CN102099408B - 聚合物微凝胶珠及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种聚合物微凝胶珠，其包含聚合物基质和基本均匀分散在该基质中的纳米磁性颗粒，其中空间稳定剂与所述颗粒缔合，所述空间稳定剂是具有以下特征的聚合物材料：(i)构成珠的聚合物基质的至少一部分，(ii)包含空间稳定聚合物链段和锚定聚合物链段，所述空间稳定聚合物链段与所述锚定聚合物链段不同，所述锚定聚合物链段对纳米磁性颗粒表面具有亲和力并将稳定剂固定在颗粒上。

Description

聚合物微凝胶珠及其制备方法
发明领域
本发明一般涉及聚合物微凝胶珠。本发明尤其涉及包含纳米磁性颗粒的聚合物微凝胶珠及其制备方法。依据本发明的聚合物微凝胶珠特别适合用于生物医学应用，例如诱导组织中的高热，因此着重这些应用来便于描述本发明。但是，应当理解所述聚合物微凝胶珠可以用于其他各种应用。
发明背景
包含磁性颗粒的聚合物珠是已知的。已经发现，这种珠特别适用于生物医学应用。特别是这种珠可用于治疗或分析的目的。例如，磁性聚合物珠可用作载体，引导药物到达对象的特定位点并在该位点释放。这种珠还可用于提供组织(例如对象中的患病组织)的高热处理。还发现这种聚合物珠可用于免疫测定。
在数年内已经开发了多种技术来生产包含磁性颗粒的聚合物珠。这些技术包括叠层沉积技术，典型的非均相聚合方法(例如乳液聚合、悬浮聚合、分散聚合、微乳液聚合和细乳液聚合技术)，以及磁性材料沉淀在预成形聚合物珠的孔隙中。
对于大部分生物医学应用而言，所生产的珠具有均匀的尺寸和组成，并且具有较高的磁性颗粒含量通常是重要的。而且，磁性颗粒基本均匀地分散在全部聚合物珠中通常也是重要的。
迄今为止，对于制备包含磁性颗粒的聚合物珠的分散技术已经进行了大量研究。这些技术包括上述典型的非均相聚合方法，通常包括将磁性颗粒分散在液相中，使单体聚合形成包封所述颗粒的聚合物。
尽管取得了一定的成功，但是在常规分散聚合方法中聚合物颗粒成核的复杂性以及与控制分散的磁性颗粒的稳定性相关的困难被证实是高效制备具有高磁性颗粒含量的聚合物珠的障碍。例如，在常规乳液聚合方法中颗粒成核的原则性位置通常是在水相中或单体溶胀胶束中。但是，存在分散于水相的磁性颗粒可以在这些颗粒的表面处提供额外的成核位点。因此，这些机理之间的竞争导致形成几乎或完全不含有磁性颗粒的聚合物珠。
分散技术的有效性也可能带来麻烦，因为所制备的聚合物珠含有的磁性颗粒不断减小。特别是，随着磁性颗粒不断变小(例如≤100纳米)，将颗粒保持在分散相以产生其中基本均匀分布有颗粒的珠的难度不断增加(即，难以防止磁性颗粒在珠制备过程中发生团聚)。
因此，仍然留有机会来解决或改善与现有的包含磁性颗粒的聚合物珠和/或其制备方法相关的一个或多个不足或缺点，或者至少提供一种代替常规的包含磁性颗粒的聚合物珠和/或其制备方法的方案。
发明概述
因此，本发明提供一种制备包含纳米磁性颗粒的聚合物微凝胶珠的方法，该方法包括：
(i)提供一种包含连续的有机相和分散的水相的分散体，所述分散的水相包含亲水性液体和分散在整个水相中的纳米磁性颗粒，所述纳米磁性颗粒通过空间稳定剂(steric stabiliser)保持它们的分散状态，所述空间稳定剂是聚合物材料，其包含：
(a)空间稳定聚合物链段和锚定聚合物链段，所述空间稳定聚合物链段与所述锚定聚合物链段不同，所述锚定聚合物链段对纳米磁性颗粒表面具有亲和力并将稳定剂固定在颗粒上；和
(b)一种或多种活性官能团；
(ii)从水相中除去亲水性液体；和
(iii)促进空间稳定剂的活性官能团之间发生反应，从而形成包含纳米磁性颗粒的聚合物微凝胶珠。
目前已经发现，依据本发明使用的空间稳定剂能起到以下作用：(i)提供纳米磁性颗粒在水相中的高度稳定的分散体；(ii)提供能相互反应的官能团，它们相互反应从而将稳定剂拴系在一起并形成珠的聚合物基质。尤其是，在从水相中除去亲水性液体后，分散的水相液滴的体积减小。因而迫使各分散的水相液滴中的纳米磁性颗粒聚集，使锚定在给定颗粒上的稳定剂的活性基团与锚定在相邻颗粒上的稳定剂的活性官能团接近，以便反应。随后，这些官能团之间反应，得到其中包含纳米磁性颗粒的微凝胶珠的聚合物基质。
空间稳定剂对于在水相中稳定粒度小于约100纳米，例如小于约50纳米或小于20纳米的纳米磁性颗粒特别有效。
能有效包封纳米磁性颗粒的微凝胶珠的聚合物基质适宜通过受控的可重复且有效的方式制备。因此，已经可以制备具有所需尺寸并且具有较高(例如相对于珠的总质量最高约80重量％)含量的基本均匀分布的磁性颗粒的聚合物微凝胶珠。
因此，本发明还提供一种聚合物微凝胶珠，其包含聚合物基质和基本均匀分散在该基质中的纳米磁性颗粒，其中空间稳定剂与所述颗粒缔合，所述空间稳定剂是具有以下特征的聚合物材料：(i)构成珠的聚合物基质的至少一部分，(ii)包含空间稳定聚合物链段和锚定聚合物链段，所述空间稳定聚合物链段与所述锚定聚合物链段不同，所述锚定聚合物链段对纳米磁性颗粒表面具有亲和力并将稳定剂固定在颗粒上。
依据本发明的聚合物微凝胶珠可用在多种生物医学应用中。例如，这种珠可用于治疗对象的疾病或病症。
因此，本发明还提供一种适合给予对象的组合物，该组合物包含依据本发明的聚合物微凝胶珠和药理学上可接受的载体。
在一个实施方式中，依据本发明的组合物是用于高热治疗的。
在另一个实施方式中，提供依据本发明的组合物在高热治疗中的应用。
在另一个实施方式中，提供一种对对象中感兴趣的靶位进行高热治疗的方法，该方法包括给予对象依据本发明的组合物，至少使靶位暴露于临床上可接受的频率和强度的磁场，以促进高热治疗。
在另一个实施方式中，提供依据本发明的组合物在制备用于进行高热治疗的制剂中的应用。
在另一个实施方式中，提供一种对对象中感兴趣的靶位进行加热的方法，该方法包括：
(i)给予对象依据本发明的组合物；和
(ii)至少使靶位暴露于临床上可接受的频率和强度的磁场，使得组合物中的微凝胶珠在靶位处放热。
在一些应用中，聚合物微凝胶珠一旦被给予对象后，需要使其成像。因此，这种珠包含成像所需的放射性同位素。
以下本发明的详述中说明了本发明的其它方面。
附图简要说明
结合以下非限制性附图进一步描述本发明，其中：
图1是未按比例绘制的简化示意图，图中显示：锚定聚合物链段(B)和纳米磁性颗粒(P)之间的多个结合相互作用，以及溶解在水相中并具有活性官能团(F)的空间稳定链段(A)；和
图2是未按比例绘制的简化示意图，图中显示：锚定聚合物链段(B)和纳米磁性颗粒(P)之间的多个结合相互作用，以及溶解在水相中的空间稳定链段(A)，各链段(A)具有活性官能团(F)。
发明详述
文中所用的表述″聚合物微凝胶″指三维聚合物链网络，所述聚合物链共同形成可吸收水性液体并且被水性液体溶胀的聚合物基质。文中与表述″聚合物微凝胶″结合使用的术语″珠″意在表达聚合物微凝胶物质是离散形状的形式。关于珠可能采取的离散形状没有任何具体限制，但是它们通常为球形。
由于这种珠具有能吸收水性液体并且被水性液体溶胀的聚合物基质，所以应该认识到形成基质的聚合物链实际上拴系在一起，使得它们不能被水性液体完全溶剂化(即珠结构被破坏)。聚合物基质取得这些性质至少部分是因为珠的整体复合结构。尤其是，锚定在给定颗粒上的空间稳定剂的活性官能团与锚定在相邻颗粒上的空间稳定剂的活性官能团之间的反应实际上形成稳定剂和颗粒的交联复合结构。
空间稳定剂可各自包含不止一个活性官能团，这些官能团的作用还能促进空间稳定剂本身之间的交联。水相还可包含空间稳定剂之外的聚合物链，该聚合物链具有一个或多个能与空间稳定剂的官能团反应的官能团。因此，在从水相中除去亲水性液体后，这些聚合物链和空间稳定剂的官能团反应，从而共同构成珠的聚合物基质。
因此，可以发现珠的交联结构是由稳定剂和颗粒的交联复合结构，和/或空间稳定剂本身的交联结构，和/或任选的空间稳定剂和空间稳定剂以外的聚合物链的交联结构提供的。
如下文将更详细地讨论的，在本发明方法中，通过控制分散在整个连续有机相中的水相液滴的尺寸和组成可以有效且充分地调节聚合物微凝胶珠的尺寸。
要生产的珠的尺寸通常由它们的目标应用决定。通常，珠的尺寸约为100纳米-200微米，例如约10-100微米，或者约10-50微米。在一些应用中，希望珠的尺寸约为20-50微米。适宜使制备的珠的尺寸小于约10微米，例如约为500纳米-10微米，或者约1微米-10微米。
为了避免任何疑问，本文提到的聚合物微凝胶珠或纳米磁性颗粒的″尺寸″是指基于给定的珠或颗粒的最大尺寸方向上的珠或颗粒的平均尺寸。尺寸等于或大于约1微米的聚合物微凝胶珠由光学显微镜检测，而尺寸小于约1微米的纳米磁性颗粒和聚合物微凝胶珠由透射电子显微镜(TEM)检测。
依据本发明的聚合物微凝胶珠包含纳米磁性颗粒。″包含″纳米磁性颗粒的珠表示颗粒保持在各聚合物微凝胶珠的聚合物基质内并遍布整个聚合物基质。依据本发明的方法，可以使纳米磁性颗粒基本均匀或均一地分布在珠的全部聚合物基质中。而且，纳米磁性颗粒可以个体或初级颗粒(即在每个珠中基本非聚集的形式)的方式分布。
依据本发明的聚合物微凝胶珠可有利地具有从低到高的纳米磁性颗粒含量。例如，相对于珠的总质量，珠可含有最多约10重量％、或最多约20重量％、或最多约30重量％、或最多约40重量％、或最多约50重量％、或最多约60重量％、或最多约70重量％、或最多约80重量％的纳米磁性颗粒。因此，相对于珠的总质量，珠可含有至少10重量％、或至少约20重量％、或至少约30重量％、或至少约40重量％、或至少约50重量％、或至少约60重量％、或约70重量％的纳米磁性颗粒。
珠所包含的纳米磁性颗粒的含量通常由它们的目标应用决定。例如，在珠用于提供高热治疗或文中与此同义的高热处理时，本领域技术人员将认识到珠的体积吸收速率(VAR)应足以在合适的磁场条件下引起靶位的治疗性发热。通常，在暴露于临床上可接受的频率和强度的磁场时，这种珠的VAR至少约为1瓦特/厘米3，优选至少约为10瓦特/厘米3。
文中使用的″VAR″旨在限定聚合物微凝胶珠的加热质量，表示为单位体积的珠在暴露于规定频率和场强的磁场期间在单位时间内释放的热量。
关于聚合物微凝胶珠的纳米磁性颗粒含量，本领域技术人员将认识到珠中聚合物基质与纳米磁性颗粒的比值可能影响珠的加热效率。例如，随着珠中纳米磁性颗粒的含量增加，颗粒发生聚集的可能性增大，由此导致珠的有效VAR降低。但是，依据本发明的聚合物微凝胶珠可有利地制备为具有较高的纳米磁性颗粒含量，而几乎或完全没有颗粒的聚集。因此，对于给定的纳米磁性颗粒含量可最大化珠的加热质量。
依据本发明使用的″纳米磁性颗粒″的尺寸小于1微米。本领域技术人员将知道颗粒的组成和/或尺寸会影响它们的磁性。纳米磁性颗粒通常表现出铁磁性、亚铁磁性或超顺磁性。
所用的纳米磁性颗粒的具体尺寸通常由它聚合物微凝胶珠的目标应用决定。对于一些应用，希望纳米磁性颗粒的尺寸小于约500纳米，例如小于约100纳米，或者小于约50纳米。已经发现，本发明的方法特别适合生产包含了尺寸约为1-40纳米的纳米磁性颗粒的聚合物珠。
当使用聚合物微凝胶珠提供高热处理时，所用的纳米磁性颗粒的粒度通常小于约50纳米，例如约为10-40纳米。
对于可用于本发明的纳米磁性颗粒的类型无任何特定的限制。合适的磁性材料的例子包括但不限于铁、镍、铬、钴、它们的氧化物或这些材料的任意混合物。优选的铁氧化物磁性材料包括γ-氧化铁(即γ-Fe2O3，也称为磁赤铁矿)和磁铁矿(Fe3O4)。
