する。
本発明によれば、磁石粒子と結合された反応性安定化
物質に対して薬理学的に有効な生物学的活性粒子、例え
ばオルガネラ、ウイルス、極微生物、藻菌類、真菌類、
細胞及びこの場合には特に赤血球、白血球、ランゲルハ
ンス島を結合させることもできる。
物質に対して薬理学的に有効な生物学的活性粒子、例え
ばオルガネラ、ウイルス、極微生物、藻菌類、真菌類、
細胞及びこの場合には特に赤血球、白血球、ランゲルハ
ンス島を結合させることもできる。
これらの磁石粒子の厚さ数nmの層によって包囲された
粒子は、NMR−及び超音波造影剤として使用することが
できる。
粒子は、NMR−及び超音波造影剤として使用することが
できる。
これらの生物学的に活性の磁性粒子のもう１つの適用
分野は、高勾配磁界による血液循環路又は体腔内で生物
学的に活性の粒子を固定することによる体内での生理学
的に重要な物質交換生成物の形成又は体内からの毒性物
質の除去である。このようにして例えば強度の不均一な
磁界により磁性のランゲルハンス島を体腔内に固定しか
つ糖尿病におけるインシュルリン生成のために使用する
ことができる。
分野は、高勾配磁界による血液循環路又は体腔内で生物
学的に活性の粒子を固定することによる体内での生理学
的に重要な物質交換生成物の形成又は体内からの毒性物
質の除去である。このようにして例えば強度の不均一な
磁界により磁性のランゲルハンス島を体腔内に固定しか
つ糖尿病におけるインシュルリン生成のために使用する
ことができる。
本発明によれば、磁石粒子表面と結合された反応性安
定化物質に薬理学的に有効な錯生成剤、例えばポリカル
ボン酸、アミノカルボン酸、ポリフィリン、カテコール
アミンを結合させることができる。このような磁性液体
組成物は、体内で、磁性錯生成剤と結合を開始する毒性
物質を結合させるために使用することができる。生成す
る磁性錯体は、高勾配磁界を用いて分離することができ
る。
定化物質に薬理学的に有効な錯生成剤、例えばポリカル
ボン酸、アミノカルボン酸、ポリフィリン、カテコール
アミンを結合させることができる。このような磁性液体
組成物は、体内で、磁性錯生成剤と結合を開始する毒性
物質を結合させるために使用することができる。生成す
る磁性錯体は、高勾配磁界を用いて分離することができ
る。
従って例えば、血液循環を身体の外部に存在するチュ
ーブ導管を貫流させかつ連続的に磁性液体組成物を血液
循環路内に供給し、その内部に含有された毒性成分ある
いは又その他の血液成分、例えばウイルス、最近、癌細
胞を磁化しかつ高勾配磁界で血液から除去することがで
きる。
ーブ導管を貫流させかつ連続的に磁性液体組成物を血液
循環路内に供給し、その内部に含有された毒性成分ある
いは又その他の血液成分、例えばウイルス、最近、癌細
胞を磁化しかつ高勾配磁界で血液から除去することがで
きる。
本発明によれば、磁石粒子表面と結合された反応性安
定化物質にヨウ素含有反応性物質、例えば2,4,6−トリ
ヨード安息香酸、2,4,6−トリヨードイソフタル酸、2,
4,6−トリヨード−５−アミノイソフタル酸、2,4,6−ト
リヨードフェニル酢酸、2,4,6−トリヨードフェニルプ
ロピオン酸及びそれらの誘導体、3,5−ジヨード−チロ
シン、Ｌ−チロシンを化学的に結合させることができ
る。
定化物質にヨウ素含有反応性物質、例えば2,4,6−トリ
ヨード安息香酸、2,4,6−トリヨードイソフタル酸、2,
4,6−トリヨード−５−アミノイソフタル酸、2,4,6−ト
リヨードフェニル酢酸、2,4,6−トリヨードフェニルプ
ロピオン酸及びそれらの誘導体、3,5−ジヨード−チロ
シン、Ｌ−チロシンを化学的に結合させることができ
る。
こうして形成されたＸ線造影剤は、従来のヨウ素含有
造影剤に比較して改善された特性を有する、それという
のも吸着可能な鉄及びヨウ素原子の局所的容量濃度が極
めて高いからである。従って、少量の造影剤が必要であ
り、磁性造影剤の相容性は良好であり、造影剤は細胞外
空間内に拡散しない。
造影剤に比較して改善された特性を有する、それという
のも吸着可能な鉄及びヨウ素原子の局所的容量濃度が極
めて高いからである。従って、少量の造影剤が必要であ
り、磁性造影剤の相容性は良好であり、造影剤は細胞外
