DE1667917A1 - Perorales Kontrastmedium zur Untersuchung des Verdauungskanals - Google Patents

Description

Dr. W. SCHALK · Dipl.-Ing. P. WlRTH -Dipl.-Ing, G. DANNENBERG Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK · Dr. P. WEINHOLD-

6 FRANKFURTAM MAiN

CR. ESCHENHEIMER STR. 39

51. Januar 1968 Wd/RK

Sociäte francaise des

Laboratoires labaz .·'-'■ Max Buffetaut, II. D*

39, avenue Pierre ler de Serbie 3, rue de la G-are

Paris 8e - Prankreich Louviers (Eure) -Frankreich

Perorales Kontrastmedium zur untersuchung des Verdauungskanals

Die vorliegende Erfindung,betrifft ein neues perorales Kontrastmedium zur Verwendung bei der Röntgenuntersuchung des Verdauungskanals.

Die neue erfindüngsgemäße strahlenundurchlässige Mischung enthält eine Assoziation von kolloidalem Bariumsulfat mit drei we- i sentiictenBestandteilen, nämlich einem nicht-toxischen oberflächenaktiven Mittel, einem Polyol .und einem .Peptisationsmittel.

Zu den für die erfindungsgemäßen Mischungen geeigneten nichttoxischen oberflächenaktiven Mitteln gehören zum Beispiel Natrium-

alkylsulfate, wie Natriuia&urylaulfat und Natriumtetradecylsulfatj Natriumalkylsulfoaoetate, wie Natriumlaurylsulfoaoetat; Natriumalkylsulfosucoinate, wie Natriumdiootylsulfoauocinat; oder die Ester aus Polyalkoholen und Fettsäuren, wie polyoxyalkylenieoht Äther-Iater des Sorbitana. Das Polyol kann ein Hexite* sein,, wie Mannit«! oder Sorbite*] oder ein Pentit·*, wie Arabit·* oder Xylit* e» Das Peptisationsmittel kann ein Alkaliphosphat oder ein nichttoxisches wasserlösliches Salz, vorzugsweise das Natriumsalzieiner aliphatischen organischen Hydroxylgruppen enthaltenden Polysäure, wie Zitronensäure, Weinsäure, Apfelsäure oder Ascorbinsäure, sein.

Zu dieser Mischung wird vorzugsweise - aber nicht zwingend - ein, lösliohmaohende* Mittel, wie Glycerin, ein Polyäthylenglykol oder Propylenglykol, hinzugegeben,, um die Dispergierung oder Lösung des oberflächenaktiven mittels zu erleichtern. Ein geeignetes Konservierungsmittel, wie Sorbinsäure, kann ebenfalls zu den erfindungs-. gemäßen Mischungen hinzugegeben werden.

Weiterhin kann man zu der Miaohung noch sowohl ein Verdickungsmittel, wie z.B. Natriumalginat, als auoh ein Dispergierungsmittel, wie kolloidales Siliziuvdioxyd, hinzugeben, um die Bildung von Klumpen oder eines festen Niederschlags zu verhindern. Zu der erfindungsgemäßen Mischung können"auch beliebige Büßende und/oder aromatische Substanzen hinzugegeben werden, die das Einnehmen für den Patienten angenehmer eaohen können.

Die'erfindungsgemäßen strahlenundurchlässigen Mischungen bieten Vorteile, die nach dem Stand der Teohnik völlig unerwartet siad*

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Der Wirkungsmechanismus der Mischungen kann nicht auf der Grundlage heute bekannter physikalischer und/oder physiologischer Faktoren erklärt werden· Versuche, die mit Mischungen aus kolloidalem Bariumsulfat und jeweils nur einem der drei wenntülahen Bestandteile durchgeführt wurden, haben gezeigt, daß nur die Assoziation aller drei letztgenannten Bestandteile mit dem kolloidalen Bariumsulfat die erfindungsgemäß erhaltenen außerordentlichen Vorteile mit sich bringt.

