JP2009531296A - 造影剤、知能型造影剤、同時診断及び治療のための薬物伝達体及び/又はタンパク質分離用磁性ナノ複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
第一に、ナノ素材で極微細サイズの新しい物質と材料を合成する技術に関するものである。
第二に、ナノ素子でナノサイズの材料を組み合せるか、又は配列して一定の機能を発揮する装置を製造する技術に関するものである。
第三に、ナノ−バイオ技術と呼ばれるナノ技術を生命工学に応用する技術に関するものである。
本発明に係る上記磁性ナノ複合体の特徴は、ナノ粒子の表面に両親媒性化合物を付加して両親媒性化合物の疎水性領域がナノ粒子の表面と結合し、両親媒性化合物の親水性領域がナノ複合体の最外郭に分布していることである。ここで、両親媒性化合物の疎水性領域は、水素結合、 ファン・デル・ワールス力 、及び極性引力などの物理的結合によってナノ粒子の表面と結合する。従って、上記疎水性領域は疎水性領域のメトリックス内にナノ粒子を分布させるか、ナノ粒子の表面と結合する役割を果たすだけでなく、必要に応じて疎水性領域のメトリックス内に薬物を物理的に封入するか、疎水性領域の一末端に薬物を化学的に結合させることができる。一方、両親媒性化合物の親水性領域は、ナノ複合体の最外殻に分布して水不溶性のナノ粒子を水溶性媒体中で安定化させ、生体利用率を極大化することができる。
a)溶媒の存在下に、ナノ粒子前駆体と有機性表面安定剤とを反応させる工程;及び
b)上記反応物を熱分解する工程を含むことが好ましい。
a)ナノ粒子を有機溶媒に溶解して、油相を製造する工程;
b)両親媒性化合物を水性溶媒に溶解して、水相を製造する工程;
c)上記油相と水相とを混合して、エマルジョンを形成する工程;及び
d)上記エマルジョンから油相を分離する工程;を含むことが好ましく、上記工程a)〜d)を含む方法によって、本発明に係るエマルジョン型磁性ナノ複合体を製造することができる。
e)上記ナノ粒子を両親媒性化合物が溶解された溶液で分散して、懸濁液(サスペンション)を製造する工程;及び
f)上記懸濁液(サスペンション)から溶媒を分離する工程;を含むことが好ましく、上記工程e)及びf)を含む方法によって、本発明に係るサスペンス型磁性ナノ複合体を製造することができる。
g)架橋剤を用いて親水性領域の一部に親水活性成分結合領域を提供する工程;及び
h)上記親水活性成分結合領域と腫瘍マーカーと特異的に結合しうる物質を結合させる工程;を含むことが好ましい。
i)架橋剤を用いて、疎水性領域の一部に疎水活性成分結合領域を提供する工程;及び
j)上記疎水活性成分結合領域と薬剤学的活性成分を結合させる工程;を含むことが好ましい。
飽和脂肪酸を用いる高感度磁性ナノ粒子の製造
6nmのマグネタイト(Fe3O4)は、ベンジルエーテル溶媒でドデカン酸(0.6モル)とドデシルアミン(0.6モル)及び鉄トリアセチルアセトネート(Aldrich)を290℃で、30分間、熱分解化学反応して合成した。12nm酸化鉄ナノ粒子は、ドデカン酸(0.2モル)、ドデシルアミン(0.1モル)、上記6nm酸化鉄ナノ粒子(10mg/mL)及び鉄トリアセチルアセトネートを含むベンジルエーテル溶液を、290℃で、30分間加熱して製造した。マンガンフェライト(MnFe2O4)は、上記反応にマンガンIIセチルアセトネートを添加して製造した。製造されたマグネタイト及びマンガンフェライトの透過電子顕微鏡写真をそれぞれ図4の (a)及び(b)に示した。上記マグネタイト及びマンガンフェライトの磁気的特性はVSMを用いて測定しており、これをそれぞれ点線及び実線で表示して図4の (c)に示した。
不飽和脂肪酸を用いる高感度磁性ナノ粒子の製造
6nmのマグネタイト(Fe3O4)は、ベンジルエーテル溶媒でオレイン酸(0.6モル)とオレイルアミン(0.6モル)及び鉄トリアセチルアセトネート(Aldrich)を290℃で、30分間熱分解化学反応して合成した。12nm酸化鉄ナノ粒子は、オレイン酸(0.2モル)、オレイルアミン(0.1モル)、上記6nm酸化鉄ナノ粒子(10mg/mL)及び鉄トリアセチルアセトネートを含むベンジルエーテル溶液を290℃で、30分間加熱して製造した。マンガンフェライト(MnFe2O4)は、上記反応にマンガンIIアセチルアセトネートを添加して製造した。製造されたマグネタイト及びマンガンフェライトの透過電子顕微鏡写真を、それぞれ図5の(a)及び(b)に示した。上記マグネタイト及びマンガンフェライトの磁気的特性はVSMを用いて測定しており、これをそれぞれ点線及び実線で表示して図5の(c)に示した。
生分解性両親媒性高分子モノメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド−コ−グリコリドの重合
2gのモノメトキシポリエチレングリコール(MPEG、分子量5000)を減圧下で水分を除去した。触媒として、2.0mgのオクタン酸第1スズを水分が除去されたトルエンに加えた後、100℃で20〜30分間減圧し、反応物に1.15gのD,L−ラクチドと0.93gのグリコリドを加えて、140℃で12時間重合した。生成されたブロック共重合体を、5mLのクロロホルムを加えて溶かした後、過量のジエチルエーテルに少量ずつ滴下し、生成された沈澱物を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄した後、50℃で、一日間、減圧、乾燥してモノメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド−コ−グリコリドのブロック共重合体を得た(収率72.5%、損失量含む)。
脂肪酸両親媒性化合物モノメトキシポリエチレングリコール−ドデカン酸の重合
脂肪酸両親媒性化合物モノメトキシポリエチレングリコール−ドデカン酸の重合過程を図6に示した。5gの平均分子量が5,000のモノメトキシポリエチレングリコール(MPEG)と0.6gのドデカン酸(DA)を、メチレンクロリド(塩化メチレン)に溶解した後、0.91gの1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドと0.37グラムの4−ジメチルアミノピリジンを添加して、反応を遂行した。24時間後、生成された副産物は濾過して除去し、冷たい過量のジエチルエーテルを添加した。生成された沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥してモノメトキシポリエチレングリコール−ドデカン酸(MPEG−DA)の両親媒性高分子を製造した(収率92.5%)。赤外線分光法(FT−IR)と水素核磁気共鳴(1H−NMR)によって重合体の構造を確認した。これを、それぞれ図7及び8に示した。図7で、(a)はモノメトキシポリエチレングリコール、(b)はドデカン酸、(c)はモノメトキシポリエチレングリコール−ドデカン酸、そして(d)はモノメトキシポリエチレングリコール−ドデカン酸を用いた水溶性磁性ナノ複合体の分光スペクトルを示す。図7に示されるように、赤外線分光法でドデカン酸のカルボン酸(−COOH)のピークは1695cm−1で確認された。ドデカン酸とポリエチレングリコールの結合部位であるエステル結合のピークは1734cm−1で確認された。また、図8に示されるように、水素核磁気共鳴(1H−NMR)を用いて、3.62ppmでモノメトキシポリエチレングリコールの−CH2CH2O−ピークを確認し、1.27ppmでドデカン酸のピークを確認した。
親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換された生分解性両親媒性高分子の合成
A.高分子の活性成分を結合して親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換された生分解性両親媒性高分子の合成
高分子の活性成分を結合して親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換された生分解性両親媒性高分子の合成過程を図9に示した。0.05モルのポリラクチド−コ−グリコリドと0.2モルのN−ヒドロキシスクシニミド(NHS)と1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)をメチレンクロリドに溶解した後、常温で窒素大気下に24時間反応した。反応物はフィルタに通して濾過し、冷たいジエチルエーテルに落とし、沈澱した。この沈澱物はジエチルエーテルで数回洗浄後、真空状態で保管した。