空間内に拡散しない。
本発明によれば、NMR診断においてコントラストを高
めるために正のコントラスト形成常磁性金属錯体又は遊
離ニトロキシドラジカルと、負のコントラスト形成磁性
液体組成物との組合せを使用することができ、その際個
々の造影剤は時間的に相前後して又は混合物の形で同時
に投与することができる。細胞外空間内に拡散する常磁
性金属錯体は、血管壁内に正のNMRコントラストを形成
しかつ血管壁を貫通拡散しない磁性液体組成物は負のNM
Rコントラストをもたらす。
めるために正のコントラスト形成常磁性金属錯体又は遊
離ニトロキシドラジカルと、負のコントラスト形成磁性
液体組成物との組合せを使用することができ、その際個
々の造影剤は時間的に相前後して又は混合物の形で同時
に投与することができる。細胞外空間内に拡散する常磁
性金属錯体は、血管壁内に正のNMRコントラストを形成
しかつ血管壁を貫通拡散しない磁性液体組成物は負のNM
Rコントラストをもたらす。
本発明によれば、磁石粒子内に及び安定化物質内にNM
R活性元素、例えば燐及び弗素が含有されていてもよ
い、従って陽子共鳴の他に又燐及び弗素共鳴並びにそれ
らの弛緩時間変化作用をNMR診断のために使用可能にな
る。
R活性元素、例えば燐及び弗素が含有されていてもよ
い、従って陽子共鳴の他に又燐及び弗素共鳴並びにそれ
らの弛緩時間変化作用をNMR診断のために使用可能にな
る。
従って、沈降により超常磁性粒子を製造する際に弗素
及び又は燐原子を例えばフルオリド−ホスフェート−及
び／又はヘキサフルオロホスフェートイオンとして磁石
粒子内に導入させることができく。それによって、磁石
粒子は弗素−及び／又は燐−NMR信号を提供し、該信号
を診断目的のために使用することができる。
及び又は燐原子を例えばフルオリド−ホスフェート−及
び／又はヘキサフルオロホスフェートイオンとして磁石
粒子内に導入させることができく。それによって、磁石
粒子は弗素−及び／又は燐−NMR信号を提供し、該信号
を診断目的のために使用することができる。
類似した作用は、弗素及び／又は燐含有物質を前記の
安定化物質の他に化学的に磁石粒子表面と結合させるこ
とにより達成することができる。このような安定化物質
は、例えば弗素含有物質、例えばペルフルオロアルコキ
シ−ポリエチレングリコール−ホスフェート、−カルボ
ン酸、−ホスホネート、−スルホンアミドホスフェー
ト、−スルホンアミドホスホネート、ペルフルオロアル
キルカルボン酸、−ホスホネート、−ホスホネート、−
スルホンアミドカルボン酸、ペルフルオロポリエチレン
グリコール−ホスフェート、−ホスホネート、フィチン
酸又は弗素含有置換基、例えばペルフルオロアルキル
−、ペルフルオロアルコキシポリエチレングリコール
−、ペルフルオロアルキルスルホンアミド基を含有す
る、燐酸−及び／又はカルボン酸基含有炭水化物であ
る。
安定化物質の他に化学的に磁石粒子表面と結合させるこ
とにより達成することができる。このような安定化物質
は、例えば弗素含有物質、例えばペルフルオロアルコキ
シ−ポリエチレングリコール−ホスフェート、−カルボ
ン酸、−ホスホネート、−スルホンアミドホスフェー
ト、−スルホンアミドホスホネート、ペルフルオロアル
キルカルボン酸、−ホスホネート、−ホスホネート、−
スルホンアミドカルボン酸、ペルフルオロポリエチレン
グリコール−ホスフェート、−ホスホネート、フィチン
酸又は弗素含有置換基、例えばペルフルオロアルキル
−、ペルフルオロアルコキシポリエチレングリコール
−、ペルフルオロアルキルスルホンアミド基を含有す
る、燐酸−及び／又はカルボン酸基含有炭水化物であ
る。
本発明によれば、ホスフェート−、ホスホネート−又
はカルボキル基を含有するヨウ素含有Ｘ線造影剤を、前
記の安定化物質の他に化学的に磁性粒子の表面と結合さ
せることができる、従ってＸ線に対して高い吸収能力を
有するＸ線造影剤が生じる。このようなヨウ素含有造影
剤は、既述の通り、2,4,6−トリヨード安息香酸及びそ
の誘導体である。
はカルボキル基を含有するヨウ素含有Ｘ線造影剤を、前
記の安定化物質の他に化学的に磁性粒子の表面と結合さ
せることができる、従ってＸ線に対して高い吸収能力を
有するＸ線造影剤が生じる。このようなヨウ素含有造影
