DE60107135T2

DE60107135T2 - Stuhl-Marker

Info

Publication number: DE60107135T2
Application number: DE60107135T
Authority: DE
Inventors: Kevin Tait
Original assignee: K B A S Pty Ltd; Kbas Pty Ltd Wahroonga
Current assignee: K B A S Pty Ltd; Kbas Pty Ltd Wahroonga
Priority date: 2000-03-07
Filing date: 2001-03-07
Publication date: 2005-11-10
Anticipated expiration: 2021-03-08
Also published as: ATE282419T1; AUPQ605500A0; US6726896B2; DE60107135D1; US20010036442A1; EP1138331A3; ES2233565T3; EP1138331A2; EP1138331B1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen zur Erstellung eines Bildes eines Organs, insbesondere eines Dickdarms, mittels Methoden wie CT-Kolographie in einer Weise, die geeignet ist, Dickdarmkrebs zu erkennen.
HINTERGRUND
In der westlichen Welt ist Kolorektalkrebs die dritthäufigste Krebsform und hat die zweithöchste Todesrate. In mehr als 80% der Fälle beginnt der Kolorektalkrebs als Polyp, der sich, sofern es in der Familienanamnese keinen Dickdarmkrebs gibt, häufig erst entwickelt, wenn der Patient die 50 erreicht. Eine Entfernung des Polypen beendet das Krebsrisiko an dieser Stelle. Die Entwicklung vom Polyp zum Krebs ist langsam und benötigt für gewöhnlich etwa 10 Jahre. Wegen dieser Faktoren hat ein adäquates Screening von Menschen mit Kolorektalkrebsrisiko eine große Wirkung auf die Prävention.
Derzeit existieren Techniken, die Dickdarmpolypen mit hoher Genauigkeit lokalisieren können. Unter den am häufigsten eingesetzten Nachweismethoden ist die Röntgenuntersuchung. Röntgenuntersuchungen von weichem Gewebe wie dem Dickdarm sind jedoch durch ihre schlechten Röntgenstrahlen-Absorptionscharakteristiken eingeschränkt. Ohne künstliche Verstärkung werden solche Gewebe schlecht dargestellt und es ist ein Kontrastmittel wie Bariumsulfat erforderlich, das mit den Röntgenstrahlen stark interagiert.
Die am häufigsten eingesetzte Röntgentechnik ist der Doppelkontrastbariumeinlauf. Dieser erfordert eine streng regulierte Diät sowie die Einnahme hochpotenter Abführmittel über bis zu 48 Stunden vor der Untersuchung, um den sogenannten „vollständig vorbereiteten Dickdarm" zu erzeugen. Anschließend wird vor der Röntgenuntersuchung über das After Bariumsulfat in das Rektum und den Dickdarm des Patienten eingeführt. Die Bariumeinlaufuntersuchung hat typischerweise ein gewisses Stigma, ist unbequem, und Mundpropaganda stellt für gewöhnlich sicher, dass ein Patient, der sich zum ersten Mal vorstellt, bereits genau weiß, welche Unannehmlichkeiten ihn erwarten.
Die Koloskopie ist eine populäre, wenn auch kostspieligere Alternative zum Bariumeinlauf, die aber ähnlich wie beim Bariumeinlauf ebenfalls eine strikte Diät und Einnahme von Abführmitteln erfordert, um den vollständig vorbereiteten Dickdarm zu erzeugen. Bei der Koloskopie muss der Patient während der Prozedur stark sediert sein, da sie wesentlich unangenehmer und invasiver ist als ein Bariumeinlauf. Darüber hinaus ist sie für das Gesundheitswesen erheblich teuer und für den Patienten unzweckmäßig, da ein Krankenhausaufenthalt notwendig werden kann. Bei der Koloskopie besteht außerdem ein recht hohes Verletzungsrisiko für den Patienten; etwa 1 von 7000 Patienten erleidet eine Perforation des Dickdarms und etwa 1 von 50.000 stirbt bei der Prozedur aufgrund von Komplikationen infolge der Perforation oder negativen Reaktionen auf die Narkose.
Es wurde eine alternative Diagnosetechnik eingeführt, die für den Patienten weitaus weniger problematisch ist und die Wahrscheinlichkeit, dass sie von der allgemeinen Öffentlichkeit akzeptiert wird, erhöhten sollte. Diese Technik besitzt eine Reihe von Namen, z.B. virtuelle Koloskopie, virtuelle Kolographie, CT-Kolographie und CT-Kolonographie. Dabei muss sich der Patient einem CT-Scan des Abdomens unterziehen. Die nachfolgende Bildrekonstruktion erlaubt die Untersuchung des Dickdarms zum Nachweis von Polypen. Diese Technik wurde erst mit der jüngsten Entwicklung schraubenförmiger CT-Scanner, bei denen die Daten kontinuierlich gesammelt werden (anders als bei früheren Scannern, die die Daten in aufeinander folgenden Schnitten sammelten), und Hochleistungs-Workstations, die 3D-Ansichten rasch in nützliche medizinische Daten umwandeln können, möglich.
Eine Reihe von Studien hat die Einsatzfähigkeit der CT-Kolographie als präzise Screening-Technik für Dickdarmkrebs bestätigt. Diese Technik hat jedoch ähnliche Nachteile wie die anderen Methoden, die eine verbreitete Anwendung als Präventivmaßnahme gegen Dickdarmkrebs verhindert könnten.
Unter normalen Bedingungen ist der Dickdarm stark mit Stuhl (Kot) in verschiedenen Entwicklungsstadien gefüllt. Der Kot hat in einem CT-Scan häufig dieselbe Größe und Erscheinungsform wie Polypen; praktisch gesehen sind sie im Allgemeinen nicht voneinander zu unterscheiden.
Daher müssen Patienten bei einer CT-Kolographie, damit diese wirksam ist, einen vollständig vorbereiten Dickdarm haben, indem sie sich demselben rigorosen Diät- und Abführmittel-Programm unterziehen wie bei der Koloskopie. Zwar werden einige der Beschwerden und Unannehmlichkeiten der früheren Prozeduren vermieden, doch das Erfordernis eines vorbereiteten Dickdarms hat die Unannehmlichkeiten für die Patienten nicht soweit minimiert, dass die Risikogruppe diese Methode gut akzeptiert.
