KR101196667B1 - 피에이치 민감성 금속 나노 입자를 이용한 항암제 전달 시스템 - Google Patents

피에이치 민감성 금속 나노 입자를 이용한 항암제 전달 시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명은 pH 민감성 금속 나노 입자에 항암제를 결합하여 암세포에서 분리함으로서, 암세포내에 효과적으로 항암제를 전달하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 pH 민감성 금속 나노입자는 광열치료에 의해 가열될 수 있어, 분리된 항암제와 함께 암세포를 효과적으로 사멸한다.

Description

피에이치 민감성 금속 나노 입자를 이용한 항암제 전달 시스템{A DELEVERY SYSTEM OF ANTI-CANCER AGENT USING pH SENSITIVE METAL NANOPARTICLE}
본 발명은 pH 민감성 나노 입자를 이용한 항암제의 전달 방법 및 이를 이용한 항암제 전달 시스템에 관한 것이다.
대한민국 특허 제10-2008-0064270호에는 pH 민감성 금속 나노 입자 및 이의 제조 방법이 개시되어 있다. pH 민감성 금속 나노 입자는 중성 및 염기성에서는 음전하를 띄며 잘 분산된 상태를 유지하지만, 산성 조건에 노출되면 가수분해에 의해 표면이 양전하로 바뀌게 된다. 이 과정에서 나노입자는 응집체를 형성하게 되며, 흡광대역이 500 nm 근처의 파장에서 600 nm 이상의 붉은색-근적외선 영역으로 이동하게 된다.
따라서, 이러한 pH 민감성 금속 나노입자를 투여하게 되면, 중성 및 염기성을 띄는 정상 세포에서는 분산 상태를 유지하다 산성 pH를 띄는 암세포 내에서 선택적으로 응집되고, 생체 투과성이 높은 600 nm 이상의 근적외선을 쬐게 되면, 응집된 입자가 가열되어 암세포를 사멸하게 된다.
그러나, pH 민감성 금속 나노입자는 암세포에 선택성을 나타내어 광열치료는 가능하지만, 그 자체로는 암세포를 치료할 수 있는 특성이 없다. 따라서, 암세포에서 선택적으로 응집이 가능하고, 암세포의 치유가 가능한 새로운 입자에 대한 요구가 계속되고 있다.
본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 암세포 치료용 금속 나노 입자를 제공하는 것이다.
본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 암세포에 대한 선택성을 나타내면서 자체로서 암세포를 사멸시킬 수 있는 새로운 pH 민감성 금속 나노입자를 제공하는 것이다.
본 발명에서 해결하고자 하는 다른 과제는 암세포에서 응집하면서 항암제를 방출하여 암세포를 사멸시킬 수 있는 새로운 pH 민감성 금속 나노입자 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서 해결하고자 하는 또 다른 과제는 항암제를 암세포에 선택적으로 전달할 수 있는 새로운 전달체를 제공하는 것이다.
본 발명에서 해결하고자 하는 또 다른 과제는 pH 민감성 금속 나노입자의 항암제 전달체로서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명에서 해결하고자 하는 또 다른 과제는 암세포에 대한 선택성을 나타내면서 항암성을 나타내는 입자를 이용하여 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위해서, pH 민감성 금속 나노 입자에 항암제가 결합 되고, 상기 항암제는 산성 pH에서 분리되어 전달되는 것을 특징으로 금속 나노 입자를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 pH 민감성 금속 나노 입자는 중성 또는 염기성에서 분산상태를 이루고, 산성 pH에서 응집되는 금속 나노입자이다.
이론적으로 한정된 것은 아니지만, 본 발명에 따른 금속 나노입자는 암세포와 같은 비정상적인 세포의 낮은 산성 pH를 감지하여 응집하면서, 결합된 항암제를 치료하고, 또한 세포 외부로부터 조사되는 광을 수광해서 광열작용을 통해 세포를 사멸시키게 된다.
본 발명에 있어서, 상기 금속 나노입자는 비정상적인 세포로 침투할 수 있는 크기로 사용되는 것이 바람직하다. 발명의 실시에 있어서, 상기 금속 나노입자의 직경은 20 nm 이하, 보다 바람직하게는 약 5 - 15 nm 정도의 크기로 이루어진다.