剤は、既述の通り、2,4,6−トリヨード安息香酸及びそ
の誘導体である。
磁性液体組成物の製造は、超常磁性粒子を安定化物質
及び分散剤と混合しかつ引き続き安定化物質の反応性官
能基を磁石粒子の表面上のヒドロキシル基と熱及び／又
は触媒反応させることにより行う。
及び分散剤と混合しかつ引き続き安定化物質の反応性官
能基を磁石粒子の表面上のヒドロキシル基と熱及び／又
は触媒反応させることにより行う。
超常磁性粒子は、大きな磁石粒子を機械的に粉砕し、
鉄カルボニルを熱分解しかつ引き続き意図的に水蒸気と
反応させるか又は鉄塩を沈降させかつ該沈澱物を相応し
て酸化又は還元することにより製造することができる。
鉄カルボニルを熱分解しかつ引き続き意図的に水蒸気と
反応させるか又は鉄塩を沈降させかつ該沈澱物を相応し
て酸化又は還元することにより製造することができる。
実施例 次に、実施例により本発明によるマグネタイト粉末の
製造法を詳細に説明する。
製造法を詳細に説明する。
例１ 塩化鉄（III）270g及び塩化鉄（II）99gを水500mg中
に溶解する。混濁が開始するまでアセトンを添加するこ
とにより、鉄塩溶液を飽和鉄塩溶液に換える。カセイソ
ーダ溶液又はアンモニア水を添加することにより、pH値
を10.5にしかつ混合物を70℃に加熱する。冷却した後
に、生成する沈澱物を濾別しかつ水でクロリド不含に洗
浄する。生成する磁石粒子は、即座に更に加工するか又
は温和に低温で真空中で乾燥することができる。
に溶解する。混濁が開始するまでアセトンを添加するこ
とにより、鉄塩溶液を飽和鉄塩溶液に換える。カセイソ
ーダ溶液又はアンモニア水を添加することにより、pH値
を10.5にしかつ混合物を70℃に加熱する。冷却した後
に、生成する沈澱物を濾別しかつ水でクロリド不含に洗
浄する。生成する磁石粒子は、即座に更に加工するか又
は温和に低温で真空中で乾燥することができる。
このマグネタイト粒子から、空気／水蒸気混合物を10
0℃で２時間導入することにより超常磁性α−Fe2O3粒子
を製造することができる。
0℃で２時間導入することにより超常磁性α−Fe2O3粒子
を製造することができる。
該マグネタイト粒子をオートクレーブ中で空気／水蒸
気雰囲気内で250℃に加熱すると、超常磁性γ−Fe2O3が
形成される。
気雰囲気内で250℃に加熱すると、超常磁性γ−Fe2O3が
形成される。
マグネタイト粒子の安定化は、安定化分子のその都度
の反応性に基づき種々異なった温度で行う。縮合反応が
行われる場合には、生成する水は例えば脂溶性磁性液体
の際には、例えば共沸蒸留により除去すべきである。
の反応性に基づき種々異なった温度で行う。縮合反応が
行われる場合には、生成する水は例えば脂溶性磁性液体
の際には、例えば共沸蒸留により除去すべきである。
例２ α−Fe2O3粉末10gをリノーレン酸2.5g及びベンジン20
0mlと混合しかつ水分離機を有する装置内で攪拌しなが
ら環流下に煮沸する。水の分離が終了した後に、生成す
る液体を濾過しかつ分散液を蒸発乾固する。該残留物は
パラフィン油中で可溶性でありかつNMR診断のための磁
界安定性の液体を提供する。
0mlと混合しかつ水分離機を有する装置内で攪拌しなが
ら環流下に煮沸する。水の分離が終了した後に、生成す
る液体を濾過しかつ分散液を蒸発乾固する。該残留物は
パラフィン油中で可溶性でありかつNMR診断のための磁
界安定性の液体を提供する。
例３ マグネタイト粉末10gをω−メトキシ−デカエチレン
グリコール−ホスフェート3g及び水100mlと混合しかつ
オートクレーブ中で２時間140℃で攪拌する。生成する
無菌の水性磁性液体を0.2μｍ−フィルタを通して濾過
しかつ過剰の安定化物質を透析によって除去する。生成
する磁性液体を塩化ナトリウムと混合して0.9％の食塩
分散液にする。生理食塩水で所望の濃度に希釈した後
に、該NMR診断用磁性液体組成物を充填しかつ加熱減菌
することができる。
グリコール−ホスフェート3g及び水100mlと混合しかつ
オートクレーブ中で２時間140℃で攪拌する。生成する
無菌の水性磁性液体を0.2μｍ−フィルタを通して濾過
しかつ過剰の安定化物質を透析によって除去する。生成
する磁性液体を塩化ナトリウムと混合して0.9％の食塩