Der Grad der Beschwerden und Unannehmlichkeiten sämtlicher existierender Untersuchungstechniken für Dickdarmpolypen bedeutet, dass wesentlich weniger als 10% der Risikopatienten sich diesen Untersuchungen auch nur einmal im Leben, geschweige denn in dem von verschiedenen Studien empfohlenen 5-Jahres-Rhythmus unterziehen.
Die obige Diskussion des Standes der Technik soll nicht als Eingeständnis bezüglich des üblichen allgemeinen Wissensstandes in Australien gelten.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, zumindest einen des Nachteile des Standes der Technik zu überwinden bzw. zu verbessern oder zumindest eine nützliche Alternative bereitzustellen.
Gemäß einem ersten Aspekt stellt die Erfindung eine Stuhlkontrastmittelrezeptur zur oralen Verabreichung bereit, die sich zur Verwendung bei der CT-Kolographie eignet und ein Material einschließt, das so adaptiert ist, dass es kontrastmittelangereicherten Stuhl bereitstellt, wobei der kontrastmittelangereicherte Stuhl im Vergleich zu Stuhl ohne Kontrastmittel in modifizierter Weise auf Strahlung reagiert.
Normalerweise ist die modifizierte Reaktion auf Strahlung das Undurchlässigmachen des Stuhls für Strahlung.
In bevorzugten Ausführungsformen ist das Material, das den Stuhl für Strahlung undurchlässig macht, wasserunlöslich und am bevorzugtesten Bariumsulfat. Es können jedoch auch andere Materialien eingesetzt werden, z.B. Jodverbindungen. Jodisierte Materialien können zum Einsatz kommen, vorausgesetzt sie sind in eine unlösliche Form überführt, die den Magendarmtrakt passiert, ohne gelöst oder aufgenommen zu werden. Geeignete Jodverbindungen sind z.B. Iopansäure, Dionisil (Propylidon), Hytrast, ein Gemisch aus Jopydol und Jopydon, Lipiodol, Jodipin, Jodchloral, Jophendylat, Ethiodol und andere jodisierte Pflanzenöle oder Polymere mit organisch gebundenen Jodatomen in einer Menge, die ausreicht, Strahlenundurchlässigkeit zu erzielen.
Alternativ können die Materialien, die den Stuhl für Strahlung undurchlässig machen, feine Metall-, Metalloxid- und Metallsalzpartikel einschließen, z.B. Wismut, Eisen, Platin, Gold, Strontium und dergleichen.
Die Stuhlkontrastmittelrezeptur wird idealerweise in einer solchen Menge verabreicht, dass bei der CT-Abbildung des Stuhls eine effektive Unterscheidung von Stuhl und Umgebung möglich ist, ohne dass Artefakte auftreten, die durch Verdichtung oder Bewegung hervorgerufen werden. Wird also Bariumsulfat als Material zum Undurchlässigmachen des Stuhls für Strahlung in flüssiger Form verabreicht, überschreitet es 3 Gew.-% pro Volumen der Rezeptur nicht. Werden die bevorzugten Dosisgrößen von 200–250 ml eingesetzt, überschreitet die absolute Bariumsulfatdosis dementsprechend vorzugsweise 6–7,5 g nicht. Eine Dosis von etwa 5 g hat sich als besonders nützlich erwiesen. Es können auch flüssige Rezepturen, die nur 0,5 Gew.-% Bariumsulfat pro Volumen enthalten (insgesamt etwa 1 g Bariumsulfat), zur Anwendung kommen. Der Einsatz einer zu geringen Menge des Kontrastmittels verhindert natürlich eine effektive Unterscheidung zwischen kontrastmittelangereichertem Stuhl und Stuhl ohne Kontrastmittel.
In einer alternativen, aber gleichermaßen bevorzugten Ausführungsform kann das Bariumsulfat in fester Form verabreicht werden, um dieselbe Gesamtdosis zu erreichen und kontrastmittelangereicherten Stuhl bereitzustellen. Eine feste Dosisform von 5 g hat sich als besonders nützlich erwiesen.
In erfindungsgemäßen, besonders bevorzugten Stuhlkontrastmittelrezepturen wird das Material, das den Stuhl röntgendicht macht, destabilisiert, um sicherzustellen, dass die Flockungsresistenz minimal ist. Vorzugsweise erfolgt diese Destabilisierung durch Begrenzung der Menge ionischer Dispergiermittel in der Rezeptur und/oder durch Zugabe von Flockungsmitteln.
Es ist auch von Vorteil, wenn die Tendenz zur Agglomeration der einzelnen aktiven Partikel des Materials, das den Stuhl röntgendicht macht, vor der Verabreichung an den Patienten inhibiert wird. Diese Inhibition erfolgt z.B., indem man sicherstellt, dass die Partikel während der Herstellung der Rezeptur oder vor der Verabreichung mittels Techniken wie Rühren und Zerkleinern oder Beschallung getrennt werden.
Die Viskosität der Stuhlkontrastmittelrezeptur kann nach Wunsch mittels eines kompatiblen Viskositätsmodifikators verändert werden. Vorzugsweise reagiert der Viskositätsmodifikator in Bezug auf das Material, das den Stuhl für Strahlung undurchlässig macht, nicht als Schutzkolloid.
Die Stuhlkontrastmittelrezeptur kann auch ein Trennmittel oder andere pharmazeutische Vehikel, Träger, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und dergleichen einschließen, vorausgesetzt diese liegen in einer Menge vor, die die Funktion der Stuhlkontrastmittelrezeptur nicht übermäßig beeinträchtigt.
Die Zusammensetzungen können bei einem Verfahren zum Einsatz kommen, bei dem der Dickdarm eines Patienten mittels Röntgenstrahlung sichtbar gemacht wird und das folgende Schritte einschließt:

