KR20070088393A - 자성 나노복합체를 이용하여 표적 물질을 분리하는 방법 - Google Patents

자성 나노복합체를 이용하여 표적 물질을 분리하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자성 나노입자가 하나 이상의 소수성 영역과 하나 이상의 친수성 영역을 가지는 양친매성 화합물에 의해 둘러싸여 있고, 상기 친수성 영역에 존재하는 하나 이상의 친수활성성분 결합영역이 조직 특이적 결합 성분과 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 자성 나노복합체와 표적 물질을 결합시키고, 상기 자성 나노복합체와 표적 물질의 결합물에 자기장을 가하여 표적 물질을 분리하는 방법에 관한 것이다.
나노입자, 양친매성 화합물, 자기장, 자성분리

Description

자성 나노복합체를 이용하여 표적 물질을 분리하는 방법{Method for separating target substance by using magnetic nano-composite}
도 1은 본 발명에 따른 자성 나노복합체의 응용분야를 도시한 모식도이다.
도 2는 본 발명에 따른 외부 자기장에 의한 표적세포를 분리할 수 있는 자성분리제의 개념도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 포화지방산을 이용한 자성 나노입자의 투과전자현미경 사진 및 자기적 특성을 도시한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 다른 실시예에 따른 불포화지방산을 이용한 자성 나노입자의 투과전자현미경 사진 및 자기적 특성을 도시한 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따른 친수활성성분 결합영역이 카르복실기로 치환된 생분해성 양친매성 고분자의 합성과정이다.
도 6은 본 발명에 따른 친수활성성분 결합영역이 카르복실기로 치환된 생분해성 양친매성 고분자를 핵자기공명을 이용하여 결합을 확인한 결과이다.
도 7은 본 발명에 따른 친수활성성분 결합영역이 카르복실기로 치환된 생분해성 양친매성 고분자를 적외선 분광법으로 확인한 결과이다.
도 8은 본 발명의 따른 생분해성 고분자를 이용한 자성 나노복합체의 제조방법을 도시한 모식도이다.
도 9는 본 발명의 에멀젼 방법에 의해 제조된 MnFe2O4가 폴리락타이드코글리콜라이드-폴리에틸렌글리콜에 의해 봉입된 나노복합체의 전자현미경 사진이다.
도 10은 본 발명의 에멀젼 방법에 의해 제조된 MnFe2O4가 폴리락타이드코글리콜라이드-폴리에틸렌글리콜에 의해 봉입된 자성 나노복합체의 광산란 방법에 의한 크기분포도이다.
도 11은 본 발명에 따른 열중력분석방법을 통해 제조된 MnFe2O4가 폴리락타이드코글리콜라이드-폴리에틸렌글리콜에 봉입된 질량비를 구한 결과이다.
도 12는 본 발명에 따른 MnFe2O4가 폴리락타이드코글리콜라이드-폴리에틸렌글리콜에 봉입된 자성 나노복합체의 자기이력곡선이다.
도 13은 본 발명에 따른 형광 염료가 봉입된 자성 나노복합체가 외부 자기장에 의해 정렬한 사진이다.
도 14는 본 발명에 따른 MnFe2O4가 봉입되어 있는 자성 나노복합체의 표적세포에 대한 친화성을 유세포 분석기에 의해 확인한 그림이다.
도 15는 본 발명에 따른 MnFe2O4가 봉입되어 있는 자성 나노복합체가 부착된 표적세포가 외부자기장에 의해 한쪽 벽면으로 이동하는 모습을 확인한 사진이다.
본 발명은 자성 나노복합체를 이용하여 표적 물질을 분리하는 방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 자성 나노입자가 하나 이상의 소수성 영역과 하나 이상의 친수성 영역을 가지는 양친매성 화합물에 의해 둘러싸여 있고, 상기 친수성 영역에 존재하는 하나 이상의 친수활성성분 결합영역이 조직 특이적 결합 성분과 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 자성 나노복합체와 표적 물질을 결합시키고, 상기 자성 나노복합체와 표적 물질의 결합물에 자기장을 가하여 표적 물질을 분리하는 방법에 관한 것이다.
나노기술은 물질을 원자, 분자 수준에서 조절 및 제어하는 기술로서 신물질, 또는 신소자 창출에 적합하여 그 응용분야가 전자, 재료, 통신, 기계, 의약, 농업, 에너지, 및 환경 등 매우 다양하다.
현재 나노기술은 다양하게 발전하고 있으며 크게 세 가지 분야로 분류되어 있다. 첫째, 나노 소재로 극미세한 크기의 새로운 물질과 재료를 합성하는 기술에 관한 것이다. 둘째, 나노 소자인데 나노 크기의 재료들을 조합하거나 배열하여 일정한 기능을 발휘하는 장치를 제조하는 기술에 관한 것이다. 셋째, 나노-바이오라 불리는 나노기술을 생명공학에 응용하는 기술에 관한 것이다.
특히, 나노-바이오 분야에서 자성 나노입자들은 생체 물질의 분리, 자기공명 영상 진단 프로브, 거대자기저항센서를 포함한 바이오 센서, 마이크로 유체계 센서, 약물/유전자 전달, 및 자성 고온치료 등의 넓은 응용범위에 걸쳐 사용되고 있다.
구체적으로 자성 나노 입자는 분자 자기공명영상의 진단 프로브 (조영제)로 사용될 수 있다. 자성 나노 입자는 나노 입자 주변의 물분자의 수소원자의 스핀-스핀 이완시간을 단축시켜 자기공명영상 신호를 증폭시키는 효과를 나타내 지금까지 공명 영상 진단에 널리 사용되고 있다.
또한 자성 나노 입자는 거대 자기-저항 바이오센서 (Giant magnetic resistance (GMR) sensor) 의 프로브 물질로 작용할 수 있다. 자성 나노 입자가 거대자기저항 바이오 센서 표면에 패턴되어 있는 생체 분자를 감지하여 결합하면, 자성 입자에 의해 거대자기저항 센서의 전류 신호가 변하게 되고 이를 이용하면 생체분자를 선택적으로 검출이 가능하다. (US 6,452,763 B1; US 6,940,277 B2; US 6,944,939 B2; US 2003/0133232 A1).