본 발명에 있어서, 상기 금속 나노입자는 비정상적인 세포에 접근 및/또는 침투한 후, 산성 pH 환경에서 응집되어, 세포 외부로의 배출이 억제된 상태에서 항암제를 방출하고, 광열치료가 이루어짐으로써 세포가 사멸되게 된다.
본 발명의 실시에 있어서, 상기 금속 나노입자는 산성의 pH 환경에서 일부 표면 전하가 다른 전하로 변경되어 정전기적 인력에 의해 응집되고, 또한 가수 분해에 의해서 결합된 항암제가 분리된다.
본 발명의 일 실시에 있어서, 상기 pH민감성 금속 나노 입자와 항암제의 결합은 물이 제거되는 반응에 의해서 이루어질 수 있다. 일 예로 카르복실기와 1차 아민기의 반응, 또는 카르복실기와 수산기의 반응으로 이루어질 수 있다. 또한, 상기 pH민감성 금속 나노 입자와 항암제의 분리는 가수 분해 반응에 의해서 이루어질 수 있으며, 결합 부위와 다른 부위가 분리되어 분리되는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 일 실시에 있어서, 상기 금속 나노 입자는 금속 나노 입자의 표면에 하기 화학식(1)로 이루어진 화합물이 결합되고, 다른 말단 카르복실기에 항암제의 아민기가 반응하여 결합되어 이루어진다.
Figure 112010024123445-pat00001
(1)
이 경우, 이러한 금속 나노입자는 화학식(1)의 화합물이 산성 pH에서 가수 분해가 일어나면서 전하가 변하여 응집이 일어나게 되며, 항암제가 방출되게 된다. 상기 화학식(1)의 화합물이 산성 pH에서 분리되는 과정은 본 발명에서 참고문헌으로 제출된 제10-2008-0064270호를 참조한다.
본 발명에 일 실시에 있어서, 상기 항암제는 결합된 항암제의 말단에 형성된 NH2기가 화학식(2)로 치환된 형태로 방출된다.
Figure 112010024123445-pat00002
(2)
본 발명의 실시에 있어서, 상기 항암제는 Methotrexate, Paclitaxel, Cisplatin, Bleomycin 등과 같은 공지된 항암 치료용 약물을 사용할 수 있다.
본 발명의 실시에 있어서, 상기 암세포 치료용 약물은 직접적으로 암세포를 사멸하는 약물뿐만 아니라, 암세포의 치료에 사용되는 Aminolevulinic acid, Temoporfin 등과 같은 광역학 치료(photodynamic therapy)의 광민감제, 말단이 아민이나 수산기로 개질된 siRNA, antisense oligonucleotide, ribozyme 등의 유전자 치료제나 압타머(aptamer), 항체(antibody)등의 단백질 기반의 치료제를 사용할 수 있다.
본 발명은 일 측면에 있어서, 금속 나노 입자 표면에 하기 화학식(1)의 표면 분자체가 형성되고, 상기 표면 분자체의 말단에 항암제가 결합된 치료제를 제공한다.
Figure 112010024123445-pat00003
(1)
이론적으로 한정된 것은 아니지만, 상기 화학식(1)의 표면 분자체 말단에 결합된 항암제는 암세포 내의 pH 환경에서 상기 표면 분자체가 가수 분해되면서, 금속 나노입자로부터 분리되어 항암 치료가 이루어지게 된다.
본 발명은 일 측면에 있어서, 암세포 내에서 선택적으로 응집하는 금속 나노 입자에 항암제를 결합시켜 암세포 내로 항암제를 전달하는 방법을 제공한다. 나노 입자에 결합된 항암제는 응집시 금속 나노 입자로부터 분리되어 항암 효과를 나타내게 된다.
본 발명은 일 측면에 있어서, pH 민감성 금속 나노 입자의 표면에 항암 약물을 결합된 것을 금속 나노 입자를 투여하는 단계; 암세포에서 응집된 pH 민감성 금속 나노 입자를 광열하여 치료하는 단계를 포함하는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 일 측면에 있어서, pH민감성 금속 나노입자의 표면에 형광체가 결합된 것을 특징으로 하는 금속 나노 입자를 제공한다.
