CN109513014B - 微管蛋白自组装钆纳米核磁共振造影剂及制备方法 - Google Patents

微管蛋白自组装钆纳米核磁共振造影剂及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109513014B
CN109513014B CN201811518170.3A CN201811518170A CN109513014B CN 109513014 B CN109513014 B CN 109513014B CN 201811518170 A CN201811518170 A CN 201811518170A CN 109513014 B CN109513014 B CN 109513014B
Authority
CN
China
Prior art keywords
tubulin
gadolinium
magnetic resonance
contrast agent
nuclear magnetic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811518170.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109513014A (zh
Inventor
张礼荣
陈懂燕
朱海涛
王冬青
龚爱华
杜凤移
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu University
Original Assignee
Jiangsu University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu University filed Critical Jiangsu University
Priority to CN201811518170.3A priority Critical patent/CN109513014B/zh
Publication of CN109513014A publication Critical patent/CN109513014A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109513014B publication Critical patent/CN109513014B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
    • A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
    • A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
    • A61K49/1866—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle the nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a peptide, e.g. protein, polyamino acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)

Abstract

本发明涉及核磁共振造影剂，具体涉及微管蛋白自组装钆纳米核磁共振造影剂及制备方法，属于生物医用材料领域。向微管蛋白中加入氯化钆，微管蛋白的浓度为2mg/ml，氯化钆的加入量应使得即氯化钆终浓度为1mM，采用稀盐酸和氢氧化钠溶液调节体系的PH值至7.5，置于摇床内振荡后取出，使用超滤管超滤，使得微管蛋白与钆离子组装成钆@微管蛋白(Gd@Tubulin)纳米体系。本发明制备的微管蛋白自组装钆基纳米颗粒具有制备简单，安全性高，体内循环时间长等优点，且成功应用于体内磁共振成像。本发明合成的新型微管蛋白自组装钆基纳米颗粒作为磁共振造影剂将在生物医学基础研究领域具有广阔的应用前景。