親水性高分子の活性成分を介した親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換された生分解性両親媒性高分子の重合過程を図12に示した。0.2gの両端末端官能基がアミン基とカルボキシル基で置換されたポリエチレングリコール(分子量3400)を減圧下で水分を除去した。触媒として20mgのオクタン酸第1スズを、水分が除去されたトルエンに加えた後、100℃で20〜30分間、減圧し、反応物に0.119gのD,L−ラクチドを加えて、140℃で12時間重合した。生成されたブロック共重合体を、5mLのクロロホルムを加えて溶かした後、過量のジエチルエーテルに少量ずつ落として生成された沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、50℃で一日間、減圧乾燥してカルボキシルポリエチレングリコール−ポリラクチドのブロック共重合体を得た(収率87.2%)。
商用界面活性剤の親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換された両親媒性高分子の合成
プルロニック(Pluronic)系の非イオン性商用界面活性剤は、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド−ポリエチレンオキシド(PEO−PPO−PEO、親水性−疎水性−親水性)の形態を有する。この界面活性剤の末端ヒドロキシル基(−OH)を抗体などのリガンドを結合しうるカルボキシル基で置換した。30gのプルロニックF−127とカルボキシル基置換基で476.5mgの無水コハク酸、触媒として290.9mgの4−ダイメチルアミノピリジン、331.9μLのトリエチルアミンを溶媒である500mLの1,4−ジオキサンに溶解させ、24時間常温で、反応を遂行した。反応後、凍結乾燥して溶媒を除去し、四塩化炭素を加えた後、フィルタを介して濾過し、反応していない無水コハク酸などを除去した。残りの不純物を除去するために、濾過した反応物を冷たいジエチルエーテルに落とし、沈澱させた。この沈澱物をジエチルエーテルで数回洗浄後、保管した。親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換されたプルロニックF−127は、赤外線分光法及び核磁気共鳴(1H−NMR)分析を介して確認しており、これをそれぞれ図13及び14に示した。図13で、(a)は親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換されたプルロニックF−127、(b)はプルロニックF−127及び(c)無水コハク酸のピークを示す。一方、図14で、(a)は本発明の他の製造例に係る親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換される前のプルロニックF−127の核磁気共鳴(1H−NMR)の結果であり、(b)はカルボキシル基で置換されたF−127の核磁気共鳴(1H−NMR)の結果を示したグラフである。
親水活性成分結合領域がスクシンイミジル基で置換された生分解性両親媒性高分子の合成
親水活性成分結合領域がスクシンイミジル基で置換された生分解性両親媒性高分子の合成は図15Aに示した過程を介して行われる。0.05モルのポリラクチド−コ−グリコリド、0.4モルのN−ヒドロキシスクシニミド(NHS)及び1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドをメチレンクロリドに溶解させた後、常温で、窒素大気下で、24時間反応した。反応物はフィルタを介して濾過した後、冷たいジエチルエーテルに落とし沈澱させた。この沈澱物はジエチルエーテルで数回洗浄後、真空状態で保管した。上記方法で活性化された高分子0.01モルを採り、8mLのメチレンクロリドに溶解させた後、両端末端官能基がアミン基で置換されたポリエチレングリコール(分子量3,400)0.05モルを採り、2mLのメチレンクロリドに溶解し、少しずつ落としながら反応させた。反応は常温で、窒素大気下に12時間行った。反応物は前述した方法を介して洗浄、保管した。そして、生分解性両親媒性高分子のアミン基で置換された親水性末端官能基を抗体のアミン基と結合が可能なスクシンイミジル基に変換するためにN,N’−ジスクシンイミジルカボネートを使用した。0.01モルの N,N’−ジスクシンイミジルカボネートを採り、4mLのメチレンクロリドに溶解させた後、0.05モルの親水性部分がアミン基で置換された両親媒性高分子を1mLのメチレンクロリドに溶解して、少しずつ落としながら反応させた。反応は、窒素大気下で4時間行った。ゲル濾過(SephadexG−25)と過程を介して高分子と結合しない N,N’−ジスクシンイミジルカボネートを除去した。
磁性ナノ複合体に薬物を封入するための両親媒性高分子の製造
両親媒性高分子の疎水活性結合領域に抗癌剤の結合は、図15の (b)に示した過程を介して行った。製造例5.Bで製造した親水活性成分結合領域が、カルボキシル基で置換された生分解性両親媒性高分子とp−ニトロフェニルクロロホルメート(p-Nitrophenyl chloroformate)を水分が除去されたメチレンクロリドに溶解し、0℃で、ピリジンを加えて、常温で、窒素大気下に3時間反応し、活性化された両親媒性高分子と抗癌剤との結合のために、ドキソルビシン(DOX)が溶解されているジメチルホルムアルデヒドにトリエチルアミンを加えて、常温で、窒素大気下に3時間、反応を行った。反応しないDOXとその他の物質は数回の分離によって除去した。
生分解性両親媒性高分子を用いたエマルジョン型磁性ナノ複合体の製造
上記製造例3で製造した100mgの両親媒性生分解性高分子(モノメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド−コ−グリコリド)を20mLの水相の超純水に溶解させ、製造例1で製造した20mgの磁性ナノ粒子を油相の5mLのクロロホルムに溶解させた。上記水相と油相を混合した後、この混合物を300Wの超音波で10分間飽和させた。上記エマルジョンを12時間撹拌し、油相を蒸発し、遠心分離とゲル濾過カラム(Sephacryl S−300)を介して不純物が除去されたエマルジョン型磁性ナノ複合体を製造した。上記生分解性両親媒性高分子モノメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド−コ−グリコリドを用いるエマルジョン型磁性ナノ複合体の模式図を図3の(a)に示した。製造された粒子は透過電子顕微鏡と動的レーザー光散乱法を用いて確認しており、これをそれぞれ図16の(a)及び(b)に示した。
生分解性両親媒性高分子を用いたサスペンション型磁性ナノ複合体の製造
上記製造例1で製造した3mgの磁性ナノ粒子を、製造例3で製造した50mgの両親媒性生分解性高分子モノメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド−コ−グリコリドが溶解されているクロロホルムに分散させた。分散液を撹拌しながら、40℃に加熱して溶媒を蒸発させ、0.5mLのリン酸緩衝溶液(PBS)溶液に再分散させた。上記溶液を、30℃で、6時間加熱/撹拌し、懸濁液を完成した。遠心分離を介して磁性粒子を含まないミセルを除去し、0.5mLのPBS溶液に再分散させた。上記生分解性両親媒性高分子のモノメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド−コ−グリコリドを用いるサスペンション型磁性ナノ複合体の模式図を図3の(b)に示した。製造された粒子は透過電子顕微鏡と動的レーザー光散乱法を用いて確認しており、これをそれぞれ図17の(a)及び(b)に示した。
脂肪酸両親媒性化合物を用いたエマルジョン型磁性ナノ複合体の製造