分散液にする。生理食塩水で所望の濃度に希釈した後
に、該NMR診断用磁性液体組成物を充填しかつ加熱減菌
することができる。
該磁石粒子を２種以上の安定化物質で安定化する際に
は、生成する安定化された磁石粒子の診断特性を決定す
る所望の化学量論的に配慮すべきである。例えばペンタ
エチレングリコールホスフェート３部及び油酸１部とし
たγ−Fe2O3粉末は、水に又ベンジンにも良好には混和
可不能である。しかし、適当な分散剤は例えばｎ−ブチ
ルアセテートである。
は、生成する安定化された磁石粒子の診断特性を決定す
る所望の化学量論的に配慮すべきである。例えばペンタ
エチレングリコールホスフェート３部及び油酸１部とし
たγ−Fe2O3粉末は、水に又ベンジンにも良好には混和
可不能である。しかし、適当な分散剤は例えばｎ−ブチ
ルアセテートである。
例４ γ−Fe2O310gをメトキシ−デカエチレングリコールカ
ルボン酸2.3g、油酸0.8g及びｎ−ブチルアセテート100m
lと混合しかつ水分離機を有する装置内で４時間環流下
に煮沸する。生成する安定な磁性液体を濾過しかつｎ−
ブチルアセテートを真空中で蒸発させる。生理食塩水中
に可溶性でありかつNMR診断用液体組成物として使用可
能である残留物が得られる。
ルボン酸2.3g、油酸0.8g及びｎ−ブチルアセテート100m
lと混合しかつ水分離機を有する装置内で４時間環流下
に煮沸する。生成する安定な磁性液体を濾過しかつｎ−
ブチルアセテートを真空中で蒸発させる。生理食塩水中
に可溶性でありかつNMR診断用液体組成物として使用可
能である残留物が得られる。
例５ 水蒸気処理により表面上にオキシド水和物を有するカ
ルボニル鉄粉末10gをポリウリジル酸4g、メチルイソブ
チルケトン100ml及び触媒としてのパラートルエンスル
ホン酸0.5mlと混合しかつ水分離機を有する装置中で環
流下に12時間煮沸する。生成する安定な磁性液体を濾過
しかつメチルイソブチルケトンを真空中で蒸発させる。
該残留物を水中に分散させかつ生成する磁性液体から透
析によって過剰の安定化物質を除去する。該透析液に塩
化ナトリウムを添加することによって、生理学的食塩濃
度を調整する。該生成物は有効な磁性液体組成物であ
る。
ルボニル鉄粉末10gをポリウリジル酸4g、メチルイソブ
チルケトン100ml及び触媒としてのパラートルエンスル
ホン酸0.5mlと混合しかつ水分離機を有する装置中で環
流下に12時間煮沸する。生成する安定な磁性液体を濾過
しかつメチルイソブチルケトンを真空中で蒸発させる。
該残留物を水中に分散させかつ生成する磁性液体から透
析によって過剰の安定化物質を除去する。該透析液に塩
化ナトリウムを添加することによって、生理学的食塩濃
度を調整する。該生成物は有効な磁性液体組成物であ
る。
組織特異的又は薬理学的に有効な物質を結合させるた
めに適当である安定化物質で磁石粒子を安定化すること
は、例３に記載と同様に行うことができる。引き続いて
の組織特異的結合物質と薬理学的に有効な物質との結合
は、その都度利用できる反応性基に基づいて公知技術水
準に基づき実施することができる。
めに適当である安定化物質で磁石粒子を安定化すること
は、例３に記載と同様に行うことができる。引き続いて
の組織特異的結合物質と薬理学的に有効な物質との結合
は、その都度利用できる反応性基に基づいて公知技術水
準に基づき実施することができる。
例６ 例１のマグネタイト粉末10gをポリガラクツロン酸3.5
g及び水100mlと混合しかつオートクレーブ中で140℃で
２時間攪拌する。生成する磁性液体を0.2μｍ−フィル
タを通して濾過しかつ水に対して透析する。この磁性液
体（安定化されたマグネタイト20ml/磁性液体1ml）10ml
に過ヨウ素酸ナトリウム10mMを加えかつ２時間酸化させ
た後にpH8.5の冷たい0.02M硼酸ナトリウム緩衝剤溶液に
対して透析する。
g及び水100mlと混合しかつオートクレーブ中で140℃で
２時間攪拌する。生成する磁性液体を0.2μｍ−フィル
タを通して濾過しかつ水に対して透析する。この磁性液
体（安定化されたマグネタイト20ml/磁性液体1ml）10ml
に過ヨウ素酸ナトリウム10mMを加えかつ２時間酸化させ