在一些应用中，希望聚合物微凝胶珠包含超顺磁性的纳米磁性颗粒(即纳米超顺磁性颗粒)。文中使用的术语″超顺磁性″指在施加的磁场的变化速率为准静态时不具有以下性质的磁性颗粒：(i)矫顽性，(ii)剩磁，或(iii)磁滞回线(hysteresis loop)。
本领域技术人员将知道超顺磁性颗粒的VAR与复合磁化率的正交分量即″χ″成正比。当内尔(Néel)弛豫时间τN等于磁场频率ω的倒数即τNω＝1时，得到最大VAR。
而τN由磁各向异性能KV决定，其中K是磁各向异性，V是颗粒体积。K值由磁晶各向异性或颗粒形状(如果颗粒不是绝对的球形)决定。这样假定颗粒小于形成磁畴的临界尺寸，即它们在超顺磁性状态。
可以通过本领域技术人员已知的标准方法测量VAR、磁化率、磁距和饱和磁化这些性质。
纳米磁性颗粒可选自通式为MO.Fe2O3的铁氧体，其中M是二价金属，例如Fe、Co、Ni、Mn、Be、Mg、Ca、Ba、Sr、Cu、Zn、Pt或它们的混合物，或者选自通式为MO.6Fe2O3的磁铁铅矿型氧化物，其中M是较大的二价离子、金属铁、钴或镍。另外，它们可以是纯Fe、Ni、Cr或Co或者它们的氧化物的颗粒。或者，它们可以是这些材料的任意混合物。
在一个实施方式中，纳米磁性颗粒是铁氧化物颗粒，例如磁铁矿(Fe3O4)或磁赤铁矿(γ-Fe2O3)，其粒度优选小于50纳米，例如在1-40纳米之间。
在另一个实施方式中，纳米磁性颗粒是磁赤铁矿颗粒。这种颗粒能提供许多优点：在经历临床相关磁场条件时最佳尺寸的磁赤铁矿纳米颗粒比最佳尺寸的磁铁矿纳米颗粒具有更高的VAR，并且磁赤铁矿通常是在化学上比磁铁矿更稳定的铁氧化物形式。
本领域技术人员将认识到磁赤铁矿具有较高的VAR，意味着生产所需VAR的聚合物微凝胶珠所要使用的纳米磁性颗粒含量可以较低。
可使用本领域已知的技术简便地制备用于本发明的纳米磁性颗粒。
依据本发明的方法，提供一种包含连续的有机相和分散的水相的分散体。本领域技术人员通常将这种分散体称为反相乳液或油包水分散体。因此，用于本发明的分散体可简单地描述为其中分散有水性液滴的有机液体。因此，文中使用的术语″相″仅仅表示在有机液体和水性液体之间存在界面，该界面是由于这些液体基本不混溶而形成的。
分开来看，应认识到有机相和水相实际上分别是指有机液体和水性液体。换言之，术语″相″仅仅在这些液体以分散体形式提供时，用来帮助描述这些液体。但是，为了简便起见，用来制备分散体的有机液体和水性液体在下文中也分别简单称为有机相和水相。也可以将有机相和水相分别简便地称为包含有机溶剂和水性溶剂。
有机相通常包含疏水性液体，或者是疏水性液体。合适的疏水性液体包括但不限于一种或多种水不混溶性脂族或芳族有机液体，例如具有6-20个碳原子的烃，煤油，矿脂，二甲苯，甲苯，支链异链烷烃，以及它们的混合物。
除了分散的水相外，连续的有机相可包含一种或多种本领域中常用的添加剂。例如，为了有利于保持水相以分散状态处于连续的有机相中，可能需要使用分散剂。本领域的技术人员有能力根据此目的选择合适的分散剂。
合适的分散剂通常是能将分散的水相稳定在连续的有机相中的任何表面活性剂。通常将分散剂加入有机相中，但是也可以将分散剂加入水相中，具体取决于所用试剂的溶解度。
这类分散剂的典型例子包括但不限于非离子型表面活性剂，山梨聚糖脂肪酸酯，例如山梨聚糖单油酸酯和山梨聚糖单月桂酸酯，甘油酯，例如单油酸甘油酯和单蓖麻醇酸甘油酯，邻苯二甲酸酯，聚甘油的部分脂肪酸酯，油酸与异丙醇酰胺的反应产物，12-羟基硬脂酸-聚乙二醇嵌段共聚物(可作为Hypermer B246和Hypermer B261购得)，脂肪酸甘油酯，甘油酯，以及它们的乙氧基化衍生物；阳离子型表面活性剂，包括但不限于铵盐，例如二硬脂基二甲基氯化铵和二油基二甲基二氯化铵；阴离子型表面活性剂，例如二-十三烷基磺基琥珀酸盐；或它们的混合物。
通常优选的是聚合物分散剂，可选自12-羟基硬脂酸-聚乙二醇嵌段共聚物，聚(异丁烯)琥珀酸酐二乙基乙醇胺(PIBSADEEA)，乙烯-马来酸酐共聚物，α-烯烃与马来酸酐的共聚物，纤维素醚，例如乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羧乙基纤维素，甲基丙烯酸月桂酯与丙烯酸的共聚物，纤维素酯，例如乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯。
分散剂可单独使用或组合使用。分散剂的用量应足以在水性液体被除去之前维持分散体。所用分散剂的量和类型将随有机相和水相的组成而变化。本领域技术人员有能力针对给定的分散体选择合适的试剂及其用量。通常，分散剂的用量不超过全部分散体的约5重量％。
下文将更详细地讨论分散的水相，但是一般来说应认识到水相与有机相基本不混溶。除了纳米磁性颗粒外，还称水相包含亲水性液体。″亲水性液体″指水和能与水混溶的液体。因为是″水性″的，水相当然包含水，但是也可包含一种或多种亲水性液体，例如甲醇、乙醇、二噁烷等。因此，在文中提到包含″亲水性液体″的水相是指形成水相液滴的液体组合物。
水相通常不包含任何烯键式不饱和单体。
可使用本领域熟知的技术制备用于本发明的分散体。例如，合适的水性液体可与合适的有机液体混合，例如通过一些剪切手段进行搅拌。如上所述，还可利用分散剂以便将所得水相以分散状态保持于所得的连续的有机相中。通过对该过程合理的控制，可对分散的水相液滴的尺寸加以选择，从而调节依据该方法形成的聚合物微凝胶珠的尺寸。
分散的水相包含分散在其中的纳米磁性颗粒。因此，应认识到纳米磁性颗粒实际上也分散在亲水性液体中，它们共同构成分散在连续的有机相中的水相。因此，每个分散的水相液滴包含基本均匀分布的纳米磁性颗粒。
为了提供纳米磁性颗粒基本均匀分布在每个珠的聚合物基质中的聚合物微凝胶珠，将纳米磁性颗粒分散在整个水相中。通过空间稳定剂将纳米磁性颗粒保持在它们的分散状态。
空间稳定剂本身是聚合物材料，包含空间稳定聚合物链段和锚定聚合物链段。空间稳定聚合物链段与锚定聚合物链段不同，锚定聚合物链段对纳米磁性颗粒表面具有亲和力并将稳定剂固定在颗粒上。空间稳定剂还包含一种或多种活性官能团。活性官能团可位于空间稳定聚合物链段和/或锚定聚合物链段中。通常，它们仅仅在空间稳定聚合物链段中。
就空间稳定剂而言，″活性官能团″指一个空间稳定剂所具有的能与另一个空间稳定剂的互补官能团反应从而在其间形成共价键的官能团。
不希望受限于理论，据信用于本发明的空间稳定剂与纳米磁性颗粒形成强结合，提供特别稳定的颗粒在整个水相中的分散体。颗粒和空间稳定剂之间的强结合据信是由于稳定剂的锚定链段的聚合物性质引起的，所述锚定链段为链段和颗粒之间的结合相互作用提供多个位点。稳定剂的空间稳定聚合物链段据信能通过提供空间排斥力促进颗粒有效且充分的稳定。
已经发现，用于本发明的空间稳定剂能特别有效地稳定较小的纳米磁性颗粒(即尺寸小于约100纳米)在整个水相中。尤其是已经发现，空间稳定剂能有效且充分地稳定较小的纳米磁性颗粒以基本非聚集的形式分散在整个水相中。借助于这种有效且充分的稳定形式，可依据本发明制备纳米磁性颗粒含量较高(例如，最高达约80重量％)并同时保持纳米磁性颗粒基本均匀且非聚集的分布的聚合物微凝胶珠。
作为水相组合物的一部分，纳米磁性颗粒通过空间稳定剂被保持在它们的分散状态。上下文中使用的″保持″指在无空间稳定剂的情况下，纳米磁性颗粒将作为沉淀物从水相中絮凝或沉降。换言之，空间稳定剂用于保持纳米磁性颗粒在分散状态。
用于本发明的空间稳定剂具有聚合物组成。对空间稳定剂的分子量没有特别限制，稳定剂的该特征可部分由其要稳定的纳米磁性颗粒的性质决定。通常，空间稳定剂的数均分子量小于约50,000。
在本发明的一些实施方式中，空间稳定剂的数均分子量优选小于约30,000，或者小于约20,000，或者小于约10,000，或者小于约5,000。空间稳定剂的数均分子量还可以在约2,000到约3,000的范围内。
已经发现，用于本发明的具有较低数均分子量(例如小于约5,000，优选在约2,000到约3,000的范围内)的空间稳定剂能特别有效地稳定较小的纳米磁性颗粒(即尺寸小于约100纳米的颗粒)。
文中限定的分子量值是使用凝胶渗透色谱(GPC)确定的分子量值。
相对于纳米磁性颗粒的空间稳定剂的用量将根据颗粒的性质，特别是其尺寸而变化。例如，1克5纳米的纳米磁性颗粒比1克1微米的纳米磁性颗粒需要更多的稳定剂，因为前者的表面积更大。本领域技术人员有能力针对选择的纳米磁性颗粒决定所需的稳定剂用量。
用于本发明的空间稳定剂是可通过任何合适的聚合技术制备的聚合物材料。
在一个实施方式中，构成空间稳定剂的空间稳定聚合物链段和锚定聚合物链段中的至少一种由已经通过活性聚合(living polymerisation)技术聚合的一种或多种烯健式不饱和单体得到。采用至少一种这样的链段据信能提高空间稳定剂的稳定性质。关于合适的活性聚合技术的更多内容将在下文中讨论。当只有一种链段是以此方式得到时，另一种链段可由本领域技术人员已知的任何其它常规聚合技术得到。
″空间稳定聚合物链段″指空间稳定剂中的链段或区域，其是聚合的(即通过至少一种类型的单体的聚合形成)并为该空间稳定剂提供空间稳定作用。为简便起见，在下文中将空间稳定聚合物链段称为聚合物链段″A″。
如上文所提到的，空间稳定聚合物链段的作用是通过提供空间排斥力将特定材料稳定在整个水相中。
因为是聚合的，应该认识到空间稳定链段包含聚合的单体残基。因此，该链段将包含产生所需的空间稳定性质的聚合的单体残基。构成空间稳定聚合物链段的聚合的单体残基可相同或不同。
空间稳定聚合物链段可被部分(例如文中定义的任选的取代基)取代，或者含有聚合的单体残基，它们产生静电稳定性质。
在空间稳定链段包含一种或多种活性官能团时，该链段可包含一个或多个具有活性官能团的聚合的单体残基。或者，在已经制得该链段后，可用活性官能团取代该链段。在此情况中，当然要将该链段制备为容易取代。
为了提供所需的空间稳定效应，空间稳定聚合物链段当然应该能溶于水相。简单制备分离形式的聚合物链段，然后在选择的水性溶剂中进行合适的溶解度测试，很容易确定给定的空间稳定聚合物链段在给定水相中的溶解度。
空间稳定剂作为一个整体可溶于或不溶于选择的水性溶剂，但是空间稳定聚合物链段依然原样呈现。
本领域技术人员将知道可用作空间稳定聚合物链段的聚合材料，以及可聚合形成这种聚合物的单体。例如，合适的聚合材料包括但不限于聚丙烯酰胺、聚环氧乙烷、聚丙烯酸羟乙酯、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮和它们的共聚物。因此，可用于形成稳定聚合物链段的合适单体包括但不限于丙烯酰胺、环氧乙烷、丙烯酸羟乙酯、N-异丙基丙烯酰胺、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、乙烯基吡咯烷酮和它们的组合。
在空间稳定链段包含一种或多种活性官能团时，优选将该链段制备成包含一个或多个具有活性官能团的聚合的单体残基。在此情况中，具有合适的活性官能团的合适单体包括但不限于：甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、N-羟甲基丙烯酰胺、(异丁氧基甲基)丙烯酰胺、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸叔丁基碳二亚氨乙酯、丙烯酸、γ-甲基丙烯酰氧基丙基三异丙氧基硅烷、甲基丙烯酸-2-异氰基乙酯和双丙酮丙烯酰胺，以及它们的组合。