上記製造例4で製造した600mgの脂肪酸両親媒性重合体モノメトキシポリエチレングリコール−ドデカン酸を、20mLの水相の超純水に溶解させ、製造例1で製造した20mgの磁性ナノ粒子を、油相の5mLのクロロホルムに溶解させた。上記水相と油相を混合した後、この混合物を300Wの超音波で10分間飽和させた。上記エマルジョンを6時間撹拌し、油相を蒸発し、遠心分離とゲル濾過カラム(Sephacryl S−300)を介して不純物が除去された高感度磁気共鳴映像用ナノ複合体を製造した。上記脂肪酸両親媒性高分子のモノメトキシポリエチレングリコール−ドデカン酸を用いるエマルジョン型磁性ナノ複合体の模式図を図3cに示した。製造された粒子は透過電子顕微鏡と動的レーザー光散乱法を用いて確認しており、これをそれぞれ、図18の(a)及び(b)に示した。磁気的特性は振動試料磁力計によって超常磁性であることを確認しており、これを図19に示した。実線は磁性ナノ粒子、点線は脂肪酸両親媒性化合物を用いるエマルジョン型磁性ナノ複合体のヒステリシスループを示す。また、赤外線分光法を介して両親媒性重合体モノメトキシポリエチレングリコール−ドデカン酸と磁性ナノ粒子の存在可否を確認し、これを図7の(d)に示した。
生分解性両親媒性高分子を用いた親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換されたエマルジョン型磁性ナノ複合体の製造
上記製造例5.Aで製造した100mgの両親媒性生分解性高分子を、水相の20mLの超純水に溶解し、製造例1で製造した20mgの磁性ナノ粒子のマグネタイト及びマンガンフェライトをドキソルビシン2mgと共に、油相の5mLのクロロホルムに溶解させた。上記水相と油相を混合した後、この混合物を300Wの超音波で10分間飽和させた。上記エマルジョンを12時間の撹拌し、油相を蒸発し、遠心分離とゲル濾過カラム(Sephacryl S−300)を介して不純物が除去された磁性ナノ複合体を製造した。上記抗癌剤が封入され、親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換されたエマルジョン型水相磁性ナノ複合体の模式図を図3の(d)に示した。製造された粒子は動的レーザー光散乱法と透過電子顕微鏡を用いて確認し、これを図20に図示した。図20において、(a)はマグネタイト(Fe3O4)が封入されたエマルジョン型磁性ナノ複合体、(b)はマンガンフェライト(MnFe3O4)が封入されたエマルジョン型磁性ナノ複合体、(c)は磁性ナノ複合体の粒径分布度である。また、封入された磁性ナノ粒子の重量比は、熱重量分析方法によって分析し、その結果を図21に示した。磁気的特性はVSMを利用して測定し、これを図22に示した。
生分解性両親媒性高分子を用いた親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換されたサスペンション型磁性ナノ複合体の製造
上記製造例1で製造した3mgの磁性ナノ粒子を、製造例5.Bで製造した50mgの両親媒性生分解性高分子が溶解されているクロロホルムに分散させた。分散液を撹拌しながら、40℃に加熱し、溶媒を蒸発させ、0.5mLのリン酸緩衝溶液(PBS)溶液に再分散させた。上記溶液を、30℃で、6時間加熱/撹拌し、懸濁液を完成した。遠心分離を介して磁性粒子を含まないミセルを除去した後、0.5mLのPBS溶液に再分散させた。上記親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換されたサスペンション型水相磁性ナノ複合体の模式図を図3の(e)に示した。製造された粒子は動的レーザー光散乱法と透過電子顕微鏡を用いて確認しており、これを図23の(a)及び(b)に示した。封入された磁性ナノ粒子の重量比は熱重量分析方法によって分析し、その結果を図24に示した。
親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換された商用界面活性剤を用いたエマルジョン型磁性ナノ複合体の製造
上記製造例6で製造した1gの両親媒性高分子重合体を、40mLの水相の超純水に溶解し、上記製造例1で製造した30mgの磁性ナノ粒子を油相の5mLのヘキサンに溶解した。上記水相と油相を混合させた後、この混合物を190Wの超音波を加えながら、10分間撹拌した。その後、超音波除去状態で30分間撹拌し、さらに10分間、600W超音波を加えて飽和させた。このエマルジョンは、24時間の撹拌を介して油相を蒸発させて高感度磁気共鳴映像用ナノ複合体を製造した。上記親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換された商用界面活性剤を用いたエマルジョン型磁性ナノ複合体の模式図を図3の(f)に示した。製造された粒子は動的レーザー光散乱法と透過電子顕微鏡を用いて確認しており、これを図25に示した。製造された磁性ナノ複合体は赤外線分光法を介して両親媒性重合体プルロニックF−127と磁性ナノ粒子の存在可否を確認しており、これを図26に示した。
新規な腫瘍特異的知能型磁気共鳴映像用造影剤の製作
上記実施例6で製造した磁性ナノ複合体を用いて、次ぎのような方法によって腫瘍特異的知能型磁気共鳴映像用造影剤を製作した。実施例6で製造した磁性ナノ複合体、治療用抗体であるハーセプチン[ナノ複合体とハーセプチンモル比100:1]、架橋剤であるNHS(N−ヒドロキシスクシンイミド)及びEDC(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(NHS及びEDCモル比1:2)を、2mLのPBSバッファーに混合させた後、約6時間反応させた。反応後、不純物はゲル濾過カラムで除去した。
親水活性成分結合領域がスクシンイミジル基で置換されたエマルジョン型磁性ナノ複合体の製造
抗癌剤が封入され、親水活性成分結合領域がスクシンイミジル基で置換されたエマルジョン型水相磁性ナノ複合体(図3の(g))の製造のために、油相としてクロロホルムを用いて、ドキソルビシン(DOX)2mgを溶解し、製造例1で製造した20mgの磁性ナノ粒子を分散させた。水相として上記製造例7で製造した100mgの両親媒性生分解性高分子が溶解されている20mLの超純水を使用した。上記2つ相を混合して飽和させた後、この混合物を超音波で10分間乳化させた。このエマルジョンを12時間撹拌し、油相を蒸発し、数回の遠心分離とSephacryl S−300カラムを介して純度の高い水相磁性ナノ複合体を得た。
親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換されたサスペンション型磁性ナノ複合体の製造
A.抗癌剤が物理的にだけ封入されたサスペンション型磁性ナノ複合体の製造
抗癌剤が物理的にだけ封入され、親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換されたサスペンション型水相磁性ナノ複合体(図3の(h))の製造のために、上記製造例1で製造した3mgの磁性ナノ粒子と2mgのDOXを、製造例5.Bで製造した50mgの両親媒性生分解性高分子が溶解されているクロロホルムに分散させた。分散液を撹拌しながら、40℃に加熱し、溶媒を蒸発させ、0.5mLのリン酸緩衝溶液(PBS)溶液に再分散させた。上記溶液を30℃で、6時間加熱/撹拌し、懸濁液を完成した。遠心分離を介して磁性粒子を含まないミセルを除去し、0.5mLのPBS溶液に再分散させた。
抗癌剤が化学的にだけ封入され、親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換されたサスペンション型水相磁性ナノ複合体(図3の(h))の製造のために、上記製造例1で製造した3mgの磁性ナノ粒子を、製造例8で製造した50mgの抗癌剤が結合された両親媒性生分解性高分子が溶解されているクロロホルムに分散させた。分散液を撹拌しながら、40℃に加熱して溶媒を蒸発させ、0.5mLのリン酸緩衝溶液(PBS)溶液に再分散させた。上記溶液を30℃で、6時間加熱/撹拌して懸濁液を完成した。遠心分離を介して磁性粒子を含まないミセルを除去し、0.5mLのPBS溶液に再分散させた。
抗癌剤が物理的な方法と化学的な方法で封入され、親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換されたサスペンション型水相磁性ナノ複合体(図3の(h))の製造のために、上記製造例1で製造した3mgの磁性ナノ粒子と2mgのDOXを、製造例5.Bで製造した25mgの両親媒性生分解性高分子と製造例8で製造した25mgの抗癌剤が結合された両親媒性生分解性高分子が溶解されているクロロホルムに分散させた。分散液を撹拌しながら、40℃に加熱して溶媒を蒸発させ、0.5mLのリン酸緩衝溶液(PBS)溶液に再分散させた。上記溶液を30℃で、6時間加熱/撹拌して懸濁液を完成した。遠心分離を介して磁性粒子を含まないミセルを除去し、0.5mLのPBS溶液に再分散させた。製造された粒子は、動的レーザー光散乱法と透過電子顕微鏡を用いて確認しており、これを図27の(a)及び(b)に示した。封入された磁性ナノ粒子の重量比は熱重量分析方法によって分析し、その結果を図28に示した。