Die Assoziation der vorstehend genannten drei weeerüidien Bestandteile bewirkt eine ausgeprägte Beschleunigung des Durchgangs des Bariumkontrastmediums durch den Verdauungskanal und gibt dazu noch den erfindungegenäßen Mischungen einen außerordentlichen Grad von Haftvermögen und Fließfähigkeit.

Der auf diese Weise erreichte beschleunigte Durchgang ermöglicht es, daß die Röntgenuntersuchung des Verdauungekanals von der Speiseröhre bis zur linken Biegung des Dickdarme in einem äußerst kurzen Zeitraum vorgenommen werden kann, der je nach dem Untersuohungsfall Ton 1 1/2 bis 3 Stunden beträgt, was mit keinem der bis; heute verwendeten Präparate möglich ist. Im Gegensatz zu allen bis- ! her angewandten Methoden zur Beschleunigung des Durchgangs der j Bariummasse durch den Ernährungstrakt wird die mit der erfindungsgemäßen Mischung erreichte Beschleunigung nicht durch künstliche Veränderung der Kinetik des Verdauun^skanals herbeigeführt. Die verkürzte Durchgangszeit der erfindungsgemäßen Mischung duroh den Verdauungskanal ist im Gegenteil in jedem einzelnen Fall der normalem Durchgangszeit bei jedem einzelnen untersuchten Patienten völlig j

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PAD OBIGiNAL

proportional, wodurch die Möglichkeit eventuelle Funktionsstörungen des Ernährungetraktes, z.B. pathologische Hypreri ftstzustellen, In keiner Weise beeinträchtigt wird.

Der außerordentlich hohe Grad an Haftvermögen und Fließfähigkeit der erfindungsgemäßen Mischungen versetzt den Röntgenologen in die Lage, äußerst klare Aufnahmen auch von den Teilen des Verdauungekanala zu erhalten, die für Röntgenaufnahmen am wenigsten zugänglich sind.

Die Verbindung dieser Faktoren stellt einen beträchtlichen Fort-

sohritt gegenüber den verschiedenen bis heute angewandten Präparaten und Methoden dar.

Als Beispiel sei hier die Röntgenuntersucliung des Zwölffingerdarms erwähnt, bei der die gegenwärtig verwendeten Kontrastmtdia nur sehr selten völlige Sichtbarmachung des Zwölffingerdarmfeldee ergeben, und auch dann mehr oder weniger zufällig. Dieser Nachteil macht häufig ein Zurückgreifen auf Intubations- ^; «ethoden oder die Anwendung von unerwünschten Stoffen, wie Morphiua« notwendig» um die Motilität des Verdauungskanals zu beeinflussen. Beide Verfahren sind für den Patienten äußeret unangenehm. Es ist bekannt, daß Morphium neben den anderen,mit seiner Verwendung verbundenen Nachteilen eine Wirkung auf die Kinetik/Duodenalkappe und des Zwölffingerdarms hat, was eine Änderung des ; Höntgenbildte bewirkt. Die «rfindungsgemäße Mischung erlaubt nicht nur das Vermeiden solcher Schwierigkeiten, sondern sorgt auch für

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eine Sichtbarmachung des ganzen Zwölffingerdarmgebietes über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten, der dazu noch durch weitere Dosen der Mischung naoh Belieben verlängert werden kann.