Description

微管蛋白自组装钆纳米核磁共振造影剂及制备方法
技术领域
本发明涉及一种新型核磁共振纳米造影及其制备方法，具体涉及微管蛋白自组装钆纳米核磁共振造影剂及制备方法，属于生物医用材料领域。
背景技术
核磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)因其高软组织对比分辨力、多方位成像、多参数成像、非侵入式和无辐射损害等优势，而成为临床疾病诊疗上的重要辅助手段。在临床MRI诊断过程中，为了进一步增加病变组织与正常组织的信号差别，让病灶“暴露无遗”，往往需要磁共振成像造影剂(contrast agents，CA)来更好地反应病变组织的实际大小、程度及病变特征。目前临床上常用的磁共振造影剂为小分子钆类顺磁性阳性造影剂，以Gd-DTPA(马根维显；钆喷酸葡胺)为代表，通过缩短纵向弛豫时间(T1),使得核磁信号增高。但这类小分子造影剂也存在弛豫率较低、成像窗口窄(易代谢；体内循环时间短)和潜在肾毒性等不足，影响其临床应用。因此，迫切需要开发出一种新型的生物安全性高、体内循环时间长的新型核磁造影剂。
天然状态下，二价钙离子能够可逆结合至微管蛋白二聚体，有研究表明钆离子具有更强的结合能力[Claudio Soto,Patricio H,
Figure GDA0003131750240000011
guez,and OctavioMonasterio.Calcium and Gado-linium Ions Stimulate the GTPase Activity ofPurified Chicken Brain Tubulin through a Conformational Change.Biochemistry1996,35,6337-6344]，可替换钙离子，占据其位点。在碱性条件下，微管蛋白带负电荷，而钆离子带正电荷，二者还可通过电荷作用相结合。钆离子和大分子微管蛋白结合后，对血液钙离子浓度和体内的电平衡无影响。基于此特性，本发明试图首次通过微管蛋白单体体外自组装形成纳米颗粒后，整合顺磁性物质钆元素，制备新型纳米核磁造影剂。该纳米核磁造影剂具有体内的循环时间长，成像窗口宽等特性。并且本实验所使用的微管蛋白提取自动物脑组织，为天然的生物材料，在生物相容性方面有较大优势。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种生物安全性高、体内循环时间长的MR造影剂及其制备方法。该造影剂主要由微管蛋白(tubulin)和钆元素组成，其中主要起造影作用的是结合于微管蛋白的钆离子，另外这种强结合避免了钆离子泄露，提高了该造影剂的生物相容性。另外，该造影剂的骨架结构由微管蛋白自组装形成，粒径可控，显著延长了该造影剂在体内的循环时间。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：
通过聚合-解聚的周期作用从新鲜猪脑中分离微管蛋白，并对分离出的微管蛋白纯度进行变性凝胶电泳分析。
向微管蛋白中加入氯化钆，微管蛋白的浓度为2mg/ml，氯化钆的加入量应使得即氯化钆终浓度为1mM，采用稀盐酸和氢氧化钠溶液调节体系的PH值至7.5，置于摇床内振荡后取出，使用超滤管超滤，使得微管蛋白与钆离子组装成钆@微管蛋白(Gd@Tubulin)纳米体系。
所述氢氧化钠溶液的浓度为10mM。
所述摇床内振荡的时间为37℃，转速为80rpm，振荡时间为4h。
所述超滤管为30kDa的超滤管；超滤次数为3次，每次向超滤管上管中加入0.5×缓冲液A，使总液体体积为3ml，每次超滤条件为37℃，3500rpm，1h。
本发明的优点是提供了一种生物相容性较高的MR造影剂及其制备方法，解决了小分子钆基造影剂因离子交换导致的钆离子泄露的毒性问题和体内滞留时间短等问题，具有较好的临床的应用潜能。同时，该造影剂制备简单，便于大规模产业化制备。
附图说明
图1为样品的MRI T1加权相对信号值与反应时间的关系。横坐标为样品浓度，纵坐标为磁共振T1加权信号相对增长率。
图2为样品的MRI T1加权相对信号值与氯化钆浓度的关系。横坐标为样品浓度，纵坐标为磁共振T1加权信号相对增长率。
图3为样品的MRI T1加权相对信号值与PH值的关系。横坐标为样品浓度，纵坐标为磁共振T1加权信号相对增长率。
图4为样品的MRI T1加权相对信号值与样品钆@微管蛋白浓度的关系。横坐标为样品钆@微管蛋白浓度，纵坐标为磁共振T1加权信号相对增长率。
图5为Tubulin和Gd@Tubulin的透射电镜扫描图。
图6为Tubulin和Gd@Tubulin的粒径分布图。
图7为Gd@Tubulin在小鼠体内的MRI成像。
图8为Gd@Tubulin在小鼠体内的毒性检测。
具体实施方式
主要试剂：反应中所用的溶剂皆为分析纯，所用试剂未加特殊说明直接应用而未经任何特殊处理；吗啉乙磺酸(MES，粉末，质量百分比≥99.5％)，乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸(EGTA，粉末，质量百分比≥99.0％),氯化镁(粉末，质量百分比≥99.0％)，胃蛋白酶抑制剂(pepstatin，粉末，≥质量百分比75％)，亮抑酶肽(leupeptin，粉末，质量百分比≥90％)，鸟苷-5'-三磷酸二钠盐(GTP)，氯化钆购于美国阿拉丁工业公司，1×磷酸盐缓冲液购于美国Hyclone公司，抑肽酶(aprotinin，Biosharp)，丝氨酸蛋白酶抑制剂(PMSF，aMRESCO)，二甲基亚砜(DMSO)，甘油，蔗糖，氯化钠，氯化钾，十二水磷酸氢二钠和磷酸二氢钾购于国药集团化学试剂有限公司。
主要仪器：超高速离心机(Beckman L-90K)，高速离心机(Beckman J-30I)，摆桶式离心机(Beckman X-12R)，超滤管(Millipore，分子量为30kDa),teflon-glass匀质仪,研钵，透射电镜(美国FEI公司，Tecnai 12)，粒径分析仪(Malvern ZetaSizer Nano S90)集热式恒温磁力加热搅拌器是(LICHEN DF-101S)，摇床(KYC 100B)等。