上述用于提供所需的空间稳定剂的互补活性官能团的单体对的例子包括N-羟甲基丙烯酰胺与其自身、(异丁氧基甲基)丙烯酰胺与其自身、γ-甲基丙烯酰氧基丙基三异丙氧基硅烷与其自身、甲基丙烯酸2-异氰基乙酯与丙烯酸羟乙酯、以及甲基丙烯酸叔丁基碳二亚氨乙酯与丙烯酸。
因为能够独立于锚定聚合物链段选择特定的空间稳定聚合物链段，可有利地调节设计本发明中使用的空间稳定剂以适合具体的水相，从而最大化空间稳定剂的空间稳定性质。
尽管对可用于制备空间稳定链段的聚合技术没有特别限制，但是活性聚合技术能提供诸多优点：本领域技术人员将认识到″活性聚合″是一种加聚形式，其中链不断生长而基本无链转移且基本无产生死聚合物链的链终止。″死聚合物链″指不能再加成单体的聚合物。
在活性聚合中，通常所有的聚合物链都在聚合开始时引发，只有极少数的新链在后面的聚合阶段中被引发。在此引发过程后，所有的聚合物链实际上以相同的速率生长。活性聚合的特征和性质通常包括(i)聚合物的分子量随转化的进行而增加，(ii)聚合物链长分布较窄(即它们具有类似的分子量)，和(iii)可以向聚合物链中加入额外的单体来产生嵌段共聚物结构。因此，活性聚合能极佳地控制分子量、聚合物链结构和所得聚合物的多分散性，而这种控制是非活性聚合方法难以实现的。
合适的活性聚合技术可选自离子聚合和受控自由基聚合(CRP)。CRP的例子包括但不限于引发-转移-终止聚合、稳定的自由基介导聚合(SFRP)、原子转移自由基聚合(ATRP)和可逆加成断裂链转移(RAFT)聚合。
活性离子聚合是加聚的一种形式，其中动力学链载体是离子或离子对。聚合借助阴离子或阳离子动力学链载体进行。换言之，增长物质(propagatingspecies)将携带负电荷或正电荷，因此也就分别存在缔合的抗衡阳离子或抗衡阴离子。例如，在阴离子聚合的情况中，可使用表示为I-M+的部分进行聚合，其中I表示有机阴离子(例如任选取代的烷基阴离子)，M表示相缔合的抗衡阳离子，或者在活性阳离子聚合中，部分可表示为I+M-，其中I表示有机阳离子(例如任选取代的烷基阳离子)，M表示相结合的抗衡阴离子。适合进行阴离子和阳离子活性聚合的部分是本领域技术人员熟知的。
活性聚合技术可以是CRP技术。
引发-转移-终止聚合是众所周知的CRP形式，通常理解为通过下文所示的方案1的机理进行。
方案1：用引发-转移-终止剂进行的受控自由基聚合的一般机理。
参见方案1，引发-转移-终止剂AB化学解离、热解离或光化学解离，产生活性自由基A和通常较稳定的自由基B(对于对称的引发-转移-终止剂，自由基B与自由基A相同)(步骤a)。自由基A能引发单体M聚合(在步骤b中)，可因为与自由基B连接而失活(在步骤c中)。转移到引发-转移-终止剂(在步骤d中)和/或转移到休眠聚合物(在步骤e中)，然后终止(在步骤f中)是引发-转移-终止化学的特征。
适合进行引发-转移-终止聚合的部分是本领域技术人员熟知的，包括但不限于二硫代碳酸酯、二硫化物和二硫化四烷基秋兰姆部分。
SFRP是众所周知的CRP形式，通常理解为通过下文所示的方案2的机理进行。
方案2：通过稳定的自由基介导聚合进行的受控自由基聚合的一般机理。
参见方案2，SFRP部分CD解离，产生活性自由基C和稳定自由基D。活性自由基C与单体M反应，产生增长的链，该增长的链可与稳定自由基D重新结合。不同于引发-转移-终止聚合部分，SFRP部分不提供转移步骤。
适合进行SFRP的部分是本领域技术人员熟知的，包括但不限于能产生苯氧基和硝酰基自由基的部分。当该部分产生硝酰基自由基时，该聚合技术更常被称为氮氧化物介导的聚合(NMP)。
能产生苯氧基自由基的SFRP部分的例子包括含有在2位和6位被大体积基团取代的苯氧基的那些部分，所述大体积基团例如是叔烷基(例如叔丁基)、苯基或二甲基苄基，该苯氧基还任选地在4位被烷基、烷氧基、芳基或芳氧基基团取代或者被含杂原子(例如S、N或O)的基团如二甲基氨基或二苯基氨基取代。也可以考虑使用此类含苯氧基部分的硫代苯氧基类似物。
能产生硝酰基自由基的SFRP部分包括包含取代基R1R2N-O-的那些部分，其中R1和R2是叔烷基，或者R1和R2与N原子一起形成环状结构，优选在N原子的α位具有叔碳支链。这类硝酰基取代基的例子包括2，2，5，5-四烷基吡咯烷氧基(pyrrolidinoxyl)，以及其中五元杂环与脂族环或芳族环稠合的那些，位阻脂族二烷基胺酰基和亚胺酰基取代基。常用于SFRP的硝酰基取代基是2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基。
ATRP是众所周知的CRP形式，常使用过渡金属催化剂，通过将可转移原子或基团(例如卤原子)转移到增长的聚合物链上而使增长的自由基可逆地失活，从而还原金属催化剂的氧化态，如以下方案3所示。
方案3：通过原子转移自由基聚合进行的受控自由基聚合的一般机理。
参见方案3，可转移基团或原子(X，例如卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、氰基、氰酰基、硫代氰酰基或叠氮基)从有机化合物(E)(例如任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的烷基芳基或聚合物链)转移到具有氧化值(n)的过渡金属催化剂(Mt，例如铜、铁、金、银、汞、钯、铂、钴、锰、钌、钼、铌或锌)，由此形成引发单体(M)聚合的自由基。作为该方法的一部分，金属络合物是氧化的(Mt n+1X)。然后，在增长的聚合物链和休眠的X封端的聚合物链之间建立类似的反应步骤。
RAFT聚合是本领域熟知的，据信通过下文所示的方案4的机理进行。
方案4：通过可逆加成断裂链转移聚合进行的受控自由基聚合的一般机理。
参见方案4，RAFT聚合据信通过初始反应序列(a)进行，该步骤涉及RAFT部分(1)与增长自由基的反应。所形成的不稳定的中间自由基(2)断裂，形成暂时失活的休眠聚合物(3)和来自RAFT部分的自由基(R)。该自由基随后可促进单体(M)的聚合，从而再次引发聚合。增长的聚合物链随后与休眠聚合物(3)反应，促进与反应序列(a)类似的反应序列(b)。因此，形成不稳定的中间自由基(4)，该中间自由基随后断裂，再次形成休眠聚合物和能进一步促进链生长的自由基。
RAFT部分通常包含硫羰基硫基(表示为-C(S)S-的二价部分)，包括黄原酸酯、二硫代酯、二硫代碳酸酯、二硫代氨基甲酸酯和三硫代碳酸酯。
可通过一种单体聚合或两种或更多种不同单体的组合聚合来形成空间稳定聚合物链段。因此，空间稳定聚合物链段可以是均聚物链段或共聚物链段。
已经知道空间稳定聚合物链段仅仅构成空间稳定剂的一部分，因此与其采用其数均分子量来限定该空间稳定聚合物链段，不如采用共同构成该链段的聚合单体单元的数目来限定。因此，尽管对共同构成空间稳定聚合物链段的这类单体的数目没有特别限制，但是在本发明的一些实施方式中，希望空间稳定剂具有较低的数均分子量。在此情况中，优选空间稳定聚合物链段具有小于约50、更优选小于约40、最优选约15-30个构成整个链段的聚合的单体残基重复单元。
在一个实施方式中，构成空间稳定聚合物链段的至少一个、优选至少两个、更优选至少3个聚合的单体残基重复单元是上述具有活性官能团的单体的聚合残基。
″锚定聚合物链段″指空间稳定剂中的链段或区域，其是聚合的并且对纳米磁性颗粒表面具有亲和力从而将空间稳定剂固定到颗粒上。为简便起见，在下文中将锚定聚合物链段称为聚合物链段″B″。
因为是聚合的，应该认识到锚定链段包含聚合的单体残基。尤其是，该链段将包含聚合的单体残基，而这些残基产生对纳米磁性颗粒的所需结合亲和力。构成锚定聚合物链段的聚合的单体基可相同或不同。
据信，锚定链段呈现多个位点以便与纳米磁性颗粒结合相互作用的能力对空间稳定剂提供极佳的稳定性质至少有部分贡献。
一般而言，锚定链段具有至少两个聚合的单体残基，它们各提供一个与纳米磁性颗粒结合的位点，较佳的是锚定链段具有至少3个、更优选至少5个、更优选至少7个、最优选至少10个这样的聚合单体残基。并不是构成锚定链段的所有聚合的单体残基都需要产生与颗粒的结合相互作用，但是通常较佳的是构成锚定链段的大部分(即使不是全部)聚合单体残基都应能产生与颗粒的结合相互作用。
因此，锚定链段可以被描述为具有多个位点，它们共同将稳定剂固定到微粒材料上。
锚定聚合物链段还可被部分(例如文中定义的任选的取代基)取代，所述部分可以产生或不产生与纳米磁性颗粒的结合相互作用。
在锚定聚合物链段包含一种或多种活性官能团时，该链段可包含一个或多个具有上文在讨论空间稳定聚合物链段时所述的活性官能团的聚合的单体残基。或者，在已经制得锚定聚合物链段后，可用活性官能团取代该链段。在此情况中，当然要将该链段制备为容易取代。
为了提供所需的锚定效应，锚定聚合物链段应该对纳米磁性颗粒具有结合亲和力。锚定链段与颗粒结合的具体模式并不特别重要，例如，可以通过静电力、氢键、离子电荷、范德华力或它们的任何组合进行结合。锚定聚合物链段的一个特别优点是它能提供与颗粒结合相互作用的多个位点。因此，即使一个给定的结合位点仅能提供与颗粒较弱的相互作用，但是在链段中存在多个这样的位点，使得链段整体上能与颗粒牢固地结合。
所需的具体锚定聚合物链段通常由它要结合的纳米磁性颗粒的性质决定。在描述锚定聚合物链段和颗粒之间的相互作用时，参考链段和颗粒的亲水性和疏水性是很方便的。因此，一般而言，在链段和颗粒具有类似的亲水性或疏水性时，得到合适的结合相互作用。例如，在颗粒具有亲水性较高的表面(即颗粒表面可被水溶液润湿)时，使用具有亲水性的锚定聚合物链段(例如，在其独立形式时，该链段能溶于水性介质)能获得良好的结合。当颗粒是在其表面能形成电荷的一类颗粒时，可以实现这样的例子。在此情况中，希望链段包含也能形成电荷的聚合的单体残基(例如可离子化单体的残基)，从而促进链段和颗粒之间的离子结合。通过调节稳定剂和颗粒所在的水相的pH可以促进这种带电荷物质的形成。
用于本发明的纳米磁性颗粒通常具有亲水性较高的表面，能够在其表面上形成电荷。在此情况中，锚定聚合物链段优选包含聚合的可离子化单体的残基。
术语″可离子化单体″指包含可在溶液中离子化形成阳离子或阴离子基团的官能团的单体。这类官能团一般能够在酸性或碱性条件下通过失去或者得到质子而发生离子化。通常，这些官能团是酸基或碱基。例如，羧酸官能团可以在碱性条件下形成羧酸根阴离子，胺官能团可以在酸性条件下形成季铵阳离子。这些官能团还可以通过离子交换方法发生离子化。
合适的具有酸基的可离子化单体的例子包括但不限于：甲基丙烯酸、丙烯酸、衣康酸、对苯乙烯羧酸、对苯乙烯磺酸、乙烯基磺酸、乙烯基膦酸、磷酸单丙烯酰氧基乙基酯、磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙基酯、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、富马酸、柠康酸、中康酸和马来酸。合适的具有碱基的可离子化单体的例子包括但不限于：丙烯酸2-(二甲基氨基)乙基酯和甲基丙烯酸2-(二乙基氨基)乙基酯、丙烯酸2-(二乙基氨基)丙基酯和甲基丙烯酸2-(二乙基氨基)丙基酯、和相应的丙烯酸3-(二甲基氨基)乙基酯和甲基丙烯酸3-(二乙基氨基)乙基酯以及丙烯酸3-(二乙基氨基)丙基酯和甲基丙烯酸3-(二乙基氨基)丙基酯。