Ale weiteres Beispiel sei auch noch die Röntgenuntersuchung des Dünndarms erwähnt, bei der die Durchgangszeit der gegenwärtig verwendeten Kontrastmedien mindestens vier bis sechs Stunden beträgt, mit Ausnahme der Fälle, in denen eine pathologische Beschleunigung vorliegt. Dadurch ist die Untersuchung langwierig und schwierig und erfordert eine große Menge von Aufnahmen. Ferner kann die Untersuchung des Dünndarms 12 oder sogar 16 Stunden dauern, wenn der Durchgang durch pathologische Faktoren verlangsamt wird. Dadurch wird die Untersuchung praktisctyunmöglich, insbesondere da in diesem Fall der unregelmäßige Durchgang des Kontrastmediums Jede Möglichkeit eines Arbeitens nach einem Zeitplan ausschließt. Um diesen Schwierigkeiten zu begegnen, werden häufig Mittel verwendet, die den Durohgang beschleunigen, aber diese Stoffe haben sich, alle als unbefriedigend exwiesen. Entweder zeigen sie eine unregelmäßige WirJung oder - und vor' alles - rufen sie eine über- (

(Hrsereekretien)

mäßige Sekretion/flr DaCTinervor, die die Aufnahmen so verschwommen werden läßt, daß sie nicht verwendbar sind. Ferner tritt in diesen Fällen fast immer eine Unterbrechung der strahlungsundurch- " läaoigen Abschnitte durch strahlun_e;adurohlässige Abschnitte ein. Die erfindungsgemäße Mischung pausiert den Dünndarm drei- bis vier»! schneller als die bisher verwendeten Kontrastmisohungen, führt weiterhin zu keinen Unterbrechungen und verursacht keine übermäßige Sekretion. Im Durchschnitt wird die Bnuliinsohe Klappe etwa eine Stunde nach der Einnahme erreicht. Der hoho G-rad des Haftvermögens

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der erfindungsgemäßen Hisohungen an der Schleimhaut zusammen ait ihrer außerordentlichen Fließfähigkeit sorgt für ein besonders stark detai!t#.erte8 Bild eogar der kompliziert geformten Darm-

f«l%·* ·· ^Der eohnelle Durchgang der erfindungsgeinäßen Mischung8η ermöglicht es, daß e4» aufeinanderfolgendes Füllen und Leeren photographiert werden kann, was bis jetzt unmöglich war. Ferner ermöglicht der beschleunigte Durchgang der erfindungsgemäßen Mischungen zusammen mit der Klarkeit und konstanten Qualität der erhaltenen Röntgenaufnahmen röntgenographische Aufzeichnungen des Dünndarme in einer stark reduzierten Anzahl von Aufnahmen, während gleichzeitig jedes spezielle Segment isoliert und durch Anwendung _t von örtlichem Druok in Ruhe betrachtet werden kann. Deshalb kann die Gesamtzahl der erforderlichen Aufnahmen beträchtlich verringert, die Genauigkeit der Diagnose erheblich verbessert und die Gesamtuntersuohungszeit vorteilhaft verkürzt werden. Dadurch, daß ferner die Durohgangszeit gleichmäßig verkürzt wird, 13t es dem Radiologen möglich, ohne Schwierigkeiten einen zuverlässigen Zeitplan für die Aufnahmenfolge zu machen, wodurch eine rationellere f und wirtiohaftliohere Ausnutzung der Rönfcgenapparatur ermöglicht wird· Schließlich maahfc es der allgemeine Besohleunigungseffekt aöglioh, gewiss* Arten kinetischer Funktionsstörungen dee Dünn-

(ileuastasit dar»·, wie z.B. Darmstauung, festzustellen·

Ea soll auoh auf die Röntgenuntersuohung des Dickiarma hingewiesen werden» bei der die bisher erhältllohen peroralen atrahlenundurohiäaaigsn Stoff« die Tendenz haben, derart; lange** und un- ' regelaäAig zu wirken und Aufnahmen von aohleohttr Qualität zu »rgefclj daJ «an die Verwendung von peroralen atraülenundurohläasigsn Sbof- j fen zur Untersuchung des Dickdarms fast völlig zu Gunsten des