Orale Verabreichung eines Kontrastmittels an einen Patienten zur Bereitstellung von kontrastmittelangereichertem Stuhl, wobei der kontrastmittelangereicherte Stuhl im Vergleich zu Stuhl ohne Kontrastmittel in modifizierter Weise auf Strahlung reagiert.
Röntgen des Dickdarms des Patienten zum Sammeln von Daten; und
Bearbeitung der Daten zur Ermittlung des sich auf den kontrastmittelangereicherten Stuhl beziehenden Teils der Daten zur Darstellung des Dickdarms und ggf. eines Polypen.

Die röntgentechnische Visualisierung kann beispielsweise mit Hilfe eines CT-Scanners, z.B. eines Schaubenscanners erfolgen.
Vorzugsweise ist die modifizierte Reaktion des Stuhls auf Strahlung das Undurchlässigmachen des Stuhls für Strahlung. Bei der Bearbeitung der Daten kann z.B. der sich auf den kontrastmittelangereicherten Stuhl beziehende Teil der Daten subtrahiert werden, so dass die Darstellung des Dickdarms und ggf. eines Polypen übrig bleibt.
Die Zusammensetzungen können zur Vorbereitung eines Patienten auf eine Röntgenuntersuchung eingesetzt werden und schließen den Schritt der Verabreichung eines Materials, das den Stuhl röntgendicht macht, an den Patienten ein. Das Material wird oral verabreicht, vorzugsweise über 24 bis 48 Stunden vor der Röntgenuntersuchung in 4, 6 oder mehr Dosen von jeweils etwa 5 g pro Dosis.
Der Begriff „Dosis", „Dosierung" und dergleichen, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die zu einem Zeitpunkt an einen Patienten verabreichte Menge.
BESTER MODUS ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Gemäß verschiedenen bekannten Techniken verabreichte Bariumsulfatpräparate haben als gemeinsames Ziel die Erzeugung einer in-situ-„Form" eines Organs, die die Gestalt des Organs oder die Oberflächencharakteristiken darstellt.
Zwar wurde für die Untersuchung von Erkrankungen des Magendarmtraktes oder als Kontrastmittel zur Definition der Anatomie des Magendarmtraktes Bariumsulfat verwendet, doch bislang wurde nicht versucht, Bariumsulfat speziell für die Darstellung von Stuhl einzusetzen.
Alle früheren Anwendungszwecke von Bariumsulfat (und anderen röntgendichten Kontrastmitteln) basieren auf den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Bariumsulfat, das stabilisiert ist, um eine Gerinnung und/oder Flockung zu vermeiden. Zu diesem Zweck dienen Zusätze in früheren Rezepturen als Schutzkolloide. Sollten diese Präparate z.B. bei oraler Einnahme von Barium oder einem Bariumeinlauf gerinnen, zeigt das entstandene Röntgenbild in der Tat „geronnene Milch" und die Bariumsulfatsuspension ist keine getreue Abbildung der darunter liegenden Gewebemerkmale mehr. Im Gegensatz dazu soll das erfindungsgemäße Stuhlkontrastmittel in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung während der Passage durch den Magendarmtrakt gerinnen. Überraschenderweise stellte der Erfinder der vorliegenden Erfindung fest, dass dies eine effiziente Aufnahme in den Stuhl begünstigt.
Wenn der Stuhl so modifiziert werden soll, dass er röntgendicht wird, sollte die Stuhlkontrastmittelrezeptur ein röntgendichtes Material einschließen, das pharmakologisch träge ist und den Magendarmtrakt passiert, ohne gelöst oder aufgenommen zu werden. Am bevorzugtesten enthält die Rezeptur zwar Bariumsulfat, es können aber auch Jodverbindungen und andere Verbindungen wie Wismut, Eisen, Platin, Gold und Strontium eingesetzt werden, die in Form feiner Partikel vorliegen können.
Einige bevorzugte Rezepturen sind in Tabelle 1 dargestellt.
TABELLE 1
Jodisierte Materialien können ebenfalls eingesetzt werden, vorausgesetzt sie sind in eine unlösliche Form überführt, die den Magendarmtrakt ohne wesentliche Auflösung oder Aufnahme passiert. Tabelle 1 stellt einen Vergleichstest dar, bei dem eine wasserlösliche Kontrastmittelverbindung (Gastrovue^TM) zur Anwendung kommt. Jodisierte Materialien können Iopansäure, ein wasserunlöslicher Feststoff, der derzeit eingesetzt wird, um die Gallenblase für Strahlung undurchlässig zu machen, Dionisil (Propylidon), ein wasserunlöslicher Feststoff, der in der Bronchographie eingesetzt wird, Hytrast, ein Gemisch aus Jopydol und Jopydon, bei dem es sich um einen wasserunlöslichen Feststoff handelt, Lipiodol, Jodipin, Jodchloral, Jodphendylat und Ethiodol, bei denen es sich um jodisierte Pflanzenöle handelt, und Polymere mit organisch gebundenen Jodatomen in einer Menge, die ausreicht, das Material röntgendicht zu machen, sein. Im Fall all dieser jodisierten Verbindungen sollte das aktive Material in einer wässrigen Suspension feinen Materials hergestellt werden.
Es ist wichtig, dass der in dem Stuhlkontrastmittel verwendete Wirkstoff kontrolliert wird. Während der Aufnahme in den Stuhl nach der Verabreichung wird das Material konzentriert. Der CT-Scan und die Datenrekonstruktion nach der Subtraktion des Stuhlsignals weisen Artefakte auf, wenn eine Bearbeitung von Daten dichter strahlungsundurchlässiger Abschnitte notwendig ist, insbesondere wenn sich diese während der Untersuchung bewegen, eine Situation, die im Magendarmtrakt unvermeidlich ist.
Die maximale Bariumsulfatkonzentration in der an den Patienten verabreichten Suspension sollte z.B. 3 Gew.-% pro Volumen nicht überschreiten und liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5–1,5 Gew.-% pro Volumen.
Bei anderen potentiellen Kontrastmitteln hängt die verwendete Menge direkt vom Atomgewicht des Kontrastmittels ab. Wählt man solch ein alternatives Kontrastmittel, entspricht die Formel zur Erzeugung einer Strahlenundurchlässigkeit bei diesem alternativen Material, die der durch Bariumsulfat erzeugten vergleichbar ist, der nachfolgenden Formel: %w/vM = %w/v BaSO₄ × 137.33/233.43 × 137.33/Atomgewicht von M worin:

– M das alternative Atom zur Verwendung als röntgendichtes Material ist, z.B. Jod, Eisen, Wismut oder Platin; und
– %w/v BaSO₄ eine Bariumsulfatkonzentration ist, deren Strahlenundurchlässigkeit erreicht wird.