た後にpH8.5の冷たい0.02M硼酸ナトリウム緩衝剤溶液に
対して透析する。
生成するマグネタイト粒子は化学的に結合したポリガ
ラクツロン分子にアルデヒド基を有し、該基は例えば組
織特異的結合物質及び／又は薬理学的に有効な物質のア
ミノ基と反応させることができる。引き続き、この反応
から生成するシッフ塩基を硼水素化ナトリウムで安定化
する。
ラクツロン分子にアルデヒド基を有し、該基は例えば組
織特異的結合物質及び／又は薬理学的に有効な物質のア
ミノ基と反応させることができる。引き続き、この反応
から生成するシッフ塩基を硼水素化ナトリウムで安定化
する。
例７ 例６に基づく過ヨウ素酸ナトリウムで酸化した磁性液
体1mlをヒトのγ−グロビリン（1mg/ml）1mlと一緒に攪
拌しかつ12時間後に0.2M硼水素化ナトリウム溶液12時間
1mlを添加することにより60分間還元する。生成する磁
性液体を生理食塩水に対して透析するかつこれはポリガ
ラクツロン酸で安定化された磁石粒子上に化学的に結合
されたγ−グロビリンを有する。この磁性液体組成物
は、NMR診断のために使用可能である。
体1mlをヒトのγ−グロビリン（1mg/ml）1mlと一緒に攪
拌しかつ12時間後に0.2M硼水素化ナトリウム溶液12時間
1mlを添加することにより60分間還元する。生成する磁
性液体を生理食塩水に対して透析するかつこれはポリガ
ラクツロン酸で安定化された磁石粒子上に化学的に結合
されたγ−グロビリンを有する。この磁性液体組成物
は、NMR診断のために使用可能である。
例８ 例１に基づくマグネタイト粉末10gをエチレングリコ
ール単位20を有するω−オキソアルキルアミノ−ポリエ
チレングリコール−ホスフェート4gと混合しかつ超音波
浴内で80℃で30分間分散させる。生成する反応性磁性液
体を2,4,6−トリヨード−アミノイソフタル酸2gと混合
しかつ20分間後に生理食塩水に対して透析する。0.2μ
ｍ−フィルタを通して濾過した後に、生成する磁性液体
組成物はＸ線造影剤として使用可能である。
ール単位20を有するω−オキソアルキルアミノ−ポリエ
チレングリコール−ホスフェート4gと混合しかつ超音波
浴内で80℃で30分間分散させる。生成する反応性磁性液
体を2,4,6−トリヨード−アミノイソフタル酸2gと混合
しかつ20分間後に生理食塩水に対して透析する。0.2μ
ｍ−フィルタを通して濾過した後に、生成する磁性液体
組成物はＸ線造影剤として使用可能である。
例９ 例１に基づくマグネタイト粉末10gをω−オキシアル
コキシ−デカポリエチレングリコール−ホスフェート4g
及び生理食塩水20mlと混合しかつ超音波浴内で80℃で30
分間分散させる。生成する反応性磁性液体に赤血球5gを
加えかつ室温で30分間放置する。生成する磁性液体組成
物に尿素4gを加えかつ10分間後に生理食塩水に対して透
析する。
コキシ−デカポリエチレングリコール−ホスフェート4g
及び生理食塩水20mlと混合しかつ超音波浴内で80℃で30
分間分散させる。生成する反応性磁性液体に赤血球5gを
加えかつ室温で30分間放置する。生成する磁性液体組成
物に尿素4gを加えかつ10分間後に生理食塩水に対して透
析する。
生成する磁性液体組成物は、超音波診断のために使用
することができる。
することができる。
本発明による磁性液体組成物は、核スピン断層撮影の
ためにも又局所的磁気核共鳴分光分析のためにも使用す
ることができる。弗素含有磁性液体組成物を使用する
と、身体内での容易な同定の可能性も提供される。それ
というのも身体内の弗素原子の濃度は極めて低いからで
ある。前記の重要な生体内適用の他に、本発明による磁
性液体組成物は又試験官診断のためにも、例えば磁性DN
Aゾンデとして使用することができる。この場合には、
特定の病原性DNAに対して特異的であるDNAシーケンスを
単離しかつ磁性粒子に結合させることができる。次い
で、このDNAシーケンス含有磁性液体を臨床的検体に供
給し、該検体内でウイルス又は細菌DNAを個々のストラ
ンド状に遊離させた。被検病原性DNAが検体内に含有さ
れていれば、交雑が行われる。該試料は今やNMR分光分
析で調査するか又は交雑生成物を高勾配磁界内で単利
し、洗浄しかつ分析することができる。
