KR101625243B1 - 중합체 마이크로겔 비드 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 실질적으로 균일하게 분산된 나노자성 입자를 포함하는 중합체 매트릭스를 보유하는 중합체 마이크로겔 비드에 관한 것으로, 입체 안정화제가 상기 입자와 회합되고, 상기 입체 인정화제는 (i) 비드의 중합체 매트릭스의 적어도 일부를 형성하고 (ii) 입체 안정화 중합체 세그먼트 및 고정 중합체 세그먼트를 포함하는 중합체 물질이며, 상기 입체 안정화 중합체 세그먼트는 고정 중합체 세그먼트와 상이하고, 상기 고정 중합체 세그먼트는 나노자성 입자의 표면에 대하여 친화성을 가져 안정화제를 입자에 고정시킨다.

Description

중합체 마이크로겔 비드 및 이의 제조 방법{POLYMER MICROGEL BEADS AND PREPARATIVE METHOD THEREOF}
본 발명은 일반적으로 중합체 마이크로겔 비드에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 나노자성 입자를 포함하는 중합체 마이크로겔 비드 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 중합체 마이크로겔 비드는 특히 예컨대 조직에서의 고온요법을 포함하는 생체의학 분야에서 사용하기 적합하므로 이 분야에 중점을 두어 본 발명을 개시하는 것이 편리할 것이다. 그러나, 본 중합체 마이크로겔 비드는 다른 여러 분야에서 사용될 수 있음을 이해하여야 한다.
자성 입자를 포함하는 중합체 비드는 공지이다. 이러한 비드는 생체의학 분야에서 사용하기 특히 적합한 것으로 밝혀졌다. 특히, 상기 비드는 치료 또는 분석 목적으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 자성 중합체 비드는 담체로서 작용할 수 있으며 대상의 특정 부위에 약물을 인도하여 방출할 수 있다. 상기 비드는 또한 피험자의 질환 조직과 같은 조직을 고온요법으로 치료하는 데 이용될 수 있다. 이러한 중합체 비드는 또한 면역분석에서 응용되어 왔다.
자성 입자를 포함하는 중합체 비드를 제조하기 위하여 수년에 걸쳐 많은 기술이 개발되어 왔다. 이들은 층간 증착 기술, 통상의 이종 중합 공정(예컨대, 에멀션, 현탁액, 분산물, 마이크로에멀션 및 미니에멀션 기술) 및 미리 형성한 중합체 비드의 공극 내에 자성 물질을 침전시키는 것을 포함한다.
대부분의 생체의학 분야에서, 크기와 조성이 균일하고 자성 입자 함량이 비교적 높도록 비드를 제조하는 것이 일반적으로 중요하다. 나아가, 자성 입자를 중합체 비드 전체에 실질적으로 균일하게 분산시키는 것이 또한 일반적으로 중요하다.
지금까지 자성 입자를 포함하는 중합체 비드를 제조하기 위한 분산 기술에 대하여 상당히 많은 연구가 실시되어 왔다. 이러한 기술은 일반적으로 액상에 자성 입자를 분산시키는 단계 및 단량체를 중합시켜 입자를 캡슐로 감싸는 중합체를 형성하는 단계를 수반하는 상기 언급한 통상의 이종 중합 공정을 포함한다.
일부 성공하기는 했으나, 종래의 분산 중합 공정에 의한 중합체 입자 핵화의 복잡성 및 분산된 자성 입자의 안정성 제어와 관련된 곤란성이 자성 입자 함량이 높은 중합체 비드를 효율적으로 제조하는 데 있어 주요한 장애였다. 예를 들면, 종래의 에멀션 중합 공정에서 입자 핵화를 위한 주요 환경은 일반적으로 수성상이거나 단량체 팽윤 미셸이다. 그러나, 자성 입자를 수성상에 분산시키면 이들 입자의 표면에 추가의 핵화 부위를 제공할 수 있다. 따라서, 이들 매카니즘간 경쟁으로 자성 입자가 거의 없거나 전혀 없는 중합체 비드가 형성될 수 있다.
중합체 비드를 점차 작은 자성 입자로 제조함에 따라 분산 기술의 효율성이 또한 문제가 될 수 있다. 특히, 자성 입자가 작아질수록(예컨대, 100 nm 이하), 입자가 실질적으로 균일하게 분산된 비드를 제조하기 위하여 입자를 분산 상태로 유지하는 것이 점점 더 곤란해진다(즉, 비드 제조 동안 자성 입자의 응집을 방지하는 것이 곤란해진다).
그러므로, 기존의 나노자성 입자를 포함하는 중합체 비드 및/또는 이의 제조 방법과 연관된 하나 이상의 단점 또는 결점을 다루거나 개선할, 또는 적어도 종래의 나노자성 입자를 포함하는 중합체 비드 및/또는 이의 제조 방법에 대한 유용한 대용을 제공할 기회는 남아있다.
발명의 개요
따라서, 본 발명은
(i) (a) 입체 안정화 중합체 세그먼트, 및 상기 입체 안정화 중합체 세그먼트와 상이하고 나노자성 입자에 대해 친화성을 가져서 상기 입체 안정화제를 상기 입자에 고정시키는 고정 중합체 세그먼트; 및
(b) 하나 이상의 반응성 작용기
를 포함하는 중합체 물질인 입체 안정화제에 의하여 분산 상태로 유지되는 나노자성 입자가 분산되어 있고 친수성 액체를 포함하는 분산된 수성상 및 연속 유기상을 포함하는 분산물을 제공하는 단계;
(ii) 상기 수성상으로부터 친수성 액체를 제거하는 단계; 및
(iii) 입체 안정화제의 반응성 작용기간 반응을 촉진함으로써 나노자성 입자를 포함하는 중합체 마이크로겔 비드를 형성하는 단계
를 포함하는, 나노자성 입자를 포함하는 중합체 마이크로겔 비드의 제조 방법을 제공한다.
이제, 본 발명에 따라 사용되는 입체 안정화제가 (i) 수성상 내에 나노자성 입자를 고도로 안정하게 분산시키고 (ii) 서로 반응하여 안정화제를 함께 결합시키고 비드의 중합체 매트릭스를 형성할 수 있는 작용기를 제공하는 작용을 할 수 있음이 발견되었다. 특히, 수성상으로부터 친수성 액체를 제거할 때, 분산된 수성상 액적의 부피가 감소된다. 이것은 각각의 수성상 액적 내의 나노자성 입자들을 함께 더 접근시켜 주어진 입자에 고정된 반응성 작용기를 인접 입자에 고정된 안정화제의 반응성 작용기와의 반응에 가깝게 둔다. 이러한 작용기간 반응은 나노자성 입자가 혼입된 마이크로겔 비드의 중합체 매트릭스를 제공할 수 있다.
상기 입체 안정화제는 크기가 약 100 nm 미만, 예컨대 약 50 nm 미만 또는 20 nm 미만의 나노자성 입자를 수성상에서 안정화시키는 데 특히 효과적이다.
실제로 나노자성 입자를 캡슐로 감싸는 마이크로겔 비드의 중합체 매트릭스를 제어되고 재현가능하고 효율적인 방식으로 유리하게 제조할 수 있다. 따라서, 실질적으로 균일하게 분산된 자성 입자 함량이 비교적 높은 (예컨대, 비드의 총 질량에 대하여 약 80 중량% 이하) 중합체 마이크로겔 비드를 소정 크기로 제조하는 것이 가능하였다.
따라서, 본 발명은 또한 나노자성 입자가 전체적으로 실질적으로 균일하게 분산된 중합체 매트릭스를 갖는 중합체 마이크로겔 비드를 제공하는데, 여기서 (i) 비드의 중합체 매트릭스의 적어도 일부를 형성하고 (ii) 입체 안정화 중합체 세그먼트 및 고정 중합체 세그먼트를 포함하는 중합체 물질인 입체 안정화제가 입자와 회합되며, 상기 입체 안정화 중합체 세그먼트는 고정 중합체 세그먼트와 상이하고, 고정 중합체 세그먼트는 나노자성 입자의 표면에 대하여 친화성을 가져서 안정화제를 입자에 고정시킨다.
본 발명에 따른 중합체 마이크로겔 비드는 다양한 생체의학 분야에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 비드는 피험자의 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 중합체 마이크로겔 비드 및 약리학적으로 허용가능한 담체를 포함하고 피험자에게 투여하기 적절한 조성물을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물은 고온요법을 위한 것이다.
추가의 실시양태에서, 고온요법을 위한 본 발명에 따른 조성물의 용도가 제공된다.
또다른 실시양태에서, 피험자의 대상 표적 부위에 고온요법을 수행하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 발명에 따른 조성물을 피험자에게 투여하는 단계 및 고온요법을 촉진하기 위하여 임상적으로 허용 가능한 주파수 및 강도의 자기장에 적어도 표적 부위를 노출시키는 단계를 포함한다.
추가의 실시양태에서, 고온요법을 실시하기 위한 제제의 제조에서 본 발명에 따른 조성물의 용도가 제공된다.
또다른 실시양태에서,
(i) 본 발명에 따른 조성물을 피험자에게 투여하는 단계; 및
(ii) 상기 조성물의 마이크로겔 비드가 표적 부위에 열을 방사하도록 임상적으로 허용가능한 주파수 및 강도의 자기장에 적어도 표적 부위를 노출시키는 단계
를 포함하는, 피험자에서 대상 표적 부위의 가열 방법이 제공된다.
일부 분야에서는 중합체 마이크로겔 비드를 피험자에게 투여하자마자 이것을 조영하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 비드는 조영 목적의 방사성 동위원소를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 양태는 하기 발명의 상세한 설명에 나타나 있다.
도면의 간단한 설명
본 발명을 또한 하기 비한정적인 도면과 관련하여 기술하고자 한다.
도 1은 고정 중합체 세그먼트(B)와 나노자성 입자(P) 간의 다중 결합 상호 작용 및 수성상에 용해되고 반응성 작용기(F)를 제공하는 입체 안정화 세그먼트(A)를 나타내는, 일정 비율로 도시된 것은 아닌, 간략화된 개략 예시도를 나타낸다.
도 2는 고정 중합체 세그먼트(B)와 나노자성 입자(P) 간의 다중 결합 상호 작용 및 수성상에 용해되고 각각 반응성 작용기(F)를 제공하는 입체 안정화 세그먼트(A)를 나타내는, 일정 비율로 도시된 것은 아닌, 간략화된 개략 예시도를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용될 때, "중합체 마이크로겔"이라는 표현은 집단적으로 수성 액체를 흡수하여 이것에 의해 팽윤될 수 있는 중합체 매트릭스를 형성하는 중합체 쇄의 3차원 네트워크를 의미하는 것이다. "중합체 마이크로겔"이라는 표현과 함께 사용되는 용어 "비드"는 중합체 마이크로겔 매스가 별개 형상의 형태임을 의미한다. 비드가 취할 수 있는 별개의 형상에 관해서는 특별히 제한이 없으나 일반적으로 타원체이다.
비드가 수성 액체를 흡수하여 이것에 의해 팽윤될 수 있는 중합체 매트릭스를 가짐으로써, 매트릭스를 형성하는 중합체 쇄가 실질적으로 함께 결합되므로 수성 액체에 의하여 완전히 용매화(즉, 비드 구조가 파괴되는 경우)될 수 없음을 이해할 것이다. 중합체 매트릭스는 적어도 비드의 집단적인 복합 구조를 통하여 이러한 특성을 유도한다. 특히, 소정 입자 상에 고정된 입체 안정화제의 반응성 작용기와 인접하는 입자 상에 고정된 입체 안정화제의 반응성 작용기의 반응은 실제로 안정화제 및 입자의 가교결합된 복합 구조를 형성한다.
입체 안정화제는 각각 하나를 초과하는 반응성 작용기를 포함할 수 있는데, 이 작용기의 효과는 입체 안정화제간 가교결합 자체를 더 촉진할 수 있다. 수성상은 또한 입체 안정화제의 작용기와 반응할 수 있는 하나 이상의 작용기를 갖는 입체 안정화제 이외의 중합체 쇄를 포함할 수 있다. 따라서, 수성상으로부터 친수성 액체를 제거할 때, 이러한 중합체 쇄 및 입체 안정화제의 작용기가 반응하여 집단적으로 비드의 중합체 매트릭스를 형성할 수 있다.
따라서, 비드의 가교결합된 구조는 안정화제 및 입자의 복합 가교결합 구조 및/또는 입체 안정화제 자체의 가교결합 구조 및/또는 임의로 입체 안정화제 및 입체 안정화제 이외의 중합체 쇄의 가교결합 구조에 의하여 제공되는 것으로 볼 수 있다.
이하에서 더 상세히 논의될 바와 같이, 연속 유기상에 분산된 수성상 액적의 크기와 조성을 제어함으로써 본 발명 방법 동안 중합체 마이크로겔 비드의 크기를 효과적이고 효율적으로 맞출 수 있다.
제조하고자 하는 비드의 크기는 일반적으로 의도하는 용도에 좌우된다. 일반적으로, 비드의 크기는 약 100 nm 내지 약 200 미크론 범위, 예컨대 약 10 내지 약 100 미크론 범위 또는 약 10 내지 약 50 미크론 범위이다. 일부 용도에서는, 비드의 크기가 약 20 내지 약 50 미크론 범위인 것이 바람직할 수 있다. 유리하게는 약 10 미크론 미만, 예컨대 약 500 nm 내지 약 10 미크론 또는 약 1 미크론 내지 약 10 미크론의 크기를 갖도록 비드를 제조할 수 있다.
어떠한 불명료함도 피하기 위하여, 중합체 마이크로겔 비드 또는 나노자성 입자의 "크기"에 대한 본 명세서의 언급은 소정의 비드 또는 입자의 최대 치수에 기초한 비드 또는 입자의 평균 크기를 나타내는 것으로 한다. 크기가 약 1 미크론 이상인 중합체 마이크로겔 비드는 광 현미경에 의해 측정하는 반면에, 크기가 약 1 미크론 미만인 나노자성 입자 및 중합체 마이크로겔 비드는 투과 전자 현미경(TEM)에 의해 측정한다.
본 발명에 따른 중합체 마이크로겔 비드는 나노자성 입자를 포함한다. 나노자성 입자를 "포함하는" 비드란 입자가 각 중합체 마이크로겔 비드의 중합체 매트릭스 내에 및 그 전체를 통해 보유됨을 의미한다. 본 발명에 따른 방법에 의하면 나노자성 입자를 비드의 중합체 매트릭스 전체에 실질적으로 균등하게 또는 균일하게 분포시킬 수 있다. 나아가, 나노자성 입자는 이러한 방식으로 개별 입자 또는 1차 입자로서 (즉, 각 비드를 통해 실질적으로 비응집 형태로) 분포될 수 있다.
본 발명에 따른 중합체 마이크로겔 비드는 유리하게도 낮은 내지 높은 나노자성 입자 함량을 가질 수 있다. 예를 들면, 비드는 비드의 총 질량에 대하여 약 10 중량% 이하, 또는 약 20 중량% 이하, 또는 약 30 중량% 이하, 또는 약 40 중량% 이하, 또는 약 50 중량% 이하, 또는 약 60 중량% 이하, 또는 약 70 중량% 이하, 또는 심지어 80 중량% 이하의 나노자성 입자를 함유할 수 있다. 따라서, 비드는 비드의 총 질량에 대하여 10 중량% 이상, 또는 약 20 중량% 이상, 또는 약 30 중량% 이상, 또는 약 40 중량% 이상, 또는 약 50 중량% 이상, 또는 약 60 중량% 이상, 또는 심지어 약 70 중량%의 나노자성 입자를 함유할 수 있다.
비드에 혼입될 수 있는 나노자성 입자 함량은 일반적으로 비드의 의도하는 용도에 좌우된다. 예를 들면, 비드가 고온요법을 제공하기 위해 또는 본 명세서에서 동의어로서 사용되는 고온요법으로서 사용되는 경우, 당업자라면 표적 부위에서 치료적 가열을 촉진하기 위하여 비드의 체적 흡수율(VAR)이 적절한 자기장 조건 하에서 충분하여야 함을 이해할 것이다. 일반적으로, 이러한 비드의 VAR은 임상적으로 허용가능한 주파수 및 강도의 자기장에 노출될 때 약 1 Watt/cm3 이상, 바람직하게는 약 10 Watt/cm3 이상이다.