또한 자성 나노 입자는 생체 분자의 분리에도 응용될 수 있다. 예를 들면, 특정한 생체 마커를 발현하는 세포와 다른 여러 가지 세포들이 섞여 있을 때, 자성 나노 입자가 특정한 생체 마커와 선택적으로 결합하게 한 후, 외부에서 자기장을 걸어주면 자기장 방향으로 원하는 세포만 분리할 수 있다 (Whitehead et al. US patent 4,554,088,US 5,665,582, US 5,508,164, US 2005/0215687 A1 ). 또한 세포의 분리뿐만 아니라, 단백질, 항원, 펩타이드, DNA, RNA, 및 바이러스 등 다양한 생체 분자의 분리에 응용될 수 있다. 또한 자성 나노 입자는 자성 마이크로 유체 센서에 응용되어 생체 분자의 분리 및 검출할 수 있다. 칩 위에 매우 작은 채널을 만들어 그 안에 자성 나노 입자를 흘려줌으로써 마이크로 단위의 유체계에서 검출과 분리가 가능하다.
한편, 자성 나노 입자는 약물 또는 유전자의 전달을 통한 생체 치료에도 사용될 수 있다. 자성 나노 입자에 화학적인 결합 또는 흡착을 통해 약물 또는 유전자를 싣고 외부 자기장을 이용하여 원하는 위치로 이동시켜 특정부위에 약물 및 유전자를 방출을 가능하게 하여 선택적인 치료효과를 가져올 수 있게 한다 (US 6,855,749).
자성 나노 입자를 이용한 생체 치료로의 응용의 또 하나의 예로서, 자성 스핀 에너지를 이용한 고온 치료를 들 수 있다 (US 6,530,944 B2, US 5,411,730). 자성 나노 입자는 외부의 라디오주파수의 교류전류를 흘려주면 스핀 플립핑 (flipping) 과정을 통해 열을 방출하게 된다. 이때 나노 입자 주변의 온도가 40 oC 이상이 되면 세포가 높은 열에 의해 죽게 되어 질병 세포를 선택적으로 사멸시킬 수 있다.
자성 나노입자들이 전술한 용도에 이용되기 위해서는 자기적 성질이 우수하고, 생체 내, 즉 수용성 환경에서 안정적으로 운반 및 분산되어야 하며, 생체 활성 물질과 쉽게 결합할 수 있어야 한다. 이러한 조건을 만족시키기 위하여 현재까지 다양한 기술들이 개발되어져 왔다.
미국특허공보 US 6,274,121호는 산화철과 같은 금속을 포함한 상자기성 나노입자에 관한 것으로 상기 나노입자의 표면에 조직 특이적인 결합 물질, 진단 또는 약제학적으로 활성인 물질과 커플링(coupling)될 수 있는 결합 자리를 포함하는 무기 물질을 부착한 나노입자를 개시하고 있다.
미국특허공보 US 6,638,494호는 산화철과 같은 금속을 포함한 상자기성 나노입자에 관한 것으로 상기 나노입자의 표면에 특정한 카르복실산을 부착하여 중력 또는 자기장에서 나노입자가 응집 및 침전되는 것을 방지하는 방법을 개시하고 있다. 상기 특정한 카르복실산으로는 말레산, 타르타르산, 또는 글루카르산과 같은 지방족 디카르복실산, 또는 시트르산, 시클로헥산, 또는 트리카르복실산과 같은 지방족 폴리디카르복실산이 이용되었다.
미국특허공개공보 US 2004/58457호는 단층(monolayer)으로 둘러싸인 기능성 나노입자에 관한 것으로 상기 단층에는 이기능성(bifunctional) 펩타이드가 부착되며 상기 펩타이드에는 DNA 및 RNA를 포함한 다양한 생폴리머(biopolymer)가 결합될 수 있다.
영국특허공보 GB 223,127호는 단백질 주형내에 자기 나노 입자 형성 스텝을 포함한 자기 나노 입자의 제조 방법에 관한 것으로 아포페리틴에 자성 나노 입자를 캡슐화 하는 방법에 대해 기술하였다.
미국특허공보 US 2003/190,471호는 이중미셀 (bi-micellear vesicle)안에서 망간 아연 산화물을 나노 입자로 형성시키는 방법에 관한 것으로써 형성된 자성 나노 입자의 열처리 과정을 통해 향상된 성질을 나타내는 나노 입자를 기술하였다.
미국특허공보 US 2005/130,167는 16-머캅토헥사데카노산(16-mercaptohexadecanoic acid)으로 둘러싸인 수용성 자성 나노 입자의 합성과 합성된 자성 나노 입자에 상 전이제(transfection agent)인 TAT 펩티드(peptide)를 이용하여 세포내 자기적 라벨링(intracellular magnetic labeling)으로 실험 쥐 내의 바 이러스 및 mRNA 검출에 관하여 기술하였다.
대한민국특허출원 제 10-1998-0705262호는 녹말 코팅과 임의의 폴리알킬렌 옥사이드 코팅을 구비한 초상자성 철 산화물 코어 입자를 포함하는 입자와 이를 포함하는 MRI 조영제를 개시하고 있다.
그러나 상기 방법들로 제조된 수용성 나노입자는 다음과 같은 단점을 갖고 있다. 미국특허공보 US 6,274,121호, US 6,638,494호, US 2004/58457호, 미국특허공보 US 2003/190,471호, 미국특허공보 US 2005/130,167, 영국특허공보 GB 223,127, 대한민국특허출원 제 10-1998-0705262호에서 개시된 나노 입자는 주로 수용액에서 합성하는데 이러한 경우 나노입자의 크기 조절이 어렵고 합성된 나노입자는 불균일한 크기 분포도를 나타낸다. 또한, 저온에서 합성되기 때문에 나노입자의 결정성이 낮으며, 비화학양론적 화합물(non-stoichiometric compound)이 형성되는 경향이 있다. 따라서 상기 방법들로 제조된 나노입자는 수용액에서 콜로이드 안정성이 떨어져 생체 응용 시 뭉침, 및 큰 비선택성 결합 등을 나타내는 문제점을 갖고 있다.