本领域技术人员有能力选择合适的锚定聚合物链段来与所选的纳米磁性颗粒的表面结合。
因为能够独立于空间稳定聚合物链段选择特定的锚定聚合物链段，可有利地调节设计本发明中使用的空间稳定剂以适合具体的纳米磁性颗粒，从而最大化空间稳定剂的锚定性质。
本领域技术人员将理解可用作锚定聚合物链段的各种聚合材料，以及可聚合形成这种聚合物的单体。例如，合适的聚合物材料包括但不限于聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚苯乙烯、聚衣康酸、聚对苯乙烯羧酸、聚对苯乙烯磺酸、聚乙烯基磺酸、聚乙烯基膦酸、聚磷酸单丙烯酰氧基乙基酯、聚磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙基酯、聚乙基丙烯酸、聚α-氯代丙烯酸、聚巴豆酸、聚富马酸、聚柠康酸、聚中康酸、聚马来酸、聚丙烯酸2-(二甲基氨基)乙基酯、聚丙烯酸2-(二甲基氨基)丙基酯、聚甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙基酯和聚甲基丙烯酸酯2-(二甲基氨基)丙基酯，以及相应的聚丙烯酸3-(二乙基氨基)乙基酯、聚丙烯酸3-(二乙基氨基)丙基酯、聚甲基丙烯酸3-(二乙基氨基)乙基酯和聚甲基丙烯酸3-(二乙基氨基)丙基酯、疏水性丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物、聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯，以及它们的共聚物。因此，可用于形成锚定聚合物链段的合适的单体包括但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、对苯乙烯羧酸、对苯乙烯磺酸、乙烯基磺酸、乙烯基膦酸、磷酸单丙烯酰氧基乙基酯、磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙基酯、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、富马酸、柠康酸、中康酸、马来酸、丙烯酸2-(二甲基氨基)乙基酯、丙烯酸2-(二甲基氨基)丙基酯、甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙基酯和甲基丙烯酸酯2-(二甲基氨基)丙基酯，以及相应的丙烯酸3-(二乙基氨基)乙基酯、丙烯酸3-(二乙基氨基)丙基酯、甲基丙烯酸3-(二乙基氨基)乙基酯和甲基丙烯酸3-(二乙基氨基)丙基酯、苯乙烯、疏水性丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯单体、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯，以及它们的组合。
在锚定聚合物链段要包含一种或多种活性官能团时，可将该链段制备为包含一个或多个具有上文在讨论空间稳定聚合物链段时所述的活性官能团的聚合的单体残基。但是，优选所述一种或多种活性官能团在空间稳定链段中。
对可用于制备锚定聚合物链段的聚合技术没有特别限制。已经发现，如上文所述的活性聚合技术特别适合用于制备锚定聚合物链段。在空间稳定聚合物链段和锚定聚合物链段中的至少一种来自已经通过活性聚合技术聚合的一种或多种烯健式不饱和单体时，优选是锚定聚合物链段来自这种单体。
在一个实施方式中，空间稳定聚合物链段和锚定聚合物链段都来自已经通过活性聚合技术聚合的一种或多种烯健式不饱和单体。
可通过一种单体聚合或两种或更多种不同单体的组合聚合来形成锚定聚合物链段。因此，锚定聚合物链段可以是均聚物链段或共聚物链段。
已经知道锚定聚合物链段仅仅构成空间稳定剂的一部分，因此与其采用其数均分子量来限定该锚定聚合物链段，不如采用共同构成该链段的聚合单体单元的数目来限定。因此，尽管对共同构成锚定聚合物链段的这类单体的数目没有特别限制，但是在本发明的一些实施方式中，希望空间稳定剂具有较低的数均分子量。在此情况中，优选锚定聚合物链段具有小于约50、更优选小于约40、更优选小于约30、更优选约5-25、最优选约5-15个构成整个链段的聚合的单体残基重复单元。
在一个实施方式中，构成锚定聚合物链段的至少一个、优选至少两个、更优选至少3个聚合的单体残基重复单元是具有上文在讨论空间稳定聚合物链段时所述的活性官能团的单体的聚合残基。
只要稳定剂能起到文中所述的作用，对于稳定聚合物链段和锚定聚合物链段在空间上如何排列没有特别限制。
虽然空间稳定聚合物链段和锚定聚合物链段可以通过任何合适的方式互相连接，形成空间稳定剂，但通常它们通过共价键直接互相连接，因此，稳定剂可简单描述为A-B嵌段共聚物，或者包含A-B嵌段共聚物。在此情况中，A表示空间稳定聚合物链段，B表示锚定聚合物链段。从上述说明中可以了解，A和B可以各自独立的是均聚物或共聚物(例如，无规、嵌段、递变等)。
稳定剂可包含不止一种空间稳定聚合物链段(A)和不止一种锚定聚合物链段(B)。例如，稳定剂可描述为A-B-A嵌段共聚物，或包含A-B-A嵌段共聚物。在此情况中，各A表示相同或不同的空间稳定聚合物链段，B表示锚定聚合物链段。稳定剂还可以描述为B-A-B嵌段共聚物，或包含B-A-B嵌段共聚物，其中各B表示相同或不同的锚定聚合物链段，A表示空间稳定聚合物链段，该链段具有足够的链长，以致于形成一个“环”延伸到水相中，起到其稳定作用。
稳定剂还可以具有更复杂的结构，例如星状和梳状聚合物结构。在此情况中，锚定聚合物链段B可作为这种结构的主聚合物骨架，多个空间稳定聚合物链段A连接在该骨架上。
用于本发明的空间稳定剂(A-B嵌段共聚物结构的形式)与纳米磁性颗粒在水相中的相互作用可以参见图1所示的未按比例绘制的简化示意图。
参见图1，A-B嵌段共聚物表示的空间稳定剂通过锚定聚合物链段(B)对纳米磁性颗粒(P)的表面表现出亲和力。因此，锚定聚合物链段(B)将空间稳定剂固定在颗粒上。锚定聚合物链段(B)提供多个用于链段和颗粒之间结合相互作用的位点。不同于链段(B)的空间稳定聚合物链段(A)可溶于水相，并且(i)用于保持颗粒分散在整个水相中，和(ii)提供活性官能团(F)。应该认识到，实际上，颗粒表面将具有许多固定在其上的空间稳定剂，为了清楚起见，在图1中省略了它们。
与图1类似的说明示于图2中，其中用于本发明的空间稳定剂是A-B-A嵌段共聚物的形式。
作为嵌段共聚物，用于本发明的空间稳定剂可通过任何合适的聚合技术制备。关于聚合物链段A和B的要求，本领域技术人员有能力使用本领域众所周知的技术制备合适的嵌段共聚物。
在一个实施方式中，使用文中所述的活性聚合技术制备用于本发明的空间稳定剂的空间稳定聚合物链段和/或锚定聚合物链段。在另一个实施方式中，至少用于本发明的空间稳定剂中的锚定聚合物链段是使用文中所述的活性聚合技术制备的。在文中所述的活性聚合技术中，优选的是RAFT聚合。
RAFT聚合是本领域公知的自由基聚合技术，能制备具有良好限定的分子结构和低多分散性的聚合物。使用RAFT试剂进行RAFT聚合，在RAFT试剂控制下形成的聚合物(即通过RAFT机理聚合形成聚合物)可以简单称为″RAFT聚合物″或″RAFT衍生的聚合物″。
在本发明的实施方式中，空间稳定剂是RAFT衍生的聚合物。
本领域技术人员将认识到RAFT试剂常常描述为具有一般结构Z-C(S)-S-R，在形成后，RAFT衍生的聚合物将包含RAFT试剂的反应残基。因此，用于本发明的空间稳定剂的具有通式(I)表示的结构：
其中，X表示空间稳定剂的聚合结构(例如，具有上文所述的A-B或B-A嵌段共聚物结构)，R1和Z是用于制备空间稳定剂的由RAFT试剂得到的基团，对它们独立地进行选择，使得其可以作为RAFT试剂用在生成X的单体的聚合中。
为了在一种或多种烯键式不饱和单体的聚合中起RAFT试剂的作用，本领域的技术人员应理解，R1通常可以是有机基团，并且在所使用的聚合条件下起自由基离去基团的作用，而作为自由基离去基团仍保持再引发聚合反应的能力。类似地，本领域技术人员可以理解，Z通常是有机基团，其作用是给予RAFT试剂中的C＝S部分对自由基加成反应适当高的活性但不会使RAFT-加成物自由基的断裂速率减慢至过分延缓聚合反应的程度。
合适的R1基团的例子包括烷基、烷基芳基、烷氧基芳基和烷氧基杂芳基，它们各自任选地被一个或多个亲水性基团取代。
合适的R1基团的更具体的例子包括C1-C6烷基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基芳基或杂芳基，它们各自任选地被一个或多个选自下组的亲水性基团取代：-CO2H、-CO2RN、-SO3H、-OSO3H、-SORN、-SO2RN、-OP(OH)2、-P(OH)2、-PO(OH)2、-OH、-ORN、-(OCH2-CHR)w-OH、-CONH2、CONHR′、CONR′R″、-NR′R″、-N+R′R″R′″，其中，R选自C1-C6烷基，w为1-10，R′、R″和R′″独立地选自烷基或芳基，所述烷基和芳基可任选地被选自以下的一个或多个亲水性取代基取代：-CO2H、-SO3H、-OSO3H、-OH、-(COH2CHR)w-OH、-CONH2、-SOR和-SO2R，以及它们的盐，R和w按照上面定义。优选的R1基团包括但不限于-CH(CH3)CO2H、-CH(CO2H)CH2CO2H、-C(CH3)2CO2H。
合适的Z基团可选自：任选取代的烷氧基，任选取代的芳氧基，任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基烷基，任选取代的烷硫基，任选取代的芳基烷硫基，二烷氧基-或二芳氧基-磷酰基[-P(＝O)OR2 2]，二烷基-或二芳基-磷酰基[-P(＝O)R2 2]，任选取代的酰氨基，任选取代的酰亚氨基，任选取代的氨基，R1-(X)-S-和通过任何机理形成的聚合物链，例如水溶性聚乙二醇或聚丙二醇之类的聚氧化烯聚合物及其烷基封端的衍生物，其中R1和X如上文定义，R2选自：任选取代的C1-C18烷基，任选取代的C2-C18烯基，任选取代的芳基，任选取代的杂环基，任选取代的芳烷基和任选取代的烷芳基。优选的Z基团包括但不限于：-CH2(C6H5)、C1-C20烷基、(其中e为2-4)和-SR3，其中R3选自C1-C20烷基。
用于R2和Z基团的优选的任选取代基包括环氧基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧基(和盐)、磺酸基(和盐)、烷氧基-或芳氧基-羰基、异氰酸基、氰基、甲硅烷基、卤素和二烷基氨基。
对通式(I)的R1和Z基团进行选择时，优选的R1和Z基团的所有组合也是优选的。
当亲水性基团是-N+R′R″R′″时，存在缔合的抗衡阴离子。
R1也可以是任选被一个或多个疏水性基团取代的有机基团。在此情况中，Z优选为任选被一个或多个亲水性基团取代的有机基团。