ためにも又局所的磁気核共鳴分光分析のためにも使用す
ることができる。弗素含有磁性液体組成物を使用する
と、身体内での容易な同定の可能性も提供される。それ
というのも身体内の弗素原子の濃度は極めて低いからで
ある。前記の重要な生体内適用の他に、本発明による磁
性液体組成物は又試験官診断のためにも、例えば磁性DN
Aゾンデとして使用することができる。この場合には、
特定の病原性DNAに対して特異的であるDNAシーケンスを
単離しかつ磁性粒子に結合させることができる。次い
で、このDNAシーケンス含有磁性液体を臨床的検体に供
給し、該検体内でウイルス又は細菌DNAを個々のストラ
ンド状に遊離させた。被検病原性DNAが検体内に含有さ
れていれば、交雑が行われる。該試料は今やNMR分光分
析で調査するか又は交雑生成物を高勾配磁界内で単利
し、洗浄しかつ分析することができる。
この原理に基づけば、組織特異的結合物質を有する磁
性液体組成物は試験官内診断における多種多様な用途の
ために使用することができる。
性液体組成物は試験官内診断における多種多様な用途の
ために使用することができる。
本発明による磁性液体組成物は、体内で特にポリエチ
レングリコール−ホスフェート又はエトキシ−ポリエチ
レングリコール−ホスフェートで安定化されていれば、
鉄に分解され、該鉄は大部分が体によって形成された赤
血球内に見い出される、従って、これらは鉄分不足患者
においては鉄製剤としても使用することができる。
レングリコール−ホスフェート又はエトキシ−ポリエチ
レングリコール−ホスフェートで安定化されていれば、
鉄に分解され、該鉄は大部分が体によって形成された赤
血球内に見い出される、従って、これらは鉄分不足患者
においては鉄製剤としても使用することができる。
本発明による磁性液体組成物は、薬理学的に有効な物
質を搬送するための磁性担体として使用することもで
き、この場合には不均一な磁界の作用によって特定の組
織及び身体領域内の磁石粒子の富化が援助される。
質を搬送するための磁性担体として使用することもで
き、この場合には不均一な磁界の作用によって特定の組
織及び身体領域内の磁石粒子の富化が援助される。
本発明による磁性液体組成物は、又多方面の技術にお
いて、例えば磁界ないで異なった密度の固体物質の分離
において、バイオ技術又は生物廃水処理において細菌、
ウイルス等を磁化するために、磁性物質分離法において
吸着液体として、太陽光線のための吸収液体として使用
することができる。
いて、例えば磁界ないで異なった密度の固体物質の分離
において、バイオ技術又は生物廃水処理において細菌、
ウイルス等を磁化するために、磁性物質分離法において
吸着液体として、太陽光線のための吸収液体として使用
することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｇ０１Ｎ 33/50 Ｇ０１Ｎ 33/50 Ｐ Ｇ０１Ｒ 33/28 24/02 Ａ
Claims (9)
- 【請求項１】水中の微細に分散された超常磁性鉄酸化物
又は鉄粒子からなる分散液と、有機安定化物質とを含有
し、該安定化物質がホスフェート又はホスホネート基含
有ポリエチレングリコール、ホスフェート基含有ヌクレ
オチド、そのオリゴマーもしくはポリマー、ホスフェー
ト基含有炭水化物からなり、該安定化物質が前記基を介
して磁性粒子の表面に化学的結合されており、かつ場合
により前記基を介して化学的に結合された、診断及び薬
理学的に有効な物質成分を有することを特徴とする、生
理学的に認容される超常磁性液体組成物。 - 【請求項２】超常磁性粒子がα−Fe2O3、γ−Fe2O3、Fe
3O4又は鉄から成り、該酸化鉄粒子は燐及び／又は弗素
を10重量％以下の割合で含有することができ、かつ粒子
直径が１〜20nmである請求項１記載の超常磁性液体組成
物。 - 【請求項３】安定化物質が、ポリエチレングリコール含
有物質、モル−及びジ−ポリエチレングリコール−ホス
フェート又は−ホスホネート、ω−アルコキシ−ポリエ
チレングリコール−ホスフェート又は−ホスホネート、
モノ−及びジ−ポリプロピレングリコールポリエチレン
グリコール−ホスフェートもしくは−ホスホネート、ω
−アルコキシ−ポリプロピレングリコールポリエチレン