본 발명은 상기와 같은 문제를 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 수용액에서 안정성이 높고 생체 독성이 적어서 생체의 진단 및 치료에 광범위하게 응용할 수 있는 자성 나노복합체를 이용하여 표적 물질을 분리하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 자성 나노입자가 하나 이상의 소수성 영역과 하나 이상의 친수성 영역을 가지는 양친매성 화합물에 의해 둘러싸여 있고, 상기 친수성 영역에 존재하는 하나 이상의 친수활성성분 결합영역이 조직 특이적 결합 성분과 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 자성 나노복합체와 표적 물질을 결합시키고, 상기 자성 나노복합체와 표적 물질의 결합물에 자기장을 가하여 표적 물질을 분리하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 분리 방법에 있어서, 상기 표적 물질의 대표예는 생체 분자로서, 세포, 단백질, 항원, 펩타이드, DNA, RNA, 또는 바이러스 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 상기 자성 나노복합체의 특징은 나노입자의 표면에 양친매성 화합물을 부가하여 양친매성 화합물의 소수성 영역이 나노입자의 표면과 결합하고, 양친매성 화합물의 친수성 영역이 나노복합체의 최외곽에 분포하고 있는 것이다. 여기서 양친매성 화합물의 소수성 영역은 수소결합, 반데르발스력, 및 극성 인력 등의 물리적 결합에 의하여 나노입자의 표면과 결합한다. 따라서 상기 소수성 영역은 소수성 영역의 메트릭스 내에 나노입자를 분포시키거나, 나노입자의 표면과 결합하는 역할을 할 뿐만 아니라, 필요에 따라서 소수성영역의 메트릭스 내에 약물을 물리적으로 봉입하거나, 소수성 영역의 일 말단에 약물을 화학적으로 결합시킬 수 있다. 한편 양친매성 화합물의 친수성 영역은 나노복합체의 최외곽에 분포하여 수불용성의 나노입자를 수용성 매질 중에서도 안정화시켜 생체 이용율을 극대화시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 자성 나노복합체의 다른 특징은 자성 나노입자인 금속, 자성 물질, 또는 자성 합금이 유기성 표면 안정제와 결합될 수 있다는 것이다. 여기서 상기 유기성 표면 안정제와 금속, 자성 물질, 또는 자성 합금의 결합은 금속, 자성 물질, 또는 자성 합금의 전구물질에 유기성 표면 안정제가 배위하여 착화합물 형성하여 이루어진다. 상기 유기성 표면 안정제는 양친매성 화합물의 소수성 영역을 안정화시키는 역할을 할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 자성 나노복합체의 또 다른 특징은 상기 소수성영역은 그 구조 내의 일부분에 하나 이상의 소수활성성분 결합영역(R1)을 가질 수 있을 뿐만 아니라, 상기 친수성영역은 그 구조 내의 일부분에 친수활성성분 결합영역(R2)을 가지고, 상기 친수활성성분 결합영역은 종양 마커와 특이적으로 결합할 수 있는 물질과 같은 조직 특이적 결합 성분과 결합되어 있어 암진단 지능형 조영제로 사용될 수 있다는 것이고, 이에 관한 모식도를 도 1에 도시하였다.
상기와 같은 본 발명에 따른 상기 자성 나노복합체는 도 8에 도시된 바와 같이 그 제조방법에 따라 하나 이상의 자성 나노입자가 소수성 영역에 분포된 코어 및 친수성 영역을 함유하는 셀을 포함하는 자성 나노복합체(이하, 에멀젼형 자성 나노복합체)와 하나의 자성 나노입자가 소수성 영역과 결합된 코어 및 친수성 영역을 함유하는 셀을 포함하는 자성 나노복합체(이하, 서스펜션형 자성 나노복합체)를 포함한다.
상기 에멀젼형 및 서스펜션형 자성 나노복합체의 자성 나노입자는 모두 유기성 표면 안정제가 금속, 자성 물질, 또는 자성 합금과 배위 결합되어 있는 것이 바람직하고, 자성 나노입자와 양친매성 화합물의 소수성 영역이 물리적으로 결합되어 있는 것이 바람직하다.
또한 상기 에멀젼형 나노복합체의 바람직한 직경은 1nm 내지 500nm이고, 보다 바람직한 직경은 25nm 내지 100nm이며, 서스펜션형 자성 나노복합체의 바람직한 직경은 1nm 내지 50nm이고, 보다 바람직한 직경은 5nm 내지 30nm이다.
본 발명에 따른 자성 나노복합체의 “자성 나노입자(nanoparticles)”는 자성을 가지고, 직경이 1nm 내지 1000nm, 바람직하게는 2nm 내지 100nm인 입자라면 제한 없이 사용될 수 있으나, 금속 물질(metal material), 자성 물질(magnetic material), 또는 자성 합금(magnetic alloy)인 것이 바람직하다.
상기 금속은 특별히 제한되지는 않으나, Pt, Pd, Ag, Cu 및 Au로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
상기 자성 물질 역시 특별히 제한되지는 않으나, Co, Mn, Fe, Ni, Gd, Mo, MM'2O4, 및 MxOy (M 및 M'는 각각 독립적으로 Co, Fe, Ni, Mn, Zn, Gd, 또는 Cr을 나타내고, 0 < x ≤3, 0 < y ≤5)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
또한 상기 자성 합금 역시 특별히 제한되지는 않으나 CoCu, CoPt, FePt, CoSm, NiFe 및 NiFeCo로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
또한 상기 금속, 자성 물질, 또는 자성 합금은 유기성 표면 안정제와 결합되어 있는 것이 바람직하다. 유기성 표면 안정제(surface stabilizer)는 본 발명의 나노입자의 상태와 크기를 안정화시킬 수 있는 유기 기능성 분자를 의미하며 대표적인 예로는 계면활성제가 포함된다.