본 명세서에서 사용될 때, "VAR"은 중합체 마이크로겔 비드의 가열 성능을 규정하기 위한 것이며 규정된 주파수 및 강도의 자기장에 노출되는 동안 단위 시간당 비드의 단위 부피에 의하여 방출되는 열량으로서 표현된다.
중합체 마이크로겔 비드의 나노자성 입자 함량의 측면에서, 당업자라면 나노자성 입자에 대한 비드의 중합체 매트릭스의 비가 비드의 가열 효율에 잠재적으로 영향을 줄 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들면, 비드의 나노자성 입자 함량이 증가할수록 입자가 응집할 가능성이 커질 수 있으므로 비드의 효과적인 VAR이 감소된다. 그러나, 본 발명에 따른 중합체 마이크로겔 비드는 입자의 응집이 거의 없거나 전혀 없는 비교적 고함량의 나노자성 입자를 사용하여 제조하는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 비드의 가열 성능은 소정의 나노자성 입자 함량에 대하여 최대화될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 "나노자성 입자"는 1 미크론 미만의 크기이다. 당업자라면, 입자의 조성 및/또는 크기가 이의 자성에 영향을 줄 수 있다는 것을 이해할 것이다. 자성 미립자 물질은 일반적으로 강자성, 페리자성 또는 초상자성을 나타낸다.
나노자성 입자의 특정 크기는 일반적으로 중합체 마이크로겔 비드의 의도된 용도에 크게 좌우된다. 일부 분야의 경우, 나노자성 입자의 크기가 약 500 nm 미만, 예를 들면 약 100 nm 미만 또는 약 50 nm 미만인 것이 바람직할 수 있다. 본 발명 방법은 약 1 nm 내지 약 40 nm 크기 범위의 나노자성 입자를 포함하는 중합체 비드를 제조하는 데 특히 매우 적합하다는 것이 발견되었다.
중합체 마이크로겔 비드를 고온요법 치료를 위해 사용하는 경우, 사용되는 나노자성 입자의 입도는 일반적으로 약 50 nm 미만, 예컨대 약 10 nm 내지 약 40 nm 범위이다.
본 발명에 따라서 사용될 수 있는 나노자성 입자의 종류에는 특별한 제한은 없다. 적절한 자성 물질의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 철, 니켈, 크롬, 코발트, 이들의 산화물 또는 이들 중 임의의 것의 혼합물을 포함한다. 바람직한 산화철 자성 물질은 γ-이온 산화철(즉, γ-Fe2O3, 또한 마그헤마이트로도 알려짐) 및 마그네타이트(Fe3O4)를 포함한다.
일부 분야에서, 중합체 마이크로겔 비드가 초상자성인 나노자성 입자(즉, 나노-초상자성 입자)을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "초상자성"은 다음 성질; (i) 보자력, (ii) 잔류 자기 또는 (iii) 인가된 자장의 변화율이 준정적인 경우의 자기 이력 곡선을 갖지 않는 자성 입자를 의미하는 것으로 한다.
당업자라면 초상자성 입자의 VAR이 복소 감수율, 즉, χ"의 직각 성분에 비례함을 이해할 것이다. 최대 VAR은 Neel 완화 시간 τN이 자기장 주파수(ω)의 역수와 동일할 때 얻어진다. 즉
τNω = 1.
따라서, τN은 자기 비등방성 에너지(KV, 여기서 K는 자기 비등방성이고 V는 입자 부피임)로 측정된다. K의 값은 입자가 완전히 구형이 아닐 경우 입자 형상 또는 자기결정 비등방성으로 측정한다. 이것은 입자가 자기 도메인의 형성을 위한 결정 크기보다 작다고, 즉 이들이 초상자성 영역에 있다고 가정한다.
VAR, 자기 감수율, 자기 모멘트 및 포화 자기화 특성은 당업자에게 공지된 표준 방법으로 측정한다.
나노자성 입자는 일반식 MO.Fe2O3(식 중, M은 2가 금속, 예컨대 Fe, Co, Ni, Mn, Be, Mg, Ca, Ba, Sr, Cu, Zn, Pt 또는 이들의 혼합물이다)의 페라이트 또는 일반식 MO.6Fe2O3(식 중, M은 대형 2가 이온, 금속 철, 코발트 또는 니켈이다)의 마그네토플럼바이트형 산화물 중에서 선택될 수 있다. 추가로, 이들은 순수한 Fe, Ni, Cr 또는 Co 또는 이들의 산화물의 입자일 수 있다. 대안으로, 이들은 이들 중 임의의 것의 혼합물일 수 있다.
일 실시양태에서, 나노자성 입자는 입도가 바람직하게는 50 nm 미만, 예를 들면 1 내지 40 nm인 마그네타이트(Fe3O4) 또는 마그헤마이트(γ-Fe2O3)와 같은 산화철의 입자이다.
추가의 실시양태에서, 나노자성 입자는 마그헤마이트 입자이다. 이러한 입자는, 최적 크기의 마그헤마이트 나노 입자는 임상적으로 적절한 자기장 조건에 노출될 때 최적 크기 마그네타이트 나노 입자보다 높은 VAR을 보유하고 마그헤마이트는 일반적으로 마그네타이트보다 화학적으로 더 안정한 형태의 산화철이라는 다수의 이점을 제공할 수 있다.
당업자라면 마그헤마이트의 VAR이 높을수록 필요한 VAR을 갖는 중합체 마이크로겔 비드를 제조하는 데 더 낮은 함량의 나노자성 입자를 사용할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명에 따라 사용되는 나노자성 입자는 업계에 공지된 기술을 사용하여 편리하게 제조할 수 있다.
본 발명 방법에 따르면, 연속 유기상 및 분산 수성상을 포함하는 분산물이 제공된다. 당업자들은 보통 이러한 분산물을 역에멀션 또는 유중수 분산물이라 일컬을 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 사용되는 분산물은 수성 액체의 액적이 분산된 유기 액체로서 간략히 개시될 수 있다. 따라서, 용어 "상"은 본 명세서에서 액체가 실질적으로 비혼화성이어서 유기 액체와 수성 액체 간에 계면이 형성될 수 있음을 간단히 나타내기 위하여 사용된다.
별도로, 유기상 및 수성상은 실질적으로 각각 유기 액체 및 수성 액체임을 이해할 것이다. 즉, '상'이라는 용어는 단순히 이들 액체가 분산물의 형태로 제공될 때 이들을 설명하는 것을 돕는 것이다. 그러나, 편의상, 분산물을 제조하는 데 사용되는 유기 및 수성 액체를 이하에서는 간단히 각각 유기상 및 수성상이라 할 수 있다. 또한, 편리하게는 유기상 및 수성상이 각각 유기 용매 및 수성 용매를 포함하는 것을 의미할 수 있다.
유기상은 일반적으로 친수성 액체이거나 이것을 포함한다. 적합한 소수성 액체는 예를 들면 탄소수 6∼20의 탄화수소, 등유, 바셀린, 크실렌, 톨루엔, 분지쇄 이소파라핀 및 이들의 혼합물과 같은 하나 이상의 수불혼화성 지방족 또는 방향족 유기 액체를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
분산된 수성상은 제외하고, 연속 유기상은 업계에서 일반적으로 사용되는 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 수성상을 연속 유기상을 통해 분산된 상태로 유지하는 것을 돕기 위하여 분산제를 사용하는 것이 필요할 수 있다. 당업자라면 이러한 목적에 적합한 분산제를 선택할 수 있을 것이다.
적합한 분산제는 일반적으로 분산된 수성상을 연속 유기상을 통하여 안정화시킬 수 있는 임의의 계면활성제이다. 분산제는 일반적으로 유기상에 첨가하나, 사용되는 제제의 용해도에 따라 수성상에 첨가할 수 있다.
이러한 분산제의 대표는 비이온성 계면활성제, 예를 들면 소르비탄 모노올레이트 및 소르비탄 모노라우레이트와 같은 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면 글리세롤 모노올레이트 및 글리세롤 모노리시놀레이트와 같은 글리세롤 에스테르, 프탈산 에스테르, 폴리글리세롤의 부분 지방산 에스테르, 올레산과 이소프로판올아미드의 반응 생성물, 12-히드록시스테아르산-폴리에틸렌 글리콜 블록 공중합체(Hypermer B246 및 Hypermer B261로서 시판됨), 지방산 글리세리드, 글리세린 에스테르 및 이들의 에톡실화 유도체; 디스테아릴 디메틸 암모늄 클로라이드 및 디올레일 디메틸 암모늄 디클로라이드와 같은 암모늄 염을 포함하나 이에 한정되지 않는 양이온성 계면활성제; 및 비스-트리-데실 술포숙신산염과 같은 음이온성 계면활성제; 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
중합체 분산제가 일반적으로 바람직하고 12-히드록시스테아르산-폴리에틸렌 글리콜 블록 공중합체, 폴리(이소부틸렌) 숙신산 수화물 디에틸에탄올 아민(PIBSADEEA), 에틸렌-코-말레산 무수물, 폴리(알파-올레핀-코-말레산 무수물), 에틸 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈 및 카르복시에틸 셀룰로오즈와 같은 셀룰로오즈 에테르, 폴리(라우릴 메타크릴레이트-코-아크릴산), 아세테이트, 프로필로네이트 및 부티레이트와 같은 셀룰로오즈 에스테르 중에서 선택될 수 있다.
분산제는 단독으로 또는 조합해서 사용될 수 있다. 분산제는 수성 액체가 제거될 때까지 분산물을 유지하기에 충분한 양으로 사용된다. 사용되는 분산제(들)의 양 및 유형은 유기상 및 수성상의 조합에 따라 달라진다. 당업자라면 주어진 분산물에 대하여 적당한 제제(들) 및 그 양을 선택할 수 있을 것이다. 일반적으로, 분산제는 총 분산물의 약 5 중량%를 초과하지 않는 양으로 사용된다.
분산된 수성상에 관한 더 상세한 논의는 이하에 제공되나, 일반적인 측면에서 수성상은 유기상에서 실질적으로 비혼화성임을 이해할 것이다. 나노자성 입자 외에, 수성상도 친수성 액체를 포함한다고 한다. "친수성 액체"란 물 및 물과 혼화성인 액체를 의미한다. "수성"이므로, 수성상은 물론 물을 포함하지만, 메탄올, 에탄올, 디옥산 등과 같은 하나 이상의 다른 친수성 액체를 더 포함할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 "친수성 액체"를 포함하는 수성상에 대한 언급은 수성상 액적을 형성하는 액체 조성물을 언급하는 것으로 의도된다.
수성상은 일반적으로 임의의 에틸렌계 불포화 단량체를 포함하지 않는다.
본 발명에 따라 사용되는 분산물은 업계에 널리 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 적합한 수성 액체를 적당한 유기 액체와 합하고 예컨대 전단 수단에 의하여 교반할 수 있다. 상기 기술한 바와 같이, 분산제는 또한 생성되는 수성상을 생성되는 연속 유기상을 통해 유지하는 것을 돕기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 과정의 적절한 제어를 통해, 본 방법에 따라 형성된 중합체 마이크로겔 비드의 크기를 맞추기 위하여 분산된 수성상 액적의 크기를 선택할 수 있다.
분산된 수성상은 그 내부에 분산된 나노자성 입자를 포함한다. 따라서, 나노자성 입자는 친수성 액체에 실질적으로 분산되고 집단적으로 연속 유기상에 분산된 수성상을 형성함을 이해할 것이다. 따라서, 각각의 분산된 수성상 액적은 나노자성 입자의 실질적으로 균일한 분포를 포함한다.
각 비드의 중합체 매트릭스 전체를 통해 실질적으로 균일하게 분포된 나노자성 입자를 갖는 중합체 마이크로겔 비드를 제공하기 위하여, 수성상 전체를 통해 나노자성 입자를 분산시킨다. 나노자성 입자는 입체 안정화제에 의하여 분산된 상태로 유지된다.
입체 안정화제는 중합체 물질이고 입체 안정화 중합체 세그먼트 및 고정 중합체 세그먼트를 포함한다. 입체 안정화 중합체 세그먼트는 고정 중합체 세그먼트와 상이하며, 고정 중합체 세그먼트는 나노자성 입자의 표면에 대하여 친화성을 가져서 안정화제를 입자에 고정시킨다. 입체 안정화제는 또한 하나 이상의 반응성 작용기를 포함한다. 반응성 작용기는 입체 안정화 중합체 세그먼트 및/또는 고정 중합체 세그먼트에 존재할 수 있다. 일반적으로, 이들은 입체 안정화 중합체 세그먼트에만 존재한다.
입체 안정화제와 관련하여 "반응성 작용기"란 다른 입체 안정화제에 의하여 제공되는 상보적 작용기와 반응하여 그 사이에 공유결합을 형성할 수 있는 한 입체 안정화제에 의하여 제공되는 반응성 작용기를 의미한다.
이론에 의한 제한을 받고자 하는 것은 아니나, 본 발명에 따라 사용되는 입체 안정화제는 나노자성 입자와 강한 회합을 형성하여 수성상 전체를 통해 입자의 특히 안정한 분산을 제공하는 것으로 믿어진다. 입자와 입체 안정화제간 강한 회합은 세그먼트와 입자간 결합 상호작용을 위한 다수의 부위를 제공하는 안정화제의 고정 세트먼트의 중합체 성질에서 기인하는 것으로 믿어진다. 안정화제의 입체 안정화 중합체 세그먼트는 입체적 반발력을 제공함으로써 입자의 효과적이고 효율적인 안전화를 촉진하는 것으로 믿어진다.
본 발명에 따라 사용되는 입체 안정화제는 수성상 전체를 통해 비교적 작은 나노자성 입자(즉, 약 100 nm 미만 크기)를 안정화시키는 데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 특히, 안정화제는 비교적 작은 나노자성 입자를 수성상 전체를 통해 실질적으로 비응집 형태로 효과적이고 효율적으로 안정화시키는 것으로 밝혀졌다. 효과적이고 효율적인 안정화 형태로 인하여, 본 발명에 따르면 중합체 마이크로겔 비드가 나노자성 입자의 실질적으로 균일하고 비응집 분포를 여전히 유지하면서 비교적 고함량의 나노자성 입자(예컨대, 약 80 중량% 이하)를 갖도록 제조될 수 있다.
수성상 조성의 일부로서, 나노자성 입자는 입체 안정화제에 의하여 분산된 상태로 유지된다. 이러한 맥락에서 "유지된다"는 입체 안정화제 없이는 나노자성 입자가 응집하거나 수성상으로부터 침강물로서 석출된다는 의미이다. 즉, 입체 안정화제는 나노자성 입자를 분산된 상태로 유지하는 작용을 한다.
본 발명에 따라서 사용되는 입체 안정화제는 중합체 조성을 가진다. 입체 안정화제의 분자량에는 특별한 제한은 없으며, 안정화제의 특징은 안정화시키고자 하는 나노자성 입자의 성질에 부분적으로 좌우될 수 있다. 일반적으로, 입체 안정화제는 수 평균 분자량이 약 50,000 미만이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 입체 안정화제의 수 평균 분자량은 약 30,000 미만 또는 약 20,000 미만 또는 약 10,000 미만 또는 심지어 약 5,000 미만인 것이 바람직할 수 있다. 또한, 입체 안정화제의 수 평균 분자량은 약 2,000 내지 약 3,000 범위일 수 있다.
비교적 낮은 수 평균 분자량(예컨대, 약 5,000 미만, 바람직하게는 약 2,000 내지 약 3,000 범위)을 가진 본 발명에 따라서 사용되는 입체 안정화제는 상대적으로 작은 나노자성 입자(즉, 크기 약 100 nm 미만의 입자)를 안정화시키는 데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.
본 명세서에 정의된 분자량 값은 겔 투과 크로마토그래피(GPC)를 사용하여 결정한 것이다.
나노자성 입자에 대하여 사용되는 입체 안정화제의 양은 입자의 성질, 특히 그 크기에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 5 nm 나노자성 입자 1 g은 표면적 증가로 인하여 1 미크론 나노자성 입자 1 g보다 더 많은 안정화제를 요할 것이다. 당업자라면, 선택된 나노자성 입자에 대한 안정화제 요구량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명에 따라 사용되는 입체 안정화제는 임의의 적절한 중합 기술에 의하여 제조될 수 있는 중합체 물질이다.