Idealerweise wird das Stuhlkontrastmittel als wässrige Suspension verabreicht, bei der der Wirkstoff ein wasserunlöslicher Feststoff ist, oder als Emulsion, bei der der Wirkstoff eine mit Wasser emulgierte Flüssigkeit ist. Alternativ kann das Produkt als Feststoff formuliert werden, der vor der Verabreichung an den Patienten durch Zugabe von Wasser in eine wässrige Form überführt werden kann. Alternativ kann das Medikament in fester Form verabreicht werden; in diesem Fall muss es so formuliert sein, dass sichergestellt ist, dass die natürlichen Funktionen des Magendarmtrakts es im Magen und Dünndarm in die geforderte Suspension/Emulsion überführen. In letzterem Fall sind, wenn die feste Verabreichung fortgesetzt oder von einer Flüssigkeit gefolgt wird, deren relative Mengen dergestalt, dass sie einem Erfordernis von weniger als 3 Gew.-% und vorzugsweise 0,5-1,5 Gew.-% pro Volumen Bariumsulfat oder eines Äquivalentes entsprechen.
Werden diese Konzentrationen zusammen mit den nachfolgenden beispielhaft aufgeführten Dosisgrößen von 200–250 ml eingesetzt, ist davon auszugehen, dass die vorliegende BaSO₄-Menge 6–7,5 g nicht überschreitet. Bei typischen Patienten überschreitet die Gesamtmenge an BaSO₄ pro Dosis vorzugsweise 5 g nicht.
Verlässt man sich darauf, dass die natürlichen Körperflüssigkeiten das für die Bildung der Suspension/Emulsion notwendige Material transportieren, kann die Rezeptur so formuliert werden, dass sie mit ausreichender Vorhersagbarkeit sicherstellt, dass die entstandene Suspension der obigen Formel entspricht.
Wie zuvor erwähnt, ist eine sehr geringe Flockungsresistenz der Suspension/Emulsion in vitro oder in vivo höchst wünschenswert. Dies steht im Gegensatz zu dem Ziel der meisten Präparate und ist sicherlich das genaue Gegenteil des Ziels der bei der Herstellung herkömmlicher Kontrastmittel auf Bariumsulfatbasis verwendeten Rezeptur.
Die Flockungsresistenz wird hierin als Tendenz der einzelnen Suspensionspartikel oder Emulsionstropfen, sich gegenseitig abzustoßen und dabei einer Koaleszenz zu widerstehen, definiert.
Die Flockungsresistenz kann mittels einer Reihe von Techniken wie z.B. Messung der elektrophoretischen Mobilität der Suspension, Beobachtung der Phasentrennung im Fall von Emulsionen und Titration mit einem Flockungsmittel, beispielsweise einer Lösung stark geladener ionischer Substanzen, insbesondere im Fall von Suspensionen gemessen weiden.
Die Flockungsresistenz kann durch Veränderung der natürlichen Oberflächenladung des Partikels induziert werden. Im Fall wässriger Suspensionen anorganischer Pigmente wie Bariumsulfat kann dies durch Erhöhung der Oberflächenladung in einem Maße, dass die Partikel aufgrund ihrer gegenseitigen Abstoßung stabilisiert werden, erzielt werden. Dies kann durch Zugabe anionischer Materialien wie Citraten, Polyphosphaten und anionischen Polymeren erfolgen.
Alternativ kann die Flockungsresistenz durch Einführung von Schutzkolloiden erreicht werden, deren Funktion in der Literatur beschrieben und Chemikern bekannt ist. Man glaubt, dass Schutzkolloide typischerweise auf der Partikeloberfläche adsorbiert werden und eine Barriere für die Wechselwirkungen der stark geladenen Flockungsmittel mit einer festen Oberfläche bilden. Insbesondere können natürliche und synthetische Hydrokolloide mit anionischem Charakter (in pH-Bereichen von praktischem Interesse wie pH 4–10) alle als Schutzkolloide für Bariumsulfat fungieren und werden am Besten vermieden. Dazu gehören z.B., jedoch nicht ausschließlich Carmellosenatrium. Gummiarabicum. Tragant und Alginate.
Daher würde man erwarten, dass ein erfolgreiches Stuhlkontrastmittel diese Substanzen, wenn möglich, nicht in erheblicher Menge einschließen sollte. Tabelle 1 stellt eine Reihe von Stuhlkontrastmittelrezepturen dar. Es ist zu ersehen, dass sich die Leistung als Stuhlkontrastmittel mit sinkender Flockungsresistenz eindeutig verbessert.
Weiterhin stellt Tabelle 1 dar, dass die Einführung eines Materials zur Sensibilisierung der Suspension für Flockungsmittel ein positiver Schritt ist. Bleicherden sind besonders flockungsanfällig und ihre Zugabe zu Formeln, selbst denen mit einem relativ hohen Gehalt an ionischen Dispergiermitteln, z.B. Formel IV, führt zu unerwartet niedrigen Titrationswerten mit einer anschließenden Verbesserung der Stuhlkontrastmittelleistung.
In der vorliegenden Beschreibung wurde die Flockungsresistenz der Kandidatenformeln durch Titration einer abgemessenen Menge mit einer angesäuerten Eisen-(II)-sulfat-Lösung (3 Gew.-%/V) bestimmt. Es ist ersichtlich, dass die Flockungsresistenz vorzugsweise weniger als 5 ml und vorzugsweise weniger als 1 ml einer angesäuerten 3% Eisen-(II)-sulfat-Lösung beträgt. Wird der Formel z.B. aus Gründen der Geschmacksverstärkung oder Viskositätsmodifikation oder Konservierung etc. ein Material, das als anionisches Dispergiermittel fungieren kann, z.B. ein Citration, zugegeben, sollte die Gesamtkonzentration auf einem Minimum gehalten werden, beispielsweise weniger als 0,035N (gram-äquivalente Gewichte pro 1 Suspension) und vorzugsweise weniger als 0,010N. Die Flockungsresistenz wird außerdem durch Zugabe von Sensibilisierungsmitteln reduziert, die selbst flockungsanfällig sind und diese wünschenswerte Eigenschaft durch ihre bloße Gegenwart auf die gesamte Formel übertragen.
Auch wenn die Konzentration des röntgendichten Materials wie oben beschrieben kontrolliert werden kann, ist es wünschenswert sicherzustellen, dass es genau bis zu dem Punkt, an dem es in den Stuhl aufgenommen wird, als feines Material verbleibt. Wenn die Partikel des aktiven Materials während ihrer Lebensdauer oder während des Transportes durch den Magendarmtrakt zu größeren Einheiten agglomerieren, erscheinen diese als hyperdichte Bereiche im CT-Bild und erzeugen aus den oben diskutierten Gründen Artefakte.
Verfahren zur Verhinderung oder Verlangsamung dieses Agglomerationsprozesses sind:

– Hochfrequente Dispersion der Suspension oder Emulsion zum Zeitpunkt der Herstellung oder Verabreichung.
– Überführung der hochdispersen Suspensionen in eine Pulverform durch Sprühtrocknen oder ähnliche Verfahren zur Erzeugung einer pulvrigen Dosisform, auf die das aktive Material mit Dispersionshilfen wie z.B. Viskositätsmodifikatoren und/oder Trennmittel aufgetragen wird.
– Einsatz einer ausgewählten Partikelgröße, die sich durch minimales Rühren leicht dispergieren lässt. Im Handel erhältliches Bariumsulfat hat typischerweise eine mittlere Partikelgröße (Durchmesser) von etwa 1 μm und lässt sich, außer durch Behandlung mittels Strühtrockung oder einen ähnlichen Prozess, nur unter sehr hochscherigen Bedingungen dispergieren. Bariumsulfat eines mittleren Durchmessers von etwa 3 μm lässt sich im Gegensatz dazu durch einfaches manuelles Mischen, Rühren und/oder Schütteln und dergleichen leicht dispergieren.
– Zugabe eines Materials zur Steigerung der Viskosität, da die Agglomerationsrate mit zunehmender Viskosität abnimmt.
– Einsatz eines Trennmittels, das in sämtliche durch das aktive Material – sofern es fest ist – gebildete Sedimente inkorporiert wird. Diese Trennmittel verhindern die Bildung sehr dichter Sedimente, die durch manuelles Rühren sehr schwer erneut zu suspendieren sind. Durch Unterstützung einer problemlosen erneuten Suspension ermöglichen solche Trennmittel die Neubildung gut dispergierten aktiven Materials.

Wie oben erwähnt, sollte zur Auswahl eines idealen Viskositätsmodifikators keine der sehr zahlreichen ionischen Substanzen ausgewählt werden, da diese die Flockungsresistenz negativ verbessern können, indem sie als Schutzkolloide fungieren.
Bei Suspensionen von Bariumsulfat oder anderen röntgendichten Materialien mit einer Oberflächenladung schließen Auswahlmöglichkeiten zur Viskositätskontrolle natürliche und synthetische nicht-ionische Polymere und einige kompatible kolloidale Minerale, z.B. Materialien wie Xanthangummi, Hydroxypropylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Methylcellulose, Propylenglycolalginat, Pectin und Bleicherden wie Bentonit, Hectorit, Smectit und Kaolin ein.
Zur Trennungskontrolle bei den Suspensionen stehen Bleicherden, kolloidale Silikonmaterialien, amorphes Silica und Silicagele zur Wahl, wobei kolloidales und anhydriertes Silica bevorzugt ist.
Es hat sich herausgestellt, dass mit der Dosierung des Materials zur Erzeugung von röntgendichtem Stuhl im gesamten Dickdarm 48 Stunden vor der Untersuchung begonnen werden sollte. Darüber hinaus führt die Verabreichung von mindestens 6 beabstandeten Dosen von jeweils 200–250 ml der 1,2% Suspension oder 2,4 g Pulver zu erheblich besseren Ergebnissen als 4 Dosen. Tabelle 2 stellt die relative Leistung verschiedener Dosierungen/Zeitpunkte dar. Für flüssige Dosen besteht das Stuhlkontrastmittel vorzugsweise aus mindestens 1200 ml des Materials in mindestens 6 gleichmäßig beabstandeten Dosen, mit mindestens einer Dosis am Morgen des Untersuchungstages und einer weiteren am späten Abend vor der Untersuchung.