상기 계면활성제는 알킬 트라이메틸암모늄 할라이드(alkyl trimethylammonium halide)을 포함하는 양이온 계면활성제; 올레산 (oleic acid), 라우르산(lauric acid), 또는 도데실산(dodecylic acid)과 같은 포화 또는 불포화 지방산, 트리옥틸포스핀 옥사이드(trioctylphosphine oxide: TOPO), 트리옥틸포스핀(trioctylphosphine: TOP), 또는 트리부틸포스핀(tributylphosphine)과 같은 트리알킬포스핀 또는 트리알킬포스핀옥사이드, 도데실아민, 올레익아민(oleic amine), 트리옥틸아민(trioctylamine), 또는 옥틸아민(octylamine)과 같은 알킬아민(alkyl amine), 또는 알킬티올(alkyl thiol)을 포함하는 중성 계면활성제; 및 소디움 알킬 설페이트 (sodium alkyl sulfate), 또는 소디움 알킬 포스페이트 (sodium alkyl phosphate)을 포함하는 음이온 계면활성제를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
특히, 나노입자의 안정화 및 균일한 크기 분포를 고려할 때, 포화 또는 불포화 지방산 및/또는 알킬아민을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 양친매성 화합물은 하나 이상의 소수성 영역(P1)과 하나 이상의 친수성 영역(P2)을 가지는 화합물이라면 특별히 제한되지 않는다. 상기 양친매성 화합물에 있어서, 소수성영역(P1) 및 친수성영역(P2)은 다수 개 연결되어 부착될 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 양친매성 화합물은 P1-P2, P1-P2-P1, P2-P1-P2, P1-(P2-P1)n-P2, P1-(P2-P1)n-P1, P2-(P1-P2)n-P1, 또는 P2-(P1-P2)n-P2 등 다양한 형태를 가질 수 있으며, 구조 내에 소수성 영역 또는 친수성 영역이 반복하여 존재할 수 있음은 물론이다.
본 발명에 따른 양친매성 화합물의 소수성 영역은 화합물 또는 고분자로 구성될 수 있으며, 예를 들어 생체 친화적인 포화 또는 불포화 지방산, 또는 소수성 고분자 등을 사용할 수 있다.
상기 포화 지방산은 특별히 제한되지 않으나, 부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프릭산, 라우르산(도데실산), 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 에이코사노산, 및 도코사노산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있으며, 불포화 지방산 역시 특별히 제한되지 않으나, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산, 에이코사펜타노산, 도코사헥사노산, 및 에르크산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 양친매성 화합물에 사용 가능한 포화 또는 불포화지방산을 하기 표 1 및 표 2에 나타내었다.
명칭 화학식 탄소사슬 길이
Butyric (butanoic acid) CH3(CH2)2COOH C4
Caproic (hexanoic acid) CH3(CH2)4COOH C6
Caprylic (octanoic acid) CH3(CH2)6COOH C8
Capric (decanoic acid) CH3(CH2)8COOH C10
Lauric (dodecanoic acid) CH3(CH2)10COOH C12
Myristic (tetradecanoic acid) CH3(CH2)12COOH C14
Palmitic (hexadecanoic acid) CH3(CH2)14COOH C16
Stearic (octadecanoic acid) CH3(CH2)16COOH C18
Arachidic (eicosanoic acid) CH3(CH2)18COOH C20
Behenic (docosanoic acid) CH3(CH2)20COOH C22
영문명 화학식 탄소사슬 길이:이중결합수
Oleic acid CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH C18:1
Linoleic acid CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH C18:2
Alpha-linolenic acid CH3CH2CH(=CHCH2CH=)2CH(CH2)7COOH C18:3
Arachidonic acid CH3(CH2)4CH(=CHCH2CH)3=CH(CH2)3COOH C20:4
Eicosapentaenoic acid CH3CH2CH(=CHCH2CH)4=CH(CH2)3COOH C20:5
Docosahexaenoic acid CH3CH2CH(=CHCH2CH)5=CHCH2CH2COOH C22:6
Erucic acid CH3(CH2)7CH=CH(CH2)11COOH C22:1
한편, 본 발명에 따른 양친매성 화합물에 사용 가능한 상기 소수성 고분자는 특별히 제한되지 않으나, 폴리포스파젠, 폴리락티드, 폴리락티드-코-글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드, 폴리말릭산 또는 그 유도체, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리하이드록시부틸레이트, 폴리카보네이트, 폴리오르소에스테르, 소수성 폴리 아미노산 및 소수성 비닐계열 고분자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것이 바람직하다. 또한 상기 소수성 고분자는 중량평균분자량이 100 내지 100,000인 것이 바람직하다. 중량평균분자량이 100 미만이면 생체독성을 보이고, 100,000을 초과하면 응용이 어렵다.
본 발명에 따른 양친매성 화합물의 친수성 영역은 화합물 또는 고분자로 구성될 수 있으며, 예를 들어 생체친화성 고분자 등을 사용할 수 있다.
상기 생체친화성 고분자는 특별히 제한되지 않으나, 폴리알킬렌글리콜(PAG), 폴레에테르이미드(PEI), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 친수성 폴리 아미노산 및 친수성 비닐계열 고분자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것이 바람직하며, 폴리에틸렌글리콜이 보다 바람직하다. 또한 상기 생분해성 고분자는 중량평균분자량이 100 내지 100000인 것이 바람직하다. 중량평균분자량이 100 미만이면 생체독성을 보이고, 100000을 초과하면 응용이 어렵다.
특히 상기 폴리알킬렌글리콜은 폴리에틸렌글리콜(PEG) 또는 모노메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG)인 것이 바람직하고, 특히 카르복실 또는 아민으로 치환된 폴리에틸렌글리콜인 것이 보다 바람직하다.
또한 본 발명에 따른 자성 나노복합체의 상기 친수성영역(P2)은 그 구조 내의 일부분, 바람직하게는 말단에 친수활성성분 결합영역(R2)을 가지고, 상기 친수활성성분 결합영역(R2)은 조직 특이적 결합 성분과 결합되어 있는 것을 특징으로 한다.
상기 친수활성성분 결합영역(R2)은 결합되는 친수활성성분, 즉 조직 특이적 결합 성분에 따라 임의로 변화할 수 있으며, -COOH, -CHO, -NH2, -SH, -CONH2, -PO3H, -PO4H, -SO3H, -SO4H, -OH, -NR4 +X-, -술포네이트, -니트레이트, -포스포네이트, -숙신이미딜기, -말레이미드기, 및 -알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상이 기능기를 포함하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 조직 특이적 결합성분은 항원, 항체, RNA, DNA, 합텐(hapten), 아비딘(avidin), 스트렙타비딘(streptavidin), 뉴트라비딘 (neutravidin), 프로테인 A, 프로테인 G, 렉틴(lectin), 셀렉틴(selectin), 방사선동위원소로 표지된 성분, 종양 마커와 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 나노 복합체는 종양과 관련된 다양한 질병, 예를 들어 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 결장암 및 자궁경부암을 진단 및/또는 치료하는데 이용될 수 있다.