癌の同時診断と治療のためのハーセプチン−磁性ナノ複合体の製造
A.スクシンイミジル基-磁性ナノ複合体を用いたハーセプチン-磁性ナノ複合体の製造
ハーセプチン−磁性ナノ複合体は、上記実施例8で製造した3mgの水相磁性ナノ複合体をpH7.4のリン酸緩衝溶液に分散させた後、ハーセプチン0.1mgを添加し、常温で4時間反応させた。反応が終わった後、Sephacryl S−300カラムを介して反応しないハーセプチンと水相磁性ナノ複合体を除去して、ハーセプチン−磁性ナノ複合体を製造した。
ハーセプチン−磁性ナノ複合体は上記実施例9.Cで製造した親水性高分子の末端官能基がカルボキシル基で置換された磁性ナノ複合体を0.5mLのPBS溶液に分散させた。この水相磁性ナノ複合体をpH7.4のリン酸緩衝溶液に分散させた後、ハーセプチン0.5mgを添加し、常温で4時間反応させた。反応が終わった後、Sephacryl S−300カラムを通して反応しないハーセプチンと水相磁性ナノ複合体を除去して、ハーセプチン−磁性ナノ複合体を製造した。抗体と結合された磁性ナノ複合体の細胞選択性を確認するために、標的細胞と反応しない免疫グロブリン(IgG)を上記方法で磁性ナノ複合体と結合して、IgG−磁性ナノ複合体を製造した。
親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換されたエマルジョン型磁性ナノ複合体の製造
親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換されたエマルジョン型水相磁性ナノ複合体の製造のために、油相としてクロロホルムが用いられ、上記製造例3で製造した100mgの両親媒性生分解性高分子を溶解させ、製造例1で製造した20mgの磁性ナノ粒子を分散させた。磁性ナノ複合体に蛍光性を与えるために、2mgのナイルレッドを油相に追加した。水相として20mLの超純水が使われた。上記2つ相を混合して飽和させた後、この混合物を超音波で10分間乳化させた。上記エマルジョンを12時間撹拌し、油相を蒸発させ、数回の遠心分離とSephacryl S−300カラムを通して純度高い水相磁性ナノ複合体を得た。製造された粒子は透過電子顕微鏡と動的レーザー光散乱法を用いて確認しており、これを図29に示した。封入された磁性ナノ粒子の重量比は熱重量分析方法によって分析し、磁気的特性はVSMを利用して測定しており、その結果を図30に示した。
磁場で細胞の分離のためのハーセプチン−磁性ナノ複合体の製造
ハーセプチン−磁性ナノ複合体は、上記実施例11で製造した親水性高分子の末端官能基がカルボキシル基で置換された磁性ナノ複合体を0.5mLのPBS溶液に分散させた。上記水相磁性ナノ複合体をpH7.4のリン酸緩衝溶液に分散させた後、ハーセプチン0.5mgを添加し、常温で4時間反応させた。反応が終わった後、Sephacryl S−300カラムを通して反応しないハーセプチンと水相磁性ナノ複合体を除去して、ハーセプチン−磁性ナノ複合体を製造した。上記抗体が付着された磁性ナノ複合体は外部磁場(Nd−B−Fe磁石、0.35T)に敏感に整列することを図31で確認した。抗体と結合された磁性ナノ複合体の細胞選択性を確認するために、標的細胞と反応しない免疫グロブリン(IgG)を上記方法で磁性ナノ複合体と結合して、IgG−磁性ナノ複合体を製造した。
生分解性両親媒性高分子を用いたエマルジョン型磁性ナノ複合体の安定性実験
上記製造例1で製造された有機磁性ナノ粒子を、ヘキサンに溶解した後、水を付加する一方、実施例1で製造された生分解性両親媒性高分子を用いたエマルジョン型磁性ナノ複合体を水に溶解した後、ヘキサンを付加して溶解度変化を分析し、これを図32に示した。図32に示されるように、表面に脂肪酸表面安定剤を有する有機性ナノ粒子(図32の(a))が水溶性ナノ複合体(図32の(b))に転換されたことが確認できた。また、肉眼で観察した時、沈澱または凝集が生じなかったので、上記水溶性酸化鉄ナノ粒子が水溶液でよく分散されることが分かった。
脂肪酸両親媒性化合物を用いたサスペンション型磁性ナノ複合体の安定性実験
上記製造例1で製造された有機磁性ナノ粒子をヘキサンに溶解した後、水を付加する一方、実施例3で製造された生分解性両親媒性高分子を用いたエマルジョン型磁性ナノ複合体を水に溶解した後、ヘキサンを付加して溶解度変化を分析した。これを図33に示した。図33に示されるように、表面に脂肪酸表面安定剤を有する有機性ナノ粒子(図33の(a)の左側)が水溶性ナノ複合体(図33の(a)の右側)に転換されたことが確認できた。外部磁場(Nd−B−Fe磁石、0.35T)を加えた時、敏感に反応することが確認できた(図33の(b))。また、肉眼で観察した時、沈澱または凝集が発生されなかったので、上記水溶性酸化鉄ナノ粒子が、水溶液でよく分散されることが分かった。
親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換された商用界面活性剤を用いたエマルジョン型磁性ナノ複合体の安定性実験
実施例6で製造したナノ複合体のpHによる分散安定性実験を行った結果を図35に示した。図35に示されるように、上記ナノ複合体はpH4〜13の範囲で粒子の凝集が確認されなく、粒径変化もほとんどないことが確認できた。また、塩(NaCl)の濃度による安定性試験を行った。これを図36に示した。図36に示されるように、0.005Mの濃度から1.0Mの濃度による粒子の凝集は確認されなく、粒径変化もほとんどないことが確認できた。
生分解性両親媒性高分子を用いたエマルジョン型磁性ナノ複合体の造影剤としての可能性の確認
水溶性磁性ナノ複合体の磁気共鳴映像造影効果を確認するために、上記実施例1で製造された水溶性磁性ナノ複合体を0.1、0.05、0.025及び0.125μg/μLの濃度で滴定し、PCRチューブに注入した。磁気共鳴映像の造影効果を見るために、1.5T(Intera; Philips Medical Systems, Best, The Netherlands)システムを用いており、micro−47コイルを用いた。FFE(Fast Field Echo)パルスシーケンスを有して、冠状面の映像を得た。具体的なパラメーターは次ぎの通りであった:解像度156×156μm、薄板膜厚0.6mm、TE=20ms、TR=400ms、映像励起回数 1、映像獲得時間6分。図37に示されるように、上記水溶性磁性ナノ複合体の濃度が高くなるほど磁気共鳴映像信号が増幅されることを確認できた。
脂肪酸両親媒性化合物を用いたエマルジョン型磁性ナノ複合体の造影剤としての可能性の確認
水溶性磁性ナノ複合体の磁気共鳴映像造影効果を確認するために、上記実施例3で製造された水溶性磁性ナノ複合体を滴定し、マイクロチューブに注入した。磁気共鳴映像の造影効果を見るために、1.5T(Intera; Philips Medical Systems, Best, The Netherlands)システムを使用し、micro−47コイルを利用した。FFE(Fast Field Echo)パルスシーケンスを有して冠状面の映像を得た。具体的なパラメーターは次ぎの通りであった:解像度156×156μm、薄板膜厚0.6mm、TE=20ms、TR=400ms、映像励起回数 1、映像獲得時間 6分。図38に示されるように、水溶性磁性ナノ複合体の濃度が高くなるほど磁気共鳴映像信号が増幅されることを確認できた。
親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換されたエマルジョン型磁性ナノ複合体の造影剤としての可能性の確認
親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換されたエマルジョン型水溶性磁性ナノ複合体の磁気共鳴映像造影効果を確認するために、上記実施例4で製造された水溶性磁性ナノ複合体を滴定し、マイクロチューブに注入した。磁気共鳴映像の造影効果を見るために、1.5T(Intera; Philips Medical Systems, Best, The Netherlands)システムを使用し、micro−47コイルを利用した。 FFE(Fast Field Echo)パルスシーケンスを有して冠状面の映像を得た。具体的なパラメーターは次ぎの通りであった:解像度156×156μm、薄板膜厚0.6mm、TE=20ms、TR=400ms、映像励起回数 1、映像獲得時間 6分。図39に示されるように、水溶性磁性ナノ複合体の濃度が高くなるほど磁気共鳴映像信号が増幅されることを確認できた。