文中用术语″芳基″和″杂芳基″表示分别包括一个或多个芳环或杂芳环或由一个或多个芳环或杂芳环组成的任何取代基，所述芳环或杂芳环通过环原子连接。所述环可以是单环体系或多环体系，不过单环或双环的5元或6元环是优选的。合适环的例子包括但不限于苯、联苯、三联苯、四联苯、萘、四氢化萘、1-苄基萘、蒽、二氢化蒽、苯并蒽、二苯并蒽、菲蒽(phenanthracene)、苝、吡啶、4-苯基吡啶、3-苯基吡啶、噻吩、苯并噻吩、萘并噻吩、噻蒽、呋喃、苯并呋喃、芘、异苯并呋喃、色烯、呫吨、吩噁噻(phenoxathiin)、吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、中氮茚、异吲哚、嘌呤、喹啉、异喹啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、吩嗪、异噻唑、异噁唑、吩噁嗪等，这些环都可以各自任选地被取代。
说明书中用任选取代的提表示基团可以进一步被选自以下但并不限于以下的一个或多个基团取代，或者没有取代：烷基、烯基、炔基、芳基、卤代、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、乙酰基(acetyleno)、羧亚酰胺基(carboximidyl)、卤代芳氧基、异氰基、氰基、甲酰基、羧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、烷氨基、二烷基氨基、烯氨基、炔氨基、芳氨基、二芳基氨基、苄基氨基、亚氨基、烷基亚氨基、烯基亚氨基、炔基亚氨基、芳基亚氨基、苄基亚氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳酰基、酰氨基、二酰基氨基、酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷氧羰基、烷硫基、苄硫基、酰硫基、磺酰氨基、硫烷基、含硫和含磷的基团、烷氧基甲硅烷基、甲硅烷基、烷基甲硅烷基、烷基烷氧基甲硅烷基、苯氧基甲硅烷基、烷基苯氧基甲硅烷基、烷氧基苯氧基甲硅烷基、芳基苯氧基甲硅烷基、脲羰基、胍基、脲乙酰基(hydantoyl)、脲基和次脲基。
除非另有说明，否则文中用术语″卤素″和″卤代″表示I、Br、Cl和F。
在本说明书中，单独使用或在复合词(例如″烯氧基烷基″、″烷硫基″、″烷氨基″和″二烷基氨基″)中使用的术语″烷基″表示直链、支链或环状烷基，优选C1-C20烷基或环烷基。直链和支链烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、庚基、5-甲氧基己基、1-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、辛基、6-甲基庚基、1-甲基庚基、1，1，3，3-四甲基丁基、壬基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-乙基庚基、2-乙基庚基、3-乙基庚基、4-乙基庚基、5-乙基庚基、1-丙基己基、2-丙基己基、3-丙基己基、癸基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、3-甲基壬基、4-甲基壬基、5-甲基壬基、6-甲基壬基、7-甲基壬基、8-甲基壬基、1-乙基辛基、2-乙基辛基、3-乙基辛基、4-乙基辛基、5-乙基辛基、6-乙基辛基、1-丙基庚基、2-丙基庚基、3-丙基庚基、4-丙基庚基、十一烷基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、3-甲基癸基、4-甲基癸基、5-甲基癸基、6-甲基癸基、7-甲基癸基、8-甲基癸基、9-甲基癸基、1-乙基壬基、2-乙基壬基、3-乙基壬基、4-乙基壬基、5-乙基壬基、6-乙基壬基、7-乙基壬基、1-丙基辛基、2-丙基辛基、3-丙基辛基、4-丙基辛基、5-丙基辛基、1-丁基庚基、2-丁基庚基、3-丁基庚基、1-戊基己基、十二烷基、1-甲基十一烷基、2-甲基十一烷基、3-甲基十一烷基、4-甲基十一烷基、5-甲基十一烷基、6-甲基十一烷基、7-甲基十一烷基、8-甲基十一烷基、9-甲基十一烷基、10-甲基十一烷基、1-乙基癸基、2-乙基癸基、3-乙基癸基、4-乙基癸基、5-乙基癸基、6-乙基癸基、7-乙基癸基、8-乙基癸基、1-丙基壬基、2-丙基壬基、3-丙基壬基、4-丙基壬基、5-丙基壬基、6-丙基壬基、1-丁基辛基、2-丁基辛基、3-丁基辛基、4-丁基辛基、1-戊基庚基、2-戊基庚基等。环状烷基的例子包括单环烷基或多环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。
如本文所用，术语″盐″表示离子化形式，包括酸加成盐和碱加成盐。在形成RAFT聚合物中，合适的盐是不影响RAFT化学性质的那些盐。
如本文所用，术语″抗衡阴离子″表示能提供负电荷来平衡相应阳离子的电荷的物质。抗衡阴离子的例子包括：Cl-、I-、Br-、F-、NO3 -、CN-和PO3 -。
文中用术语″烷氧基″表示直链或支链的烷氧基，优选C1-C20烷氧基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基异构体。
文中用术语″烯基″表示从直链、支链或环状烯烃形成的基团，包括烯键式单-、二-或多-不饱和的上文定义的烷基或环烷基，优选C2-C20烯基。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、1，3-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基和1，3，5，7-环辛四烯基。
文中用术语″炔基″表示从直链、支链或环状炔烃形成的基团，包括那些结构类似于上文定义的烷基和环烷基的基团，优选C2-C20炔基。炔基的例子包括乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
文中单独使用或在复合词(例如″酰氧基″、″酰硫基″、″酰氨基″或″二酰基氨基″)中使用的术语″酰基″表示氨基甲酰基、脂族酰基和包含芳环的酰基(称为芳酰基)或包含杂环的酰基(称为杂环酰基)，优选C1-C20酰基。酰基的例子包括氨基甲酰基；直链或支链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基和二十烷酰基；烷氧羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基和庚氧基羰基；环烷基羰基，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基和环己基羰基；烷基磺酰基，例如甲基磺酰基和乙基磺酰基；烷氧基磺酰基，例如甲氧基磺酰基和乙氧基磺酰基；芳酰基，例如苯甲酰基、甲苯酰基和萘酰基；芳基烷酰基，例如苯基烷酰基(例如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基、苯基戊酰基和苯基己酰基)和萘基烷酰基(例如萘基乙酰基、萘基丙酰基和萘基丁酰基)；芳基烯酰基，例如苯基烯酰基(例如苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基甲基丙烯酰基、苯基戊烯酰基和苯基己烯酰基)和萘基烯酰基(例如萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基和萘基戊烯酰基)；芳基烷氧基羰基，例如苯基烷氧基羰基(例如苄氧基羰基)；芳氧基羰基，例如苯氧基羰基和萘氧基羰基；芳氧基烷酰基，例如苯氧基乙酰基和苯氧基丙酰基；芳基氨基甲酰基，例如苯基氨基甲酰基；芳硫基氨基甲酰基，例如苯硫基氨基甲酰基；芳基乙醛酰基，例如苯基乙醛酰基和萘基乙醛酰基；芳基磺酰基，例如苯基磺酰基和萘基磺酰基；杂环羰基；杂环烷酰基，例如噻吩基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻吩基丁酰基、噻吩基戊酰基、噻吩基己酰基、噻唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基和四唑基乙酰基；杂环烯酰基，例如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基和杂环己烯酰基；和杂环乙醛酰基，例如噻唑基乙醛酰基和噻吩基乙醛酰基。
文中单独使用或者作为″杂环烯酰基″、″杂环氧基″或″卤代杂环基″之类的词的一部分使用的术语″杂环的″、″杂环基″和″杂环″表示包含选自N、S和O的一个或多个杂原子、并且可以任选被取代的芳族、假芳族和非芳族环或环体系。优选这些环或环体系具有3-20个碳原子。这些环或环体系可以选自上文关于″杂芳基″所述部分的那些物质。
优选的通式(I)的空间稳定剂包括但不限于以下通式(II)-(X)：
其中R3和X如上文定义。
通过RAFT聚合制备空间稳定剂可包括在RAFT试剂控制下使以下单体聚合：(i)一种或多种烯键式不饱和单体，以提供至少一种空间稳定聚合物链段(A)；和(ii)一种或多种不同的单体，以提供至少一种锚定聚合物链段(B)(即A和B共同构成结构(I)中的X)。可方便地采用RAFT聚合领域的技术人员已知的技术、条件和试剂来制备这些稳定剂前体。
当通式(I)的Z-C(S)-S-或R1-部分对于使本发明空间稳定剂具有有利的性质而言并不重要时，可使用本领域中已知的技术除去或改性这两个部分中的一个或两个(或者部分中的一部分)。有多种已知的技术可用于至少除去或改性RAFT衍生的聚合物中的Z-C(S)-S-部分或其一部分(例如，除去含硫的基团)。例如，RAFT衍生的聚合物可与过氧化苯甲酰反应。
适用于制备可用于本发明的空间稳定剂的RAFT试剂包括但不限于通式(IA)表示的试剂：
其中R1和Z如上文定义。
对用于通式(IA)的RAFT试剂的R1和Z基团进行选择时，那些由优选的R1和Z基团的组合产生的试剂也是优选的。
优选用于制备空间稳定剂的RAFT试剂包括但不限于以下通式(XI)-(IXX)表示的试剂：
其中，R3按照前面定义。
在通过任何聚合技术(包括RAFT聚合)制备空间稳定剂的嵌段共聚物结构时，本领域技术人员还将理解各链段可通过合适单体的聚合而依次形成。或者，可使用预形成的聚合物作为链段之一，然后另一链段通过合适单体的聚合接枝到该链段上。
考虑到上文在可用于制备空间稳定聚合物链段和锚定聚合物链段的单体所需的性质方面的讨论，适用的单体一般是可通过自由基方法聚合的单体。合适的单体应当还能与其它单体聚合。确定不同单体的可共聚性的因素在本领域中被文献充分论证。例如参见：Greenlee，RZ.，《聚合物手册》(Polymer Handbook)第三版(Brandup，J.和Immergut，E.H编)Wiley：纽约，1989pII/53。
一些单体(包括上述的那些单体)可选自通式(XX)表示的单体：
其中U和W独立地选自下组：-CO2H、-CO2R1、-COR1、-CSR1、-CSOR1、-COSR1、-CONH2、-CONHR1、-CONR1 2、氢、卤素和任选取代的C1-C4烷基，或者其中U和W一起形成内酯、酸酐或酰亚胺环，它们本身可任选地被取代，其中取代基独立地选自下组：羟基、-CO2H、-CO2R1、-COR1、-CSR1、-CSOR1、-COSR1、-CN、-CONH2、-CONHR1、-CONR1 2、-OR1、-SR1、-O2CR1、-SCOR1和-OCSR1；和