이와 같은 종양 세포는 정상 세포에서는 거의 또는 전혀 생산되지 않는 특정 물질을 발현 및/또는 분비하는데 이들을 일반적으로 “종양 마커(tumor marker)”라고 명명한다. 그러한 종양 마커와 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 상기 수용성 나노입자의 활성성분 결합영역에 결합시켜 만든 나노 복합체는 종양 진단에 유용하게 이용될 수 있다. 당업계에는 다양한 종양 마커뿐만 아니라 이들과 특이적으로 결합할 수 있는 물질이 공지되어 있다. 한편, 본 발명의 명세서에서 종양 마커와 특이적으로 결합할 수 있는 물질은 “활성성분”과 동일한 의미이며, 이들은 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
또한 본 발명에서 종양 마커는 작용 기작에 따라 리간드, 항원, 수용체, 및 이들을 코딩하는 핵산으로 분류할 수 있다.
종류 종양 마커의 예 활성 성분의 예
리간드 시냅토타그민 I의 C2 포스파티딜세린
아넥신 V
인테그린 인테그린 수용체
VEGF VEGFR
안지오포이에틴 1, 2 Tie2 수용체
소마토스타틴 소마토스타틴 수용체
바소인테스티날 펩타이드 바소인테스티날 펩타이드 수용체
항원 암성 태아성 항원 허셉틴(Genentech, USA)
HER2/neu 항원
전립선 특이 항원 리툭산(Genentech, USA)
수용체 폴산 수용체 폴산
종양 마커가 리간드인 경우에는 상기 리간드와 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 본 발명에 따른 나노 복합체의 활성성분으로 도입할 수 있는데 상기 리간드와 특이적으로 결합할 수 있는 수용체 또는 항체가 적합할 것이다. 본 발명에서 이용 가능한 리간드 및 이와 특이적으로 결합할 수 있는 수용체의 예로는 시냅토타그민의 C2(synaptotagmin의 C2)와 포스파티딜세린, 아넥신 V(annexin V)와 포스파티딜세린, 인테그린(integrin)과 이의 수용체, VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)와 이의 수용체, 안지오포이에틴(angiopoietin)과 Tie2 수용체, 소마토스타틴(somatostatin)과 이의 수용체, 바소인테스티날 펩타이드(vasointestinal peptide)와 이의 수용체 등이 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.
종양 마커가 항원인 경우 상기 항원과 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 본 발명에 따른 나노복합체의 활성성분으로 도입할 수 있는데 상기 항원과 특이적으로 결합할 수 있는 항체가 적합할 것이다. 본 발명에서 이용 가능한 항원 및 이와 특이적으로 결합하는 항체의 예로는 암성 태아성 항원(carcinoembryonic antigen - 대장암 표지 항원)과 허셉틴(Genentech, USA), HER2/neu 항원(HER2/neu antigen - 유방암 표지 항원)과 허셉틴, 전립선 특이 항원 (prostate-specific membrane antigen - 전립선암 표지 항원)과 리툭산(IDCE/Genentech, USA) 등이 있다.
종양 마커가 “수용체”인 대표적인 예는 난소암 세포에서 발현되는 폴산 수용체가 있다. 상기 수용체와 특이적으로 결합할 수 있는 물질(폴산 수용체의 경우에는 폴산)이 본 발명에 따른 나노복합체의 활성성분으로 도입될 수 있는데 상기 수용체와 특이적으로 결합할 수 있는 리간드 또는 항체가 적합할 것이다.
상술한 바와 같이 항체는 본 발명에 있어서 특히 바람직한 활성성분이다. 항체는 특정 대상과만 선택적이고 안정적으로 결합하는 성질을 갖고 있으며, 항체의 Fc 영역에 있는 리신의 -NH2, 시스테인의 -SH, 아스파라긴산 및 글루탐산의 -COOH는 수용성 나노복합체의 활성성분 결합영역 작용기와 결합하는데 유용하게 이용될 수 있기 때문이다.
이러한 항체는 상업적으로 입수하거나 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로 포유동물 (예, 마우스, 래트, 염소, 토끼, 말 또는 양)을 적절한 양의 항원으로 1회 이상 면역화시킨다. 일정 시간 후 역가가 적정 수준에 이르렀을 때, 포유동물의 혈청으로부터 회수한다. 회수한 항체는 원하는 경우 공지된 공정을 이용하여 정제하고 사용 시까지 냉동 완충된 용액에 저장할 수 있다.이러한 방법의 상세한 사항은 당업계에 잘 알려져 있다.
한편, 상기 “핵산”은 전술한 리간드, 항원, 수용체 또는 이의 일부분을 코딩하는 RNA 및 DNA를 포함한다. 핵산은 당업계에 알려진 바와 같이 상보적인 서열 간에 염기쌍(base pair)을 형성하는 특징을 갖고 있기 때문에 특정 염기서열을 갖는 핵산은 상기 염기서열에 상보적인 염기서열을 갖는 핵산을 이용하여 검출할 수 있다. 상기 효소, 리간드, 항원, 수용체를 코딩하는 핵산과 상보적인 염기서열을 갖는 핵산을 본 발명에 따른 나노복합체의 활성성분으로 이용할 수 있다.
또한, 핵산은 5’- 및 3’- 말단에 -NH2, -SH, -COOH 등의 작용기가 있어 활성성분 결합영역의 작용기와 결합하는데 유용하게 이용될 수 있다.
이러한 핵산은 당업계에 공지된 표준 방법에 의해, 예를 들면 자동 DNA 합성기 (예, 바이오써치, 어플라이드 바이오시스템스 등으로부터 구입할 수 있는 것)를 사용하여 합성할 수 있다. 예로서, 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오타이드는 문헌(Stein et al. Nucl. Acids Res. 1988, vol.16, p.3209)에 기술된 방법에 의해 합성할 수 있다. 메틸포스포네이트 올리고뉴클레오타이드는 조절된 유리 중합체 지지체를 사용하여 제조할 수 있다(Sarin et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1988, vol.85, p.7448).