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Bariumeinlaufs aufgegeben hat. Die erfindungsgemäßen Mischungen ermöglichen dagegen, daß hochwertige Bilder schnell erhalten werden. Tatsächlich wird der ganze aufsteigende Grimmdarm(= Colon ascendens) bei einem normalen Menschen ein bis zwei Stunden nach der Einnahme der Mischung strahlenundurchlässi;; gemacht, wobei die linke Biegung des Dickdarms 1 1/2 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht v/ird. Aufgrund der außerordentlichen Eigenschaften hinsichtlich Adhäsion und Strahlenundurchlässigkeit der erfindungsger.iäßen Mischungen werden kleinste Unregelmäßigkeiten der Schleimhaut klar aufgezeichnet und man erhält Aufnahmen von hohem diagnostischen Wert.

Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Mischungen kann man auch den ganzen Dickdarm einochließlich des absteigenden Grimmdarms (■» Colon descendens^ des S-Darms (Colon si:;moides) und des Mastdarms strahlenundurchlässig machen. Dazu maß man lediglich eine erfindungsgemäie Mischung am Abend vor der Röntgenuntersuchung eingeben und direkt vor Beginn der Untersuchung eine weitere Dosis verabreichen. j Auf diese Weise wird das ganze Dickdarmgebiet strahlenundurchlässig.

Die Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels mit Bariumsulfat ist bereits bekannt. So wird z.B. in der französischen Patentschrift 3 723 1,1 Bariumsulfat mit anionischen Homogylkanen vermischt, die durch eine Disäure oder einen Balkohol teilweise verestert bzw. verethert sind, wobei gegebenenfalls ein Polyalky^arylsulfonat f"i-t v/erden kann. Diene Mischung

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beschleunigt jedoch nicht den Durchgang der Bariummasse. Die Assoziation eines Polyols, insbesondere des Sorbits, und eines Peptisationsmittels mit Bariumsulfat wird in der französischen Patentschrift 1 064 359 offenbart. Aber auch hier wird der Durchgang der Bariummasse in keiner V/eise beschleunigt· Ferner wird in Acta-Gastro-Enterologica Belgica, 1966, 2£, 779-790 die Verwendung von Sorbit als Mittel zur Beschleunigung des Durchgangs der Bariummasse durch den Dünndarm beschrieben. Abgesehen davon, daß der am Ende dieser Arbeit abgedruckten Diskussion zufolge andere Experten die Entdeckungen des Autors bestreiten, sollte auf die von dem Autor verwendeten großen Mengen an Polyol, nämlich 30 g Sorbit für eine normale Dosis Bariumsulfat (130-150 g), hingewiesen werden. Es ist sicher, daß ein Zucker (in diesem Pail Sorbit) in einer Menge von 30 g die Gefahr eines Solvationsprozesses im Ernährungstrakt mit sich bringt, wodurch das Kontrastmedium wahrscheinlich übermäßig verdünnt wird, was eine Zerstückelung des letzteren und eine merkliche Verschlechterung der Qualität der Aufnahmen zur Folge hat. Die erfindungsgemäßen Mischungen haben diesen Nachteil nicht, da sie die Möglichkeit bieten, das Polyol nur in kleinen Mengen, z.B. 4-5 g, zu einer Dosis von 130 bis 150 g Bariumsulfat hinzuzugeben, wodurch jegliche Gefahr einer eventuellen Verdünnung des Kontrastmediums während seines beschleunigten Durchgangs durch den Ernährungstrakt ausgeschaltet v/erden kann. Versuche haben gezeigt, daß eine Sorbitmenge von etwa 4-5 g selbst keinen beschleunigten Durchgang hervorruft.

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Das erfindungsgemäße Kontrastmedium kann entweder in Form einer wäßrigen Suspension oder - und zwar vorzugsweise - als Pulver angeboten werden, was dem Radiologen die Möglichkeit gibt, seine eigene, den speziellen Erfordernissen des zu untersuchenden Patienten angepaßte Lösung herzustellen.

Die Herstellungsverfahren für die hier beanspruchten Mischungen sind bereits bekannt und werden allge/mein angewandt.