일 실시양태에서 입체 안정화제를 구성하는 입체 안정화 및 고정 중합체 세그먼트 중 하나 이상은 리빙 중합 기술에 의해 중합된 하나 이상의 에틸렌계 불포화 단량체로부터 유도된다. 하나 이상의 이러한 세그먼트의 사용으로 입체 안정화제의 안정화 특성이 증대될 것으로 사료되어진다. 적절한 리빙 중합 기술에 대한 더 상세한 설명은 하기 논의된다. 세그먼트 중 단지 하나만이 이 방식으로 유도된 경우, 다른 세그먼트는 당업자에게 공지된 임의의 다른 통상의 중합 기술에 의해 유도될 수 있다.
"입체 안정화 중합체 세그먼트"란, 중합체이고(즉, 하나 이상의 유형의 단량체의 중합에 의해 형성됨), 입체 안정화제의 입체 안정화 작용을 제공하는 입체 안정화제의 세그먼트 또는 영역을 의미한다. 편의를 위하여, 입체 안정화 중합체 세그먼트는 이하 중합체 세그먼트 "A"라고 할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 입체 안정화 중합체 세그먼트는 입체 반발력을 제공함으로써 수성상에 걸쳐 미립자 물질을 안정화시키는 작용을 한다.
중합체임으로써 입체 안정화 세그먼트는 중합된 단량체 잔기를 포함함을 이해해야 한다. 따라서, 상기 세그먼트는 요구되는 입체 안정화 특성을 생성하는 중합된 단량체 잔기를 함유한다. 입체 안정화 중합체 세그먼트를 구성하는 중합된 단량체 잔기는 동일하거나 상이할 수 있다.
입체 안정화 중합체 세그먼트는 부분(예를 들면, 본 명세서에 정의된 바와 같은 임의의 치환기)으로 치환되거나 중합된 단량체 잔기를 함유하여 정전기 안정화 특성을 생성할 수 있다.
입체 안정화 세그먼트가 하나 이상의 반응성 작용기를 포함하는 경우, 세그먼트는 반응성 작용기를 나타내는 하나 이상의 중합된 단량체 잔기를 포함할 수 있다. 대안으로, 세그먼트는 제조된 후 반응성 작용기로 치환될 수 있다. 이 경우, 세그먼트는 물론 용이하게 대체될 수 있도록 제조된다.
소정의 입체 안정화 효과를 제공하기 위하여, 입체 안정화 중합체 세그먼트는 물론 수성상에 가용성이다. 소정의 수성상 내 소정의 입체 안정화 중합체 세그먼트의 용해도 측정은, 단순히 중합체 세그먼트를 별개로 제조하고, 선택된 수성 용매 내에서 적절한 용해도 테스트를 수행함으로써 용이하게 측정할 수 있다.
입체 안정화제 전체는 선택된 수성 용매에 가용성이거나 아닐 수 있지만, 그렇다 하더라도 입체 안정화 중합체 세그먼트라는 것을 제공한다.
당업자라면, 중합되어 그러한 중합체를 형성할 수 있는 단량체에 관하여 입체 안정화 중합체 세그먼트로서 사용될 수 있는 중합체 물질을 이해할 것이다. 예를 들면, 적절한 중합체 물질은, 한정하는 것은 아니지만, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리히드록시에틸아크릴레이트, 폴리 N-이소프로필아크릴아미드, 폴리디메틸아미노에틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈 및 이들의 공중합체를 포함한다. 따라서, 안정화 중합체 세그먼트를 형성하는 데 사용될 수 있는 적절한 단량체는, 한정하는 것은 아니지만, 아크릴아미드, 에틸렌 옥시드, 히드록시에틸아크릴레이트, N-이소프로필아크릴아미드, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트, 비닐 피롤리돈 및 이들의 조합을 포함한다.
입체 안정화 세그먼트가 하나 이상의 반응성 작용기를 포함할 수 있는 경우, 세그먼트가 반응성 작용기를 나타내는 하나 이상의 중합된 단량체 잔기를 포함하도록 세그먼트를 제조하는 것이 바람직하다. 이 경우, 적당한 반응성 작용기를 나타내는 적당한 단량체는 아세토아세톡시에틸 메타크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트, N-메틸로일아크릴아미드, (이소부톡시메틸)아크릴아미드, 히드록시에틸 아크릴레이트, t-부틸-카르보디이미도에틸 메타크릴레이트, 아크릴산, γ-메타크릴옥시프로필트리이소폭시실란, 2-이소시아노에틸 메타크릴레이트 및 디아세톤 아크릴아미드, 및 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
입체 안정화제의 필요한 상보적 반응성 작용기를 제공하기 위하여 사용될 수 있는 상기 직접 언급된 단량체 쌍의 예는 N-메틸로일아크릴아미드 및 그 자신, (이소부톡시메틸)아크릴아미드 및 그 자신, γ-메타크릴옥시프로필트리이소폭시실란 및 그 자신, 2-이소시아노에틸 메타크릴레이트 및 히드록시에틸 아크릴레이트, 및 t-부틸-카르보디이미도에틸 메타크릴레이트 및 아크릴산을 포함한다.
고정 중합체 세그먼트와 무관하게 특정한 입체 안정화 중합체 세그먼트를 선택할 수 있음으로써, 본 발명에 따라서 사용되는 입체 안정화제는 특정한 수성상에 맞추어 유리하게 설계함으로써 입체 안정화제의 입체 안정화 특성을 최대화할 수 있다.
입체 안정화 세그먼트를 제조하는 데 사용될 수 있는 중합체 기술에 특별히 제한은 없으나, 리빙 중합 기술이 많은 이점을 제공할 수 있다. 당업자라면, "리빙 중합"이 첨가 중합의 형태이며, 이에 의해 실질적으로 쇄 전달이 없고, 실질적으로 데드 중합체 쇄를 생성하는 종결 없이 쇄 성장이 전파되는 것임을 이해할 것이다. "데드 중합체 쇄"란, 단량체의 추가적인 첨가를 수행할 수 없는 것을 의미한다.
리빙 중합에서, 통상적으로 모든 중합체 쇄는 중합의 시작에서 개시되며, 최소의 새로운 쇄는 중합의 나중 단계에서 개시된다. 이 개시 프로세스 후, 모든 중합체 쇄는 실제로 동일한 속도로 성장한다. 리빙 중합의 특징 및 성질은 일반적으로, (i) 중합체의 분자량이 전환에 따라 증가한다, (ii) 중합체 쇄 길이의 분포가 좁다(즉, 이들은 유사한 분자량을 가진다), 및 (iii) 추가의 단량체를 중합체 쇄에 첨가하여 블록 공중합체 구조를 생성할 수 있다는 것을 포함한다. 따라서, 리빙 중합은 비중합 방법으로는 달성될 수 없는 분자량, 중합체 쇄 구성 및 생성된 중합체의 다분산에 대하여 탁월하게 조절할 수 있다.
적절한 리빙 중합 기술은 이온 중합 및 제어 라디칼 중합(CRP) 중에서 선택될 수 있다. CRP의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 개시제(iniferter) 중합, 안정한 자유 라디칼 매개 중합(SFRP), 전자 전달 라디칼 중합(ATRP) 및 가역성 첨가 분열 연쇄 전달(RAFT) 중합을 포함한다.
리빙이온 중합은 첨가 중합 형태인데, 반응 속도론적 연쇄 운반자는 이온 또는 이온쌍이다. 중합은 음이온 또는 양이온의 반응 속도론적 연쇄 운반자에 의해 진행된다. 바꾸어 말하면, 전파 화학종은 음전하 또는 양전하를 가지며, 그 자체로 또한 연관된 반대 양이온 또는 반대 음이온이 각각 존재할 수도 있다. 예를 들면, 음이온 중합의 경우, 중합은 I-M+(식 중, I는 유기 음이온(예컨대, 임의 치환 알킬 음이온)을 나타내고, M은 관련 반대 양이온을 나타낸다)으로 표시되는 부분을 사용하여 수행할 수 있거나, 또는 리빙 양이온 중합의 경우, 상기 부분은 I+M-(식 중, I는 유기 양이온(예컨대, 임의 치환 알킬 양이온)을 나타내고, M은 관련 반대 음이온을 나타낸다)로서 표시될 수 있다. 음이온 및 양이온 리빙 중합에 적절한 부분은 당업자에게 공지되어 있다.
리빙 중합 기술은 CRP 기술일 수 있다.
개시제 중합은 널리 알려진 CRP 형태이며, 일반적으로 하기 반응식 1로 예시되는 메커니즘에 의해 진행되는 것으로 이해된다.
반응식 1: 개시제를 이용한 제어 라디칼 중합의 일반 메커니즘
Figure 112010083094739-pct00001
반응식 1을 참조하면, 개시제 AB는 화학적, 열적 또는 광화학적으로 해리되어 반응성 라디칼 화학종 A 및 대체로 비교적 안정한 라디칼 화학종 B를 생성한다(대칭 개시제의 경우, 라디칼 화학종 B는 라디칼 화학종 A와 동일하다)(단계 a). 라디칼 화학종 A는 단량체 M의 중합을 개시할 수 있고(단계 b), 라디칼 화학종 b와 커플링함으로써 탈활성화될 수 있다(단계 c). 개시제로의 전달(단계 d) 및/또는 활동 중지 중합체로의 전달(단계 e), 이어서 종결(단계 f)는 개시제 화학을 특징화한다.
개시제 중합을 실행하기에 적절한 부분은 당업자에게 널리 알려져 있으며, 한정하는 것은 아니지만, 디티오카르보네이트, 디술피드 및 티우람 디술피드 부분을 포함한다.
SFRP는 널리 알려진 CRP 형태이며, 일반적으로 하기 반응식 2로 예시되는 메커니즘에 의해 진행되는 것으로 이해된다.
반응식 2: 안정한 자유 라디칼 매개 중합을 이용한 제어 라디칼 중합의 일반 메커니즘
Figure 112010083094739-pct00002
반응식 2를 참조하면, SFRP 부분 CD가 해리되어 활성 라디칼 화학종 C 및 안정한 라디칼 화학종 D를 생성한다. 활성 라디칼 C는 단량체 M과 반응하여, 생성된 전파 연쇄가 안정한 라디칼 화학종 D와 재조합할 수 있다. 개시제 부분과는 달리, SFRP 부분은 전달 단계에 제공되지 않는다.
SFRP 중합을 실행하기에 적절한 부분은 당업자에게 널리 알려져 있으며, 한정하는 것은 아니지만, 페녹시 및 니트록시 라디칼을 생성할 수 있는 부분을 포함한다. 상기 부분이 니트록시 라디칼을 생성하는 경우, 중합 기술은 니트록시드 매개 중합(NMP)으로서 보다 일반적으로 알려져 있다.
페녹시 라디칼을 생성할 수 있는 SFRP 부분의 예는, 2번 및 6 번 위치에서 tert-알킬(예컨대, t-부틸), 페닐 또는 디메틸벤질과 같은 부피가 큰 기로 치환되고, 4번 위치에서 알킬, 알킬옥시 또는 알킬옥시기, 또는 헤테로원자 함유 기(예컨대, S, N 또는 O), 예컨대 디메틸아미노 또는 디페닐아미노기로 임의 치환된 페녹시기를 포함하는 것들이다. 그러한 페녹시 함유 부분의 티티오페녹시 유사체도 고려된다.
니트록시 라디칼을 생성할 수 있는 SFRP 부분은 치환기 R1R2N-O-(식 중, R1 및 R2는 3차 알킬기이거나, 또는 R1과 R2가 N 원자와 함께, 바람직하게는 N 원자에 대하여 α 위치에서 3차 분지를 가진 고리 구조를 형성한다)를 포함하는 것들을 포함한다. 그러한 니트록시 치환기의 예는 2,2,5,5-테트라알킬피롤리딘옥실, 뿐만 아니라 5원 복소환 고리가 지환족 또는 방향족 고리에 융합된 것, 입체 장애 지방족 디알킬아미녹실 및 이미녹실 치환기를 포함한다. SFRP에 사용되는 통상의 니트록시 치환기는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일옥시이다.
ATRP는 CRP의 널리 알려진 형태이며, 일반적으로 하기 반응식 3에 예시된 바와 같이, 전이 금속 촉매를 사용하여 전달 가능한 원자 또는 기, 예컨대 할로겐 원자를 전파 중합체 쇄에 전달함으로써 전파 라디칼을 가역적으로 탈활성화하여 상기 금속 촉매의 산화 상태를 감소시킨다.
반응식 3: 원자 전달 라디칼 중합을 이용한 제어 라디칼 중합의 일반 메커니즘
Figure 112010083094739-pct00003
반응식 3을 참조하면, 전달 가능한 기 또는 원자(X, 예컨대 할라이드, 히드록실, C1-C6-알콕시, 시아노, 시아나토, 티오시나나토 또는 아지도)는 유기 화합물(E)(예컨대, 임의 치환 알킬, 임의 치환 아릴, 임의 치환 알킬아릴 또는 중합체 쇄)로부터 산화가(n)를 가진 전이 금속 촉매(Mt, 예컨대 구리, 철, 금, 은, 수은, 팔라듐, 백금, 코발트, 망간, 루테늄, 몰리브덴, 니오븀 또는 아연)로 전달되는데, 라디칼 화학종이 형성될 때 단량체(M)로 중합을 개시한다. 이 프로세스의 일부로서, 금속 착체는 산화된다(Mt n+1X). 그 다음, 유사한 반응 순서는 전파 중합체 쇄와 활동 중지 X 말단 캐핑 중합체 쇄 사이에서 설정된다.
RAFT 중합은 당업계에 널리 알려져 있으며, 하기 반응식 4에 개략 설명된 메커니즘을 통하여 작동하는 것으로 믿어진다.
반응식 4: 가역적 첨가 분열 연쇄 전달 중합을 이용한 제어 라디칼 중합의 일반 메커니즘
Figure 112010083094739-pct00004
반응식 4를 참조하면, RAFT 중합은 RAFT 부분(1)과 전파 라디칼과의 반응을 수반하는 초기 반응 순서(a)를 통하여 진행하는 것으로 믿어진다. 형성된 불안정한 중간체 라디칼 화학종(2)은 분열되어 일시적으로 탈활성화된 활동 중지 중합체 화학종(3)과 함께 RAFT 부분으로부터 유도된 라디칼(R)을 형성한다. 그 다음, 이 라디칼은 단량체(M)의 중합을 촉진함으로써 중합을 다시 개시할 수 있다. 그 다음, 전파 중합체 쇄는 활동 중지 중합체 화학종(3)과 반응하여 반응 순서(a)와 유사한 반응 순서(b)를 촉진시킬 수 있다. 따라서, 불안정한 중간체 라디칼(4)이 형성되고, 이후 분열되어 다시 활동 중지 중합체 화학종과 함께 또 다른 연쇄 성장을 할 수 있는 라디칼을 형성한다.
RAFT 부분은 일반적으로 티오카르보닐티오기(-C(S)S-로 표시되는 2가 부분임)로 이루어지고, 크산테이트, 디티오에스테르, 디티오카르보네이트, 디티오카르바네이트 및 트리티오카르보네이트를 포함한다.
입체 안정화 중합체 세그먼트는 하나 이상의 단량체 또는 둘 이상의 상이한 단량체의 조합을 중합시킴으로써 형성될 수 있다. 따라서, 입체 안정화 중합체 세그먼트는 단독 중합체 세그먼트 또는 공중합체 세그먼트일 수 있다.
안정화 중합체 세그먼트가 수 평균 분자량에 관하여 입체 안정화 중합체 세그먼트를 한정하기 보다는 단지 입체 안정화제의 일부를 형성한다고 하면, 대신에 이는 총괄적으로 세그먼트를 형성하는 중합된 단량체 단위의 수를 참조하는 데 유용할 수 있다. 따라서, 총체적으로 입체 안정화 중합체 세그먼트를 형성하는 그러한 단위의 수에 대한 특별한 제한은 없지만, 본 발명의 일부 구체예에서, 입체 안정화제가 비교적 낮은 수평균 분자량을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 그 경우, 입체 안정화 중합체 세그먼트는 약 50 개 미만, 보다 바람직하게는 약 40 개 미만, 가장 바람직하게는 약 15 내지 약 30 개의 전체 세그먼트를 구성하는 중합된 단량체 잔기 반복 단위를 갖는 것이 바람직하다.
일 실시양태에서, 입체 안정화 중합체 세그먼트를 구성하는 1 이상의, 바람직하게는 2 이상의, 더 바람직하게는 3 이상의 중합된 단량체 잔기 반복 단위는 앞에서 개시한 바와 같은 반응성 작용기를 제공하는 단량체의 중합된 잔기이다.