微管蛋白的提取过程如下：准备新鲜猪脑。1解聚:去除猪脑表面的网膜及周围血管，用预冷的1×磷酸盐缓冲液洗净，称重，每1g猪脑组织加入1mL等渗缓冲液(0.32M蔗糖,1mM乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸,1mM氯化镁,10mM磷酸盐缓冲液,pH值为7)，加入丝氨酸蛋白酶抑制剂使该抑制剂终浓度为1mM，加入抑肽酶，亮抑酶肽，胃蛋白酶抑制剂使这三种试剂的终浓度均为1μΜ，先用厨用搅拌机搅拌充分，然后用teflon-glass匀质仪充分研磨，以上过程保持在冰上进行。用Beckman高速离心机在离心力为25000×g，温度为4℃的条件下离心30min，取上清；2聚合：测量步骤1的上清总体积，每9个体积的上清中加入1个体积的10×缓冲液A(1M吗啉乙磺酸,20mM乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸,10mM磷酸缓冲液,pH值为6.7)，加入2.5个体积的甘油，加入丝氨酸蛋白酶抑制剂(100mM)和鸟苷-5'-三磷酸二钠盐(1M)使这两种试剂的终浓度均为1mM，将混合液放入集热式恒温磁力加热搅拌器中，设置温度为37℃，以转速600rpm搅拌。3.5h后取出混合液，用Beckman超高速离心机在离心力为100000×g，温度为37℃的条件下离心1.5h，取沉淀。3解聚：用预冷的1×缓冲液A重悬步骤2沉淀(10～20mg/ml)，将重悬液放入集热式恒温磁力加热搅拌器中，以转速600rpm搅拌，冰水浴。3.5h后取出重悬液，用Beckman高速离心机在离心力为25000×g，温度为4℃的条件下离心20min，取上清；4聚合：测量步骤3上清总体积，加入丝氨酸蛋白酶抑制剂(100mM)和鸟苷-5'-三磷酸二钠盐(1M)使这两种试剂的终浓度均为1mM，加入占步骤3上清总体积1/10的DMSO。将混合液放入集热式恒温磁力加热搅拌器中，设置温度为37℃，以转速600rpm搅拌。3.5h后取出混合液，用Beckman超速离心机在离心力为180000×g，温度为37℃的条件下离心1.5h，取沉淀。5解聚：用预冷的0.5×缓冲液A重悬沉淀，将重悬液放入集热式恒温磁力加热搅拌器中，以转速600rpm搅拌，冰水浴。35h后取出重悬液，3h后分装保存于-80℃冰箱中。(注：100mM磷酸缓冲液配置方法：将40g氯化钠，1g氯化钾，10.4g十二水磷酸氢二钠和1.35g磷酸二氢钾加入400ml去离子水中，搅拌均匀，再用去离子水定容至500ml)
实施例1(最佳合成条件)
微管蛋白(Tubulin，2mg/ml)300μl中加入3μl氯化钆(100mM)，即氯化钆终浓度为1mM，调节PH至7.5。置于摇床内4h(37℃，80rpm)后取出，使用30kDa的超滤管超滤三次，每次向超滤管上管中加入0.5×Buffer A，使总液体体积为3ml，每次超滤条件为37℃，3500rpm，1h。检测样品钆@微管蛋白MRI T1加权信号值，此时钆离子与微管蛋白的结合效率最高。
实施例2
准备7管微管蛋白，每管微管蛋白(Tubulin，2mg/ml)300μl，每管加入1.5μl氯化钆(100mM)，即氯化钆终浓度为0.5mM，PH 6.7。分别置于摇床内0h,0.5h,1h,2h,4h,8h,16h(37℃，80rpm)后取出，使用30kDa的超滤管超滤三次，每次向超滤管上管中加入0.5×BufferA，使总液体体积为3ml，每次超滤条件为37℃，3500rpm，1h。检测样品钆@微管蛋白MRI T 1加权信号值，发现4h样品钆@微管蛋白的T1加权信号值达到平台期(附图1)。
实施例3
准备5管微管蛋白，每管微管蛋白(Tubulin，2mg/ml)300μl，每管分别加入0,1.5,3,6,12μl氯化钆(100mM),即氯化钆终浓度分别为0,0.5,1,2,4mM，PH6.7。置于摇床内4h(37℃，80rpm)后取出，使用30kDa的超滤管超滤三次，每次向超滤管上管中加入0.5×BufferA，使总液体体积为3ml，每次超滤条件为37℃，3500rpm，1h。检测样品钆@微管蛋白MRI T1加权信号值，发现氯化钆浓度达到1mM时,样品钆@微管蛋白的T1加权信号值达到平台期(附图2)。
实施例4
准备6管微管蛋白，每管微管蛋白(Tubulin，2mg/ml)300μl，每管分别加入3μl氯化钆(100mM),即氯化钆终浓度为1mM，调节PH分别为6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0。置于摇床内4h(37℃，80rpm)后取出，使用30kDa的超滤管超滤三次，每次向超滤管上管中加入0.5×Buffer A，使总液体体积为3ml，每次超滤条件为37℃，3500rpm，1h。检测样品钆@微管蛋白MRI T1加权信号值，发现PH为7.5时,样品钆@微管蛋白的T1加权信号值达到顶峰(附图3)。
实施例5
将总体积为0.6,1.2,2.4,4.8,9.6ml最佳合成条件下(实施例1条件下)所得样品钆@微管蛋白分别用30kDa的超滤管浓缩成300μl，浓缩后样品中蛋白浓度为依次为2,4,8,16,32mg/ml。检测样品钆@微管蛋白MRI T1加权信号值，发现随着样品钆@微管蛋白浓度上升，T1加权信号值也随之上升(附图4)。
对Tubulin和Gd@Tubulin进行透射电镜扫描(附图5)和和粒径分布检测(附图6)。图5可观察到Tubulin和Gd@Tubulin形态、大小一致，呈表面凹凸的类圆形，直径大小在50nm左右。图6进一步说明Tubulin和Gd@Tubulin的直径呈正态分布且多分布于50nm左右。
Gd@Tubulin在小鼠体内的分布情况：将200μl(蛋白浓度为32mg/ml或0.6μmol/ml)通过小鼠尾静脉注射，并于注射后10min,1h,6h,12h,24h对小鼠进行磁共振扫描(附图7)，扫描参数为TR/TE:600/9.2ms，层厚：2mm，层间距：0.4mm，矩阵：208*256。30天后，处死小鼠，并对其心、肝、脾、肺、肾进行HE染色并与磷酸缓冲液组对比(附图8)，检测其生物安全性。
实验结果表明，Gd@Tubulin为生物安全性极高的新型磁共振造影剂，并可通过泌尿系统排泄。