グリコール−ホスフェート又は−ホスホネート、この場
合アルコキシ基の炭素原子数は１〜５でありかつエチレ
ングリコール基の数は２〜100である、 ホスフェート基含有ヌクレオチド、アデノシン、グアノ
シン、シチジン、ウリジン、チミジン、デスオキシアデ
ノシン、デスオキシグアノシン、デスオキシチジン、デ
スオキシチミジン、イノシン、ピリミジン、シトシン、
ウラシル、チミン、プリン、アデニン、グアニン、メチ
ルシトシン、５−ヒドロキシメチルシトシン、２−メチ
ルアデニン、１−メチルグアニン、チアミン、フラビ
ン、リボフラビンのモノ−、ジ−、トリ−燐酸エステル
又はモノ−、ジ−、トリ−燐酸クロリド、並びにピリド
キサールホスフェート、ピリドキサミンホスフェート、
リボ核酸配列、デスオキシリボ核酸配列、リボ核酸、デ
スオキシリボ核酸、 ホスフェート基含有炭水化物、この場合には炭水化物残
基はモノサッカリド、グルコース、フルクトース、リボ
ース、デスオキシリボース、イノシット、オリゴサッカ
リド、サッカロース、ラフィノース、ゲンチアノース、
マレシトース、スタチオース、ヴェルバスコース、 ポリサッカリド、澱粉、リケニン、グリコーゲン、デキ
ストリン、デキストラン、イヌリン、フルクトサン、レ
バン、マンナン、ガラクタン、キシラン、アラバン、ペ
クチン、マクロポリサッカリド、グリコプロテイド、ポ
リデニル酸、ポリグルクロン酸、ポリガラクツロン酸、
ポリマンヌロン酸、アルギン酸から成る請求項１記載の
超常磁性液体組成物。 - 【請求項４】安定化のため及び診断及び薬理学的に有効
な物質の化学的結合のために使用される反応性安定化物
質が少なくとも２つの化学反応性の官能性基を有し、そ
の際ホスフェート基又はホスホネート基が超常磁性粒子
に対する化学的結合のために役立ちかつその残りのヒド
ロキシル基、アミン基、アルデヒド基、オキシラン基、
チオール基、4,6−ジクロルトリアジン基、ヒドロキサ
ム酸基、イソシアネート基、アシルアジド基、アンヒド
リド基、ジアゾニウム塩基又はイミノカルボネート基か
らなる反応性官能基が診断及び薬理学的に有効な物質成
分の結合のために役立ち、かつ反応性安定化物質がω−
オキソアルコキシ−ポリエチレングリコール−ホスフェ
ート又は−ホスホネートもしくはそれらのアセタール、
ω−オキソアルコキシ−ポリエチレングリコール−ポリ
プロピレングリコール−ホスフェート又は−ホスホネー
トもしくはそれらのアセタール、ω−オキソアルキルア
ミノ−ポリエチレングリコール−ホスフェート又は−ホ
スホネートもしくはそれらのアセタール、ω−オキソア
ルキルアミノ−ポリエチレングリコールポリプロピレン
グリコール−ホスフェート又は−ホスホネートもしくは
それらのアセタール、ω−アミノアルコキシ−ポリエチ
レングリコール−ホスフェート又は−ホスホネート、ω
−アミノアルキルアミノ−ポリエチレングリコール−ホ
スフェート又は−ホスホネートからなり、この場合アル
キル基の炭素原子の数は１〜５でありかつエチレングリ
コール基の数は２〜100でありかつポリプロピレングリ
コール基の数は２〜100である、又は請求項３記載のホ
スフェート含有炭水化物から成り、かつ更に尚残りの反
応性官能基がアルデヒド基、アミン基、オキシラン基、
4,6−トリクロルトリアジン基、イソシアネート基、ア
シルアジド基、アンヒドリド基、ジアゾニウム塩基、イ
ミノカルボネート基から成る請求項１記載の超常磁性液
体組成物。 - 【請求項５】請求項1,3及び４記載の安定化物質の他
に、なお弗素含有反応性物質、ペルフルオルアルキルホ
スフェート、−ホスホネート、−スルホンアミドホスフ
ェート、−スルホンアミドホスホネート、ω−ペルフル
オルアルコキシ−ポリエチレングリコール−ホスフェー
ト、−ホスホネート、−カルボン酸、この場合ペルフル
オルアルキル基の炭素原子数は２〜８である、ペルフル
オルポリエチレングリコール−ホスフェート、−ホスホ
ネート及び／又はヨウ素含有物質、2,4,6−トリヨード
安息香酸、2,4,6−トリヨード−イソフタル酸、2,4,6−
トリヨード−５−アミノイソプタル酸、2,4,6−トリヨ
ードフェニル酢酸、2,4,6−トリヨードフェニルプロピ
オン酸、3,5−ジヨードチロシン、Ｌ−チロキシン及び