한편 본 발명에 따른 자성 나노복합체의 상기 소수성영역(P1)은 그 구조 내의 일부분, 바람직하게는 말단에 하나 이상의 소수활성성분 결합영역(R1)을 가지는 것이 바람직하다. 상기 소수활성성분 결합영역(R1) 또는 소수성 영역(P1)에 약물을 중합하거나 봉입하고, 동시에 친수활성성분 결합영역(R2)에 조직 특이적 결합 성분을 동시에 결합하는 경우 본 발명에 따른 자성 나노복합체는 암진단 및 치료를 동시에 할 수 있는 약물전달체로 사용할 수 있다.
상기 소수성영역(P1)의 소수활성성분 결합영역(R1)은 결합되는 소수활성성분의 종류에 따라 임의로 변화될 수 있으며, 대표적으로 -COOH, -CHO, -NH2, -SH, -CONH2, -PO3H, -PO4H, -SO3H, -SO4H, -OH, -숙신이미딜기, -말레이미드기, 및 -알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기능기를 포함하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 소수활성성분은 특별히 제한되지는 않으나, 생체 활성성분, 고분자, 및 무기 지지체로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 특히 상기 생체 활성성분은 항암제, 항생제, 호르몬, 호르몬길항제, 인터루킨, 인터페론, 성장 인자, 종양 괴사 인자, 엔도톡신, 림포톡시, 유로키나제, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성제, 프로테아제 저해제, 알킬포스포콜린, 방사선 동위원소로 표지된 성분, 계면활성제, 심혈관계 약물, 위장관계 약물 및 신경계 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 것이 바람직하다.
한편, 상기 소수성 영역에 존재하는 소수활성성분, 특히 항암제는 물리적 봉입, 화학적 봉입, 또는 이 둘의 조합 또한 가능하다. 에멀전 방법과 서스펜션 방법에 의해 자성 나노복합체가 제조되는 중에 양친매성 고분자의 소수활성성분과 항암제의 물리적인 결합을 통해 약물의 봉입이 이루어지게 된다. 또한 자성 나노복합체를 구성하는 양친매성 고분자의 소수활성성분 결합영역과 화학적 결합이 가능한 항암제의 경우 적당한 가교제를 사용하여 양친매성 고분자의 소수활성성분 결합영역과 항암제의 결합이 가능하여 자성 나노복합체에 약물의 봉입이 이루어 질 수 있다.
본 발명에 따른 치료 방법에서 이용될 수 있는 항암제로는 이에 제한되는 것은 아니지만 에피루비신(Epirubicin), 도세탁셀(Docetaxel), 젬시타빈(Gemcitabine), 파클리탁셀(Paclitaxel), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 택솔(taxol), 프로카르바진(procarbazine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 디악티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 에토포시드(etoposide), 탁목시펜(tamoxifen) 독소루비신(doxorubicin), 미토마이신(mitomycin), 블레오마이신(bleomycin), 플리코마이신(plicomycin), 트랜스플라티눔(transplatinum), 빈블라스틴(vinblastin) 및 메토트렉세이트(methotrexate) 등이 있다.
본 발명에 따른 자성 나노복합체에 있어서, 양친매성 화합물은 소수성 영역-친수성 영역, 또는 친수성영역-소수성영역-친수성영역으로 이루어진 것이 바람직하다. 또한 친수성 및 소수성 영역에 각각의 활성성분결합영역이 포함되는 경우 소수활성성분 결합영역-소수성 영역-친수성 영역-친수활성성분 결합영역, 또는 친수활성성분 결합영역-친수성영역-소수성영역(-소수활성성분 결합영역)-친수성영역-친수활성성분 결합영역으로 이루어진질 수 있다. 특히 소수활성성분 결합영역-소수성 영역-NH2-친수성 영역-친수활성성분 결합영역과 같이 상기 친수성 영역과 소수성 영역에 -NH2- 같은 작용기가 있는 것이 바람직하다. 상기 친수성 영역과 소수성 영역에 존재하는 -NH2-기는 양친매성 화합물이 자성 나노입자의 표면에 부가되는 경우 보다 안정한 구조를 가질 수 있다.
또한 본 발명에 따른 자성 나노복합체에 있어서, 양친매성 화합물의 가장 바람직한 예는 카르복실폴리에틸렌글리콜-폴리락티드-코글리콜라이드 공중합체 또는 양 말단이 카르복시기로 치환된 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(프로필렌 옥사이드)-폴리(에틸렌 옥사이드) 공중합체이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일뿐, 어떠한 의미로도 본 발명을 제한하지 않는다.
< 제조예 1> 포화 지방산을 이용한 고민감도 자성 나노입자의 제조
6 nm의 마그네타이트(Fe3O4)는 벤질에테르 용매에서 도데실산(0.6몰)과 도데실 아민(0.6몰) 및 철 트리아세틸아세토네이트 (Aldrich)를 290℃에서 열분해 화학반응(thermal decomposition)시켜 (30 분) 합성하였다. 12 nm 산화철 나노입자는 도데실산(0.2몰), 도데실 아민(0.1몰), 상기 6 nm 산화철 나노입자(10 mg/ml) 및 철 트리에세틸아세토네이트를 포함하는 벤질에테르 용액을 290 ℃에서 30 분 동안 가열하여 제조하였다. 망간페라이트(MnFe2O4)는 위의 반응에 망간 투아세틸아세토네이트를 첨가하여 제조하였다. 제조된 마그네타이트 및 망간페라이트(MnFe2O4)의 투과전자현미경 사진을 각각 도 3a 및 b에 도시하였다. 상기 마그네타이트 및 망간페라이트의 자기적 특성은 VSM을 이용하여 측정하였으며 이를 각각 점선 및 실선으로 표시하여 도 3c에 도시하였다.