"고정 중합체 세그먼트"란, 중합체이고, 나노자성 입자의 표면에 대한 친화성을 가지며, 상기 입자에 입체 안정화제를 고정시키는 작용을 하는, 입체 안정화제의 세그먼트 또는 영역을 의미한다. 편의를 위하여, 고정 중합체 세그먼트는 이하 중합체 세그먼트 "B"라고 할 수 있다.
중합체임으로써 고정 세그먼트는 중합된 단량체 잔기를 포함함을 이해해야 한다. 특히, 상기 세그먼트는 나노자성 입자에 대한 요구되는 결합 친화성을 생성하는 중합된 단량체 잔기를 함유한다. 고정 중합체 세그먼트를 구성하는 중합된 단량체 잔기는 동일하거나 상이할 수 있다.
나노자성 입자와의 결합 상호작용을 위한 다중 부위를 제공할 수 있는 고정 세그먼트의 능력은 적어도 부분적으로 입체 안정화제에 의해 제공되는 우수한 안정화 성질을 생성하는 것으로 믿어진다.
일반적으로, 고정 세그먼트는 각각 나노자성 입자와의 결합을 위한 부위를 제공하는 2 이상의 중합된 단량체 잔기, 바람직하게는 3 이상, 보다 바람직하게는 5 이상, 더욱 바람직하게는 7 이상, 가장 바람직하게는 10 이상의 그러한 중합된 단량체 잔기를 가진다. 고정 세그먼트를 구성하는 모든 중합된 단량체 잔기가 나노자성 입자와의 결합 상호작용을 생성하는 데 반드시 요구되는 것은 아니지만, 고정 세그먼트를 구성하는 중합된 단량체 잔기 전부가 아니라면 대부분이 상기 입자와의 결합 상호작용을 생성하는 것이 대체로 바람직하다.
그러므로, 고정 세그먼트는 안정화제를 미립자 물질에 총체적으로 고정시키는 다중 부위를 갖는 것으로서 기술될 수 있다.
또한, 고정 중합체 세그먼트는 나노자성 입자의 결합 상호작용을 생성하거나 또는 생성하지 않을 수 있는 부분(예컨대, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 임의 치환기)으로 치환될 수 있다.
고정 중합체 세그먼트가 하나 이상의 반응성 작용기를 포함하는 경우, 세그먼트는 입체 안정화 중합체 세그먼트에 대하여 앞에서 개시한 바와 같은 반응성 작용기를 제공하는 하나 이상의 중합된 단량체 잔기를 포함할 수 있다. 대안으로, 고정 중합체 세그먼트는 제조된 후 반응성 작용기로 치환될 수 있다. 이 경우, 세그먼트는 물론 용이하게 대체될 수 있도록 제조된다.
소정의 고정 효과를 제공하기 위하여, 고정 중합체 세그먼트는 나노자성 입자에 대한 결합 친화성을 가진다. 고정 세그먼트가 상기 입자에 결합하는 특정한 방식은 특별히 중요한 것은 아니며, 예를 들면 정전기력, 수소 결합, 이온 전하, 반데르발스 힘 또는 이들의 임의의 조합에 의할 수 있다. 고정 중합체 세그먼트에 의해 제공되는 특별한 이점은, 상기 입자와의 결합 상호작용을 위한 다중 부위를 제공할 수 있다는 것이다. 따라서, 소정의 결합 부위만이 상기 입자의 비교적 약한 상호작용을 제공하는 경우에서도, 세그먼트 내 다중의 그러한 부위의 존재는 전체적으로 상기 입자와 확고하게 결합할 수 있다.
요구되는 특정한 고정 중합체 세그먼트는, 일반적으로 이것이 결합하는 나노자성 입자의 성질에 좌우된다. 고정 중합체 세그먼트와 상기 입자의 상호작용을 설명할 때, 세그먼트와 상기 입자의 친수성 및 소수성을 언급하는 것이 용이할 수 있다. 따라서, 일반적으로 적절한 결합 상호작용은 세그먼트와 상기 입자가 유사한 친수성 또는 소수성을 가질 때 일어난다. 예를 들면, 상기 입자가 상대적으로 친수성인 표면(예컨대, 이 표면은 수용액으로 습윤될 수 있다)을 갖는 경우, 친수성을 가진 고정 중합체 세그먼트(예컨대, 이의 단리 형태에서 상기 세그먼트는 수성 매질에 가용성이다)를 사용하여 양호한 결합을 얻어야 한다. 그러한 예는 상기 입자가 그 표면 상에 전하를 형성할 수 있는 유형인 경우에 구현될 수 있다. 그 경우, 세그먼트가 세그먼트와 상기 입자 간의 이온 결합을 촉진하도록 전하를 형성할 수 있는 단량체의 중합된 잔기(예컨대, 이온화 가능한 단량체의 잔기)를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 하전된 화학종의 형성을 촉진하는 것은 안정화제와 상기 입자가 있는 수성상의 pH를 조절함으로써 촉진될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 나노자성 입자는 일반적으로 비교적 친수성 표면을 가지며, 표면에서 전하를 형성할 수 있다. 이 경우, 고정 중합체 세그먼트는 바람직하게는 이온화 가능한 단량체의 중합된 잔기를 포함한다.
용어 "이온화 가능한 단량체"란, 단량체가 용액에서 이온화되어 양이온 또는 음이온기를 형성할 수 있는 작용기를 포함한다. 그러한 작용기는 일반적으로 양성자의 잃거나 받음으로써 산성 또는 염기성 조건 하에서 이온화될 수 있다. 일반적으로, 작용기는 산기 또는 염기기이다. 예를 들면, 카르복실산 작용기는 염기성 조건 하에서 카르복실레이트 음이온을 형성할 수 있고, 아민 작용기는 산성 조건 하에서 4차 암모늄 양이온을 형성할 수 있다. 작용기는 또한, 이온 교환 프로세스를 통하여 이온화될 수 있다.
산기를 갖는 적절한 이온화 가능한 단량체의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 메타크릴산, 아크릴산, 이타콘산, p-스티렌 카르복실산, p-스티렌 술폰산, 비닐 술폰산, 비닐 포스폰산, 모노아크릴옥시에틸 포스페이트, 2-(메타크릴로일옥시) 에틸 포스페이트, 에타크릴산, 알파-클로로아크릴산, 크로톤산, 푸마르산, 시트라콘산, 메사콘산 및 말레산을 포함한다. 염기성 기를 가진 적절한 단량체의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 2-(디메틸아미노)에틸 및 프로필 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 그리고 상응하는 3-(디메틸아미노)에틸 및 프로필 아크릴레이트 및 메타크릴레이트를 포함한다.
당업자라면, 선택된 나노자성 입자의 표면과 결합하는 데 적절한 고정 중합체 세그먼트를 선택할 수 있을 것이다.
입체 안정화 중합체 세그먼트와 무관하게 특정한 고정 중합체 세그먼트를 선택할 수 있음으로써, 본 발명에 따라서 사용되는 입체 안정화제는 특정한 나노자성 입자에 맞추어 유리하게 설계함으로써 입체 안정화제의 고정 특성을 최대화할 수 있다.
당업자라면, 중합되어 그러한 중합체를 형성할 수 있는 단량체에 관하여 고정 중합체 세그먼트로서 사용될 수 있는 다양한 중합체 물질을 이해할 것이다. 예를 들면, 적절한 중합체 물질은, 한정하는 것은 아니지만, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리스티렌, 폴리이타콘산, 폴리-p-스티렌 카르복실산, 폴리-p-스티렌 술폰산, 폴리비닐 술폰산, 폴리비닐 포스폰산, 폴리모노아크릴옥시에틸 포스페이트, 폴리-2-(메틸아크릴로일옥시)에틸 포스페이트, 폴리에타크릴산, 폴리-알파-클로로아크릴산, 폴리크로톤산, 폴리푸마르산, 폴리시트라콘산, 폴리메사콘산, 폴리말레산, 폴리-2-(디메틸아미노)에틸 및 프로필 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 상응하는 폴리-3-(디에틸아미노)에틸 및 프로필 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 소수성 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 중합체, 폴리디메틸아미노에틸메타크릴레이트 및 이들의 공중합체를 포함한다. 따라서, 고정 중합체 세그먼트를 형성하는 데 사용될 수 있는 적절한 단량체는, 한정하는 것은 아니지만, 아크릴산, 메타크릴산, 이타콘산, p-스티렌 카르복실산, p-스티렌 술폰산, 비닐 술폰산, 비닐 포스폰산, 모노아크릴옥시에틸 포스페이트, 2-(메틸아크릴로일옥시)에틸 포스페이트, 에타크릴산, 알파-클로로아크릴산, 크로톤산, 푸마르산, 시트라콘산, 메사콘산, 말레산, 2-(디메틸아미노)에틸 및 프로필 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 상응하는 3-(디에틸아미노)에틸 및 프로필 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 스티렌, 소수성 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 단량체, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트 및 이들의 조합을 포함한다.
고정 중합체 세그먼트가 하나 이상의 반응성 작용기를 포함하는 경우, 상기 세그먼트는 입체 안정화 중합체 세그먼트에 대하여 상기 개시한 바와 같은 반응성 작용기를 제공하는 하나 이상의 중합된 단량체 잔기를 포함하도록 제조될 수 있다. 그러나, 하나 이상의 반응성 작용기가 입체 안정화 세그먼트에 존재하는 것이 바람직하다.
고정 중합체 세그먼트를 제조하는 데 사용될 수 있는 중합 기술은 특별히 한정되지 않는다. 본 명세서에 개시된 것과 같은 리빙 중합 기술이 고정 중합체 세그먼트를 제조하는 데 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 입체 안정화 및 고정 중합체 세그먼트 중 하나 이상이 리빙 중합 기술에 의해 중합된 하나 이상의 에틸렌계 불포화 단량체로부터 유도되는 경우, 이는 고정 세그먼트인 것이 바람직하다.
일 실시양태에서, 입체 안정화 세그먼트도 고정 중합체 세그먼트도 리빙 중합 기술에 의해 중합된 하나 이상의 에틸렌계 불포화 단량체로부터 유도된다.
고정 중합체 세그먼트는 하나 이상의 단량체 또는 둘 이상의 상이한 단량체의 조합을 중합시킴으로써 형성될 수 있다. 따라서, 고정 중합체 세그먼트는 단독 중합체 세그먼트 또는 공중합체 세그먼트일 수 있다.
고정 세그먼트가 수 평균 분자량에 관하여 고정 중합체 세그먼트를 한정하기 보다는 단지 입체 안정화제의 일부를 형성한다고 하면, 대신에 이는 총괄적으로 세그먼트를 형성하는 중합된 단량체 단위의 수를 참조하는 데 유용할 수 있다. 따라서, 총체적으로 고정 중합체 세그먼트를 형성하는 그러한 단위의 수에 대한 특별한 제한은 없지만, 본 발명의 일부 구체예에서, 입체 안정화제가 비교적 낮은 수평균 분자량을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 그 경우, 고정 중합체 세그먼트는 약 50 개 미만, 보다 바람직하게는 약 40 개 미만, 더욱 바람직하게는 약 30 개 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 5 내지 약 25 개, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 15 개의 전체 세그먼트를 구성하는 중합된 단량체 잔기 반복 단위를 갖는 것이 바람직하다.
일 실시양태에서, 고정 중합체 세그먼트를 구성하는 1 이상의, 바람직하게는 2 이상의, 더 바람직하게는 3 이상의 중합된 단량체 잔기 반복 단위는 입체 안정화 중합체 세그먼트에 대하여 앞에서 개시한 바와 같은 반응성 작용기를 제공하는 단량체의 중합된 잔기이다.
안정화제가 본 명세서에 기재된 바와 같이 작용한다고 하면, 안정화 중합체 세그먼트 및 고정 중합체 세그먼트가 어떻게 공간적으로 배열될 것인 지에 관하여 특별한 제한은 없다.
입체 안정화 중합체 세그먼트 및 고정 중합체 세그먼트를 임의의 적절한 수단에 의해 서로 커플링하여 입체 안정화제를 형성할 수 있으나, 일반적으로 이들은 공유 결합에 의해 서로 직접 커플링될 수 있으므로 안정화제는 A-B 블록 공중합체로서 또는 이를 포함하는 것으로 간략하게 기술될 수 있다. 그 경우, A는 입체 안정화 중합체 세그먼트를 나타내고, B는 고정 중합체 세그먼트를 나타낸다. 상기 설명으로부터 A와 B 각각은 독립적으로 단독 중합체 또는 공중합체(예컨대, 랜덤, 블록, 테이퍼 등)일 수 있다.
안정화제는 하나 이상의 안정화 중합체 세그먼트(A) 및 하나 이상의 고정 중합체 세그먼트(B)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 안정화제는 A-B-A 블록 공중합체로서 또는 이를 포함하는 것으로 기술될 수 있다. 그 경우, 각각의 A는 동일하거나 상이할 수 있는 입체 안정화 중합체 세그먼트를 나타내고, B는 고정 중합체 세그먼트를 나타낸다. 또한, 안정화제는 B-A-B 블록 공중합체로서 또는 이를 포함하는 것으로 기술될 수 있는데, 여기서 각각의 B는 동일하거나 상이할 수 있는 고정 중합체 세그먼트를 나타내고, A는 수성상으로 연장되어 이의 안정화 역할을 수행할 수 있는 "루프"를 형성하도록 충분한 쇄 길이를 가진 고정 안정화 중합체를 나타낸다.
또한, 안정하제는 별형 및 빗형 중합체 구조와 같은 더 복잡한 구조를 가질 수 있다. 그 경우, 고정 중합체 세그먼트 B는, 다중 입체 안정화 중합체 세그먼트 A가 이에 결합되어 있는, 그러한 구조의 주 중합체 골격을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따라서 사용되는 입체 안정화제(A-B 블록 공중합체 구조의 형태)와 나노자성 입자의 수성상 내 상호작용은 도 1에 도시된, 일정 비율로 나타낸 것은 아닌, 간략화된 개략도로 예시될 수 있다.
도 1을 참조하면, A-B 블록 공중합체로 표시되는 입체 안정화제는 고정 중합체 세그먼트(B)를 통하여 나노자성 입자질(P)의 표면에 대한 친화성을 나타낸다. 그러므로, 고정 중합체 세그먼트(B)는 입체 안정화제를 상기 입자에 고정시킨다. 고정 중합체 세그먼트(B)는 세그먼트와 입자 간의 결합 상호작용을 위한 다중 부위를 제공한다. 세그먼트(B)와 상이한 입체 안정화 중합체 세그먼트(A)는 수성상에 가용성이며, (i) 입자를 수성상에 분산된 상태로 유지시키는 작용을 하고, (ii) 반응성 작용기(F)를 제공한다. 실제로, 입자의 표면에는 많은 입체 안정화제가 고정되어 있으며, 이는 명료함을 위하여 도 1의 도면에는 생략되어 있음을 이해해야 한다.
도 1과 유사한 예시가 도 2에 도시되어 있는데, 여기서 본 발명에 따라서 사용된 입체 안정화제는 A-B-A 블록 공중합체의 형태이다.
블록 공중합체로서, 본 발명에 따른 입체 안정화제는 임의의 적당한 중합 기술에 의하여 제조될 수 있다. 중합체 세그먼트 A 및 B의 요건에 대해서, 당업자는 업계에 널리 공지된 기술을 사용하여 적당한 블록 공중합체를 제조할 수 있을 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 입체 안정화제의 입체 안정화 중합체 세그먼트 및/또는 고정 중합체 세그먼트는 본 명세서에 개시된 바와 같은 리빙 중합 기술을 사용하여 제조된다. 추가의 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 입체 안정화제의 적어도 고정 중합체 세그먼트는 본 명세서에 개시된 바와 같은 리빙 중합 기술을 사용하여 제조된다. 본 명세서에 개시된 리빙 중합 기술 중에서, RAFT 중합이 바람직하다.
RAFT 중합은 잘 정의된 분자 구조와 저 다분산성을 가진 중합체를 제조할 수 있는 널리 알려진 라디칼 중합 기술이다. RAFT 중합은 RAFT 제제를 사용하여 수행되며, RAFT 제제의 제어 하에 형성된(즉, RAFT 메커니즘을 통하여 중합되어 중합체를 형성함) 중합체는 편의상 "RAFT 중합체" 또는 "RAFT 유도 중합체"로서 언급될 수 있다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, 입체 안정화제는 RAFT 유도 중합체이다.