Claims (4)

1.微管蛋白自组装钆纳米核磁共振造影剂的制备方法，其特征在于，向微管蛋白中加入氯化钆，微管蛋白的浓度为2mg/ml，氯化钆的加入量应使得即氯化钆终浓度为1mM，采用稀盐酸和氢氧化钠溶液调节体系的p H值至7.5，置于摇床内振荡后取出，使用超滤管超滤，使得微管蛋白与钆离子组装成钆@微管蛋白纳米体系，得到微管蛋白自组装钆纳米核磁共振造影剂。
2.如权利要求1所述的微管蛋白自组装钆纳米核磁共振造影剂的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液的浓度为10mM。
3.如权利要求1所述的微管蛋白自组装钆纳米核磁共振造影剂的制备方法，其特征在于，所述摇床内振荡的时间为37℃，转速为80rpm，振荡时间为4h。
4.如权利要求1所述的微管蛋白自组装钆纳米核磁共振造影剂的制备方法，其特征在于，所述超滤管为30kDa的超滤管；超滤次数为3次，每次向超滤管上管中加入0.5×缓冲液A，使总液体体积为3ml，每次超滤条件为37℃，3500rpm，1h。
CN201811518170.3A 2018-12-12 2018-12-12 微管蛋白自组装钆纳米核磁共振造影剂及制备方法 Active CN109513014B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811518170.3A CN109513014B (zh) 2018-12-12 2018-12-12 微管蛋白自组装钆纳米核磁共振造影剂及制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811518170.3A CN109513014B (zh) 2018-12-12 2018-12-12 微管蛋白自组装钆纳米核磁共振造影剂及制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109513014A CN109513014A (zh) 2019-03-26
CN109513014B true CN109513014B (zh) 2021-10-12