본 발명의 일 실시에 있어서, 상기 pH 민감성 금 나노 입자의 표면 분자체 말단에 유기 염료인 Alexa Fluor 488 hydrazide를 도입하였다. Alexa Fluor 488 hydrazide는 형광 염료로써 520 nm 부근의 녹색 형광을 가진다.
이론적으로 한정된 것은 아니지만, 금속 나노 입자의 표면 분자체에 염료가 도입되어 금속 나노 입자와 염료 사이의 거리가 10 nm 이하로 매우 가까워지면 염료의 형광 에너지가 금속 나노 입자 표면으로 전달될 수 있다. 이때 전달된 형광 에너지가 금속 나노 입자 표면에서 빛을 내지 않는 다른 경로로 방출되어 염료의 형광이 소멸되는 NSET (Nanoparticle Surface Energy Transfer) 현상이 나타날 수 있다 (Yun, C. S.; Javier, A.; Jennings, T.; Fisher, M.; Hira, S.; Peterson, S.; Hopkins, B.; Reich, N. O.; Strouse, G. F. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 3115-3119). 이러한 특이적인 광학 성질을 이용하면 금속 나노 입자의 표면에 염료가 도입되는 것을 쉽게 확인할 수 있다.
본 발명은 일 측면에서 하기 화학식(3) 표현되는 화합물이 결합된 항암 치료용 금속 나노 입자를 제공한다.
Figure 112010024123445-pat00004
(3)
본 발명은 일 측면에서, 하기 화학식(4)로 표현되는 치료용 화합물을 제공한다.
Figure 112010024123445-pat00005
(4)
본 발명에 의해서 암세포에 대한 선택성을 가지는 새로운 금속 나노입자가 제공되었으며, 이를 이용한 치료 방법이 제공되었다. 본 발명에 따른 암치료 방법은 항암제를 이용한 치료와 함께 금속 나노입자의 광열을 위한 치료를 병행할 수 있는 새로운 항암 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 금속 나노 입자의 표면에 치료용 또는 진단용 시약을 결합시켜 암세포로 이동시킨 후 이를 전달할 수 있는 새로운 진단 및 치료 방법을 제공하였다.
또한, pH 민감성 금 나노 입자 자체가 암세포에 대한 선택성을 가지고 있으므로 항암 약물에 의한 정상 세포의 손상을 최소화하는 선택적인 암 치료가 가능하고, 향후 항체나 압타머 등과 같은 표적용 분자체를 도입할 경우 항암 치료 효율을 더욱 증가시킬 수 있을 것으로 기대된다.
또한 pH 민감성 금 나노 입자의 뛰어난 광열 치료 효과를 바탕으로, 항암 약물에 의한 화학 치료와 빛을 사용한 광열 치료를 병행하면 보다 선택적이고 완전한 암세포의 사멸을 유도할 수 있을 것으로 기대된다.　
도 1은 pH 민감성 금속 나노입자가 표면 분자체의 가수분해에 의해서 응집되면서 흡수 파장이 변하는 것을 보여주는 개념도이다.
도 2는 암세포와 정상세포에 농도와 시간을 변화시키면서 pH 민감성 금속 나노입자를 배양한 후 관찰한 암시야 현미경 사진이다.
도 3은 pH 민감성 금 나노 입자의 표면 분자체에 Alexa Fluor 488 hydrazide를 도입한 결합체 용액(흑색)과 여기에 KCN을 첨가하여 금나노 입자만을 선택적으로 녹여낸 용액(적색)의 흡광(좌측) 및 형광스펙트럼(우측).
도 4는 pH 민감성 금 나노 입자와 Alexa Flour 488 hydeazide 결합체를 pH 7.6(흑색), pH 1.0(적색) 수용액에 분산시킨 후 측정한 흡광(좌측) 및 형광(우측) 스펙트럼.