< 제조예 2> 불포화 지방산을 이용한 고민감도 자성 나노입자의 제조
6 nm의 마그네타이트(Fe3O4)는 벤질에테르 용매에서 올레인산(0.6 몰)과 올레일 아민(0.6몰) 및 철 트리아세틸아세토네이트 (Aldrich)를 290 ℃에서 열분해 화학반응(thermal decomposition)하여 (30 분) 합성하였다. 12 nm 산화철 나노입자는 올레인산(0.2 몰), 올레일 아민(0.1 몰), 상기 6 nm 산화철 나노입자(10 mg/ml) 및 철 트리에세틸아세토네이트를 포함하는 벤질에테르 용액을 290 ℃에서 30 분 동안 가열하여 제조하였다. 망간페라이트(MnFe2O4)는 위의 반응에 망간 투아세틸아세토네이트를 첨가하여 제조하였다. 제조된 마그네타이트 및 망간페라이트의 투과전자현미경 사진을 각각 도 4a 및 b에 도시하였다. 상기 마그네타이트 및 망간페라이트의 자기적 특성은 VSM을 이용하여 측정하였으며 이를 각각 점선 및 실선으로 표시하여 도 4c에 도시하였다.
< 제조예 3> 친수활성성분 결합영역이 카르복실기로 치환된 생분해성 양친매성 고분자의 합성
고분자들의 활성성분을 결합하여 친수활성성분 결합영역이 카르복실기로 치환된 생분해성 양친매성 고분자의 합성과정을 도 5c에 도시하였다. 0.05몰의 폴리락타이드-코-글리콜라이드, 0.2몰의 노말-하이드록시숙신이미드와 1,3-디사이클로헥실카르보이미드를 메틸렌클로라이드에 용해시킨 후 상온에서 질소 대기하에서 24시간동안 반응하였다. 반응물은 필터를 통해 거른후 차가운 디에틸테테르에 떨어뜨려 침전시켰다. 이 침전물은 디에틸에테르로 수차례 세척 후 진공상태에서 보관하였다.
위의 방법으로 활성화된 고분자 0.01몰을 취하여 8ml의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 후 양쪽 끝 말단 작용기가 아민기와 카르복실기로 치환된 폴리에틸렌글리콜을 0.01몰을 취하여 2ml의 메틸렌클로라이드에 용해시켜 조금씩 떨어뜨리면서 반응시켰다. 반응은 상온에서 질소 대기하에 12시간동안 이루어 졌으며, 반응물은 위에 언급한 방법을 통해 세척, 보관하였다. 합성된 고분자의 구조는 수소 핵자기공명(1H-NMR)과 적외선분광(FT-IR)을 통해 분석하였으며, 이를 도 6 및 7에 도시하였다.
< 실시예 1> 친수활성성분 결합영역이 카르복실기로 치환된 에멀젼형 자성 나노복합체의 제조
친수활성성분 결합영역이 카르복실기로 치환된 에멀젼형 수용상 자성나노복합체의 제조를 위해, 오일상으로는 클로로포름이 사용되며 상기 <제조예 3>에서 제조한 100mg의 양친매성 생분해성 고분자를 용해시키고 <제조예 1>에서 제조한 20mg의 자성나노입자를 분산시켰다. 그리고 자성 나노복합체에 형광성을 주기 위해 2mg의 닐레드(Nile red)를 오일상에 추가하였다. 수상으로는 20ml의 초순수가 사용되었다. 상기 두상을 혼합시켜 포화 시킨 후 이 혼합물을 초음파에 의해 10분동안유화시켰다. 상기 에멀젼을 12시간 동안 교반하여 오일상을 증발시키고 여러 번의 원심분리와 Sephacryl S-300 컬럼을 통하여 순도 높은 수용상 자성나노복합체를 얻었다. 제조된 입자는 투과 전자 현미경과 동적 레이저 광 산란법을 사용하여 확인하였고, 이를 도 9 및 10에 나타내었다. 봉입된 자성나노입자의 무게비율은 열중량분석 방법에 의해 분석하였으며 그 결과를 도11에 나타내었다. 자기적 특성은 VSM을 이용하여 측정하였으며 그 결과를 도 12에 나타내었다.
< 실시예 2> 자기장으로 세포의 분리를 위한 허셉틴-자성 나노복합체의 제조
허셉틴-자성나노복합체는 상기 <실시예 1>에서 제조한 친수성 고분자의 말단 작용기가 카르복실기로 치환된 자성 나노복합체를 0.5ml의 PBS 용액에 분산시켰다. 상기 수용상 자성나노복합체를 pH 7.4의 인산 완충용액에 분산시킨 후 허셉틴 0.5 mg을 첨가하여 상온에서 4시간동안 반응시켰다. 반응이 끝난후 Sephacryl S-300 컬럼을 통하여 반응하지 않은 허셉틴과 수용상 자성나노복합체를 제거하여 허셉틴-자성나노복합체를 제조하였다. 상기 항체가 부착된 자성 나노복합체는 외부 자기장(Nd-B-Fe 자석, 0.35T)에 민감하게 정렬하는 것을 도 13에서 확인하였다. 그리고 항체와 결합된 자성 나노복합체의 세포선택성을 확인하기 위해 표적세포와 반응하지 않는 이뮤노글로불린(IgG)을 위와 같은 방법으로 자성나노복합체와 결합하여 IgG-자성나노복합체를 제조하였다.
< 시험예 1> 유세포 분석을 통한 세포 특이성 에멀젼형 자성 나노복합체의 표적세포 선택성 확인
상기 <실시예2>에서 제조된 허셉틴-자성 나노복합체의 암세포 표지 항원에 대한 결합특이성 및 효율을 분석하기 위하여 유세포 분석기(Flow cytometer, FACScan, Becton Dickinson, San Diego, CA)를 이용하였다. 각각의 세포주(MCF-7 세포주 << NIH3T6.7 세포주)에 대하여 일만 번의 이벤트를 측정하였다. 형광인덱스는 형광 강도 분포의 평균값과 중간값 범위를 이용하였다. 허셉틴-자성나노복합체를 각각 HER2/neu 수용체를 발현하는 세포주에 처리한 후 형광발현 여부를 유세포 분석기를 이용하여 확인하고 이의 결과를 도 14에 나타내었다. 도 14에 나타난 바와 같이 HER2/neu 수용체의 발현 정도가 증가함에 따라 형광 발현 강도도 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 또한 IgG-자성 나노복합체의 경우 세포 선택성이 없는 것도 확인 할 수 있었다.