당업자라면, RAFT 제제가 보통, 일반 구조 Z-C(S)-S-R을 가진 것으로서 설명되며, 형성시, RAFT 유도 중합체가 RAFT 제제의 반응 잔류물을 포함할 것임을 이해할 것이다. 그러므로, 본 발명에 따라서 사용되는 입체 안정화제는 하기 일반식 I로 표시되는 구조를 가진다:
Figure 112010083094739-pct00005
상기 식에서, X는 입체 안정화제의 중합체 구조를 나타내고(예컨대, 전술한 바와 같은 A-B 또는 B-A 블록 공중합체 구조를 가짐), R1 및 Z는 입체 안정화제를 제조하는 데 사용되는 RAFT 제제로부터 유도되고, X를 생성하는 단량체의 중합에서 RAFT 제제로서 작용할 수 있도록 독립적으로 선택된다.
하나 이상의 에틸렌계 불포화 단량체의 중합에서 RAFT 제제로서 작용하기 위하여, 당업자라면, 통상적으로 R1이 사용된 중합 조건 하에서 자유 라디칼 이탈기로서 작용하며, 또한 자유 라디칼 이탈기로서 중합을 재개시할 수 있는 능력을 보유하는 유기기임을 이해할 것이다. 유사하게, 당업자라면, 통상적으로 Z가, 중합이 지나치게 지연되는 정도로 RAFT-부가물 라디칼의 분열 속도를 지연시키지 않으면서 장류 라디칼 첨가에 대한 RAFT 제제 내 C=S 부분의 적절하게 높은 반응성을 제공하는 작용을 하는 유기기임을 이해할 것이다.
적절한 R1의 예는 알킬, 알킬아릴, 알콕시아릴 및 알콕시헤테로아릴을 포함하며, 이들 각각은 하나 이상의 친수성 기로 임의 치환된다.
적절한 R1 기의 보다 구체적인 예는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬 아릴 및 C1-C6 알콕시 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하고, 이들 각각은 CO2H, -CO2RN, -SO3H, -SORN, -SO2RN, -OP(OH)2, -P(OH)2, -PO(OH)2, -OH, -ORN, -(OCH2-CHR)w-OH, -CONH2, CONHR', CONR'R'', -NR'R'', -N+R'R''R''' 중에서 선택되는 하나 이상의 친수성 기로 임의 치환되며, 상기 식 중, R은 C1-C6 알킬이고, w는 1 내지 10이며, R', R'' 및 R'''은 독립적으로, -CO2H, -SO3H, -OSO3H, -OH, -(COCH2CHR)w-OH, -CONH2, -SOR 및 SO2R, 그리고 이들의 염(R 및 w는 상기 정의된 바와 같다) 중에서 선택되는 하나 이상의 친수성 치환기로 임의 치환된 알칼 및 아릴 중에서 선택된다. 바람직한 R1 기는, 한정하는 것은 아니지만, -CH(CH3)CO2H, -CH(CO2H)CH2CO2H, -C(CH3)2CO2H를 포함한다.
적절한 Z 기는 임의 치환 알콕시, 임의 치환 아릴옥시, 임의 치환 알킬, 임의 치환 아릴, 아미의 치환 헤테로시클릴, 임의 치환 아릴알킬, 임의 치환 알킬티오, 임의 치환 아릴알킬티오, 디알콕시- 또는 디일옥시-포스피닐[-P(=O)OR2 2], 디알킬- 또는 디아릴-포스피닐[-P(=O)R2 2], 임의 치환 아실아미노, 임의 치환 아실이미노, 임의 치환 아미노, R1-(X)-S- 및 중합체 쇄, 예를 들면 수용성 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 옥시드 중합체 및 이의 알킬 말단 캡핑 유도체 중에서 선택되는 것 중에서 선택될 수 있으며, 상기 식 중에서 R1 및 X는 상기 정의된 바와 같고, R2는 임의 치환 C1-C18 알킬, 임의 치환 C2-C18 알켄일, 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로시클릴, 임의 치환 아랄킬 및 임의 치환 알카릴 중에서 선택된다. 바람직한 Z 기는, 한정하는 것은 아니지만, -CH2(C6H5), C1-C20 알킬,
Figure 112010083094739-pct00006
(식 중, e는 2 내지 4이다) 및 -SR3(식 중, R3은 C1 내지 C20 알킬 중에서 선택된다)을 포함한다.
R2 및 Z 기에 바람직한 임의 치환기는 에폭시, 히드록시, 알콕시, 아실, 아실옥시, 카르복시(및 염), 술폰산(및 염), 알콕시- 또는 아릴옥시-카르보닐, 이소시아나토, 시아노, 실릴, 할로 및 디알킬아미노를 포함한다.
화학식 I의 R1 및 Z 기를 선택함에 있어서, 바람직한 R1 및 Z의 모든 조합도 바람직하다.
친수성 기가 -N+R'R''R'''인 경우, 관련된 반대 음이온이 존재한다.
또한, R1은 하나 이상의 소수성 기로 임의 치환된 유기 기일 수 있다. 그 경우, Z는 하나 이상의 친수성 기로 임의 치환된 유기 기인 것이 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 각각 하나 이상의 방향족 또는 헤테로방향족을 포함하거나 이들로 구성되고, 고리 원자에 의해 결합된 임의의 치환기를 의미한다. 상기 고리는 단환 또는 다환 고리계일 수 있지만, 단환 또는 이환 5 또는 6원 고리가 바람직하다. 적절한 고리의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 벤젠, 비페닐, 터페닐, 쿼터페닐, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 1-벤질나프탈렌, 안트라센, 디히드로안트라센, 벤즈안트라센, 디벤즈안트라센, 페난트라센, 페릴렌, 피리딘, 4-페닐피리딘, 3-페닐피리딘, 티오펜, 벤조티오펜, 나프토티오펜, 티안트렌, 푸란, 벤조푸란, 피렌, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페녹사티인, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 페나진, 이소티아졸, 이소옥사졸, 페녹사진 등을 포함하며, 이들 각각은 임의 치환될 수 있다.
본 명세서에서, "임의 치환"이란, 기가, 한정하는 것은 아니지만, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 할로, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 할로아릴, 히드록시, 알콕시, 알켄일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로알콕시, 할로알켄일옥시, 아세틸레노, 카르복시이미딜, 할로아릴옥시, 이소시아노, 시아노, 포르밀, 카르복실, 니트로, 니트로알킬, 니트로알켄일, 니트로알킨일, 니트로아릴, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알켄일아미노, 알킨일아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 벤질아미노, 이미노, 알킬이민, 알켄일이민, 알킨일이미노, 아릴이미노, 벤질이미노, 디벤질아미노, 아실, 알켄일아실, 알킨일아실, 아릴아실, 아실아미노, 디아실아미노, 아실옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술페닐옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 헤테로시클로아미노, 할로헤테로시클릴, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 카르보알콕시, 알킬티오, 벤질티오, 아실티오, 술폰아미도, 술파닐, 술포 및 인 함유 기, 알콕시실릴, 실릴, 알킬실릴, 알킬알콕시실릴, 페녹시실릴, 알킬페녹시실릴, 알콕시페녹시실릴, 아릴페녹시실릴, 알로파닐, 구아니디노, 히단토일, 우레이도 및 우레일렌 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 더 치환되거나 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미한다.
달리 설명하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "할로겐" 및 "할로"는 I, Br, Cl 및 F를 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은, 단독으로 사용되거나 "알켄일옥시알킬", "알킬티오", "알킬아미노" 및 "디알킬아미노"와 같은 화합물명에 사용되는데, 직쇄, 분지쇄 또는 고리 알킬, 바람직하게는 C1-20 알킬 또는 시클로알킬을 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아밀, 이소아밀, sec-아밀, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸-프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2,2,-트리메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 헵틸, 5-메톡시헥실, 1-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸펜틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,1,2-트리메틸부틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 옥틸, 6-메틸헵틸, 1-메틸헵틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 노닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-메틸옥틸, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-에틸헵틸, 1-, 2- 또는 3-프로필헥실, 데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-메틸노닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-에틸옥틸, 1-, 2-,3- 또는 4-프로필헵틸, 운데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-메틸데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6 또는 7-에틸노닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-프로필옥틸, 1-, 2- 또는 3-부틸헵틸, 1-펜틸헥실, 도데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-메틸운데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-에틸데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-프로필노닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-부틸옥틸, 1-2-펜틸헵틸 등을 포함한다. 고리 알킬의 예는 단환 또는 다환 알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "염"은 이온화된 형태의 화학종을 의미하며, 산 부가 및 염기 부가 염을 포함한다. RAFT 중합체 형성에 관하여, 적절한 염은 RAFT 화학을 방해하지 않는 것들이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "반대 음이온"은 대응하는 양이온의 전하를 상쇄하는 음전하를 제공할 수 있는 화학종을 의미한다. 반대 음이온의 예는 Cl-, I-, Br-, F-, NO3 -, CN- 및 PO3 -를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 바람직하게는 C1-20 알콕시를 의미한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 상이한 부톡시 이성질체들을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알켄일"은 직쇄, 분지쇄 또는 고리 알켄일, 예컨대 상기 정의된 바와 같은 에틸렌계 모노, 디 또는 폴리-불포화 알킬 또는 시클로알킬기, 바람직하게는 C2-20 알켄일을 의미한다. 알켄일의 예는 비닐, 알릴, 1-메틸비닐, 부텐일, 이소부텐일, 3-메틸-2-부텐일, 1-펜텐일, 시클로펜텐일, 1-메틸시클로펜텐일, 1-헥센일, 3-헥센일, 시클로헥센일, 1-헵텐일, 3-헵텐일, 1 옥텐일, 시클로옥텐일, 1-노넨일, 2-노넨일, 3-노넨일, 1-데센일, 3-데센일, 1,3-부타디엔일, 1,4-펜타디엔일, 1,3-시클로펜타디엔일, 1,3-헥사디엔일, 1,4-헥사디엔일, 1,3-시클로헥사디엔일, 1,4-시클로헥사디엔일, 1,3-시클로헵타디엔일, 1,3,5-시클로헵타트리엔일 및 1,3,5,7-시클로옥타테트라엔일을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킨일"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 및 시클로알킬기와 구조적으로 유사한 것들을 비롯하여 직쇄, 분지쇄 또는 고리 알킨으로부터 형성되는 기를 의미하며, 바람직하게는 C2-20 알킨일이 바람직하다. 알킨일의 예는 에틴일, 2-프로핀일 및 2- 또는 3-부틴일을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아실"은 단독으로 또는 "아실옥시", "아실티오", "아실아미노" 또는 디아실아미노"와 같이 화합물명으로 사용되는 데, 카르바모일, 지방족 아실기 및, 방향족 고리(방향족 아실로 언급됨) 또는 지환족 고리(지환족 아실로 언급됨)를 포함하는 아실기를 의미하며, 바람직하게는 C1-20 아실이다. 아실의 예는 카르바모일; 직쇄 또는 분지쇄 알칸오일, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로판오일, 부탄오일, 2-메틸프로판오일, 펜탄오일, 2,2-디메틸프로판오일, 헥산오일, 헵탄오일, 옥탄오일, 노난오일, 데칸오일, 운데칸오일, 도데칸오일, 트리데칸오일, 테트라데칸오일, 펜타데칸오일, 헥사데칸오일, 헵타데칸오일, 옥타데칸오일, 노나데칸오일 및 이코산오일; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐 및 헵틸옥시카르보닐; 시클로알킬카르보닐, 예컨대 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐 및 시클로헥실카르보닐; 알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐 및 에틸술포닐; 알콕시술포닐, 예컨대 메톡시술포닐 및 에톡시술포닐; 아로일, 예컨대 벤조일, 톨루오일 및 나프토일; 아랄칸오일, 예컨대 페닐알칸오일(예를 들면, 페닐아세틸, 페닐프로판오일, 페닐부탄오일, 페닐이소부틸일, 페닐펜탄오일 및 페닐헥산오일) 및 나프틸알칸오일(예를 들면, 나프틸아세틸, 나프틸프로판오일 및 나프틸부탄오일; 아랄켄오일, 페닐알켄오일(예를 들면, 페닐프로펜오일, 페닐부텐오일, 페닐메타크릴로일, 페닐펜텐오일 및 페닐헥센오일 및 나프틸알켄오일(예를 들면, 나프틸프로펜오일, 나프틸부텐오일 및 나프틸펜텐오일); 아랄콕시카르보닐, 예컨대 페닐알콕시카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐); 아릴옥시카르보닐, 예컨대 페녹시카르보닐 및 나프틸옥시카르보닐; 아릴옥시알칸오일, 예컨대 페녹시아세틸 및 페녹시프로피온일; 아릴카르바모일, 예컨대 페닐카르바모일; 아릴티오카르바모일, 예컨대 페닐티오카르바모일; 아릴글리옥실로일, 예컨대 페닐글리옥실로일 및 나프틸글리옥실로일; 아릴술포닐, 예컨대 페닐술포닐 및 나프틸술포닐; 헤테로시클릭카르보닐; 헤테로시클릭알칸오일, 예컨대 티에닐아세틸, 티에닐프로판오일, 티에닐부탄오일, 티에닐펜탄오일, 티에닐헥산오일, 티아졸일아세틸, 티아디아졸일아세틸 및 테트라졸일아세틸; 헤테로시클릭알켄오일, 예컨대 헤테로시클릭프로펜오일, 헤테로시클릭부텐오일, 헤테로시클릭펜텐오일 및 헤테로시클릭헥센오일; 및 헤테로시클릭글리옥실로일, 예컨대 티아졸일글리옥실로일 및 티에닐글리옥실로일을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로시클릭", 헤테로시클릴" 및 "복소환"은 그 자체로서, 또는 "헤테로시클릭알켄오일", "헤테로시클로옥시" 또는 "할로헤테로시클릴"과 같은 용어의 일부로서 사용되는데, 이는 N, S 및 O 중에서 선택되는 하나 이상의 이종 원자를 함유하고, 임의 치환될 수 있는 방향족, 수도방향족 및 비방향족 고리 또는 고리계를 의미한다. 바람직하게는, 상기 고리 또는 고리계는 3 내지 20 개의 탄소 원자를 가진다. 상기 고리 또는 고리계는 "헤테로아릴"의 정의에 관하여 전술한 것 중에서 선택될 수 있다.
화학식 I의 바람직한 입체 안정화제는, 한정하는 것은 아니지만, 하기 일반식 II 내지 X를 포함한다:
Figure 112010083094739-pct00007
Figure 112010083094739-pct00008
Figure 112010083094739-pct00009
Figure 112010083094739-pct00010
Figure 112010083094739-pct00011
(식 중, R3 및 X는 상기 정의된 바와 같다).
RAFT 중합에 의한 입체 안정화제의 제조는 RAFT 제제의 제어 하에 (i) 하나 이상의 유형의 에틸렌계 불포화 단량체를 제공하여 하나 이상의 입체 안정화 중합체 세그먼트(A)를 제공하고, (ii) 하나 이상의 유형의 상이한 단량체를 제공하여 하나 이상의 고정 중합체 세그먼트(B)를 제공하는 것을 수반할 수 있다(즉, A 및 B가 총체적으로 화학식 I에서 X를 형성하는 경우). RAFT 중합 분야의 숙련자에게 공지된 기술, 조건 및 시약이 그러한 안정화제 전구체를 제조하는 데 용이하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서 사용되는 입체 안정화제에 유리한 특성을 제공한다는 점에서 화학식 I의 Z-C(S)-S- 또는 R1- 부분이 특별히 중요하지 않은 경우, 이들 부분(또는 이의 일부) 중 하나 또는 둘은 공지된 기술을 사용하여 제거하거나 변형시킬 수 있다. RAFR 유도 중합체로부터 Z-C(S)-S- 부분 또는 이의 일부를 제거하거나 변형시키는 것으로 공지된 수많은 기술이 있다(예컨대, 황 함유 기의 제거). 예를 들면, RAFT 유도 중합체는 벤조일 퍼옥시드와 반응시킬 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 입체 안정화제를 제조하는 데 적절한 RAFT 제제는, 한정하는 것은 아니지만, 하기 화학식 IA의 것을 포함한다:
Figure 112010083094739-pct00012
상기 식에서, R1 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IA의 R1 및 Z 기를 선택함에 있어서, 바람직한 R1 및 Z기의 조합으로부터 생성되는 제제도 바람직하다.