도 5는 pH 민감성 금 나노 입자와 Alexa Fluor 488 hydrazide 결합체를 함께 배양한 후, 측정한 쥐 흑색종 세포의 형광 현미경 사진이며, 왼쪽 위편에서부터 시계 방향으로 세포에 처리한 지 각각 10분, 30분, 3시간, 1시간 경과 후 측정한 사진이다.
도 6은 pH 민감성 금 나노 입자와 doxorubicine의 결합체를 함께 배양한 유방암 세포 실험군(중간열)과 pH 민감성 금나노 입자(좌측열) 및 doxorubicine(우측열)을 함께 배양한 대조군의 시간에 따른 형광 현미경 사진이다. Doxorubicine이 세포내로 전달되면, doxorubicine의 형광에 의해 세포의 핵이 주황색으로 염색되어 보이게 된다. 배양 시간은 좌측에 표시하였다.
도 7은 pH 민감성 금 나노 입자의 표면 분자체와의 결합체 형성 모식도이다.
실시예
pH 민감성 리간드의 합성
리포산(Lipoic acid)를 엔하이드러스 클로로포름(anhydrous chloroform)에 녹인 후 상온, 진공 환경에서 1.3 당량의 카르보닐디이미다졸 (carbonyldiimidazole)에 첨가하여 5분간 교반하고 남아 있는 카르보닐디이미다졸을 제외한 반응 용액 층을 분리한다. 리포산의 5 당량에 해당하는 에틸렌디아민(ethylenediamine)을 질소 환경에서 엔하이드러스 클로로포름에 녹인 후 얼음수조(ice bath)로 온도를 낮춘 상태에서 위의 용액을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다.
반응 용액을 10% NaCl 수용액으로 3번, 3차 증류수로 1번 추출을 이용하여 정제하고 시트라코닉 엔하이드라이드(citraconic anhydride)를 첨가하여 상온에서 24시간 교반한 후 생성된 고체를 걸러주었다. 이 고체를 2N NaOH를 사용하여 pH를 9로 조정한 수용액에 녹인 후 1 당량의 NaBH4를 첨가하여 4시간 동안 상온에서 교반하여, pH 민감성 리간드를 합성하였다.
Citrate 로 안정화된 금 나노 입자의 합성
금의 전구체인 HAuCl4를 증류수에 녹이고 120℃에서 30분간 가열, 교반한 후 trisodium citrate를 첨가하여 다시 2시간 동안 120℃에서 가열, 교반한다. 이때 trisodium citrate가 환원제 및 표면 리간드로 작용하게 되는데 수 분 내에 용액의 색이 노란색에서 붉은 색으로 변함으로써 금 나노 입자가 만들어졌음을 알 수 있다. 이후 상온에서 교반하여 식힌다. (Ind . Eng . Chem . Res . 2007, 46, 3128-3136)
pH 민감성 금 나노 입자의 합성
합성한 pH 민감성 리간드가 과량으로 용해되어 있는 수용액에 citrate로 안정화된 금 나노 입자를 넣고 8시간동안 상온에서 교반하였다. pH 민감성 리간드의 한쪽 작용기가 dithiol로 carboxylic acid가 작용기인 citrate에 비해 금 나노 입자와 강한 표면 결합력을 가지고 있으므로 citrate가 pH 민감성 리간드로 ligand exchange된다. 이후 투석하여 여분의 리간드를 제거한다.
pH 민감성 금 나노 입자와 약물의 결합
1) pH 민감성 금 나노 입자와 Alexa Fluor 488 hydrazide의 결합체 합성
pH 민감성 금 나노 입자를 pH 7.0 phosphate buffer에 분산시킨 후 과량의 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDC)와 sulfo-N-hydroxy succinimide (sulfo-NHS)를 첨가, 상온에서 10 분간 교반하여 pH 민감성 금 나노 입자를 활성화시켰다. 반응 용액을 pH 7.0 phosphate buffer로 3번 투석하여 여분의 EDC와 sulfo-NHS를 제거하고 증류수에 분산되어 있는 Alexa Fluor 488 hydrazide를 첨가하였다. 이후 상온에서 3시간 동안 교반하여 pH 민감성 금 나노 입자와 Alexa Fluor 488 hydrazide의 결합체를 형성한 후 증류수로 3번 투석하여 여분의 Alexa Fluor 488 hydrazide를 제거하였다.