それらの誘導体が含有されており、これらの物質が同様
に超常磁性粒子の表面と化学的に結合されている請求項
1,3及び４のいずれか１項記載の超常磁性液体組成物。 - 【請求項６】磁性粒子表面に結合された反応性安定化物
質に、ヨウ素含有物質、2,4,6−トリヨード安息香酸、
2,4,6−トリヨードイソフタル酸、2,4,6−トリヨード−
５−アミノイソプタル酸、2,4,6−トリヨードフェニル
酢酸、2,4,6−トリヨードフェニルプロピオン酸、3,5−
ジヨードチロシン、Ｌ−チロキシン及びそれらの誘導体
が常法で化学的に結合されている請求項1,3及び４のい
ずれか１項記載の超常磁性液体組成物。 - 【請求項７】組織特異的結合物質が抗原、抗体、リボ核
酸、デスオキシリボ核酸、リボ核酸配列、デスオキシリ
ボ核酸配列、ハプテン、プロテインＡ、ホルモン、ホル
モン類似体、薬理学的に有効な物質、抗腫瘍プロテイ
ン、酵素、抗腫瘍酵素、抗生物質、植物アルカロイド、
アルキル化試薬、リンフォカイン、リンフォトキシン、
ウロキナーゼ、組織−プロスミノーゲン−活性化因子、
マクロファーゲン活性化体、腫瘍−ネクローゼ−因子、
薬理学的に有効な生物学的活性粒子、オルガネラ、ウイ
ルス、極微生物、藻菌類、真菌類、細胞、赤血球、白血
球、ランゲルハンス島、又は薬理学的に有効な錯生成
剤、ポリカルボン酸、アミノカルボン酸、ポルフィレリ
ン、カテコールアミンから成り、かつ常法で反応性安定
化物質に化学的に結合されている請求項1,3から６まで
のいずれか１項記載の生理学的に認容される超常磁性磁
性液体組成物。 - 【請求項８】請求項１から７までのいずれか１項記載の
生理学的に認容される超常磁性液体組成物を製造する方
法において、超常磁性鉄酸化物粒子を水と混和可能な有
機溶剤を含有する飽和鉄塩水溶液からアルカリ液又はア
ンモニア水で沈殿させ、安定化物質30〜100重量％を加
え、高めた温度及び場合により高めた圧力下で反応さ
せ、精製しかつ場合によりなお診断又は薬理学的に有効
な物質と結合させることを特徴とする、生理学的に認容
される超常磁性液体組成物の製造方法。 - 【請求項９】単独で又は常磁性金属錯体もしくはニトロ
キシド遊離基と組み合わせて時間的に前後して又は混合
物の形で投与される、請求項１から７までのいずれか１
項記載の生理学的に認容される超常磁性液体組成物から
なる経口及び非経口的な画像形成NMR、Ｘ線、超音波診
断剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873709851 DE3709851A1 (de) | 1987-03-24 | 1987-03-24 | Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen |
| DE3709851.9 | 1987-03-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63255237A JPS63255237A (ja) | 1988-10-21 |
| JP2663976B2 true JP2663976B2 (ja) | 1997-10-15 |
Family
ID=6323973
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63068349A Expired - Fee Related JP2663976B2 (ja) | 1987-03-24 | 1988-03-24 | 生理学的に認容される超常磁性液体組成物，その製造方法並びにそれよりなる画像形成ｎｍｒ，ｘ線及び超音波診断剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5160725A (ja) |
| EP (1) | EP0284549B1 (ja) |
| JP (1) | JP2663976B2 (ja) |
| AT (1) | ATE78175T1 (ja) |
| DE (2) | DE3709851A1 (ja) |
| ES (1) | ES2052766T3 (ja) |
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