親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換された商用界面活性剤を用いたエマルジョン型磁性ナノ複合体の造影剤としての可能性の確認
実施例6で製造した親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換された商用界面活性剤を用いたエマルジョン型磁性ナノ複合体が、十分な磁気共鳴映像造影効果を示すのか否かを確認するために、上記水溶性磁性ナノ複合体を1.0、2.0、5.0、10.0、20.0、40.0及び80.0μg/mLの濃度に滴定し、マイクロチューブに注入した。磁気共鳴映像の造影効果を見るために、1.5T(Intera; Philips Medical Systems, Best, The Netherlands)システムを使用し、micro−47コイルを利用した。 FFE(Fast Field Echo)パルスシーケンスを有して冠状面の映像を得た。具体的なパラメーターは次ぎの通りであった:解像度156×156μm、薄板膜厚0.6mm、TE=20ms、TR=400ms、映像励起回数 1、映像獲得時間 6分。磁気共鳴映像造影効果の定量的評価のために、T2マッピングを遂行した。具体的なパラメーターは次ぎの通りであった:解像度156×156μm、薄板膜厚0.6mm、TR=4000ms、TE=20、40、60、80、100、120、140、160ms、映像励起回数 2、映像獲得時間 4分。図40及び41に示されたように、水溶性磁性ナノ複合体の濃度が高くなるほど磁気共鳴映像信号が増幅されることを確認できた。これは生分解性高分子を利用して製造した水溶性磁性ナノ複合体がナノ造影剤への使用が可能であるということを表す。
磁性ナノ複合体の造影剤としての可能性の確認
A.親水活性成分結合領域がスクシンイミジル基で置換されたエマルジョン型磁性ナノ複合体の造影剤としての可能性確認
親水活性成分結合領域がスクシンイミジル基で置換されたエマルジョン型水溶性磁性ナノ複合体の磁気共鳴映像造影効果を確認するために、上記実施例8で製造された水溶性磁性ナノ複合体を滴定し、マイクロチューブに注入した。磁気共鳴映像の造影効果を見るために、1.5T(Intera; Philips Medical Systems, Best, The Netherlands)システムを使用し、micro−47コイルを利用した。 FFE(Fast Field Echo)パルスシーケンスを有して冠状面の映像を得た。具体的なパラメーターは次ぎの通りであった:解像度156×156μm、薄板膜厚0.6mm、TE=20ms、TR=400ms、映像励起回数 1、映像獲得時間 6分。抗原特異性に対する磁気共鳴映像造影効果の定量的評価のために、T2マッピングを遂行した。具体的なパラメーターは次ぎのとおりであった:解像度156×156μm、薄板膜厚0.6mm、TR=4000ms、TE=20、40、60、80、100、120、140、160ms、映像励起回数 2、映像獲得時間 4分。図42に示されたように、水溶性磁性ナノ複合体の濃度が高くなるほど磁気共鳴映像信号が増幅されることを確認できた。
親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換されたサスペンション型水溶性磁性ナノ複合体の磁気共鳴映像造影効果を確認するために、上記実施例9.Cで製造された水溶性磁性ナノ複合体を滴定し、マイクロチューブに注入した。磁気共鳴映像の造影効果を見るために、1.5T(Intera; Philips Medical Systems, Best, The Netherlands)システムを使用し、micro−47コイルを利用した。 FFE(Fast Field Echo)パルスシーケンスを有して冠状面の映像を得た。具体的なパラメーターは以下の通りであった:解像度156×156μm、薄板膜厚0.6mm、TE=20ms、TR=400ms、映像励起回数 1、映像獲得時間 6分。抗原特異性に対する磁気共鳴映像造影効果の定量的評価のために、T2マッピングを遂行した。具体的なパラメーターは以下の通りであった:解像度156×156μm、薄板膜厚0.6mm、TR=4000ms、TE=20、40、60、80、100、120、140、160ms、映像励起回数 2、映像獲得時間 4分。図43に示されたように、水溶性磁性ナノ複合体の濃度が高くなるほど磁気共鳴映像信号が増幅されることを確認できた。
新規な腫瘍特異的磁気共鳴映像用造影剤の細胞結合度及び造影効果の確認
実施例7で製造した不純物が除去された新規知能型磁気共鳴映像用造影剤は、治療用抗体、ハーセプチンと抗原−抗体特異的結合に対して陽性であるNIH3T6.7細胞と陰性であるMDAMB231細胞との結合度の確認を通して知能型造影剤としての可能性を確認した。蛍光染色試薬FITC(Fluorescein isothiocyanate)が付着された第2次抗体を付着し、蛍光活性化セルソーター(Fluorescence Affinity Cell Sorter)を通して分析したし、これを図44に示した。図44において、(a)は本発明に係る知能型磁気共鳴映像用造影剤と反応しない細胞の蛍光活性化セルソーター(FACS)蛍光強度を表し、(b)は知能型磁気共鳴映像用造影剤と反応した抗体陰性細胞(MDAMB231)の蛍光活性化セルソーター(FACS)蛍光強度を表し、(c)は知能型磁気共鳴映像用造影剤と反応した抗体陽性細胞(NIH3T6.7)の蛍光活性化セルソーター(FACS)蛍光強度を表す。図12に示されるように、陽性であるNIH3T6.7細胞が陰性のMDAMB231細胞に比べて、高い蛍光強度を表し散ることが分かる。これは製造された造影剤が特定腫瘍に特異的結合が可能な知能型造影剤への使用が可能であることを意味する。また抗体に対して陽性のNIH3T6.7細胞の場合、磁気共鳴映像を通してその造影効果があることを確認した、これを図45に示した。
フローサイトメトリー分析を介した腫瘍特異性磁性ナノ複合体の癌細胞選択性の確認
A.フローサイトメトリー分析を介したスクシンイミジル基−磁性ナノ複合体を用いたハーセプチン−磁性ナノ複合体の癌細胞選択性確認
上記実施例10.Aで製造されたハーセプチン−磁性ナノ複合体の乳癌標識抗原に対する結合特異性及び効率を分析するために、FACSを利用した。それぞれの細胞株に対して、一万回のイベントを測定した。蛍光指標は蛍光強度分布の平均値と中間値範囲を利用しており、その結果を図46に示した。ハーセプチン−磁性ナノ複合体及び対照群ナノ複合体粒子を、それぞれHER2/neu受容体を発現する細胞株(MDA−MB−231細胞株<<NIH3T6.7細胞株)に処理した後、上記同様にFITC重合二次抗体と反応させ、HER2/neu受容体の発現程度の増加に伴って蛍光発現強度も増加することを確認することができた。HER2/neu受容体発現程度が低いMDA−MB−231細胞株の場合は、対照群のナノ複合体を使用した場合より蛍光発現強度が若干増加することを示しており、受容体発現程度の増加に伴って蛍光発現強度も徐々に増加することを確認することができた。
上記実施例10.Bで製造されたハーセプチン−磁性ナノ複合体の乳癌標識抗原に対する結合特異性及び効率を分析するために、FACSを利用した。それぞれの細胞株に対して、一万回のイベントを測定した。蛍光指標は蛍光強度分布の平均値と中間値範囲を利用した。ハーセプチン−磁性ナノ複合体及び対照群ナノ複合体粒子を、それぞれHER2/neu受容体を発現する細胞株(MDA−MB−231、NIH3T6.7細胞株)に処理した後、上記同様にFITC重合二次抗体と反応させ、蛍光発現可否を、FACSを利用して確認し、その結果を図47に示した。HER2/neu受容体の発現程度の増加に伴って蛍光発現強度も増加することを確認することができた。