결합체 형성을 위해 사용한 EDC와 sulfo-NHS는 pH 민감성 금 나노 입자 말단의 카르복시산(carboxylic acid)과 Alexa Fluor 488 hydrazide의 일차 아민(primary amine)기를 아마이드(amide) 결합을 통해 결합시켜 주는 분자체로서, 이를 통해 pH 민감성 금 나노 입자와 Alexa Fluor 488 hydrazide의 결합체를 도 7과 같이 결합체를 형성하였다.
형성된 결합체가 세포 내 엔도좀과 같은 약산성 조건에 노출되면 도 8과 같이 pH 민감성 금 나노 입자 표면 분자체의 가수분해가 일어나 금 나노 입자로부터 Alexa Fluoro 488 hydrazide를 방출하게 된다.
2) pH 민감성 금 나노 입자와 doxorubicin의 결합체 합성
pH 민감성 금 나노 입자를 pH 7.0 phosphate buffer에 분산시킨 후 과량의 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDC)와 sulfo-N-hydroxy succinimide (sulfo-NHS)를 첨가, 상온에서 10 분간 교반하여 pH 민감성 금 나노 입자를 활성화시킨다. 반응 용액을 pH 7.0 phosphate buffer로 3번 투석하여 여분의 EDC와 sulfo-NHS를 제거하고 pH 8.0 phosphate buffer에 분산되어 있는 doxorubicin을 첨가한다. 이후 상온에서 3시간 동안 교반하여 pH 민감성 금 나노 입자와 doxorubicin의 결합체를 형성하였다.
합성한 pH 민감성 금 나노 입자와 doxorubicin의 결합체는 정제하지 않고 바로 세포와 함께 배양하였다. 결합체 형성을 위해 사용한 EDC와 sulfo-NHS는 pH 민감성 금 나노 입자 말단의 카르복시산(carboxylic acid)과 Doxorubicin의 일차 아민(primary amine)기를 아마이드(amide) 결합을 통해 결합시켜 주는 분자체로서, 이를 통해 pH 민감성 금 나노 입자와 Doxorubicin의 결합체를 도 9와 같이 형성할 수 있다.
결합체가 세포 내 엔도좀과 같은 약산성 조건에 노출되면 도 10과 같이 pH 민감성 금 나노 입자 표면 분자체의 가수분해가 일어나 금 나노 입자로부터 Doxorubicin를 방출하게 된다.
이때 pH 민감성 금 나노 입자의 표면 전하가 (-)에서 (+)로 바뀌게 되는데 이 과정에서 정전기적 인력에 의해 입자 간의 응집체를 형성하여 장파장의 빛을 흡수할 수 있으므로 항암 약물에 의한 화학 치료와 더불어 장파장의 빛을 이용한 광열 치료를 동시에 수행할 수 있다.
형광 시험
pH 민감성 금 나노 입자의 표면 분자체에 Alexa Fluor 488 hydrazide를 도입한 결합체 용액과 결합체에 KCN을 첨가하여 금 나노 입자를 녹여낸 용액의 흡광 및 형광 스펙트럼을 도 3에 나타내었다.
결합체가 잘 분산된 금 나노 입자의 흡광 특성인 500 nm 근처의 흡광대역을 가지는 것을 통해 염료가 결합한 후에도 금 나노 입자가 안정하게 잘 분산되어 있는 것을 알 수 있다 (도 3, 좌측 흑색).
같은 용액에 KCN을 첨가하여 금 나노 입자를 녹여낸 후에는 금 나노 입자에 의한 흡광특성이 사라지는 것을 통해 금 나노 입자가 완전히 제거되었음을 알 수 있다 (도 3, 좌측 적색).
각각의 형광 스펙트럼의 경우 원래의 결합체 용액에서는 Alexa Fluor 488 hydrazide의 형광 세기가 매우 작지만, 여기에 KCN을 첨가하여 금 나노 입자를 제거한 후에는 형광 세기가 약 50 배 이상 크게 증가하였다 (그림 3, 우측).