Grundsätzlich und ungeachtet dessen, ob die Dosierungsform als Suspension oder Feststoff (oder als Kombination daraus) verabreicht wird, entspricht die Gesamtmenge des in 6 gleichmäßig beabstandeten Dosen verabreichen Bariumsulfats mindestens 14,4 g. TABELLE 2

worin:

24(2) bedeutet:	225 ml-Dosen verabreicht um 7 Uhr und 19 Uhr des Tages vor dem Untersuchungstag
24(4) bedeutet:	225 ml-Dosen verabreicht um 7 Uhr, 19 Uhr und 24 Uhr des Tages vor dem Untersuchungstag und um 6 Uhr am Untersuchungstag
48(4) bedeutet:	225 ml-Dosen verabreicht um 7 Uhr, 19 Uhr, 7 Uhr und 19 Uhr der beiden Tage vor dem Untersuchungstag
48(6) bedeutet:	225 ml-Dosen verabreicht um 7 Uhr, 19 Uhr, 7 Uhr, 19 Uhr und 24 Uhr der beiden Tage vor dem Untersuchungstag und um 6 Uhr am Untersuchungstag

Die maximale Leistungsrate ist 1.

TABELLE 3
TABELLE 4
Das Gemisch kann zuvor in Wasser suspendiert und vorab getrocknet werden. Alternativ werden das Xanthangummi und das Citrat in einer Mindestmenge Wasser gelöst und während des Mischens auf das Bariumsulfat gesprüht. Das Gemisch wird während des Mischens mittels mäßiger Erwärmung oder Luftzug durch das Pulver getrocknet.
Das Pulver kann gemäß normalen Rezepturprozeduren in Tabletten oder Gelatinekapseln überführt werden. Jede Einzeldosis enthält 600 mg Pulver. Bei jedem Durchlauf werden entsprechend dem oben beschriebenen Dosierungsschema 4 × 600 mg Tabletten oder Kapseln verabreicht.