上記実施例10.Cで製造されたハーセプチン−磁性ナノ複合体の乳癌標識抗原に対する結合特異性及び効率を分析するために、FACSを利用した。それぞれの細胞株に対して、一万回のイベントを測定した。蛍光指標は蛍光強度分布の平均値と中間値範囲を利用した。ハーセプチン−磁性ナノ複合体及び対照群ナノ複合体粒子を、それぞれHER2/neu受容体を発現する細胞株に処理した後、上記同様にFITC重合二次抗体と反応させて蛍光発現可否をFACSを利用して確認し、その結果を図48に示した。HER2/neu受容体の発現程度の増加に伴って蛍光発現強度も増加することを確認することができた。
磁気共鳴映像を介した腫瘍特異性磁性ナノ複合体の細胞選択性の確認
A.磁気共鳴映像を解したエマルジョン型カルボキシル基−磁性ナノ複合体を用いたハーセプチン-磁性ナノ複合体の癌細胞選択性確認
磁気共鳴映像を利用して、上記実施例10.Bで製造されたハーセプチン−磁性ナノ複合体の抗原特異性を分析するために、それぞれの細胞をPCR用チューブに移した後、遠心分離して細胞を沈殿させた。各細胞株の抗原特異性による磁気共鳴映像の造影効果を見るために、1.5T(Intera; Philips Medical Systems, Best, The Netherlands)システムを使用し、micro−47コイルを利用した。 FFE(Fast Field Echo)パルスシーケンスを有して冠状面の映像を得て、これを図49に示した。具体的なパラメーターは以下の通りであった:解像度156×156μm、薄板膜厚0.6mm、TE=20ms、TR=400ms、映像励起回数 1、映像獲得時間 6分。抗原特異性に対する磁気共鳴映像造影効果の定量的評価のために、T2マッピングを遂行した。具体的なパラメーターは以下の通りであった:解像度156×156μm、薄板膜厚0.6mm、TR=4000ms、TE=20、40、60、80、100、120、140、160ms、映像励起回数 2、映像獲得時間 4分。
磁気共鳴映像を利用して上記実施例10.Cで製造されたハーセプチン−磁性ナノ複合体の抗原特異性を分析するために、それぞれの細胞をPCR用チューブに移した後、遠心分離して細胞を沈殿した。各細胞株の抗原特異性による磁気共鳴映像の造影効果を見るために、1.5T(Intera; Philips Medical Systems, Best, The Netherlands)システムを使用し、micro−47コイルを利用した。 FFE(Fast Field Echo)パルスシーケンスを有して冠状面の映像を得て、これを図50に示した。具体的なパラメーターは以下の通りであった:解像度156×156μm、薄板膜厚0.6mm、TE=20ms、TR=400ms、映像励起回数 1、映像獲得時間 6分。抗原特異性に対する磁気共鳴映像造影効果の定量的評価のために、T2マッピングを遂行した。具体的なパラメーターは次ぎの通りであった:解像度156×156μm、薄板膜厚0.6mm、TR=4000ms、TE=20、40、60、80、100、120、140、160ms、映像励起回数 2、映像獲得時間 4分。
磁性ナノ複合体の薬物放出挙動分析
A.スクシンイミジル基−磁性ナノ複合体を用いたハーセプチン−磁性ナノ複合体の薬物放出挙動分析
上記実施例10.Aで製造された抗癌剤が封入された水相磁性ナノ複合体に対する薬物放出実験はUVを用いた滴定曲線を作成した後、一定の時間の間隔で試料を抽出し、濃度を測定して行った。その結果を図51に示した。
上記実施例10.Bで製造された抗癌剤が封入された水相磁性ナノ複合体に対する薬物放出実験はUVを用いた滴定曲線を作成した後、一定の時間の間隔で試料を抽出し、濃度を測定して行った。その結果を図52に示した。
上記実施例10.Cで製造された抗癌剤が封入された水相磁性ナノ複合体に対する薬物放出実験はUVを用いた滴定曲線を作成した後、一定の時間の間隔で試料を抽出し、濃度を測定して行った。その結果を図53に示した。薬物が物理的な方法だけで封入された場合(図53の(b))には、初期放出量が多く、化学的な方法だけで封入された場合(図53の(c))には放出速度が非常に遅かったが、線形的な放出挙動を示した。そして、物理的な方法と化学的な方法を同時に利用して、抗癌剤を封入した場合、線形的であり、相対的に短時間に100%に近い薬物放出挙動を示した(図53の(a))。
フローサイトメトリー分析を介した細胞特異性エマルジョン型磁性ナノ複合体の標的細胞選択性の確認
上記実施例12で製造されたハーセプチン-磁性ナノ複合体の癌細胞標識抗原に対する結合特異性及び効率を分析するために、FACS(Flow cytometer, FACScan, Becton Dickinson, SanDiego, CA)を利用した。それぞれの細胞株(MCF−7細胞株<<NIH3T6.7細胞株)に対して、一万回のイベントを測定した。蛍光指標は蛍光強度分布の平均値と中間値範囲を利用した。ハーセプチン−磁性ナノ複合体を、それぞれHER2/neu受容体を発現する細胞株に処理した後、蛍光発現可否を、FACSを利用して確認し、その結果を図54に示した。図54に示されるように、HER2/neu受容体の発現程度の増加に伴って蛍光発現強度も増加することを確認することができた。またIgG−磁性ナノ複合体の場合、細胞選択性がないことも確認できた。
上記実施例12で製造されたハーセプチン-磁性ナノ複合体を用いた標的細胞の分離可能性を確認するために、4×104個のNIH3T6.7細胞株に、1mg/mLのハーセプチン−磁性ナノ複合体を30分間培養し、反応しない磁性ナノ複合体を分離し、マイクロチューブに挿入し、チューブの片方の壁面に外部磁場(Nd−B−Fe磁石、0.35T)を加えた。磁場を加えた後、数秒以内に磁石のある方向に敏感に動いていることを、蛍光顕微鏡を利用して確認した。その結果を図55に示した。
脂肪酸両親媒性化合物を用いたエマルジョン型磁性ナノ複合体の造影剤としての細胞毒性実験
上記実施例3で製造された水溶性磁性ナノ複合体の細胞毒性を確認するために、NIH3T6.7細胞を対象とし、ナノ複合体の濃度による細胞毒性分析を行った。これを図34に示した。ナノ複合体の濃度は10−4〜100mg/mLの条件で実験しており、細胞と培養する時間を0〜72時間とし、細胞毒性可否を確認してみた。図56に示されるように、上記磁性ナノ複合体は高濃度でも細胞毒性を確認できなかった。
親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換された商用界面活性剤を用いたエマルジョン型磁性ナノ複合体の細胞毒性実験
実施例6で製造した親水活性成分結合領域がカルボキシル基で置換された商用界面活性剤を用いたエマルジョン型磁性ナノ複合体の細胞毒性を確認するために、MCF7細胞とSKBR3、及びNIH3T6.7細胞を対象とし、ナノ造影剤の濃度によるMTT分析を行った。これを図57に示した。図57より明らかなように高濃度でも細胞毒性は確認できなかった。
磁性ナノ複合体の細胞毒性実験
製造された磁性ナノ複合体の細胞毒性実験はNIH3T6.7細胞とMDA−MB−231細胞に対して行った。純粋DOX、純粋ハーセプチン、DOXとハーセプチン、ハーセプチン−磁性ナノ粒子、IgG−磁性ナノ複合体、及びハーセプチン−磁性ナノ複合体に対して、細胞成長に妨害となる程度を割合で表して、細胞毒性を確認した。96−ウェルに4×103個の細胞を注入し、同量のハーセプチンとDOXを基準にし、細胞のあるウェルに挿入した。4時間後、残留物質を洗浄し、72時間、さらに成長させて、MTT試薬を通して得た細胞毒性を図58に示した。DOXが封入されたハーセプチン−磁性ナノ複合体の細胞毒性はハーセプチンとDOXが共に作用した場合より(図26の(i))高く現れて、ナノ粒子を利用してハーセプチンとDOXを細胞と反応させた場合よりも非常に高い細胞毒性を示した。また、ハーセプチンが作用した場合、NIH3T6.7細胞株がMDA−MB−231細胞株より低い生存率を表し、細胞選択成があることを確認した。これらの結果は、上記図2で示されるように、DOXが封入されたハーセプチン−磁性ナノ複合体が癌細胞を選択的に相乗的な治療効果を有する可能性を示す結果といえる。
動物モデルを介した脂肪酸両親媒性化合物を用いたエマルジョン型磁性ナノ複合体のナノ造影剤としての可能性の確認
ヌードマウスを動物モデルとして、生体内実験を行った。NIH3T6.7細胞を注入して癌細胞を発現させ、10日後、癌細胞のサイズが30mm程度になった時、実施例3で製造されたナノ複合体(80μg Fe+Mn)を注入した。注入前後の磁気共鳴映像を図59に示した。 図59は上記ナノ複合体注入前(a)、注入直後(b)、注入1時間後(c)、注入2時間後(d)、注入5時間後(e)の磁気共鳴映像である。図59に示されるように、肝と癌細胞の映像変化が明らかであり、1時間、2時間、及び5時間が経過した後にも、造影効果が保持されることが確認できた。上記映像を介して時間によるT2値の変化をグラフで描いてみた結果、5時間が過ぎた後にも、注入前とT2値の差が大きく保持されることを確認できた(図59の(f))。