이를 통해 금 나노 입자에 의한 염료의 형광 소멸 작용이 존재함을 알 수 있고, 따라서 pH 민감성 금 나노 입자에 염료가 성공적으로 도입되어 안정한 결합체를 형성하고 있음을 확인할 수 있다.　
pH 민감성 금 나노 입자의 표면 분자체 말단에 특정 분자가 도입된 결합체가 산성 조건에 노출되면 가수분해에 의해 말단의 작용기가 해리되므로 도입된 분자를 방출하게 되고, 그 후 나노 입자는 인접한 입자들 간의 정전기적 인력에 의해 응집체를 형성하게 된다.
이를 확인하기 위해 앞서 합성한 pH 민감성 금 나노 입자와 Alexa Fluor 488 hydrazide의 결합체를 각각 pH 7.6 및 pH 1.0 조건에 분산시킨 후 흡광 및 형광 스펙트럼을 측정하였다. 측정된 스펙트럼을 도 4에 도시하였다.
좌측의 흡광 스펙트럼에서, 결합체가 중성 조건인 pH 7.6 에서는 잘 분산되어 500 nm 근처의 흡광대역을 가지지만, 산성 조건인 pH 1.0 에서는 빠르게 응집체를 형성하여 흡광대역이 600 nm 이상의 장파장으로 이동함을 알 수 있다.
우측의 형광 스펙트럼의 경우, pH 7.6 에 비해 pH 1.0 에서 Alexa Fluor 488 hydrazide의 형광의 세기가 증가한 것을 확인할 수 있다. 이는 결합체가 산성 조건에 노출되었을 때 금 나노 입자에 의한 Alexa Fluor 488 hydrazide의 형광 소멸 작용이 억제되는 것을 의미하는 것으로써, pH 민감성 금 나노 입자 표면에 도입된 Alexa Fluor 488 hydrazide가 해리되어 금 나노 입자와의 거리가 멀어지고 있음을 알 수 있다.
위의 결과를 통해 pH 민감성 금 나노 입자와 Alexa Fluor 488 hydrazide의 결합체가 산성 조건에서 Alexa Fluor 488 hydrazide의 방출을 개시함과 동시에 금 나노 입자들 간의 응집체가 형성되어 흡광 대역이 장파장으로 이동하는 것을 알 수 있다.
도 5는 암세포인 쥐의 흑색종 세포에 pH 민감성 금 나노 입자와 Alexa Fluor 488 hydrazide 결합체를 함께 배양한 후 배양 시간에 따라 Alexa Fluor 488 hydrazide의 세포 내 형광 세기의 증가를 관찰한 현미경 사진이다.
결합체가 세포에 내입되면 세포 내 산성 pH를 가질 수 있는 엔도좀과 같은 부분에서 가수분해가 일어나 Alexa Fluor 488 hydrazide의 해리가 유도된다. 이때 금 나노 입자로의 에너지 전달 현상에 의해 소멸되어 있던 Alexa Fluor 488 hydrazide의 형광이 회복되어 세포 내부에서 녹색의 형광을 관찰할 수 있다.
도 5에서 결합체를 세포와 함께 배양한 후　 10분, 30분이 지났을 때에는 매우 약한 형광만이 관찰되나, 1시간 후부터 세포 내부에서 강한 형광이 보이기 시작하여 3시간이 지나면 형광 세기가 더욱 증가하는 것을 알 수 있다.
이를 통해 세포에 내입된 pH 민감성 금 나노 입자의 결합체로부터 Alexa Fluor 488 hydrazide가 점진적으로 방출되는 것을 확인할 수 있다.　
이처럼 pH 민감성 금 나노 입자의 결합체가 세포 내로 이입된 후 시간이 지남에 따라 점차 가수분해가 일어나 결합하고 있던 분자가 해리되는 현상을 이용하면 항암 약물을 pH 민감성 금 나노 입자 표면에 결합시켜 약물 전달체로 사용할 수 있다.