Claims

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Rezeptur für ein flüssiges Stuhlkontrastmittel zum Einsatz bei der CT-Kolografie, das den Stuhl für Strahlung undurchlässig macht. Die Rezeptur enthält ein wasserunlösliches röntgendichtes Mittel und zwar wie folgt: das wasserunlösliche röntgendichte Mittel ist in einer Menge präsent, die einer Bariumsulfat-Konzentration von 0,5 bis 3 Gewichtsprozent pro Volumen entspricht und die Flockungsresistenz des Kontrastmittels ist so beschaffen, dass 20 g des genannten flüssigen Kontrastmittels mit Wasser auf 50 ml verdünnt und gegen Eisensulfat von 3 Gewichtsprozent pro Volumen und einem pH-Wert von 5,0 – 5,5 titriert eine Flockenresistenz von weniger als 5 ml aufweist.
Ein Stuhl-Kontrastmittel nach Anspruch 1, wobei die Rezeptur weniger als 0,035 N ionenhaltige Dispergiermittel enthält.
Eine Rezeptur für ein festes Stuhl-Kontrastmittel zum Einsatz bei der CT-Kolografie, das den Stuhl für Strahlung durchlässig macht. Die Rezeptur enthält ein wasserunlösliches röntgendichtes Mittel und zwar wie folgt: die Flockungsresistenz des Kontrastmittels ist so beschaffen, dass 0,25 g des genannten festen Mittels mit Wasser auf 50 ml verdünnt und gegen Eisensulfat von 3 Gewichtsprozent pro Volumen und einem pH-Wert von 5,0 – 5,5 titriert eine Flockungsresistenz von weniger als 5 ml aufweist.
Eine Rezeptur für ein flüssiges oder festes Stuhl-Kontrastmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die ein Flockungsmittel enthält, mit dem die Flockung des genannten wasserunlöslichen und röntgendichten Mittels hervorgerufen wird.
Eine Rezeptur für ein festes Stuhl-Kontrastmittel nach Anspruch 3 oder 4, wobei die Rezeptur weniger als 0,035 N ionenhaltige Dispergiermittel enthält, wenn das bezeichnete feste Stuhl-Kontrastmittel so verdünnt wird, dass das wasserunlösliche röntgendichte Mittel etwa einem Bariumsulfatgehalt von 0,5 bis 3 Gewichtsprozent pro Volumen entspricht.
Eine Rezeptur für ein flüssiges oder festes Stuhl-Kontrastmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, obei das wasserunlösliche röntgendichte Mittel aus einer der folgenden Substanzen besteht: Bariumsulfat, eine unlösliche Jodverbindung oder feine Metallpartikel.
Ein flüssiges oder festes Stuhl-Kontrastmittel nach Anspruch 6, wobei es sich bei dem wasserunlöslichen röntgendichten Mittel um Bariumsulfat handelt.
Eine Rezeptur für ein flüssiges oder festes Stuhl-Kontrastmittel nach Anspruch 6, wobei die unlösliche Jodverbindung aus einer Jodverbindung besteht, die auf eine Art und Weise in unlösliche Form überführt wurde, dass sie durch den Magen-Darmtrakt passiert, ohne aufgelöst oder aufgenommen zu werden.
Eine Rezeptur für ein flüssiges oder festes Stuhl-Kontrastmittel nach Anspruch 8, wobei die unlösliche Jodverbindung aus einem oder mehreren Bestandteilen in der folgenden Liste besteht: Iopansäure, Propyliodon, Jopydol und Jopydon, Jodlipide, Jodipin, Jochloral, Jophendylat, Ethiodol, jodisierte Pflanzenöle und Polymere mit organisch gebundenen Jod-Atomen, jeweils in einer Menge, die ausreicht, das Material röntgendicht zu machen.