입체 안정화제를 제조하는 데 바람직한 RAFT 제제는, 한정하는 것은 아니지만, 하기 화학식 XI 내지 IXX로 표시되는 것들을 포함한다:
Figure 112010083094739-pct00013
Figure 112010083094739-pct00014
Figure 112010083094739-pct00015
Figure 112010083094739-pct00016
Figure 112010083094739-pct00017
,
(식 중, R3는 상기 정의된 바와 같다).
RAFT 중합을 비롯하여 임의의 중합 기술에 의해 입체 안정화제의 블록 공중합체 구조를 제조하는 경우, 당업자라면 또한, 각각의 세그먼트가 적절한 단량체의 중합체 의해 연속적으로 형성될 수 있음을 이해할 것이다. 대안으로, 미리 형성된 중합체를 세그먼트 중 하나로서 사용하고, 다른 세그먼트를 적절한 단량체의 중합에 의해 여기에 그래프트할 수 있다.
입체 안정화 및 고정 중합체 세그먼트를 제조하는 데 사용될 수 있는 단량체의 필수적인 속성에 관한 상기 논의를 언급하자면, 일반적으로 사용될 수 있는 적절한 단량체는 자유 라디칼 프로세스에 의해 중합될 수 있는 것들이다. 적절한 단량체는 또한 다른 단량체와 중합될 수 있어야 한다. 다양한 단량체의 공중합 가능성을 결정하는 인자는 잘 기록되어 있다. 예를 들면, 문헌(Greenlee, R.Z., in Polymer Handbook 3rd Edition (Brandup, J., and Immergut. E.H. Eds) Wiley: New York, 1989 p II/53)을 참조할 수 있다.
상기 언급된 것들을 비롯하여, 그러한 단량체는 하기 화학식 XX를 갖는 것들 중에서 선택될 수 있다:
Figure 112010083094739-pct00018
상기 식에서, U 및 W는 독립적으로 -CO2H, -CO2R1, -COR1, -CSR1, -CSOR1, -CONH2, -CONHR1, -CONR1 2, 수소, 할로겐 및 임의 치환 C1-C4 알킬로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 U와 W가 함께 그 자체로 임의 치환될 수 있는 락톤, 무수물 또는 이미드 고리를 형성하고, 여기서 치환기는 독립적으로 히드록시, -CO2H, -CO2R1, -COR1, -CSR1, -CSOR1, -CN, -CONH2, -CONHR1, -CONR1 2, -OR1, -SR1, -O2CR1, -SCOR1 및 -OCSR1으로 구성된 군 중에서 선택되며;
V는 수소, R2, -CO2H, -CO2R2, -COR2, -CSR2, -CSOR2, -COSR2, -CONH2, -CONHR2, CONR2 2, -OR2, -SR2, -O2CR2, -SCOR2 및 -OCSR2로 구성된 군 중에서 선택되고;
R2는 임의 치환 C1-C18 알킬, 임의 치환 C2-C18 알켄일, 임의 치환 아릴, 임의 치환 헤테로아릴, 임의 치환 카르보시클릴, 임의 치환 헤테로시클릴, 임의 치환 아랄킬, 임의 치환 헤테로아릴알킬, 임의 치환 알카릴, 임의 치환 알킬헤테로아릴 및 중합체 쇄로 구성된 군 중에서 선택되며, 여기서 치환기는 독립적으로 알킬렌옥시딜(에폭시), 히드록시, 알콕시, 아실, 아실옥시, 포르밀, 알킬카르보닐, 카르복시, 설폰산, 알콕시- 또는 아릴옥시-카르보닐, 이소시아나토, 시아노, 실릴, 할로, 아미노 및 이들의 염 및 유도체로 구성된 군 중에서 선택된다. 바람직한 중합체 쇄는, 한정하는 것은 아니지만, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리아릴렌 에테르 및 폴리알킬렌 에테르를 포함한다.
화학식 XX의 단량체의 예는, 한정하는 것은 아니지만, 말레산 무수물, N-알킬말레이미드, N-아릴말레이미드, 디알킬 푸마레이트 및 시클로중합 가능한 단량체, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 에스테르, 아크릴산 및 메타크릴산, 스티렌, 아크릴아미드, 메타크릴아미드 및 메타크릴로니트릴, 이들 단량체의 혼합물 및 이들 단량체와 다른 단량체의 혼합물을 포함한다.
화학식 XX의 단량체의 또 다른 예는 다음을 포함한다:
메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 프로필 메타크릴레이트(모든 이성질체), 부틸 메타크릴레이트(모든 이성질체), 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 이소보르닐 메타크릴레이트, 메타크릴산, 벤질 메타크릴레이트, 페닐 메타크릴레이트, 메타크릴로니트릴, 알파-메틸스티렌, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트(모든 이성질체), 부틸 아크릴레이트(모든 이성질체), 2-에틸헥실 아크릴레이트, 이소보르닐 아크릴레이트, 아크릴산, 벤질 아크릴레이트, 페닐 아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 스티렌, 하기 중에서 선택되는 작용성 메타크릴레이트, 아크릴레이트 및 스티렌: 글리시딜 메타크릴레이트, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트(모든 이성질체), 히드록시부틸 메타크릴레이트(모든 이성질체), N,N-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, N,N-디에틸아미노에틸 메타크릴레이트, 트리에틸렌글리콜 메타크릴레이트, 이타콘산 무수물, 이타콘산, 글리시딜 아크릴레이트, 2-히드록시에틸 아크릴레이트, 히드록시프로필 아크릴레이트(모든 이성질체), 히드록시부틸 아크릴레이트(모든 이성질체), N,N-디메틸아미노에틸 아크릴레이트, N,N-디에틸아미노에틸 아크릴레이트, 트리에틸렌글리콜 아크릴레이트, 메타크릴아미드, N-메틸아크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, N-tert-부틸메타크릴아미드, N-n-부틸메타크릴아미드, N-메틸올메타크릴아미드, N-에틸올메타크릴아미드, N-tert-부틸아크릴아미드, N-n-부틸아크릴아미드, N-메틸올아크릴아미드, N-에틸올아크릴아미드, 비닐 벤조산(모든 이성질체), 디에틸아미노 스티렌(모든 이성질체), 알파-메틸비닐 벤조산(모든 이성질체), 디에틸아미노 알파-메틸스티렌(모든 이성질체), p-비닐벤젠 술폰산, p-비닐벤젠 술폰산 나트륨염, 트리메톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 트리에톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 트리부톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 디메톡시메틸실릴프로필 메타크릴레이트, 디에톡시메틸실릴프로필 메타크릴레이트, 디부톡시메틸실릴프로필 메타크릴레이트, 디이소프로폭시메틸실릴프로필 메타크릴레이트, 디메톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 디에톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 디부톡시실릴프로필 메타크릴레이트, 디이소프로폭시실릴프로필 메타크릴레이트, 트리메톡시실릴프로필 아크릴레이트, 트리에톡시실릴프로필 아크릴레이트, 트리부톡시실릴프로필아크릴레이트, 디메톡시메틸실릴프로필 아크릴레이트, 디에톡시메틸실릴프로필 아크릴레이트, 디부톡시메틸실릴프로필 아크릴레이트, 디이소프로폭시메틸실릴프로필 아크릴레이트, 디메톡시실릴프로필 아크릴레이트, 디에톡시실릴프로필 아크릴레이트, 디부톡시실릴프로필 아크릴레이트, 디이소프로폭시실릴프로필 아크릴레이트, 비닐 아세테이트, 비닐 부티레이트, 비닐 벤조에이트, 염화비닐, 플루오르화비닐, 브롬화비닐, 말레산 무수물, N-페닐말레이미드, N-부틸말레이미드, N-비닐피롤리돈, N-비닐카르바졸, 부타디엔, 에틸렌 및 클로로프렌. 이 리스트가 총 망라하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 사용을 위한 에틸렌계 불포화 단량체의 자유 라디칼 중합에 의해 입체 안정화제를 제조하는 경우, 중합은 자유 라디칼의 공급원으로부터의 개시를 요할 수 있다. 개시 라디칼의 공급원은 자유 라디칼을 발생시키는 임의의 적절한 방법, 예컨대 적절한 화합물(들)의 열적으로 유도되는 균일 분열(퍼옥시드, 퍼옥시에스테르 또는 아조 화합물과 같은 열 개시제), 단량체(예컨대, 스티렌)로부터의 자발적 발생, 산화환원 개시 시스템, 광화학 개시 시스템 또는 고 에너지 방사, 예컨대 전자 빔, X 또는 감마-방사선에 의해 제공될 수 있다. 개시 시스템은, 반응 조건 하에서 개시제 또는 개시 라디칼과 존재하는 다른 시약 간에 실질적으로 불리한 상호작용이 없도록 선택된다.
열 개시제는 중합 온도에서 적절한 반감기를 갖도록 선택된다. 이러한 개시제는 하기 화합물 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
2,2'-아조비스(이소부티로니트릴), 2,2'-아조비스(2-시아노부탄), 디메틸 2,2'-아조비스(이소부티레이트), 4,4'-아조비스(4-시아노발레르산), 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴), 2-(t-부틸아조)-2-시아노프로판, 2,2'-아조비스{2-메틸-N-[1,1-비스(히드록시메틸)-2-히드록시에틸]프로피온아미드}, 2,2'-아조비스[2-메틸-N-(2-히드록시에틸)프로피온아미드], 2,2'-아조비스(N,N'-디메틸렌이소부티르아미딘) 이염산염, 2,2'-아조비스(2-아미디노프로판) 이염산염, 2,2'-아조비스(N,N'-디메틸렌이소부티르아미딘), 2,2'-아조비스{2-메틸-N-[1,1-비스(히드록시메틸)-2-히드록시에틸]프로피온아미드}, 2,2'-아조비스{2-메틸-N-[1,1-비스(히드록시메틸)-2-에틸]프로피온아미드}, 2,2'-아조비스[2-메틸-N-(2-히드록시에틸)프로피온아미드], 2,2'-아조비스(이소부티르아미드) 이수화물, 2,2'-아조비스(2,2,4-트리메틸펜탄), 2,2'-아조비스(2-메틸프로판), t-부틸 퍼옥시아세테이트, t-부틸 퍼옥시벤조에이트, t-부틸 퍼옥시네오데카노에이트, t-부틸퍼옥시이소부티레이트, t-아밀 퍼옥시피발레이트, t-부틸 퍼옥시피발레이트, 디이소프로필 퍼옥시디카르보네이트, 디시클로헥실 퍼옥시디카르보네이트, 디쿠밀 퍼옥시드, 디벤조일 퍼옥시드, 디라우로일 퍼옥시드, 칼륨 퍼옥시디술페이트, 암모늄 퍼옥시디술페이트, 디-t-부틸 하이포니트라이트, 디쿠밀 하이포니트라이트. 이 리스트가 총 망라하는 것은 아니다.
광화학 개시제 시스템은 반응 매질에서 필수 용해도를 가지며, 중합 조건 하에서 라디칼 생성을 위한 적절한 양자 수율을 갖도록 선택된다. 예로는, 벤조인 유도체, 벤조페논, 아실 포스핀 옥시드 및 광산화환원 시스템이 있다.
산화환원 개시제 시스템은 반응 매질에서 필수 용해도를 가지며, 중합 조건 하에서 라디칼 생성의 적절한 속도를 갖도록 선택되며; 이러한 개시 시스템은, 한정하는 것은 아니지만, 하기 산화제와 환원제의 조합을 포함한다:
산화제: 칼륨, 퍼옥시디술페이트, 과산화수소, t-부틸 히드로퍼옥시드.
환원제: 철(II), 티타늄(III), 티오아황산칼륨, 중아황산칼륨.
다른 적절한 개시 시스템은 최근 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 문헌(Moad and Solomon "the Chemistry of Free Radical Polymerisation", Pergamon, London, 1995, pp 53-95)을 참조할 수 있다.
물과 같은 친수성 반응 매질에서 주목할 만한 용해도를 가진 적절한 개시제는, 한정하는 것은 아니지만, 4,4-아조비스(시아노발레르산), 2,2'-아조비스{2-메틸-N-[1,1-비스(히드록시메틸)-2-히드록시에틸]프로피온아미드}, 2,2'-아조비스[2-메틸-N-(2-히드록시에틸)프로피온아미드], 2,2'-아조비스(N,N'-디메틸렌이소부티르아미딘), 2,2'-아조비스(N,N'-디메틸렌이소부티르아미딘) 이염산염, 2,2'-아조비스(2-아미디노프로판) 이염산염, 2,2'-아조비스{2-메틸-N-[1,1-비스(히드록시메틸)-2-에틸]프로피온아미드}, 2,2'-아조비스[2-메틸-N-(2-히드록시에틸)프로피온아미드], 2,2'-아조비스(이소부티르아미드) 이수화물 및 이들의 유도체를 포함한다.
소수성 반응 매질에서 주목할 만한 용해도를 가진 적절한 개시제는 반응 매질의 극성에 따라서 다를 수 있지만, 통상적으로 지용성 개시제, 예컨대 널리 알려진 물질 2,2'-아조비스이소부티로니트릴로 예를 들 수 있는 아조 화합물을 포함한다. 다른 용이하게 입수 가능한 개시제는 아실 퍼옥시드, 예컨대 아세틸 및 벤조일 퍼옥시드, 뿐만 아니라 알킬 퍼옥시드, 예컨대 쿠밀 및 t-부틸 퍼옥시드이다. 히드로퍼옥시드, 예컨대 t-부틸 및 쿠밀 히드로퍼옥시드도 사용할 수 있다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 분산물을 제공할 때, 친수성 액체는 수성상으로부터 제거된다. 따라서, 물 및 임의의 다른 친수성 용매 또는 액체(존재할 경우)가 수성상으로부터 제거된다. 이러한 과정의 작용은 수성상 내에 분산된 나노자성 입자들을 함께 더 접근시켜 주어진 입자에 고정된 반응성 작용기를 인접 입자에 고정된 안정화제의 반응성 작용기와의 반응에 가깝게 두는 것이다. 따라서, 이를 달성하기 위하여 충분한 친수성 액체를 제거하기만 하면 된다. 일반적으로, 수성상을 형성하는 대부분의, 예컨대 60 중량% 이상, 또는 70 중량% 이상, 또는 80 중량% 이상, 또는 90 중량% 이상, 또는 95 중량% 이상, 또는 99 중량% 이상의 친수성 액체가 제거된다.
친수성 액체를 제거할 때, 수성상의 조성물은 실질적으로 농축될 것으로 이해된다. 친수성 액체를 거의 함유하지 않거나 전혀 함유하지 않을 수 있는 농축된 "수성상"은 연속 유기상 전체에 분산된 채로 남아있는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 농축된 "수성상"은 또한 입체 안정화제가 고정된 나노자성 입자의 응집체를 포함하는 분산된 상으로서 개시될 수 있다. 응집체 내의 각 나노자성 입자는 "응집된" 형태임에도 불구하고 적어도 입체 안정화제의 중합체 쇄에 의하여 인접 입자로부터 분리된다.
분산된 수성상이 온전히 유지되는 한, 친수성 액체를 제거할 수 있는 수단에 대하여 특별히 제한은 없다. 예를 들면, 친수성 액체를 공비 증류에 의하여 제거할 수 있다.
수성상으로부터 친수성 액체를 충분히 제거한 후에, 안정화제의 반응성 작용기간 반응이 촉진되어 비드의 중합체 매트릭스가 형성될 수 있다. 당업자라면 안정화제에 의하여 제공되는 반응성 작용기의 유형에 따라 반응 촉진 방식이 달라짐을 이해할 것이다. 예를 들면, 작용기간 반응은 열적으로 활성화될 수 있다. 이 경우, 연속 유기상을 가열하여 응집된 나노자성 입자를 포함하는 분산상에 열을 전달함으로써 입체 안정화제의 작용기의 반응을 촉진할 수 있다. 대안으로, 친수성 액체가 충분히 제거되었다면, 예컨대 여과에 의하여 분산상을 연속상으로부터 분리하여 중합체 마이크로겔 비드에 전구체 입자를 제공할 수 있다. 이후 생성되는 분리된 전구체 입자를 예컨대 오븐에 넣어 가열하여 반응성 작용기의 반응을 촉진하고 중합체 마이크로겔 비드를 형성할 수 있다.