動物モデルを介したナノ造影剤としての可能性の確認
ヌードマウスを動物モデルとして、生体内実験を行った。抗体に対して陽性のNIH3T6.7細胞を注入して癌細胞を発現させ、2日後、癌細胞のサイズが10mm程度になった時、実施例6で製造された造影剤を注入した。注入前後の磁気共鳴映像を図60に示した。図60において、(a)は造影剤注入直前、(b)は注入直後、(c)は注入後2時間後の磁気共鳴映像写真である。図60に示されるように、肝と癌細胞の映像変化が明確であった。また、造影剤注入前から2時間までの時間によるR2値の変化を図61に示した。図61に示されるように、造影剤注入後、T2値で大きな変化があることを確認することができた。
動物モデルを通した磁性ナノ複合体のナノ造影剤としての可能性確認
磁性ナノ複合体が動物モデルで癌細胞を追跡することができるか否かを確認するために、 一グループのヌードマウスの太腿にNIH3T6.7細胞をインプラントした。磁気共鳴映像の造影効果を見るために、1.5T(Intera; Philips Medical Systems, Best, The Netherlands)システムを使用し、micro−47コイルを利用した。 FFE(Fast Field Echo)パルスシーケンスを有して冠状面の映像を得た。具体的なパラメーターは次ぎの通りであった:解像度156×156×μm、薄板膜厚0.6mm、TE=20ms、TR=400ms、映像励起回数 1、映像獲得時間 6分。造影効果は経時的に確認した。実施例10.Bで製造した磁性ナノ複合体投入前(preliminary, Pre)、尾静脈に投入直後(immediately, Immed)、4時間後、12時間後、映像を得て、その結果を図62及び63に示した。注入後12時間が過ぎた後にも、ヌードマウスの太腿で非常に高い造影効果が現れることを確認できた。ハーセプチンが結合されていない、IgG−磁性ナノ複合体の場合、造影効果が落ちることも確認できた。この結果からハーセプチン−磁性ナノ複合体が癌細胞に選択的に標的化されることを確認できた。
Claims (60)
- 磁性ナノ粒子が、一つ以上の疎水性領域と一つ以上の親水性領域とを有する両親媒性化合物で覆われていることを特徴とする磁性ナノ複合体。
- ナノ複合体は、一つ以上の磁性ナノ粒子が疎水性領域に分布されたコア及び親水性領域を含有するシェルを含むことを特徴とする請求項1に記載の磁性ナノ複合体。
- ナノ複合体は、一つの磁性ナノ粒子が疎水性領域と結合されたコア及び親水性領域を含有するシェルを含むことを特徴とする請求項1に記載の磁性ナノ複合体。
- 磁性ナノ粒子は、直径が1nm〜1000nmであることを特徴とする請求項1に記載の磁性ナノ複合体。
- 磁性ナノ複合体は、直径が1nm〜500nmであることを特徴とする請求項2に記載の磁性ナノ複合体。
- 磁性ナノ複合体は、直径が1nm〜50nmであることを特徴とする請求項3に記載の磁性ナノ複合体。
- 磁性ナノ粒子は金属、磁性物質、又は磁性合金であることを特徴とする請求項1に記載の磁性ナノ複合体。
- 金属は、Pt、Pd、Ag、Cu及びAuよりなる群から選択されることを特徴とする請求項7に記載の磁性ナノ複合体。
- 磁性物質は、Co、Mn、Fe、Ni、Gd、Mo、MM’2O4、及びMxOy(ここで、M及びM’はそれぞれ独立して、Co、Fe、Ni、Mn、Zn、Gd、又はCrを表し、0<x≦3、0<y≦5)よりなる群から選択されることを特徴とする請求項7に記載の磁性ナノ複合体。
- 磁性合金は、CoCu、CoPt、FePt、CoSm、NiFe及びNiFeCoよりなる群から選択されることを特徴とする請求項7に記載の磁性ナノ複合体。
- 金属、磁性物質、又は磁性合金は、有機性表面安定剤と結合されていることを特徴とする請求項7に記載の磁性ナノ複合体。
- 有機性表面安定剤は、アルキルトリメチルアンモニウムハライド、飽和又は不飽和脂肪酸、トリアルキルホスフィン、トリアルキルホスフィンオキシド、アルキルアミン、アルキルチオール、ナトリウムアルキルスルフェート、及びナトリウムアルキルホスフェートよりなる群から選択される一つ以上であることを特徴とする請求項11に記載の磁性ナノ複合体。
- 有機性表面安定剤は、飽和又は不飽和脂肪酸及びアルキルアミンよりなる群から選択される一つ以上であることを特徴とする請求項12に記載の磁性ナノ複合体。
- 疎水性領域は、飽和又は不飽和脂肪酸、又は疎水性高分子であることを特徴とする請求項1に記載の磁性ナノ複合体。
- 飽和脂肪酸は、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エイコサン酸、及びドコサン酸よりなる群から選択されるのを特徴とする請求項14に記載の磁性ナノ複合体。
- 不飽和脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、及びエルカ酸よりなる群から選択されることを特徴とする請求項14に記載の磁性ナノ複合体。
- 疎水性高分子は、ポリホスファゼン、ポリラクチド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリアンハイドライド、ポリリンゴ酸又はその誘導体、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリヒドロオキシブチレート、ポリカーボネート及びポリオルトエステル、疎水性ポリアミノ酸及び疎水性ビニル系高分子よりなる群から選択されることを特徴とする請求項14に記載の磁性ナノ複合体。
- 疎水性高分子は、重量平均分子量が100〜100,000であることを特徴とする請求項17に記載の磁性ナノ複合体。
- 親水性領域は、生分解性高分子であることを特徴とする請求項1に記載の磁性ナノ複合体。
- 生分解性高分子は、ポリアルキレングリコール(PEG)、ポリエーテルイミド(PEI)、ポリビニルピロリドン(PVP)、親水性ポリアミノ酸及び親水性ビニル系高分子よりなる群から選択されることを特徴とする請求項19に記載の磁性ナノ複合体。
- 生分解性高分子は、重量平均分子量が100〜100,000であることを特徴とする請求項19に記載の磁性ナノ複合体。
- ポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項20に記載の磁性ナノ複合体。
- ポリエチレングリコールは、モノメトキシポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項22に記載の磁性ナノ複合体。
- 親水性領域は、構造内に一つ以上の親水活性成分結合領域を有することを特徴とする請求項1に記載の磁性ナノ複合体。
- 親水活性成分は、生体活性成分、高分子、及び無機担体よりなる群から選択されることを特徴とする請求項24に記載の磁性ナノ複合体。
- 親水活性成分結合領域(R2)は、−COOH、−CHO、−NH2、−SH、−CONH2、−PO3H、−PO4H、−SO3H、−SO4H、−OH、−NR4 +X−、−スルホネート、−ニトレート、−ホスホネート、−スクシンイミジル基、−マレイミド基、及び−アルキル基よりなる群から選択される一つ以上が官能基を含むことを特徴とする請求項24に記載の磁性ナノ複合体。
- 磁性ナノ粒子が、一つ以上の疎水性領域と一つ以上の親水性領域とを有する両親媒性化合物で覆われており、上記親水性領域に存在する一つ以上の親水活性成分結合領域が、組織特異的結合成分と結合されていることを特徴とする請求項1に記載の磁性ナノ複合体。
- 上記組織特異的結合成分は、抗原、抗体、RNA、DNA、ハプテン、アビジン、ストレプトアビジン、ニュートラアビジン、プロテインA、プロテインG、レクチン、セレクチン、放射線同位元素で標識された成分、及び腫瘍マーカーと特異的に結合しうる物質よりなる群から選択されることを特徴とする請求項27に記載の磁性ナノ複合体。
- 上記腫瘍マーカーは、リガンド、抗原、受容体、及びこれらをコードする核酸よりなる群から選択されることを特徴とする請求項28に記載の磁性ナノ複合体。