V选自下组：氢、R2、-CO2H、-CO2R2、-COR2、-CSR2、-CSOR2、-COSR2、-CONH2、-CONHR2、-CONR2 2、-OR2、-SR2、-O2CR2、-SCOR2和-OCSR2；
其中，R2选自下组：任选取代的C1-C18烷基、任选取代的C2-C18烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的烷芳基、任选取代的烷基杂芳基，和其中的取代基独立地选自以下基团的聚合物链：亚烷基氧基(环氧基)、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、甲酰基、烷基羰基、羧基、磺酸、烷氧基-或芳氧基-羰基、异氰酸酯基、氰基、甲硅烷基、卤素、氨基，包括它们的盐和衍生物。优选的聚合物链包括但不限于聚环氧烷、聚亚芳基醚和聚亚烷基醚。
通式(XX)的单体的例子包括但不限于：马来酸酐、N-烷基马来酰亚胺、N-芳基马来酰亚胺、延胡索酸二烷基酯和可环化聚合的单体、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、丙烯酸和甲基丙烯酸、苯乙烯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯腈、这些单体的混合物、以及这些单体与其他单体的混合物。
通式(XX)的单体的其它例子包括以下单体：甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸丁酯(所有异构体)、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯腈、α-甲基苯乙烯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯(所有异构体)、丙烯酸丁酯(所有异构体)、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸异冰片酯、丙烯酸、丙烯酸苄酯、丙烯酸苯酯、丙烯腈、苯乙烯，选自以下的官能化甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯和苯乙烯：甲基丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯(所有异构体)、甲基丙烯酸羟丁酯(所有异构体)、甲基丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸三甘醇酯、衣康酸酐、衣康酸、丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸羟丙酯(所有异构体)、丙烯酸羟丁酯(所有异构体)、丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯、丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯、丙烯酸三甘醇酯、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-叔丁基甲基丙烯酰胺、N-正丁基甲基丙烯酰胺、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、N-羟乙基甲基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-正丁基丙烯酰胺、N-羟甲基丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、乙烯基苯甲酸(所有异构体)、二乙基氨基苯乙烯(所有异构体)、α-甲基苯乙烯苯甲酸(所有异构体)、二乙基氨基α-甲基苯乙烯(所有异构体)、对乙烯基苯磺酸、对乙烯基苯磺酸钠盐、甲基丙烯酸三甲氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸三乙氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸三丁氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二甲氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二乙氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二丁氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二异丙氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二甲氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二乙氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二丁氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二异丙氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸三甲氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸三乙氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸三丁氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二甲氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二乙氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二丁氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二异丙氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二甲氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二乙氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二丁氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二异丙氧基甲硅烷基丙酯、乙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、苯甲酸乙烯酯、氯乙烯、氟乙烯、溴乙烯、马来酸酐、N-苯基马来酰亚胺、N-丁基马来酰亚胺、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基咔唑、丁二烯、乙烯和氯丁二烯。这个列表不是穷尽的。
在通过烯键式不饱和单体的聚合制备本发明的空间稳定剂时，聚合需要用自由基源引发。引发自由基源可采用产生自由基的任何适当的方法提供，例如，对合适的化合物进行热诱导的均裂(热引发剂是例如过氧化物、过氧化酯或偶氮化合物)，由单体(例如苯乙烯)自发产生，氧化还原引发体系，光化学引发体系，或高能辐射(例如电子束、X射线或γ射线)。选择引发体系，使得在反应条件下引发剂或引发自由基与其它存在的试剂之间不会发生明显的不利相互作用。
选择在聚合反应温度下具有合适半衰期的热引发剂。这些引发剂包括以下化合物中的一种或多种：2，2’-偶氮二(异丁腈)、2，2’-偶氮二(2-氰基丁烷)、2，2’-偶氮二(异丁酸)二甲酯、4，4’-偶氮二(4-氰基戊酸)、1，1’-偶氮二(环己腈)、2-(叔丁基偶氮)-2-氰基丙烷、2，2’-偶氮二{2-甲基-N-[1，1-二(羟甲基)-2-羟乙基]丙酰胺}、2，2’-偶氮二[2-甲基-N-(2-羟乙基)丙酰胺]、2，2’-偶氮二(N，N’-二亚甲基异丁脒)二盐酸盐、2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐、2，2’-偶氮二(N，N’-二亚甲基异丁脒)、2，2’-偶氮二{2-甲基-N-[1，1-双(羟甲基)-2-羟乙基]丙酰胺}、2，2’-偶氮二{2-甲基-N-[1，1-二(羟甲基)-2-乙基]丙酰胺}、2，2’-偶氮二[2-甲基-N-(2-羟乙基)丙酰胺]、2，2’-偶氮二(异丁酰胺)二水合物、2，2’-偶氮二(2，2，4-三甲基戊烷)、2，2’-偶氮二(2-甲基丙烷)、过乙酸叔丁酯、过苯甲酸叔丁酯、过新癸酸叔丁酯、过异丁酸叔丁酯、过新戊酸叔戊酯、过新戊酸叔丁酯、过二碳酸二异丙酯、过二碳酸二环己酯、过氧二枯基、过氧化二苯甲酰、过氧化二月桂酰、过二硫酸钾、过二硫酸铵、连二次硝酸二叔丁酯、连二次硝酸二枯基酯。这个列表不是穷尽的。
选择光化学引发剂体系，使其在反应介质中具有必需的溶解度，并且在聚合反应的条件下具有产生自由基的合适量子产率。例子包括苯偶姻衍生物、二苯甲酮、酰基氧化膦和光-氧化还原体系。
选择氧化还原引发剂体系，使其在反应介质中具有必需的溶解度，并且在聚合反应的条件下具有合适的自由基产生速率；这些引发体系可以包括但不限于以下氧化剂和还原剂的组合：
氧化剂：过二硫酸钾、过氧化氢、叔丁基过氧化氢。
还原剂：铁(II)、钛(III)、硫代亚硫酸钾、亚硫酸氢钾。
最近的文章中描述了其它合适的引发体系。例如参见Moad和Solomon的“自由基聚合化学”(the Chemistry of Free Radical Polymerisation)，Pergamon，伦敦，1995，第53-95页。
在亲水性反应介质(例如水)中具有可评估溶解度的合适引发剂包括但不限于4，4-偶氮二(氰基戊酸)、2，2’-偶氮二{2-甲基-N-[1，1-双(羟甲基)-2-羟乙基]丙酰胺}、2，2’-偶氮二[2-甲基-N-(2-羟乙基)丙酰胺]、2，2’-偶氮二(N，N’-二亚甲基异丁脒)、2，2’-偶氮二(N，N’-二亚甲基异丁脒)二盐酸盐、2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二盐酸盐、2，2’-偶氮二{2-甲基-N-[1，1-双(羟甲基)-2-乙基]丙酰胺}、2，2’-偶氮二[2-甲基-N-(2-羟乙基)丙酰胺]、2，2’-偶氮二(异丁酰胺)二水合物、及其衍生物。
在疏水性反应介质中具有可评估溶解度的合适引发剂可以根据反应介质的极性变化，但是通常包括油溶性引发剂，例如以众所周知的材料2，2’-偶氮二异丁腈为代表的偶氮化合物。其它容易获得的引发剂是酰基过氧化物(例如过氧化乙酰和过氧化苯甲酰)以及烷基过氧化物(例如枯基和叔丁基过氧化物)。还可以使用例如叔丁基过氧化氢和枯基过氧化氢之类的氢过氧化物。
在提供文中所述的分散体后，从水相中除去亲水性液体。因此，从水相中除去水和任何其它亲水性溶剂或液体(如果存在)。该处理的作用是迫使分散在水相中的纳米磁性颗粒靠近，使锚定在给定颗粒上的稳定剂的活性官能团与锚定在相邻颗粒上的稳定剂的活性官能团接近，以便反应。因此，为了实现此目的，必需除去足够的亲水性液体。通常，构成水相的大部分亲水性液体将被除去，例如至少60重量％，或者至少70重量％，或者至少80重量％，或者至少90重量％，或者至少95重量％，或者至少99重量％。