약물 시험
본 실시예에서는 항암 약물로 doxorubicin을 사용하였다. Doxorubicin은 세포 핵 안의 DNA에 삽입되어 세포의 사멸을 유도하는 항암제로써 600 nm 근처의 주황색 형광을 방출한다. 따라서 결합체가 암세포에 침투한 후 산성 조건에 따른 가수분해에 의해 doxorubicin이 금 나노 입자로부터 해리되면 암세포 핵 안으로 doxorubicin이 전달되어 핵이 주황색 형광을 방출하게 된다. 시험결과를 도 6에 도시하였다.
실험군은 pH 민감성 금 나노 입자의 표면 분자체에 항암제인 doxorubicin을 도입한 후 유방암 세포들과 함께 배양하여 결합체의 세포 내 포획을 유도하였다 (도 6의 중간 열).
비교군으로 doxorubicin이 결합되지 않은 pH 민감성 금 나노 입자 (도 6의 좌측 열) 및 pH 민감성 금 나노 입자가 결합되지 않은 doxorubicin (도 6의 우측 열)을 같은 조건으로 세포와 함께 배양하였다.
배양 후 형광 현미경으로 세포를 관찰하였을 때 doxorubicin에 의해 세포 내 핵이 주황색으로 염색되는 정도를 통해 핵으로 전달되는 doxorubicin의 양을 정성적으로 확인할 수 있다.
먼저 대조군으로 사용한 doxorubicin이 결합되지 않은 pH 민감성 금 나노 입자의 경우에는 doxorubicin이 존재하지 않으므로 24 시간이 지나도 세포 핵에서 형광이 관찰되지 않는다.
반면 pH 민감성 금 나노 입자와 doxorubicin의 결합체를 배양한 경우에는 시간이 지남에 따라 천천히 doxorubicin의 형광이 나타나기 시작하여 12시간 (도 6의 중간 열, 네 번째 항)이 지났을 때 뚜렷하게 주황색으로 염색된 핵을 볼 수 있고, 24시간 후 (그림 6의 중간 열, 다섯 번째 항)에는 매우 선명한 형광이 관찰된다.
또 다른 대조군인 pH 민감성 금 나노 입자가 결합되지 않은 doxorubicin만을 배양하였을 때는 1시간 (그림 6의 우측 열, 첫 번째 항)만 배양하여도 형광이 관찰되기 시작하여 3시간 후 (그림 6의 우측 열, 세 번째 항)에 비교적 강한 형광이 관찰되고 이후에는 시간이 지남에 따라 약간씩 형광 세기가 증가하기는 하지만 그 변화가 상대적으로 적은 것을 알 수 있다.
이처럼 짧은 배양 시간 조건에서도 강하게 형광이 관찰되는 doxorubicin만을 배양한 경우에 비해 pH 민감성 금 나노 입자와 doxorubicin의 결합체는 형광의 세기 증가가 상대적으로 느리다.
하지만 두 경우 모두 24시간 후에는 비슷한 형광 세기를 가지는데 충분한 시간이 지난 후에는 세포 핵으로 전달되는 doxorubicin의 양이 동일함을 의미하는 것으로, pH 민감성 금 나노 입자와 결합하고 있는 doxorubicin이 대부분 방출되는 것을 알 수 있다.
pH 민감성 금 나노 입자와 doxorubicin의 결합체를 배양한 세포에서 doxorubicin의 형광이 관찰되기 위해서는 결합체가 세포 내로 내입한 후 가수분해를 통해 doxorubicin이 해리되어야 한다.
따라서 pH 민감성 금 나노 입자와 doxorubicin의 결합체가 세포 내로 내입되고 산성인 엔도좀에서 가수분해가 일어나 doxorubicin을 방출하는 일련의 과정이 비교적 느리게 일어나 doxorubicin이 세포 핵으로 축적되는데 오랜 시간이 소요되는 것을 확인할 수 있다.
위의 결과를 바탕으로 pH 민감성 금속 나노 입자의 표면 분자체에 항암 약물을 도입하여 항암제 전달 시스템으로 사용할 경우 pH 민감성 금속 나노 입자를 사용하지 않는 경우에 비해 약물 방출의 제어가 보다 용이할 것으로 기대할 수 있다.