< 시험예 2>
상기 <실시예2>에서 제조된 허셉틴-자성 나노복합체를 이용한 표적 세포의 분리 가능성을 알아보기 위해 4*104개의 NIH3T6.7 세포주에 1mg/ml의 허셉틴-자성 나노복합체를 30분동안 인큐베이션하고 반응하지 않은 자성 나노복합체를 분리하여 마이크로 튜브에 삽입하고 튜브의 한쪽 벽면에 외부 자기장(Nd-B-Fe 자석, 0.35T)을 가하였다. 자기장을 가한 후 수초 이내에 자석이 있는 방향으로 민감하게 움직이는 것을 형광 현미경을 이용하여 확인하였다. 그 결과를 도 15에 나타내었다.
본 발명에 따른 자성 나노복합체를 이용한 표적 물질을 분리하는 방법은 외부의 자기장을 인가하는 것만으로 표적 물질을 고수율로 정제할 수 있다.

Claims (28)

  1. 자성 나노입자가 하나 이상의 소수성 영역과 하나 이상의 친수성 영역을 가지는 양친매성 화합물에 의해 둘러싸여 있고, 상기 친수성 영역에 존재하는 하나 이상의 친수활성성분 결합영역이 조직 특이적 결합 성분과 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 자성 나노복합체와 표적 물질을 결합시키고, 상기 자성 나노복합체와 표적 물질의 결합물에 자기장을 가하여 표적 물질을 분리하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    나노복합체는 하나 이상의 자성 나노입자가 소수성 영역에 분포된 코어 및 친수성 영역을 함유하는 셀을 포함하는 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    나노복합체는 하나의 자성 나노입자가 소수성 영역과 결합된 코어 및 친수성 영역을 함유하는 셀을 포함하는 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    자성 나노입자는 직경이 1nm 내지 1000nm인 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서,
    자성 나노복합체는 직경이 1nm 내지 500nm인 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  6. 제 3 항에 있어서,
    자성 나노복합체는 직경이 1nm 내지 50nm인 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    자성 나노입자는 금속, 자성 물질, 또는 자성 합금인 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    금속은 Pt, Pd, Ag, Cu 및 Au로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    자성 물질은 Co, Mn, Fe, Ni, Gd, Mo, MM'2O4, 및 MxOy (M 및 M'는 각각 독립적 으로 Co, Fe, Ni, Mn, Zn, Gd, 또는 Cr을 나타내고, 0 < x ≤3, 0 < y ≤5)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    자성 합금은 CoCu, CoPt, FePt, CoSm, NiFe 및 NiFeCo로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  11. 제 7 항에 있어서,
    금속, 자성 물질, 또는 자성 합금은 유기성 표면 안정제와 결합되어 있는 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    유기성 표면 안정제는 알킬 트라이메틸암모늄 할라이드(alkyl trimethylammonium halide), 포화 또는 불포화 지방산, 트리알킬포스핀(trialkylphosphine), 트리알킬포스핀 옥사이드(trialkylphosphine oxide), 알킬아민(alkyl amine), 알킬티올(alkyl thiol), 소디움 알킬 설페이트 (sodium alkyl sulfate), 및 소디움 알킬 포스페이트 (sodium alkyl phosphate)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    유기성 표면 안정제는 포화 또는 불포화 지방산 및 알킬아민(alkyl amine)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    소수성 영역은 포화 또는 불포화 지방산, 또는 소수성 고분자인 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    포화 지방산은 부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프릭산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 에이코사노산, 및 도코사노산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    불포화 지방산은 올레산, 리놀레산, 아라키돈산, 에이코사펜타노산, 도코사헥사노산, 및 에르크산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  17. 제 14 항에 있어서,
    소수성 고분자는 폴리포스파젠, 폴리락티드, 폴리락티드-코-글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리안하이드라이드, 폴리말릭산 또는 그 유도체, 폴리알킬시아노아크릴레이트, 폴리하이드로옥시부틸레이트, 폴리카보네이트 및 폴리오르소에스테르, 소수성 폴리 아미노산 및 소수성 비닐계열 고분자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    소수성 고분자는 중량평균분자량이 100 내지 100,000인 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서,
    친수성 영역은 생체친화성 고분자인 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    생체친화성 고분자는 폴리알킬렌글리콜(PAG), 폴레에테르이미드(PEI), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 친수성 폴리 아미노산 및 친수성 비닐계열 고분자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  21. 제 19 항에 있어서,
    생체친화성 고분자는 중량평균분자량이 100 내지 100,000인 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  22. 제 20 항에 있어서,
    폴리알킬렌글리콜은 폴리에틸렌글리콜인 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    폴리에틸렌글리콜은 모노메톡시 폴리에틸렌글리콜인 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  24. 제 1 항에 있어서,
    친수활성성분 결합영역은 -COOH, -CHO, -NH2, -SH, -CONH2, -PO3H, -PO4H, -SO3H, -SO4H, -OH, -NR4 +X-, -술포네이트, -니트레이트, -포스포네이트, -숙신이미딜기, -말레이미드기, 및 -알킬기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상이 기능기를 포함하는 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  25. 제 1 항에 있어서,
    상기 조직 특이적 결합 성분은 항원, 항체, RNA, DNA, 합텐(hapten), 아비딘(avidin), 스트렙타비딘(streptavidin), 뉴트라비딘 (neutravidin), 프로테인 A, 프로테인 G, 렉틴(lectin), 셀렉틴(selectin), 방사선동위원소로 표지된 성분, 및 종양 마커와 특이적으로 결합할 수 있는 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 종양 마커는 리간드, 항원, 수용체, 및 이들을 코딩하는 핵산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 종양 마커는 시냅토타그민 I의 C2, 아넥신 V, 인테그린, VEGF, 안지오포이에틴 1, 안지오포이에틴 2, 소마토스타틴, 바소인테스티날 펩타이드, 암성 태아성 항원, HER2/neu 항원, 전립선 특이 항원 및 폴산 수용체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
  28. 제 25 항에 있어서,
    상기 종양 마커와 특이적으로 결합할 수 있는 물질은 포스파티딜세린, VEGFR, 인테그린 수용체, Tie2 수용체, 소마토스타틴 수용체, 바소인테스티날 펩타이드 수용체, 허셉틴, 리툭산 및 폴산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 표적 물질을 분리하는 방법.
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