- 上記腫瘍マーカーは、シナプトタグミンIのC2、アネキシンV、インテグリン、VEGF、アンジオポエチン1、アンジオポエチン2、ソマトスタチン、血管腸ペプチド、癌性胎児性抗原、HER2/neu抗原、前立腺特異抗原及び葉酸受容体よりなる群から選択されることを特徴とする請求項29に記載の磁性ナノ複合体。
- 上記腫瘍マーカーと特異的に結合しうる物質は、ホスファチジルセリン、VEGFR、インテグリン受容体、Tie2受容体、ソマトスタチン受容体、血管腸ペプチド受容体、ハーセプチン、リツキサン(Rituxan)及び葉酸よりなる群から選択された一つ以上であることを特徴とする請求項27に記載の磁性ナノ複合体。
- 疎水性領域は、構造内に一つ以上の疎水活性成分結合領域を有することを特徴とする請求項1に記載の磁性ナノ複合体。
- 疎水活性成分は、生体活性成分、高分子、及び無機担体よりなる群から選択されることを特徴とする請求項32に記載の磁性ナノ複合体。
- 疎水活性成分結合領域は、−COOH、−CHO、−NH2、−SH、−CONH2、−PO3H、−PO4H、−SO3H、−SO4H、−OH、−スクシンイミジル基、−マレイミド基、及び−アルキル基よりなる群から選択された一つ以上の官能基を含むことを特徴とする請求項32に記載の磁性ナノ複合体。
- 磁性ナノ粒子が、一つ以上の疎水性領域と一つ以上の親水性領域とを有する両親媒性化合物で覆われ、上記親水性領域に存在する一つ以上の親水活性成分結合領域が組織特異的結合物質と結合され、上記疎水性領域に薬剤学的活性成分が結合又は封入されていることを特徴とする請求項1に記載の磁性ナノ複合体。
- 上記薬剤学的活性成分は、抗癌剤、抗生剤、ホルモン、ホルモン拮抗剤、インターロイキン、インターフェロン、成長因子、腫瘍壊死因子、エンドトキシン、リンホトキシン、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子、プロテアーゼ阻害剤、アルキルホスホコリン、放射線同位元素で標識された成分、界面活性剤、心血管系薬物、胃腸管系薬物及び神経系薬物よりなる群から選択された一つ以上であることを特徴とする請求項35に記載の磁性ナノ複合体。
- 抗癌剤は、エピルビシン(Epirubicin)、ドセタキセル(Docetaxel)、ゲムシタビン(Gemcitabine)、パクリタキセル(Paclitaxel)、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)、タクソール(taxol)、プロカルバジン(procarbazine)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、ジアクチノマイシン(dactinomycin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、エトポシド(etoposide)、タモキシフェン(tamoxifen)、ドキソルビシン(doxorubicin)、マイトマイシン(mitomycin)、ブレオマイシン(bleomycin)、プリコマイシン(plicomycin)、トランスプラチナ(transplatinum)、ビンブラスチン(vinblastin)及びメトトレキサート(methotrexate)よりなる群から選択された一つ以上であることを特徴とする請求項36に記載の磁性ナノ複合体。
- 両親媒性化合物は、疎水活性成分結合領域−疎水性領域−親水性領域−親水活性成分結合領域からなることを特徴とする請求項1に記載の磁性ナノ複合体。
- 両親媒性化合物は、疎水活性成分結合領域−疎水性領域−NH2−親水性領域−親水活性成分結合領域からなることを特徴とする請求項38に記載の磁性ナノ複合体。
- 両親媒性化合物は、モノメトキシポリエチレングリコール−ポリラクチド−コ−グリコリド共重合体、又はモノメトキシポリエチレングリコール−ラウリン酸共重合体であることを特徴とする請求項1に記載の磁性ナノ複合体。
- A)ナノ粒子を溶媒で合成する工程;及び
B)疎水性領域と親水性領域とを有する両親媒性化合物を、上記ナノ粒子表面に付加して両親媒性化合物とナノ粒子とを結合させる工程;を含む磁性ナノ複合体の製造方法。 - C)上記親水性領域に存在する親水活性成分結合領域と腫瘍マーカーと特異的に結合しうる物質を結合させる工程;
を、さらに含む請求項41に記載の磁性ナノ複合体の製造方法。 - D)疎水性領域に、薬剤学的活性成分を結合するか、封入する工程;を、さらに含む請求項41に記載の磁性ナノ複合体の製造方法。
- ナノ粒子を溶媒で合成する工程A)は、
a)溶媒の存在下に、ナノ粒子前駆体と有機性表面安定剤を反応させる工程;及び
b)上記反応物を熱分解する工程;を含むことを特徴とする請求項41に記載の磁性ナノ複合体の製造方法。 - 溶媒は、エーテル系化合物、ヘテロ環化合物、芳香族化合物、スルホキシド化合物、アミド化合物、アルコール、炭化水素及び水よりなる群から選択されることを特徴とする請求項44に記載の磁性ナノ複合体の製造方法。
- 溶媒は、オクチルエーテル、ブチルエーテル、ヘキシルエーテル、デシルエーテル、ピリジン、テトラヒドロフラン(THF)、トルエン、キシレン、メシチレン、ベンゼン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、オクチルアルコール、デカノール、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、ドデカン、テトラデカン、ヘキサデカン、又は水であることを特徴とする請求項45に記載の磁性ナノ複合体の製造方法。
- 工程B)は、
a)ナノ粒子を有機溶媒に溶解して油相を製造する工程;
b)両親媒性化合物を水性溶媒に溶解して水相を製造する工程;
c)上記油相と水相とを混合してエマルジョンを形成する工程;及び
d)上記エマルジョンから油相を分離する工程;
を含むことを特徴とする請求項41に記載の磁性ナノ複合体の製造方法。 - 工程B)は、
e)上記ナノ粒子を両親媒性化合物が溶解された溶液で分散して懸濁液を製造する工程;及び
f)上記懸濁液から溶媒を分離する工程;
を含むことを特徴とする請求項41に記載の磁性ナノ複合体の製造方法。 - 工程C)は
g)架橋剤を用いて親水性領域の一部に親水活性成分結合領域を提供する工程;及び
h)上記親水活性成分結合領域と組織特異的結合成分を結合する工程;
を含むことを特徴とする請求項42に記載の磁性ナノ複合体の製造方法。 - 工程D)は、
i)架橋剤を用いて疎水性領域の一部に疎水活性成分結合領域を提供する工程;及び
j)上記疎水活性成分結合領域と薬剤学的活性成分とを結合させる工程;
を含むことを特徴とする請求項43に記載の磁性ナノ複合体の製造方法。 - 工程D)は、両親媒性化合物とナノ粒子とを結合する上記工程B)で、薬剤学的活性成分をナノ粒子と共に溶解して封入することを特徴とする請求項43に記載の磁性ナノ複合体の製造方法。
- 請求項1〜26のいずれかに記載の磁性ナノ複合体及び薬剤学的に許容される担体を含む造影剤組成物。
- 請求項27〜31のいずれかに記載の磁性ナノ複合体及び薬剤学的に許容される担体を含む診断用組成物。
- 請求項35〜37のいずれかに記載の磁性ナノ複合体及び薬剤学的に許容される担体を含む同時診断及び治療用薬剤学的組成物。
- 請求項52に記載の造影剤組成物を生体又は試料に投与する工程;及び
上記生体又は試料から磁性ナノ複合体によって発散される信号を感知して映像を収得する工程;
を含む造影剤組成物の利用方法。 - 請求項53に記載の診断用組成物を生体又は試料に投与する工程;及び
上記生体又は試料から磁性ナノ複合体によって発散される信号を感知して映像を収得する工程;
を含む疾患の診断方法。 - 請求項54に記載の薬剤学的組成物を生体又は試料に投与する工程;及び
上記生体又は試料から磁性ナノ複合体によって発散される信号を感知して映像を収得する工程;
を含む疾患の同時診断及び治療方法。 - 造影剤組成物を生体又は試料に投与する工程は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下又は局部投与することを特徴とする請求項52に記載の利用方法。
- 上記信号を感知する工程で、磁気共鳴映像装置を利用することを特徴とする請求項52に記載の利用方法。
- 上記磁気共鳴映像装置は、T2スピン−スピン緩和磁気共鳴映像装置であることを特徴とする請求項59に記載の利用方法。
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