Zum Beispiel werden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mischung in Form eines Pulvers das oberflächenaktive Mittel, das Polyol und das Peptisationsmittel sorgfältig gemischt, so daß sie ein homogenes Pulver bilden, das dann gesiebt wird,.Zu diesem Pulver wird dann kolloidales Bariumsulfat in geometrisch

der

zunehmenden Mengen hinzugegeben, d.h. eine/Menge der schon hergestellten Mischung entsprechende Menge an Bariumsulfat wird zu dieser hinzugegeben und gerührt, bis eine homogene Mischung, die hier mit (a) bezeichnet sein soll, entsteht. Eine der Mischung (a) entsprechende Menge an kolloidalem Bariumsulfat wird zu dieser hinzugegeben, abermals gerührt, bis eine homogene Mischung, die hier mit (b) bezeichnet sein soll, entsteht. Dann wird eine dieser Mischung (b) entsprechende Menge an Bariumsulfat zugegeben und gerührt, und ao fort.

Falls das verwendete Polyol als wäßrige Lösung vorliegt, wird es zu einer vorbereiteten Mischung zugegeben, in des das oberflächenaktive Mittel und das Peptisationsmittel in einer geeigneten Menge von kolloidalem Bariumsulfat dispergiert sind,

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und die erhaltene Mischung so lange trituriert, bis die flüssige Phase vollständig absorbiert ist. Das entstandene Pulver wird gesiebt und durch gründliches Miseherr mit dem Rest an kolloidalem Bariumsulfat auf die erforderliche Menge gebracht.

Wenn das hier beanspruchte Kontrastmedium als wäßrige Suspension hergestellt werden soll, werden das Polyol und das ^ Peptisationsmittel in destilLiertem Wasser aufgelöst und das kolloidale Bariumsulfat wird in, der so erhaltenen Losung durch kräftiges Rühren dispergiert.

Diesen zwei Formen des erfindungsgemäßen Kontrastmediums können gegebenenfalls die vorstehend genannten, wahlweise verwendeten Zusätze,nämlich ein löslichmachendes Mittel zur Erleichterung der Disuergierung oder Auflösung dew oberflächenaktiven Mittels, ein Konservierungsmittel, ein Verdickungsmittel ein Dispersionsmittel zur Verhinderung, der Bildung von Klümpchen oder eines kompakten Niederschlages, zusammen mit einem süßenden und/oder aromatischen Stoff, augemischt werden.

Die wesentlichen Bestandteile der erfindungs^eEiäßen Hi se hung -

vorliegt ob sie nun in Form eines Pulvers oder einer wäßrigen Lüsun^X werden vorzugsweise in folgenden Anteilen verwendet (je 100 _t; kolloidales Bariumsulfat) : nicht toxisches oberflächenaktives Mittel= von 0,0% bis. 0,T7g, Polyol=von 2g bis 4g und Peptisationsmittel =von 0,3g bis 0,75 g· -..-■.■.---.■

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Gemäß den oben beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Präparate hergestellt*

Beispiel 1 - ™

Ein erfindungsgemäßes Kontrastmedium wurde in Form einer Suspension durch Lösen von 0,045 g Fatriumlaurylsulfoacetat, 3,125 g Sorbit, 0,45 g Natriumcitrat in 200 ml destilliertem Wasser und durch Dispergieren von 135 S kolloidalem Bariumsulfat in dor so erhaltenen wäßrigen Lösung durch kräftiges Umrühren hergestellt.