在除去亲水性液体后，应该认识到水相的组成实际上是被浓缩了。现在仅含有少量或完全不含亲水性液体的浓缩的″水相″可有利地保持分散在连续的有机相中。因此，浓缩的″水相″也可以描述为包含纳米磁性颗粒聚集体的分散相，所述纳米磁性颗粒具有锚定在其上的空间稳定剂。尽管为″聚集的″形式，应理解聚集体中的各纳米磁性颗粒与相邻的颗粒之间至少隔开空间稳定剂的聚合物链。
只要分散的水相的完整性得以保持，对除去亲水性液体的方式没有任何特别限制。例如，可通过共沸蒸馏除去亲水性液体。
在从水相中除去足够的亲水性液体后，可促进稳定剂的活性官能团之间发生反应，从而形成珠的聚合物基质。本领域技术人员将认识到促进反应的方式取决于稳定剂具有的活性官能团的类型。例如，可热活化官能团之间的反应。在此情况中，可对连续的有机相进行加热，将热量转移到包含聚集的纳米磁性颗粒的分散相中，从而促进空间稳定剂的官能团的反应。或者，只要已经除去足够的亲水性液体，可例如通过过滤将分散相与连续相分离，由此提供聚合物微凝胶珠的前体颗粒。然后，对所得的分离的前体颗粒进行加热(例如将前体颗粒放在烘箱中加热)，以促进活性官能团反应，形成聚合物微凝胶珠。
仅仅从水相中除去亲水性液体本身也可能足以促进反应。
因此，空间稳定剂实际上可共价连接，形成珠的聚合物基质。
通过提高或降低空间稳定剂的分子量可方便地改变聚合物微凝胶珠的聚合物含量。因此，相对于固定的纳米磁性颗粒含量，稳定剂的分子量提高将增加珠的聚合物含量，而稳定剂的分子量降低将减小珠的聚合物含量。
还可以通过在水相中引入具有一个或多个能与空间稳定剂的官能团反应的官能团的聚合物(在下文中称为聚合物改性剂)来改变聚合物微凝胶珠的聚合物含量。因此，在从水相中除去亲水性液体后，聚合物改性剂留下，它的官能团可以反应，从而与空间稳定剂一起构成珠的聚合物基质。
因此，空间稳定剂实际上可与空间稳定剂以外的一种或多种聚合物共价连接，形成珠的聚合物基质。
适用于此目的的聚合物改性剂可溶于水相，包括但不限于聚丙烯酰胺、聚环氧乙烷、聚丙烯酸羟乙酯、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮和它们的共聚物。因此，可用于制备这种聚合物的单体是丙烯酰胺、环氧乙烷、丙烯酸羟乙酯、N-异丙基丙烯酰胺、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、乙烯基吡咯烷酮和它们的组合。
聚合物改性剂当然也具有一个或多个能与空间稳定剂的活性官能团反应的活性官能团。因此，聚合物改性剂包含一个或多个具有活性官能团的聚合的单体残基，或者聚合物改性剂可在制备后被活性官能团取代。在后一种情况中，当然要将聚合物改性剂制备为容易取代。
通常，将聚合物改性剂制备为包含一个或多个具有活性官能团的聚合的单体残基。聚合物改性剂优选包含至少2个、至少3个或至少4个这样的聚合的单体残基。在此方面，可用于提供活性官能团的单体包括上文对于空间稳定剂所述的单体。
还可以通过增加或减少空间稳定剂和/或聚合物改性剂(如果存在)提供的活性官能团的数目来改变珠的聚合物基质的交联密度。
依据本发明的聚合物微凝胶珠可用在许多应用中。据信这种珠特别使适合用在生物医学应用中，例如诱导组织中的高热。已经有人提出使用高热治疗患病组织。有证据显示高热对治疗疾病(包括癌性生长)有效。高热治疗的治疗效果据信是通过两种原则性机理介导的。首先，高热治疗通过将温度升高到大于约41或42℃导致癌细胞的不可逆损害而对组织有直接的杀肿瘤效应。其次，知道高热能使得癌细胞对放疗或某些化疗药物治疗的效果敏感。
与放疗或化疗相比，高热治疗不容易产生任何累积毒性效应。
因此，本发明还提供一种适合给予对象的组合物，该组合物包含依据本发明的聚合物微凝胶珠和药理学上可接受的载体。
依据本发明的组合物适合给予对象。术语″对象″指动物或人对象。″动物″指灵长类，家畜动物(包括母牛、马、绵羊、猪和山羊)、陪伴动物(包括狗、猫、家兔和豚鼠)和捕获的野生动物(包括动物园环境中常见的动物)。也可以考虑家兔、小鼠、大鼠、豚鼠和仓鼠之类的实验室动物，因为它们能提供方便的测试体系。较佳的是，对象是人对象。
组合物″适合″给予对象是指将组合物给予对象不会导致不可接受的毒性，包括过敏反应和病状。
将组合物″给予″对象是指将组合物递送到对象。对于给药的方式没有特别限制，通常由所需应用决定给药方式。一般而言，组合物的给药应导致聚合物微凝胶珠在靶位浓缩。例如，组合物可通过肿瘤内、肿瘤周(peritumoral)、血管内、腹膜内、皮下、肝内注射或表皮施加来给药。依据本发明的组合物优选通过动脉或静脉血供应来给药。
依据本发明的组合物包含药理学上可接受的载体。″药理学上可接受的″指载体本身适合给予对象。换言之，将载体给予对象不会导致不可接受的毒性，包括过敏反应和病状。术语″载体″指与聚合物微凝胶珠一起给药的媒介物。
仅仅作为指导，本领域技术人员可将″药理学上可接受的″视作联邦或州政府管理机构批准，或美国药典或其它通常接受的药典所列的用于动物，更具体是用于人的实体。
合适的药理学上可接受的载体参见马丁的雷明登药物科学(Martin，Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，美国宾夕法尼亚州伊斯顿的Mack出版公司(Mack Publishing Co.，Easton，PA)，(1990)，包括但不限于，可被灭菌的液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或可溶性盐水溶液和水性右旋糖和甘油溶液优选用作载体，特别是用于可注射溶液。
依据本发明的组合物还可包含不同缓冲液含量(例如Tris-HCL、乙酸盐、磷酸盐)、pH和离子强度的稀释剂；添加剂，例如增溶剂、抗氧化剂和防腐剂。
依据本发明的组合物可用于对对象中的靶位提供高热处理。
文中所用的″对象中的靶位″是指对象中考虑要进行高热处理的区域。关于靶位的位置没有特别限制，只要依据本发明的组合物可给予该位置，并且靶位可以暴露于合适的磁场。靶位通常是患病组织，例如癌组织。
依据本发明的组合物的优选应用是对深部癌如肝癌提供高热处理。
当用于加热对象组织时，依据本发明的组合物优选包含一定尺寸的聚合物微凝胶珠，该尺寸能确保这些珠被截留在组织(例如肿瘤)的毛细血管床中，而不能穿透组织进入静脉供应中。为了实现这种截留，珠的尺寸优选约为10-100微米。
为了促进高热处理，使靶位暴露于临床上可接受的频率和强度的磁场，使得珠在靶位处放热。″临床上可接受的频率和强度″的磁场是指不会导致被治疗的对象中不可接受或不利的生理反应(来自磁场本身或其对珠作用引起放热所导致的)的磁场。
通常，使用的磁场是交变或AC磁场。
在暴露于磁场后，在靶位的聚合物微凝胶珠的VAR通常至少约为1瓦特/厘米3，更优选至少约为10瓦特/厘米3，最优选至少约为20瓦特/厘米3。
通常，在靶位的珠将暴露于频率约为50-300kHz且强度约为50-120Oe，例如频率约为100kHz且强度约为90Oe的AC磁场。
靶位暴露于合适的磁场将导致在靶位的聚合物微凝胶珠发热，这种热量立即传导给周围的位置(例如患病组织)。这种热治疗方法通常称为选择性靶向高热疗法(STH)。
应认识到，有效的高热处理需要充分加热靶位。因此，依据本发明的加热靶位的方法提供将靶位的温度升高到41℃以上的手段。对于治疗患病组织的应用，所需的结果是降低恶性细胞的活力。恶性细胞活力的降低可以导致细胞死亡，或者提高细胞对电离辐射或化疗药物效果的敏感度。
较佳的是，依据本发明的加热靶位的方法将在靶位在42℃加热至少30分钟。通过植入的聚合物微凝胶珠诱导的加热水平取决于若干因素，包括珠的VAR，可位于靶位中和靶位周围的材料量，聚合物珠环境中的冷却因素，例如血液灌注。
可视需要给予治疗或诊断有效量的微凝胶珠。治疗或诊断有效量包括在依据所需的剂量方案给药时能实现所需治疗或诊断效果的量，所述治疗或诊断效果包括以下所列中的一种或多种：减轻治疗和/或评估的特定病症的症状，防止或延迟治疗和/或评估的特定病症的发作，抑制或减缓治疗和/或评估的特定病症的进展，诊断治疗和/或评估的特定病症，或者完全阻止或逆转治疗和/或评估的特定病症的发作或进展。
要实现这种效果的合适剂量和剂量方案可由主治医师决定，取决于治疗或诊断的特定病症，病症的严重程度，以及对象的年龄、健康和体重。
包含微凝胶珠的组合物可以单剂量或一系列剂量的方式给药。
在包含微凝胶珠的组合物适用于胃肠外给药时，它们通常为水性或非水性等渗无菌注射溶液的形式，可包含一种或多种抗氧化剂、缓冲液、杀菌剂或赋予组合物与目标对象血液等渗性的溶质。这种组合物可以在单剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿和管形瓶。
在一些应用中，聚合物微凝胶珠一旦被给予对象后，需要使其成像。因此，这种珠包含成像所需的放射性同位素。合适的放射性同位素的例子包括99mTc、67Ga、64Cu、89Zr和18F。可通过任何合适的方法对珠进行放射性标记。例如，同位素可方便地与用于本发明的纳米磁性颗粒混合。
参考以下说明本发明一些优选实施方式的实施例描述本发明。但是，应当理解以下说明的具体内容并不能代替本发明前面描述的一般原则。
实施例1：制备包含氧化铁纳米颗粒的聚(丙烯酰胺)微凝胶基质。
步骤(a)：制备可稳定在酸性介质中的铁磁流体稀水溶液。
按照Massart(《在碱性和酸性介质中制备水性磁性液体》(Preparation ofaqueous magnetic liquids in alkaline and acidic media)，IEEE Transactions onMagnetics，1981，MAG-17(2)：第1247-1248页)的方法制备磁赤铁矿纳米颗粒。向氨溶液中添加氯化铁和氯化亚铁的水性混合物。离心分离制得的沉淀，然后与硝酸铁溶液混合并加热，氧化成磁赤铁矿。用2摩尔硝酸洗涤沉淀，最后用水胶溶，形成稀释的水性铁磁流体，固体含量约5重量％。
步骤(b)：使用2-{[(丁基硫烷基(sulfanyl))碳硫代酰基(carbonothioyl)]硫烷基}丙酸制备聚(丙烯酸)10-聚(丙烯酰胺)35-N-(异丁氧基甲基)丙烯酰胺)3嵌段共聚物大分子RAFT试剂。
在100毫升圆底烧瓶中制备2-{[(丁基硫烷基)碳硫代酰基]硫烷基}丙酸(0.46克，1.9毫摩尔)、4，4’-偶氮二(4-氰基戊酸)(0.03克，0.12毫摩尔)、丙烯酰胺(4.79克，67.4毫摩尔)、N-(异丁氧基甲基)丙烯酰胺(0.91克，5.8mM)在二噁烷(15克)和水(7.6克)中的溶液。该溶液采用磁力搅拌并用氮气吹扫15分钟。然后在70℃加热该烧瓶2小时。加热结束时，在该烧瓶中加入丙烯酸(1.39克，19.4毫摩尔)和4，4’-偶氮二(4-氰基戊酸)(0.03克，0.12毫摩尔)。对混合物进行除氧，并在70℃继续加热3小时。共聚物溶液的固体含量为32.8％。然后，MQ水稀释该溶液到0.6重量％。用0.1M NaOH将稀释的共聚物溶液的pH调节到5。