단순히 수성상으로부터 친수성 액체를 제거하는 것으로도 반응을 촉진하는 데 충분할 수 있다.
따라서, 입체 안정화제는 실질적으로 공유 결합되어 비드의 중합체 매트릭스를 형성할 수 있다.
중합체 마이크로겔 비드의 중합체 함량은 입체 안정화제의 분자량을 증감시킴으로써 편리하게 변경할 수 있다. 따라서, 고정된 나노자성 입자 함량에 대하여, 안정화제의 분자량을 증가시키면 비드의 중합체 함량이 증가되고, 반면에 안정화제의 분자량을 감소시키면 비드의 중합체 함량이 감소된다.
중합체 마이크로겔 비드의 중합체 함량은 또한 입체 안정화제의 작용기와 반응할 수 있는 하나 이상의 작용기를 갖는 중합체(이하 중합체 개질제라 함)를 수성상에 혼입함으로써 변경할 수 있다. 따라서, 수성상으로부터 친수성 액체를 제거할 때, 중합체 개질제가 남고 그 작용기가 반응하여 입체 안정화제와 함께 비드의 중합체 매트릭스를 형성한다.
따라서, 입체 안정화제는 실제로 입체 안정화제 이외의 하나 이상의 중합체와 공유 결합되어 비드의 중합체 매트릭스를 형성할 수 있다.
이 목적에 적당한 중합체 개질제는 수성상에 가용성이며 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리히드록시에틸아크릴레이트, 폴리 N-이소프로필아크릴아미드, 폴리디메틸아미노에틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈 및 이들의 공중합체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 따라서, 이러한 중합체의 제조에 사용될 수 있는 단량체는 아크릴아미드, 에틸렌 옥시드, 히드록시에틸아크릴레이트, N-이소프로필아크릴아미드, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트, 비닐 피롤리돈 및 이들의 조합이다.
중합체 개질제는 또한 물론 입체 안정화제의 반응성 작용기와 반응할 수 있는 하나 이상의 반응성 작용기를 제공한다. 따라서, 중합체 개질제는 반응성 작용기를 제공하는 하나 이상의 중합된 단량체 단위를 포함하거나 또는 중합체 개질제는 제조 후 반응성 작용기로 치환될 수 있다. 후자의 경우, 중합체 개질제는 물론 용이하게 대체될 수 있도록 제조된다.
일반적으로, 중합체 개질제는 반응성 작용기를 제공하는 하나 이상의 중합된 단량체 잔기를 포함하도록 제조된다. 중합체 개질제는 이러한 중합된 단량체 단위를 바람직하게는 2 이상, 3 이상 또는 4 이상 포함한다. 이와 관련하여 반응성 작용기를 제공하기 위하여 사용될 수 있는 단량체는 입체 안정화제에 대하여 상기 개시된 바와 같은 것들을 포함한다.
비드의 중합체 매트릭스의 가교결합 밀도는 또한 입체 안정화제 및/또는 중합체 개질제(존재할 경우)에 의하여 제공되는 반응성 작용기의 수를 증가 또는 감소시킴으로써 변화시킬 수 있다.
본 발명에 따른 중합체 마이크로겔 비드는 여러 용도로 사용될 수 있다. 비드는 예컨대 조직에서의 고온요법을 포함하는 생의학적 용도로 사용하기에 특히 적합하다고 믿어진다. 고온요법은 질환이 있는 조직의 치료로서 제안되어 있다. 고온요법이 암 성장을 비롯한 질환을 치료하는 데 효과적임을 시사하는 증거가 있다. 고온요법의 치료 이점은 두 가지 원리 메커니즘을 통하여 매개되는 것으로 믿어진다. 첫째, 고온요법은 약 41 또는 42℃ 이상으로 승온시켜서 암 세포에 대한 비가역적인 손상을 초래함으로써 조직에 직접적인 항종양 효과를 가진다. 둘째, 고온요법은 암 세포를 방사요법 효과 및 특정한 화학요법 약물에 민감하게 만드는 것으로 알려져 있다.
방사요법 또는 화학요법과는 대조적으로, 고온요법은 임의의 누적 독성 효과를 받지 않는다.
따라서, 본 발명은 또한 피험자에 투여하기에 적합한 조성물, 본 발명에 따른 중합체 마이크로겔 비드를 포함하는 조성물 및 약리학적으로 허용 가능한 담체를 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 피험자에게 투여하기 적절하다. 용어 "피험자"는 동물 또는 사람 피험자를 의미한다. "동물"은 영장류, 가축 동물(예컨대, 소, 말, 양, 돼지 및 염소), 반려 동물(예컨대, 개, 고양이, 토끼 및 기니 피그) 및 포획 야생 동물(예컨대, 동물원 환경에서 흔히 볼 수 있는 동물들)을 의미한다. 실험실 동물, 예컨대 토끼, 마우스, 래트, 기니 피그 및 햄스터도 고려되는데, 이들은 용이한 테스트 시스템을 제공할 수 있기 때문이다. 일부 구체예에서, 피험자는 바람직하게는 사람 피험자이다.
조성물이 피험자에게 투여하기 "적절하다"는 것은 피험자에게 조성물을 투여하는 것이 알레르기 반응 및 질환 상태를 비롯한, 허용 불가한 독성을 초래하지 않는다는 것을 의미한다.
조성물을 피험자에게 "투여"하는 것은 조성물을 피험자에게 전달하는 것을 의미한다. 투여 방식에 대해서는 특별한 제한은 없으며, 의도되는 용도가 일반적으로 투여 방식을 좌우한다. 일반적으로, 조성물은 중합체 마이크로겔 비드를 표적 부위에 집중시키도록 투여된다. 예컨대, 조성물은 종양내, 종양 주위 또는 혈관내, 정맥내, 복강내, 피하, 척수 주사 또는 표피 도포를 통해 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 동맥 또는 정맥 혈액 공급을 통해 투여된다.
본 발명에 따른 조성물은 약리학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. "약리학적으로 허용가능한"은 담체가 그 자체로 피험자에게 투여하기에 적절하다는 것을 의미한다. 바꾸어 말하면, 담체를 피험자에게 투여하는 것이 알레르기 반응 및 질환 상태를 비롯한, 허용 불가한 독성을 초래하지 않는 것이다. 용어 "담체"는 중합체 마이크로겔 비드를 투여하는 데 사용하는 비히클을 의미한다.
단지 참고로, 당업자라면 "약리학적으로 허용 가능한"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, 동물 또는 보다 구체적으로는 사람에게 사용하도록 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되고 있는 약전에 열거된 실체로서 고려할 수 있다.
적절한 약리학적으로 허용가능한 담체는 문헌(Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990))에 기재되어 있으며, 한정하는 것은 아니지만, 물 및 오일과 같은 멸균될 수 있는 액체, 예를 들면 석유, 동물, 식물, 광물 또는 합성 기원의 것, 예컨대 낙화생유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 포함한다. 물 또는 가용성 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이, 특히 주사 용액을 위한 담체로서 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 각종 완충제(예컨대, Tris-HCL, 아세테이트, 포스페이트), pH 및 이온 강도의 희석제; 가용화제, 항산화제 및 보존제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 피험자의 표적 부위에 고온요법을 제공하는 데 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, "피험자의 표적 부위"는 고온요법이 타당한 것으로 간주되는 피험자의 부위를 의미하는 것으로 한다. 본 발명에 따른 조성물이 투여될 수 있고 표적 부위가 적절한 자기장에 노출될 수 있는 한, 표적 부위의 위치에 관해서는 특별히 제한이 없다. 표적 부위는 일반적으로 질환이 있는 조직, 예컨대 암 조직이다.
본 발명에 따른 조성물의 바람직한 용도는 간암과 같은 심부암의 고온요법을 제공하는 것이다.
피험자 조직을 가열하기 위하여 사용될 때, 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 조직(예컨대, 종양)을 거쳐 정맥을 통과할 수 있기보다는 상기 조직의 모세혈관 그물에 포획될 수 있는 크기의 중합체 마이크로겔 비드를 포함한다. 이러한 포획을 위하여, 비드의 크기는 바람직하게는 약 10 미크론 내지 약 100 미크론 범위이다.
고온요법을 촉진하기 위하여, 표적 부위는 비드가 표적 부위에서 열을 방사하도록 하는, 임상적으로 허용가능한 주파수 및 강도의 자기장에 노출된다. "임상적으로 허용 가능한 주파수 및 강도"의 자기장이란, 치료하고자 하는 피험자에게서 자기장 자체 또는 자기장이 열을 방사하는 비드에 미치는 효과로부터 허용될 수 없거나 바람직하지 않은 생리학적 반응을 초래하지 않는 자기장을 의미한다.
일반적으로, 사용되는 자기장은 교류 또는 AC 자기장이다.
자기장에 노출될 때, 표적 부위에서 중합체 마이크로겔 비드는 일반적으로 약 1 Watt/cm3 이상, 더 바람직하게는 약 10 Watt/cm3 이상, 가장 바람직하게는 약 20 Watt/cm3 이상의 VAR을 나타낸다.
일반적으로, 표적 부위에서 비드는 약 50-300 kHz 범위의 주파수 및 약 50-120 Oe의 강도, 예컨대 약 100 kHz의 주파수 및 약 90 Oe의 강도를 갖는 AC 자기장에 노출된다.
표적 부위를 적절한 자기장에 노출하는 것으로 그 부위에서 중합체 마이크로겔 비드가 가열되며, 이러한 열은 즉시 주변 부위(예컨대, 질환이 있는 조식)에 전도된다. 이러한 열치료 방법은 일반적으로 표적 선택 고온요법(STH)이라 공지되어 있다.
고온요법이 효과적이도록 표적 부위의 적당한 가열이 필요하다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 표적 부위 가열 방법은 표적 부위의 온도를 41℃ 이상으로 증가시키는 수단을 제공한다. 질환이 있는 조직의 치료에 사용하기 위하여, 바람직한 결과는 악성 세포의 생존성을 감소시키는 것이다. 악성 세포의 생존성 감소는 세포사 또는 이온화 방사선 또는 화학요법 약물의 효과에 대한 세포 감작성 증가를 초래할 수 있다.
본 발명에 따른 표적 부위 가열 방법은 30분 이상 동안 표적 부위에서 42℃의 가열을 촉진하는 것이 바람직하다. 이식된 중합체 마이크로겔 비드에 의하여 유도되는 가열 수준은 비드의 VAR, 표적 부위 내 또는 그 주위에 편재될 수 있는 물질의 양 및 혈액 관류와 같은 중합체 비드의 환경에서의 냉각 인자를 비롯한 몇가지 인자에 좌우된다.
마이크로겔 비드는 적절할 경우 치료 또는 진단에 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 치료 또는 진단에 효과적인 양은, 소정의 투여 섭생에 따라서 투여될 때, 치료 및/또는 평가하고자 하는 특정 질환의 징후 완화, 발병 예방 또는 지연, 진행 억제 및 둔화, 진단, 또는 발병이나 진행의 중지 또는 반전 중 하나 이상을 비롯한, 소정의 치료 또는 진단 효과를 달성하는 양을 포함하는 것으로 한다.
이를 달성하기 위한 적절한 투여량 및 투약 섭생은 담당의가 결정할 수 있으며, 치료 또는 진단하고자 하는 특정 병태, 상기 병태의 중증도, 뿐만 아니라 피험자의 일반 연령, 건강 및 체중에 따를 수 있다.
마이크로겔 비드를 포함하는 조성물은 단일 용량 또는 연속 용량으로 투여될 수 있다.
마이크로겔 비드를 포함하는 조성물이 비경구 투여에 적합한 경우, 이것은 일반적으로 항산화제, 완충제, 살균제 또는 조성물을 피험자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질 중 하나 이상을 함유할 수 있는 수성 또는 비수성 등장성 무균 주사 용액의 형태이다. 이러한 조성물은 단회 용량 또는 다회 용량으로 밀봉된 용기, 예를 들면, 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있다.
일부 용도에서, 중합체 마이크로겔 비드를 피험자에게 투여하자마자 이것을 조영하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 비드는 조영 목적의 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 적절한 방사성 동위원소의 예는 99mTc, 67Ga, 64Cu, 89Zr 및 18F를 포함한다. 비드는 임의의 적절한 수단으로 방사선 표지될 수 있다. 예를 들면, 동위원소(들)를 본 발명에 따라 사용되는 나노자성 입자와 편리하게 합할 수 있다.
이제, 본 발명의 일부 바람직한 실시양태를 예시하는 하기 실시예를 참고하여 본 발명을 설명하고자 한다. 그러나, 하기 설명의 특이성은 본 발명의 상기 설명의 일반성을 대체하는 것이 아님을 이해해야 한다.
실시예 1: 산화철 나노입자를 포함하는 폴리(아크릴아미드) 마이크로겔 매트릭스의 제조
파트 (a): 산성 매질에서 안정한 희석된 수성 자성 유체의 제조
Massart법에 따라 마그헤마이트 나노입자를 제조하였다(알칼리성 및 산성 매질에서 수성 자성 액체의 제조. IEEE Transactions on Magnetics, 1981. MAG-17(2): p. 1247-1248). 염화제1철 및 염화제2철의 수성 혼합물을 암모니아 용액에 첨가하였다. 생성되는 침전물을 원심분리로 분리하고 질산철 용액과 혼합하고 가열하여 마그헤마이트로 산화시켰다. 이어서 침전물을 2몰 질산으로 세정한 다음 최종적으로 물로 해교하여 고형분 약 5 중량%의 희석 수성 자성 유제를 형성하였다.
파트(b): 2-{[(부틸술파닐)카르보노티오일]술파닐}프로판산을 사용한 폴리(아크릴산) 10- 블록-폴리(아크릴아미드) 35 -N-(이소부톡시메틸)아크릴아미드) 3 마크로-RAFT 제제의 제조.
디옥산(15 g) 및 물(7.6 g) 중의 2-{[(부틸술파닐)카르보노티오일]술파닐}프로판산(0.46 g, 1.9 mmol), 4,4'-아조비스(4-시아노발레르산)(0.03 g, 0.12 mmol), 아크릴아미드(4.79 g, 67.4 mmol), N-(이소부톡시메틸)아크릴아미드)(0.91 g, 5.8 mM)의 용액을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 제조하였다. 이것을 자기 교반하고, 15 분 동안 질소 살포하였다. 그 다음, 플라스크를 70℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이 기간의 말미에서, 아크릴산(1.39 g, 19.4 mmol) 및 4,4'-아조비스(4-시아노발레르산)(0.03 g, 0.12 mmol)을 플라스크에 가하였다. 혼합물에서 산소를 제거하고, 70℃로 3 시간 더 가열을 계속하였다. 공중합체 용액은 32.8% 고형분을 가졌다. 그 다음, MQ 물로 0.6 중량%로 희석하고, 희석된 공중합체 용액의 pH는 0.1 M NaOH를 사용하여 5로 조정하였다.
파트(c): 파트(a)의 수성 자성유체 및 파트(b)의 마크로-RAFT 제제로부터 입체 안정화 산화철 나노입자의 제조.
파트 (a)에서 제조한 40 g의 나노입자 분산물(5 중량%)를 MQ수로 200 g까지 희석하여 1 중량%의 나노입자 분산물을 얻었다. 제조된 이 나노입자 분산물의 pH를 5로 올렸다. 파트 (b)에서 얻은 pH 5의 공중합체의 마크로-RAFT의 0.6 중량% 용액 100 g을 동일한 pH에서 유지한 산화철의 1 중량% 분산물에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 나노입자가 그 제로 전하점 위에서 충분히 안정한 동안 이 pH에서 공중합체를 부분 중화시킨다. 공중합체의 아크릴산 블록에서 유래하는 카르복실레이트 이온은 입자 표면에 화학적으로 흡착되어 입체적으로 안정화된 안정한 나노입자 수분산물을 얻었다. 이어서 분산물을 정용여과하여 염, 잔존 용매, 원치 않는 저분자량 반응 부산물 및 미결합 중합체를 제거하였다. 정용여과된 분산물을 고에너지 음파 프로브를 사용하여 30% 진폭에서 10분 동안 음파 처리하였다. 정제 및 음파 처리된 나노입자 분산물을 증류하여 자성유체 수분산물 중의 고형분 로딩을 약 55중량%까지 증가시켰다. 생성되는 수성 자성유체는 60% 질산암모늄 용액에서 안정한 것으로 밝혀졌다.