Zu dieser Suspension wurden dann 0,005 g in 0,625 g Polyäthylenglykol(400) gelöste Sorbinsäure zusammen mit soviel destilliertem Wasser, daß sich ein Gesamtvolumen von 300 ml ergab, hinzugegeben· "

Beispiel 2

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde eine Suspension mit folgender Zusammensetzung hergestellt:

Kolloidales Bariumsulfat 135 g

Natriumdioctylsulfosuccittat · 0,050 g

Sorbit ."-'■■■ 3,5 g

Natriumascorhat . 1 g

. 1 G 9 8 2 5 / 1 9 3 A

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JDj 005 β

2 ' ig Sestillieafts» leaser auf 500 ml

J β j ι ρ 1 e H 3

SerasB dem in SsäiSpaaäl 1 beschriebenen lierfahreii mit iEalgeKäer 2ttsaraiiBensei*ziing

et 150

0,1250 g

Mannit 4 ig -

33ina^O72aimö^t^oiaißsilhB^ 0_tß β

-"Oj₁ DTO -g

auf 300 ml

HiBBi«! 4

Bin erfindungflgemäßes .Kontrastmeäium wurde in 3?orm eines Balvers durch sorgfältiges Mischen von 0,045 g Jfatriumlaurylsulfoaeetai;, 3f125 g Sorbit und 0,45 g liatriumcitrat und xiurch Sieben des so er- :i*ulvers hergestellt«

Mit diesem Pulver wurden in geometrisch zunehmenden Mengen 150 g kolloidales Bariumsulfat gemischt» Zu der so hergestellten Mischung wurden 0,005 g Sorbinsäure, die in 0,625 g Eolyäthylenglykol(400) gelöst war, .ö,3P--g Gyclamat-latrium, Ig löslicher Kaffee, 0,60 g

2_; g.kolloidales, SiliciumdioxyäV gegeben·,.

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Claims (4)

PAT E N T A N S P R ίί C II E

1. Kontrastmedium für die Röntgenuntersuchuhg des Verdauungskanala, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Assoziation eines nicht-toxischen oberflächenaktiven Mittels, eines Polyols und eines Peptisationsmittels mit kolloidalem Bariumsulfat enthält.

2. Kontrastmedium nach Anspruch T, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel ein Natriumalkylsulfat, ein Natriumalkylsulfoacetat, ein Natriumalkylsulfosuccinat oder ein Ester aus einem Polyalkohol und einer Fettsäure; das PoIyol ein Pentit oder ein Hexit; und das Peptisationsmittel ein Alkaliphosphat oder ein nicht-toxisches wasserlösliches Salz einer aliphatischen organischen Hydroxylgruppen enthaltenden Polysäure ist·

3. Kontrastmedium nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Natriumalkylsulfat Fatriumlaurylaulfat oder Natriumtetradecylsulfat; das Natriumalkylsulfoacetat Natriumlaurylsulfoacetat; das Uatriumalkylsulfosuccinat Natriumdiootylsulfosuccinat; der Ester aus einem Polyalkohol und einer Fettsäure PoIyoxyäthylen(20)-sorbitanmonooleatj das Pentit Arabit oder Xylit; das Hexit Mannit oder Sorbit j das Alkaliphosphat Dinatriumorthophosphatj und das Salz einer aliphatischen organischen Hydroxylgruppen enthaltenden Polysäure ein Natriumsalz der Zitronensäure, Weinsäure, Apfelsäure oder Ascorbinsäure ist.

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4. Kontrastmedium nach Anspruch 1-5» dadurch gekennzeichnet, daß es je 10Og kolloidales Bariumsulfat 005 bis 0,17 g des oberflächenaktiven Mittels von 2g bis 4g des Polyols und von 0,3 bis 0,75 g des Peptisationsmittels enthält·

5β Kontrastmedium nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Assoziation von Natriumlaurylsulfoacetat, Sorbit und einem Natriumsalζ der Zitronensäure mit kolloidalem Bariumsulfat enthält. .

6· Kontraatmedium nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß es von 130 g bis 150 g kolloidales Bariumsul-fät, 0,045 g Uatriumlaurylsulfoacetat, 3,125 g Sorbit und 0,45 g Natriumcitrat enthält.

Der Patentanwalt

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