즉, 항암 약물만을 투여하였을 때는 매우 빠른 시간 안에 세포핵으로의 축적이 일어나 단기간에 과량의 약물을 복용한 것과 같은 효과를 보이지만, pH 민감성 금속 나노 입자와의 결합체 시스템을 사용하면 약물이 비교적 긴 시간동안 지속적으로 방출되므로 장시간동안 제어된 농도의 약물을 사용하는 효과를 얻을 수 있다.
이처럼 pH 민감성 금속 나노 입자와의 결합체 시스템을 통해 약물 방출을 제어할 수 있게 되면 약물 용량의 과부족과 관련된 독성을 줄일 수 있고, 투약 횟수를 줄임으로써 환자가 겪는 불편을 감소시킬 수 있다. 또한 pH 민감성 금 나노 입자의 용해도가 뛰어나므로 낮은 항암 약물의 용해도를 개선할 수 있고, 다양한 종류의 항암 약물을 결합하여 사용할 수 있다는 장점을 가질 수 있다.
이때 사용하는 항암 약물은 doxorubicin과 같은 기존의 여러 항암제 혹은 siRNA와 같은 유전자 치료제 등 다양한 종류의 항암제가 사용 가능하다.
pH 민감성 금속 나노 입자는 이러한 항암 약물 전달체로의 기능 외에도, 항암 약물 방출 후 금속 나노 입자가 응집체를 형성하여 뛰어난 광열 치료 효과를 가지므로 광열 치료를 병행함으로써 보다 완전한 암세포의 사멸을 유도할 수 있다는 장점을 가지고 있다.
이러한 장점들을 이용하면 pH 민감성 금속 나노 입자와 항암 약물의 결합체 시스템을 효과적인 항암 약물 전달체 및 항암 치료제로 사용할 수 있을 것으로 기대된다.

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  9. 금속 나노입자의 표면에 카르복실기를 포함하고 산성 pH에서 분해되는 화합물이 형성되고, 상기 화합물의 분해에 의해서 금속 나노입자가 응집되는 pH 민감성 금속 나노입자의 카르복실기에 항암제의 아민기 또는 수산기가 결합한 것이며, 여기서 상기 pH 민감성 금속 나노입자는 금속 나노입자의 표면에 하기 화학식 (1)로 표현되는 화합물이 결합된 것을 특징으로 하는 항암 치료용 금속 나노입자:
    Figure 112012044065309-pat00025
    (1).
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  11. 제9항에 있어서, 상기 금속 나노입자는 5 - 15 nm 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 항암 치료용 금속 나노입자.
  12. 제9항에 있어서, 상기 항암제는 가수 분해에 의해서 분리되는 것을 특징으로 하는 항암 치료용 금속 나노입자.
  13. 제9항에 있어서, 상기 항암제는 doxorubicin, Methotrexate, Paclitaxel, Cisplatin, Bleomycin 인 것을 특징으로 하는 항암 치료용 금속 나노 입자.
  14. 제9항에 있어서, -NH2기를 포함하는 항암제는 -NH2기가 하기 화학식(2)로 치환되어 분리되는 것을 특징으로 하는 항암 치료용 금속 나노 입자.
    Figure 112012045803221-pat00009
    (2)
  15. 하기 화학식(3) 표현되는 화합물이 결합된 항암 치료용 금속 나노 입자.
    Figure 112010024123445-pat00010
    (3)
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  22. 금속 나노입자의 표면에 카르복실기를 포함하고 산성 pH에서 분해되는 화합물이 형성되고, 상기 화합물의 분해에 의해서 금속 나노입자가 응집되는 pH 민감성 금속 나노입자의 카르복실기에 1차 아민기 또는 -OH기를 포함하는 항암제, 광민감제, 유전자 치료제 또는 단백질 치료제를 결합한 것이며, 여기서 상기 pH 민감성 금속 나노입자는 금속 나노입자의 표면에 하기 화학식 (1)로 표현되는 화합물이 결합된 것을 특징으로 하는 금속 나노입자:
    Figure 112012044065309-pat00026
    (1).
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