Eine Rezeptur für ein flüssiges oder festes Stuhl-Kontrastmittel nach Anspruch 6, wobei die feinen Metallpartikel aus Partikeln eines oder mehrerer Metalle, Metalloxiden oder Salzen bestehen.
Eine Rezeptur für ein flüssiges oder festes Stuhl-Kontrastmittel nach Anspruch 10, wobei das röntgendichte Mittel aus einem der folgenden Metalle besteht: Wismut, Eisen, Platin, Gold, Strontium, oder aus einem Metalloxid oder Salz der genannten Metalle.
Eine Rezeptur für ein flüssiges oder festes Stuhl-Kontrastmittel nach Anspruch 7, wobei das röntgendichte Mittel aus Bariumsulfat besteht, das in Mengen von weniger als 7,5 g per Dosis verabreicht wird.
Eine Rezeptur für ein flüssiges oder festes Stuhl-Kontrastmittel nach Anspruch 7, wobei Bariumsulfat in einer Menge von 5 g pro Dosis präsent ist.
Eine Rezeptur für ein flüssiges oder festes Stuhl-Kontrastmittel nach Anspruch 7, wobei das Bariumsulfat in einer Menge von mehr als 1 g pro Dosis präsent ist.
Eine Rezeptur für ein flüssiges oder festes Stuhl-Kontrastmittel nach Anspruch 7, wobei das röntgendichte Mittel aus Bariumsulfat mit einer Partikelgröße von ca. 3 μm besteht.
Eine Rezeptur für ein flüssiges oder festes Stuhl-Kontrastmittel nach Anspruch 4 bis 15, wobei das Flockungsmittel aus Bleicherde besteht.
Eine Rezeptur für ein flüssiges oder festes Stuhl-Kontrastmittel nach einem der oben genannten Ansprüche, die zusätzlich einen Viskositätsmodifikator enthält, der im Verhältnis zu dem röntgendichten Stoff nicht als Schutzkolloid reagiert.
Eine Rezeptur für ein flüssiges oder festes Stuhl-Kontrastmittel nach einem der oben genannten Ansprüche, die zusätzlich ein Trennmittel enthält.
Eine Rezeptur für ein flüssiges oder festes Stuhl-Kontrastmittel nach einem der oben genannten Ansprüche, die vor der Verabreichung an den Patienten zusätzlich mit einem der folgenden Verfahren behandelt wurde: Schütteln mit hoher Frequenz oder Beschallung.
Eine Rezeptur für ein flüssiges oder festes Stuhl-Kontrastmittel nach einem der oben genannten Ansprüche, wobei das röntgendichte Material in solcher Menge präsent ist, dass bei der CT-Abbildung von Stuhl eine effektive Unterscheidung von Stuhl und Umgebung ermöglicht wird, ohne dass künstliche Gebilde in Erscheinung treten, die durch Verdichtung oder Bewegung hervorgerufen werden.
Eine Rezeptur für ein flüssiges Stuhl-Kontrastmittel nach Anspruch 1, das in Gewichtsprozenten folgende Zutaten enthält: Bariumsulfat 1,2 % Anhydrierte Zitronensäure 0,03 % Hydroxypropyl-methylzellulose 0,45 % Bleicherde 0,75 % Geschmacksmittel, Süßstoff, Konservierungsstoffe (nach Bedarf) Wasser (nach Bedarf) 100 %
Eine Rezeptur für ein flüssiges oder festes Stuhl-Kontrastmittel nach einem der oben genannten Ansprüche, die aus einer festen Verbindung hergestellt wurde.
Gebrauch einer Rezeptur nach den jeweiligen Ansprüchen von 1 bis 22, bei der Herstellung eines Wirkungsstoffes, der in der CT-Kolografie benutzt wird.