步骤(c)：由步骤(a)的水性铁磁流体和步骤(b)的大分子RAFT试剂制备空间稳定的氧化铁纳米颗粒。
用MQ水将步骤(a)中制备的40克纳米颗粒分散体(5重量％)稀释到200克，得到1重量％的纳米颗粒的分散体。然后，将制备的该纳米颗粒分散体的pH提高到5。然后，将pH也为5的步骤(b)的100克0.6重量％的共聚物大分子RAFFT溶液加入到保持在相同pH的1重量％的氧化铁分散体中。将混合物在室温下剧烈搅拌2小时。在此pH，共聚物部分中和，而纳米颗粒足以保持在其零电点之上，因此也是稳定的。来自共聚物的丙烯酸嵌段的羧酸根离子化学吸附到颗粒表面上，获得稳定的经过空间稳定的纳米颗粒水分散体。然后，对分散体进行透析，除去盐、残余溶剂、不良的低分子量反应副产物和未结合的聚合物。使用高能声波探头以30％的振幅将经过透析的分散体超声处理10分钟。然后，对经过纯化和超声处理的纳米颗粒分散体进行蒸馏，使水性铁磁流体分散体的固体负载提高到约55重量％。发现所得水性铁磁流体分散体在60％硝酸铵溶液中是稳定的。
步骤(d)：由步骤(c)的水性铁磁流体制备聚(丙烯酰胺)基质包封的Fe2O3。
将1克步骤(c)中制备的水性铁磁流体放入10毫升闪烁管中。在100毫升烧杯中单独制备100克2重量％的油溶性表面活性剂PIBSADEA的甲苯溶液。然后，将2克该表面活性剂溶液加入含铁磁流体的闪烁管中。将闪烁管中的混合物在涡旋混合器上乳化约1分钟。然后，将该乳液加入在250毫升圆底烧瓶中的表面活性剂溶液中。机械搅拌该圆底烧瓶中的溶液。然后，将烧瓶缓慢加热，直到甲苯的回流温度(110℃)。乳液液滴中的水与甲苯一起作为共沸混合物脱离，留下干燥微球在连续相中。在微球在重力作用下沉淀时，从混合物中倾析出甲苯。然后，用丙酮对微球洗涤两次，除去任何残余的甲苯和PIBSADEA表面活性剂。在该步骤结束时，微球是干燥粉末形式。然后，将干燥微球在加热烘箱中在180℃固化约2小时。这样导致聚合物分子交联，从而稳定微球中的氧化铁纳米颗粒。由光学显微镜确定的珠的平均粒度为35微米。当将所得微凝胶珠放在100kHz和90Oe的振动磁场中时，它们以2.9瓦/克的速率发热。
实施例2：制备包含氧化铁纳米颗粒的聚(丙烯酰胺)微凝胶基质。
步骤(a)：制备可稳定在酸性介质中的铁磁流体稀水溶液。
按照Massart(《在碱性和酸性介质中制备水性磁性液体》(Preparation ofaqueous magnetic liquids in alkaline and acidic media)，IEEE Transactions onMagnetics，1981，MAG-17(2)：第1247-1248页)的方法制备磁赤铁矿纳米颗粒。将氯化铁和氯化亚铁的水性混合物与氨溶液混合。通过磁力沉降分离制得的沉淀，然后与硝酸铁溶液混合并加热，氧化成磁赤铁矿。然后，用2摩尔(浓度)硝酸和丙酮洗涤沉淀物。沉淀物用水胶溶，形成固体含量约13重量％的稀释的水性铁磁流体，通过透射电子显微镜(TEM)确定的粒度约为3-20纳米(直径)。
步骤(b)：使用2-{[(十二烷基硫烷基)碳硫代酰基]硫烷基}丙酸制备聚(丙烯酸)10-聚(丙烯酰胺)20-N-(异丁氧基甲基)丙烯酰胺)3嵌段共聚物大分子RAFT试剂。
在250毫升圆底烧瓶中制备2-{[(十二烷基硫烷基)碳硫代酰基]硫烷基}丙酸(2.11克，6.0毫摩尔)、4，4’-偶氮二(4-氰基戊酸)(0.09克，0.31毫摩尔)、丙烯酰胺(8.55克，120.3毫摩尔)、N-(异丁氧基甲基)丙烯酰胺(2.75克，17.5mM)在二噁烷(30克)和水(15克)中的溶液。该溶液采用磁力搅拌并用氮气吹扫15分钟。然后在70℃加热该烧瓶3小时。该阶段结束后，在该烧瓶中加入丙烯酸(4.58克，63.5毫摩尔)和4，4’-偶氮二(4-氰基戊酸)(0.09克，0.31毫摩尔)。对混合物进行除氧，并在70℃继续加热3小时。共聚物溶液的固体含量为31.6％。然后，MQ水稀释该溶液到0.6重量％。用0.1M NaOH将稀释的共聚物溶液的pH调节到5。
步骤(c)：由步骤(a)的水性铁磁流体和步骤(b)的大分子RAFT试剂制备空间稳定的氧化铁纳米颗粒。
用MQ水将步骤(a)中制备的42克纳米颗粒分散体(13重量％)稀释到550克，得到1重量％的纳米颗粒的分散体。然后，将制备的该纳米颗粒分散体的pH提高到5。然后，将pH也为5的来自实施例2的步骤(b)的500克0.6重量％的大分子RAFF溶液与保持在相同pH的1重量％的氧化铁分散体混合。将混合物在室温下剧烈搅拌2小时。在此pH，共聚物部分中和，而纳米颗粒足以保持在其零电点之上，因此也是稳定的。来自共聚物的丙烯酸嵌段的羧酸根离子化学吸附到颗粒表面上，获得稳定的经过空间稳定的纳米颗粒水分散体。然后，对分散体进行透析，除去盐、残余溶剂、不良的低分子量反应副产物和未结合的聚合物。使用高能声波探头以50％的振幅将经过透析的分散体超声处理30分钟。然后，对经过纯化和超声处理的纳米颗粒分散体进行蒸馏，使水性铁磁流体分散体的固体负载提高到约40重量％。发现所得水性铁磁流体在氯化钠浓溶液和标准磷酸盐缓冲盐水中是稳定的。
步骤(d)：由步骤(c)的水性铁磁流体制备聚(丙烯酰胺)基质包封的Fe2O3。
将14克步骤(c)中制备的水性铁磁流体放入500毫升玻璃瓶中。在1升圆底烧杯中单独制备710克4.8重量％的油溶性表面活性剂PIBSADEA的甲苯溶液。然后，将160克该表面活性剂溶液加入含铁磁流体的玻璃瓶中。将在该玻璃瓶中的混合物在超声浴中乳化10分钟，以30％的振幅超声5分钟，直到几乎半透明。然后，将该乳液加入在2升圆底烧瓶中的表面活性剂溶液中。机械搅拌该圆底烧瓶中的溶液。然后，将烧瓶缓慢加热，直到甲苯的回流温度(110℃)。乳液液滴中的水与甲苯一起作为共沸混合物脱离，留下干燥微球在连续相中。在微球沉淀在磁铁上时，从混合物中倾析出甲苯。然后，用甲苯对微球洗涤两次，除去任何残余的PIBSADEA表面活性剂。将微球在60℃干燥约2小时，在该步骤结束时，微球是干燥粉末形式。然后，将干燥微球在加热烘箱中在180℃固化约5小时。这样导致聚合物分子交联，从而稳定微球中中的氧化铁纳米颗粒。通过TEM确定珠的粒度，发现直径范围是400-700纳米。

Claims (18)

1.聚合物微凝胶珠,(a)所述珠包含可吸收水性液体并且被水性液体溶胀的聚合物基质，和(b)所述珠含有纳米磁性颗粒，其中空间稳定剂与所述颗粒缔合，所述颗粒基本均匀分布在所述聚合物基质中，所述空间稳定剂是具有以下特征的聚合物材料：(i)共价连接，形成所述珠的聚合物基质，和(ii)包含空间稳定聚合物链段和锚定聚合物链段，所述空间稳定聚合物链段与所述锚定聚合物链段不同，所述锚定聚合物链段对所述纳米磁性颗粒表面具有亲和力并将所述稳定剂结合在所述颗粒上。 
2.如权利要求1所述的聚合物微凝胶珠，其特征在于，所述珠的尺寸为10-50微米。 
3.如权利要求1或2所述的聚合物微凝胶珠，其特征在于，所述纳米磁性颗粒的尺寸小于50纳米。 
4.如权利要求1或2所述的聚合物微凝胶珠，其特征在于，所述纳米磁性颗粒的含量至少为30重量％。 
5.如权利要求1或2所述的聚合物微凝胶珠，其特征在于，所述纳米磁性颗粒选自：铁、镍、铬、钴、它们的氧化物和它们的组合。 
6.如权利要求1或2所述的聚合物微凝胶珠，其特征在于，所述纳米磁性颗粒选自：磁铁矿(Fe3O4)、磁赤铁矿(γ-Fe2O3)和它们的组合。 
7.如权利要求1或2所述的聚合物微凝胶珠，其特征在于，所述空间稳定剂通过一种或多种官能团的反应残基被共价连接，所述一种或多种官能团选自：甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、N-羟甲基丙烯酰胺、(异丁氧基甲基)丙烯酰胺、丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸叔丁基碳二亚胺乙酯、丙烯酸、γ-甲基丙烯酰氧基丙基三异丙氧基硅烷、甲基丙烯酸-2-异氰基乙酯和二丙酮丙烯酰胺。 
8.如权利要求1或2所述的聚合物微凝胶珠，其特征在于，所述空间稳定剂的数均分子量为1,000-3,000。 
9.如权利要求1或2所述的聚合物微凝胶珠，其特征在于，所述空间稳定聚合物链段和所述锚定聚合物链段中的至少一种由已经通过活性聚合 反应聚合的一种或多种烯键式不饱和单体得到。 
10.如权利要求1或2所述的聚合物微凝胶珠，其特征在于，所述空间稳定聚合物链段包含聚丙烯酰胺、聚环氧乙烷、聚丙烯酸羟乙酯、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙烯基吡咯烷酮或它们的共聚物。 
11.如权利要求1或2所述的聚合物微凝胶珠，其特征在于，所述锚定聚合物链段包含聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚苯乙烯、聚衣康酸、聚对苯乙烯羧酸、聚对苯乙烯磺酸、聚乙烯基磺酸、聚乙烯基膦酸、聚磷酸单丙烯酰氧基乙基酯、聚磷酸2-(甲基丙烯酰氧基)乙基酯、聚乙基丙烯酸、聚α-氯代丙烯酸、聚巴豆酸、聚延胡索酸、聚柠康酸、聚中康酸、聚马来酸、聚丙烯酸2-(二甲基氨基)乙基酯、聚丙烯酸2-(二甲基氨基)丙基酯、聚甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙基酯、聚甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)丙基酯、聚丙烯酸3-(二乙基氨基)丙基酯、聚甲基丙烯酸3-(二乙基氨基)丙基酯或它们的共聚物。 
12.如权利要求1或2所述的聚合物微凝胶珠，其特征在于，所述锚定聚合物链段包含至少5个聚合的单体残基，每个聚合的单体残基提供将所述稳定剂固定到所述颗粒上的位点。 
13.如权利要求1或2所述的聚合物微凝胶珠，其特征在于，所述聚合物微凝胶珠还包含一种或多种放射性同位素。 
14.一种制备可吸收水性液体并且被水性液体溶胀的聚合物微凝胶珠的方法，所述聚合物微凝胶珠包含纳米磁性颗粒，该方法包括： 
(i)提供一种包含连续的有机相和分散的水相的分散体，所述分散的水相包含亲水性液体和分散在整个水相中的纳米磁性颗粒，所述纳米磁性颗粒通过空间稳定剂保持它们的分散状态，所述空间稳定剂是聚合物材料，其包含： 
(a)空间稳定聚合物链段和锚定聚合物链段，所述空间稳定聚合物链段与所述锚定聚合物链段不同，所述锚定聚合物链段对纳米磁性颗粒具有亲和力并将所述空间稳定剂结合在颗粒上；和 
(b)一种或多种活性官能团； 
(ii)从水相中除去亲水性液体；和 
(iii)促使空间稳定剂的活性官能团之间发生反应，从而形成包含纳米磁性颗粒的聚合物微凝胶珠。 
15.一种适合给予对象的组合物，所述组合物包含药理学上可接受的载体和如权利要求1或2所述的聚合物微凝胶珠。 
16.如权利要求15所述的组合物，其特征在于，所述组合物为水性或非水性无菌注射溶液的形式，任选地包含一种或多种抗氧化剂、缓冲液、杀菌剂或赋予组合物与目标对象血液等渗性的溶质。 
17.一种如权利要求15或16所述的组合物在制备用于对对象中感兴趣的靶位进行加热的药物中的应用。 
18.一种如权利要求15或16所述的组合物在制备用于对对象中感兴趣的靶位进行高热治疗的药物中的应用。 
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