파트 (d): 파트 (c)의 수계 자성유체로부터 폴리(아크릴아미드) 매트릭스로 캡슐화된 Fe 2 O 3 의 제조.
파트 (c)에서 제조된 1 g의 수계 자성유체를 10 ml의 신틸레이션 바이알에 취하였다. 100 g의 2 중량% 지용성 계면활성제 용액, 톨루엔 중 PIBSADEA를 100 ml 비이커에서 따로 제조하였다. 이후 2 g의 이러한 계면활성제 용액을 자성유체를 함유하는 신틸레이션 바이알에 첨가하였다. 신틸레이션 바이알 내의 혼합물을 약 1분 동안 와류 혼합기에서 유화하였다. 에멀션을 250 ml 둥근 바닥 플라스크 내의 계면활성제 용액에 첨가하였다. 둥근 바닥 플라스크 안의 용액을 기계로 교반하였다. 톨루엔의 환류 온도(110℃)까지 플라스크를 서서히 가열하였다. 에멀션 액적에서 유래하는 물이 공비증류물의 형태로 톨루엔과 함께 제거되어 연속상 내에 무수 미소구가 남았다. 톨루엔을 중력 하에 침전된 미소구로서 혼합물로부터 디캔팅하였다. 이후 미소구를 아세톤으로 2회 세척하여 톨루엔 상에 잔존하는 임의의 것 및 PIBSADEA 계면활성제를 제거하였다. 이 단계 말기에 미소구는 건분말 형태이다. 무수 미소구를 약 2 시간 동안 가열 오븐 내에서 180℃에서 경화시켰다. 이로써 중합체 분자가 가교결합되어 미소구 내에서 산화철 나노입자를 안정화시켰다. 비드의 평균 입도는 광현미경법으로 측정할 때 35 미크론이었다. 생성되는 마이크로겔 비드는 100 kHz 및 90 Oe의 감쇠 진동 자기장에 놓일 때 2.9 W/g의 속도로 열을 발생시켰다.
실시예 2: 산화철 나노입자를 포함하는 폴리(아크릴아미드) 마이크로겔 매트릭스의 제조.
파트 (a): 산성 매질에서 안정한 희석된 수성 자성유체의 제조.
Massart법에 따라 마그헤마이트 나노입자를 제조하였다(알칼리성 및 산성 매질에서 수성 자성 액체의 제조. IEEE Transactions on Magnetics, 1981. MAG-17(2): p. 1247-1248). 염화제1철 및 염화제2철의 수성 혼합물을 암모니아 용액과 혼합하였다. 생성되는 침전물을 자기 침강으로 분리하고 질산철 용액과 혼합하고 가열하여 마그헤마이트로 산화시켰다. 이어서 침전물을 2몰 질산 및 아세톤으로 세정하였다. 침전물을 물로 해교하여 고형분 약 13 중량%의 희석 수성 자성 유제를 형성하고 직경 약 3∼20 nm의 입도를 투과 전자 현미경(TEM)으로 측정하였다.
파트(b): 2-{[(도데실술파닐)카르보노티오일]술파닐}프로판산을 사용한 폴리(아크릴산) 10- 블록-폴리(아크릴아미드) 20 -N-(이소부톡시메틸)아크릴아미드) 3 마크로-RAFT 제제의 제조.
디옥산(30 g) 및 물(15 g) 중의 2-{[(도데실술파닐)카르보노티오닐]-술파닐}프로판산(2.11 g, 6.0 mmol), 4,4'-아조비스(4-시아노발레르산)(0.09 g, 0.31 mmol), 아크릴아미드(8.55 g, 120.3 mmol), N-(이소부톡시메틸)아크릴아미드 (2.75 g, 17.5 mM)의 용액을 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 제조하였다. 이것을 자기 교반하고, 15 분 동안 질소 살포하였다. 그 다음, 플라스크를 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이 기간의 말미에서, 아크릴산(4.58 g, 63.5 mmol) 및 4,4'-아조비스(4-시아노발레르산)(0.09 g, 0.31 mmol)을 플라스크에 가하였다. 혼합물에서 산소를 제거하고, 70℃에서 3 시간 더 가열을 계속하였다. 공중합체 용액은 31.6% 고형분을 가졌다. 그 다음, 이것을 MQ 물로 0.6 중량%로 희석하였다. 희석된 공중합체 용액의 pH는 0.1 M NaOH를 사용하여 5로 조정하였다.
파트(c): 파트 (a)의 수성 페로유체 및 파트 (b)의 마크로-RAFT 제제로부터 입체 안정화된 산화철 나노입자의 제조.
파트 (a)에서 제조한 42 g의 나노입자 분산물(13 중량%)를 MQ수로 550 g까지 희석하여 1 중량%의 나노입자 분산물을 얻었다. 제조된 이 나노입자 분산물의 pH를 5로 올렸다. 실시예 2 파트 (b)에서 얻은 pH 5의 마크로-RAFT의 0.6 중량% 용액 500 g을 동일한 pH에서 유지한 산화철의 1 중량% 분산물과 혼합하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 나노입자가 그 제로 전하점 위에서 충분히 안정한 동안 이 pH에서 공중합체를 부분 중화시킨다. 공중합체의 아크릴산 블록에서 유래하는 카르복실레이트 이온이 입자 표면에 화학적으로 흡착되어 입체적으로 안정화된 안정한 나노입자 수분산물을 얻었다. 이어서 분산물을 정용여과하여 염, 잔존 용매, 원치 않는 저분자량 반응 부산물 및 미결합 중합체를 제거하였다. 정용여과된 분산물을 고에너지 음파 프로브를 사용하여 50% 진폭에서 30분 동안 초음파 처리하였다. 정제 및 음파 처리된 나노입자 분산물을 증류하여 자성유체 수분산물 중의 고형분 로딩을 약 40 중량%까지 증가시켰다. 생성되는 수성 자성유체는 농축 염화나트륨 용액 및 표준 인산염 완충 염수에서 안정한 것으로 밝혀졌다.
파트 (d): 파트 (c)의 수계 자성유체로부터 폴리(아크릴아미드) 매트릭스로 캡슐화된 Fe 2 O 3 의 제조.
파트 (c)에서 제조된 14 g의 수계 자성유체를 500 ml의 유리병에 취하였다. 710 g의 4.8 중량% 지용성 계면활성제 용액, 톨루엔 중 PIBSADEA를 1 리터 둥근 바닥 플라스크에서 따로 제조하였다. 이후 160 g의 이러한 계면활성제 용액을 자성유체를 함유하는 병에 첨가하였다. 유리병 내의 혼합물을 약 10분 동안 음파 처리조에서 유화하고 거의 투명해질 때까지 30% 진폭에서 5분 동안 음파 처리하였다. 에멀션을 2 리터 둥근 바닥 플라스크 내의 계면활성제 용액에 첨가하였다. 둥근 바닥 플라스크 안의 용액을 기계로 교반하였다. 톨루엔의 환류 온도(110℃)까지 플라스크를 서서히 가열하였다. 에멀션 액적에서 유래하는 물이 공비증류물의 형태로 톨루엔과 함께 제거되어 연속상 내에 무수 미소구가 남았다. 톨루엔을 자기 상에서 침전된 미소구로서 혼합물로부터 디캔팅하였다. 이후 미소구를 톨루엔으로 2회 세척하여 PIBSADEA 계면활성제 상에 잔류하는 임의의 것을 제거하였다. 미소구를 60℃에서 약 2 시간 건조시키며 이 단계 말기에 미소구는 건분말 형태이다. 무수 미소구를 약 5 시간 동안 가열 오븐 내에서 180℃에서 경화시켰다. 이로써 중합체 분자가 가교결합되어 미소구 내에서 산화철 나노입자를 안정화시켰다. 비드의 평균 입도는 광현미경법으로 측정할 때 35 미크론이었다. 생성되는 마이크로겔 비드를 TEM으로 측정하였으며 직경 400∼700 nm 범위인 것으로 밝혀졌다.

Claims (28)

  1. (a) 수성 액체를 흡수하여 이것에 의해 팽윤될 수 있는 중합체 매트릭스를 가지고, (b) 나노자성 입자를 포함하는 중합체 마이크로겔 비드로서,
    입체 안정화제가 중합체 매트릭스에 걸쳐 균일하게 분산된 나노자성 입자와 회합되고, 상기 입체 인정화제는 (i) 비드의 중합체 매트릭스의 적어도 일부를 형성하고 (ii) 입체 안정화 중합체 세그먼트 및 고정 중합체 세그먼트를 포함하는 중합체 물질이며, 상기 입체 안정화 중합체 세그먼트는 상기 고정 중합체 세그먼트와 상이하고, 상기 고정 중합체 세그먼트는 나노자성 입자의 표면에 대하여 친화성을 가지며 안정화제를 입자에 결합시키는 것인 중합체 마이크로겔 비드.
  2. 제1항에 있어서, 상기 비드의 크기는 10 미크론 내지 50 미크론 범위인 것인 중합체 마이크로겔 비드.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 나노자성 입자의 크기는 50 nm 미만인 것인 중합체 마이크로겔 비드.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 나노자성 입자는 30 중량% 이상의 양으로 존재하는 것인 중합체 마이크로겔 비드.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 나노자성 입자는 철, 니켈, 크롬, 코발트, 이들의 산화물 및 이들의 조합에서 선택되는 것인 중합체 마이크로겔 비드.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 나노자성 입자는 마그네타이트(Fe3O4), 마그헤마이트(γ-Fe2O3) 및 이들의 조합에서 선택되는 것인 중합체 마이크로겔 비드.
  7. 제1항에 있어서, 비드의 중합체 매트릭스는 공유 결합된 입체 안정화제로부터 형성되는 것인 중합체 마이크로겔 비드.
  8. 제1항에 있어서, 중합체 매트릭스는 입체 안정화제 이외의 하나 이상의 중합체와 공유 결합된 입제 안정화제로부터 형성되는 것인 중합체 마이크로겔 비드.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 입체 안정화제는 아세토아세톡시에틸 메타크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트, N-메틸로일아크릴아미드, (이소부톡시메틸)아크릴아미드, 히드록시에틸 아크릴레이트, t-부틸-카르보디이미도에틸 메타크릴레이트, 아크릴산, γ-메타크릴옥시프로필트리이소프로폭시실란, 2-이소시아노에틸 메타크릴레이트 및 디아세톤 아크릴아미드에서 선택되는 하나 이상의 작용기의 반응 잔기를 통해 공유 결합되는 것인 중합체 마이크로겔 비드.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 입체 안정화제의 수평균 분자량은 1,000 내지 3,000의 범위인 것인 중합체 마이크로겔 비드.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 입체 안정화 중합체 세그먼트 및 고정 중합체 세그먼트 중 적어도 하나는 리빙 중합에 의하여 중합된 하나 이상의 에틸렌계 불포화 단량체로부터 유도되는 것인 중합체 마이크로겔 비드.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 입체 안정화 중합체 세그먼트는 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리히드록시에틸아크릴레이트, 폴리-N-이소프로필아크릴아미드, 폴리디메틸아미노-에틸메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈 또는 이들의 공중합체를 포함하는 것인 중합체 마이크로겔 비드.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 고정 중합체 세그먼트는 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리스티렌, 폴리이타콘산, 폴리-p-스티렌 카르복실산, 폴리-p-스티렌 술폰산, 폴리비닐 술폰산, 폴리비닐 포스폰산, 폴리모노아크릴옥시에틸 포스페이트, 폴리-2-(메틸아크릴로일옥시)에틸 포스페이트, 폴리에타크릴산, 폴리-알파-클로로아크릴산, 폴리크로톤산, 폴리푸마르산, 폴리시트라콘산, 폴리메사콘산, 폴리말레산, 폴리-2-(디메틸아미노)에틸 (메트)아크릴레이트, 폴리-2-(디메틸아미노)프로필 (메트)아크릴레이트, 폴리-3-(디에틸아미노)에틸 (메트)아크릴레이트, 폴리-3-(디에틸아미노)프로필 (메트)아크릴레이트, 폴리디메틸아미노에틸-메타크릴레이트 또는 이들의 공중합체를 포함하는 것인 중합체 마이크로겔 비드.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고정 중합체 세그먼트는 각각 안정화제를 입자에 고정하는 작용을 하는 부위를 제공하는 5 이상의 중합된 단량체 잔기를 포함하는 것인 중합체 마이크로겔 비드.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 방사성 동위원소를 더 포함하는 것인 중합체 마이크로겔 비드.
  16. 수성 액체를 흡수하여 이것에 의해 팽윤될 수 있는 중합체 마이크로겔 비드의 제조 방법으로, 상기 중합체 마이크로겔 비드는 나노자성 입자를 포함하는 것이고, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 것인 중합체 마이크로겔 비드의 제조 방법:
    (i) 연속 유기상 및 분산된 수성상을 포함하는 분산물을 제공하는 단계로서, 상기 분산된 수성상은 친수성 액체와 수성 상에 걸쳐 분산된 나노자성 입자를 포함하며, 상기 나노자성 입자는 입체 안정화제에 의하여 분산 상태로 유지되고,
    상기 입체 안정화제는,
    (a) 입체 안정화 중합체 세그먼트, 및 상기 입체 안정화 중합체 세그먼트와 상이하고 나노자성 입자에 대해 친화성을 가지며 상기 입체 안정화제를 상기 입자에 결합시키는 고정 중합체 세그먼트; 및
    (b) 하나 이상의 반응성 작용기
    를 포함하는 중합체 물질인 것인 단계;
    (ii) 상기 수성상으로부터 친수성 액체를 제거하는 단계; 및
    (iii) 입체 안정화제의 반응성 작용기간 반응을 촉진함으로써 나노자성 입자를 포함하는 중합체 마이크로겔 비드를 형성하는 단계.
  17. 제1항에 따른 중합체 마이크로겔 비드 및 약리학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 피험자에게 투여하기 위한 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 수성 또는 비수성 무균 주사 용액의 형태인 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 항산화제, 완충제, 살균제 또는 조성물을 피험자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질 중 하나 이상을 추가로 포함하는 조성물.
  20. (i) 제17항에 따른 조성물을 인간을 제외한 동물에 투여하는 단계; 및
    (ii) 상기 조성물의 마이크로겔 비드가 표적 부위에서 열을 방사하도록 임상적으로 허용가능한 주파수 및 강도의 자기장에 적어도 대상 표적 부위를 노출시키는 단계
    를 포함하는, 인간을 제외한 동물에서 대상 표적 부위를 가열하는 방법.
  21. 인간을 제외한 동물의 대상 표적 부위에 고온요법을 실시하는 방법으로서, 제17항에 따른 조성물을 인간을 제외한 동물에게 투여하는 단계 및 고온요법을 촉진하기 위하여 임상적으로 허용 가능한 주파수 및 강도의 자기장에 적어도 표적 부위를 노출시키는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 대상 표적 부위는 암 조직인 것인 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 인간을 제외한 동물에게 조성물을 투여하고 적어도 표적 부위를 자기장에 노출시킨 후, 표적 부위에서 중합체 마이크로겔 비드는 1 Watt/cm3 이상의 체적 흡수율(VAR)을 나타내는 것인 방법.
  24. 고온요법을 실시하는 방법에 사용하기 위한 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 조성물.
  25. 제17항에 있어서, 피험자의 대상 표적 부위를 가열하는 방법에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 가열하는 방법은 하기 단계를 포함하는 것인 조성물:
    (i) 상기 조성물을 피험자에게 투여하는 단계; 및
    (ii) 상기 조성물의 마이크로겔 비드가 표적 부위에 열을 방사하도록 임상적으로 허용가능한 주파수 및 강도의 자기장에 적어도 대상 표적 부위를 노출시키는 단계.
  26. 제17항에 있어서, 피험자의 대상 표적 부위에 고온요법을 실시하는 방법에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 방법은 상기 조성물을 피험자에게 투여하는 단계 및 고온요법을 촉진하기 위하여 임상적으로 허용 가능한 주파수 및 강도의 자기장에 적어도 표적 부위를 노출시키는 단계를 포함하는 것인 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 대상 표적 부위는 암 조직인 것인 조성물.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 피험자에게 조성물을 투여하고 적어도 표적 부위를 자기장에 노출시킨 후, 표적 부위에서 중합체 마이크로겔 비드는 1 Watt/cm3 이상의 체적 흡수율(VAR)을 나타내는 것인 조성물.
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