Family

ID=65795984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811518170.3A Active CN109513014B (zh) 2018-12-12 2018-12-12 微管蛋白自组装钆纳米核磁共振造影剂及制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109513014B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103041407A (zh) * 2012-12-19 2013-04-17 深圳先进技术研究院 核-壳型纳米造影剂、其制备方法及应用
CN107952084A (zh) * 2017-12-21 2018-04-24 同济大学 一种以人体内源性蛋白为螯合剂的磁共振造影剂及其制备

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103041407A (zh) * 2012-12-19 2013-04-17 深圳先进技术研究院 核-壳型纳米造影剂、其制备方法及应用
CN107952084A (zh) * 2017-12-21 2018-04-24 同济大学 一种以人体内源性蛋白为螯合剂的磁共振造影剂及其制备

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Deposition of Palladium Nanoparticles on Self-Assembled, Zinc-Induced Tubulin Macrotubes and Sheets;Silke Behrens等;《J. Nanosci. Nanotechnol.》;20091231;第9卷(第12期);第6858-6865页 *
Isolation of Microtubules and Microtubule Proteins;J. Avila等;《Current Protocols in Cell Biology》;20080630;第3卷(第29期);第1-28页 *
Protein/peptide-templated biomimetic synthesis of inorganic nanoparticles for biomedical applications;Weitao Yang等;《J. Mater. Chem. B》;20161108;第5卷;第401-407页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109513014A (zh) 2019-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2663976B2 (ja) 生理学的に認容される超常磁性液体組成物，その製造方法並びにそれよりなる画像形成ｎｍｒ，ｘ線及び超音波診断剤
Rammohan et al. Nanodiamond–gadolinium (III) aggregates for tracking cancer growth in vivo at high field
Zhan et al. Intrinsically zirconium-89-labeled manganese oxide nanoparticles for in vivo dual-modality positron emission tomography and magnetic resonance imaging
JP2010516760A (ja) 酸化マンガンナノ粒子を含む磁気共鳴映像ｔ１造影剤
CN104436220B (zh) 一种壳聚糖磁性纳米微球的制备方法及其用途
CN110791281B (zh) 一种巨噬细胞示踪荧光探针的制备方法及应用
Santelli et al. Multimodal gadolinium oxysulfide nanoparticles: a versatile contrast agent for mesenchymal stem cell labeling
CN103041407B (zh) 核-壳型纳米造影剂、其制备方法及应用
CN104274842B (zh) 一种聚乙烯亚胺介导的多功能四氧化三锰纳米颗粒核磁共振造影剂的制备方法
CN105079826A (zh) 一种rgd@bbn双靶向mr/光学双模态分子探针的制备和应用
Cao et al. Graphene quantum dots prepared by electron beam irradiation for safe fluorescence imaging of tumor
CN110585449A (zh) 基于中性粒细胞的活细胞探针构建方法
Zhang et al. Cell‐Derived Biomimetic 2D Nanoparticles to Improve Cell‐Specific Targeting and Tissue Penetration for Enhanced Magnetic Resonance Imaging
CN109513014B (zh) 微管蛋白自组装钆纳米核磁共振造影剂及制备方法
US11951171B2 (en) Polypeptide EXP and its drug delivery system as well as extracellular vesicle extraction
CN116763938A (zh) 细胞外囊泡核酸纳米药物递送系统、其制备方法及应用
Yu et al. A dual-targeted Gd-based contrast agent for magnetic resonance imaging in tumor diagnosis
Tang et al. Effect of quaternized chitosan magnetic nanoparticles carrying indocyanine green phototherapy on cervical cancer cells
JP7156665B2 (ja) 医薬、並びにその製造方法
Yin et al. Macrophage membrane-modified targeted phase-change nanoparticles for multimodal imaging of experimental autoimmune myocarditis
CN107540740B (zh) 一种化合物、制备方法及其mri成像应用
CN115317628B (zh) 一种具有高弛豫率长循环时间的钆基磁共振对比剂合成方法及应用
CN111991568B (zh) 一种用于诊断多发性硬化的核磁共振造影剂及其应用
RU2723894C1 (ru) Способ получения препарата для диагностики новообразований методом магнитно-резонансной томографии
Zhang et al. Preparation of Gd-Au dendrimer-entrapped gold nanoparticles-folic acid nanoparticles and its application in computed tomography/magnetic resonance imaging dual-modality diagnosis of abdominal tumors

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant