DE2658407C2

DE2658407C2 -

Info

Publication number: DE2658407C2
Application number: DE19762658407
Authority: DE
Inventors: Neil Bonnette Bearsden Dunbartonshire Gb Graham
Original assignee: STRATHCLYDE GLASGOW SCHOTTLAND/SCOTLAND GB, University of
Current assignee: STRATHCLYDE GLASGOW SCHOTTLAND/SCOTLAND GB, University of
Priority date: 1975-12-29
Filing date: 1976-12-23
Publication date: 1987-10-15
Also published as: JPS6150926A; DE2658407A1; FR2336936A1; HK8986A; FR2336936B1; JPS6117807B2; CH627651A5; JPS5296723A; GB1572598A; JPS642569B2

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittelzubereitungen, die ein Steroid und einen polymeren Träger in Mischung enthalten, wobei der Träger das Steroid nach Verabreichung der Arzneimittelzubereitung allmählich an den Körper freigibt.

US-PS 37 37 521 beschreibt eine Arzneimittelzubereitung, bei der der Wirkstoff kontinuierlich abgegeben wird. Die Wirkstoffabgabe erfolgt aus einem Festkörper, einer Lösung oder einer Dispersion eines Thermoplasten durch Diffusion oder Ausbluten. Die polymere Matrix ist unlöslich in Körperflüssigkeiten und verbleibt somit bei subkutaner Anwendung auch nach der Behandlung als Fremdkörper im Gewebe.

Die Menge an Wirkstoff, die innerhalb einer Zeitperiode abgegeben wird, ist zum einen von der Geschwindigkeit abhängig, mit der der Wirkstoff durch die Polymermatrix diffundiert und zum anderen von der Fähigkeit des ihn umgebenden Zellgewebes, diesen aufzunehmen. Die Entgegenhaltung beschreibt, daß die Polymermatrix den Wirkstoff mit einer kontinuierlichen effektiven Geschwindigkeit von der Oberfläche des Implantats an das sie umgebende Gewebe abgibt. Es wird allerdings nicht nachgewiesen, daß die Wirkstoffabgabe kontinuierlich mit konstanter Dosis erfolgt, sondern lediglich, daß die Wirkstoffabgabe ohne Unterbrechung innerhalb des beobachteten Zeitraums erfolgte und die Wirkstoffmenge ausreichte, die physiologische Wirkung zu entfalten. Selbst wenn eine kontinuierliche Wirkstoffabgabe mit konstanter Dosis erfolgt ist, beispielsweise wegen der begrenzten Aufnahmefähigkeit des sie umgebenden Zellgewebes, so bleibt immer noch die Schwierigkeit, den implantierten Festkörper aus Polymermatrix zu entfernen.

Dieses Problem wird von der vorliegenden Erfindung gelöst, indem ein Material, das sich in Körperflüssigkeiten biologisch abbaut, bereitgestellt wird. Darüberhinaus erfolgt die Abgabe des Wirkstoffs gemäß dieser Erfindung kontinuierlich mit gleicher Dosis im Sinne einer Reaktion nullter Ordnung über bis zu 200 Tage.

US-PS 38 67 533 beschreibt wäßrige Gelmischungen, die einen wasserunlöslichen pharmazeutisch oder kosmetisch wirksamen organischen Inhaltsstoff zur äußerlichen Anwendung enthalten. Indessen betrifft diese Druckschrift keine Arzneimittel in Depotform, die subkutan oder intramuskulär angewendet werden.

US-PS 36 89 634 beschreibt unlösliche quervernetzte Hydrogele, die in Wasser aufquellen. Sie sollen daher dazu geeignet sein, nach der Eingabe durch Diffusion aus dem Hydrogel Wirkstoffe an den Körper abzugeben. So ist es möglich, eine maximale Abgabe eines Wirkstoffs mit Retardwirkung zu erzielen, indem man das teilweise mit Wirkstoff aufgefüllte Hydrogel der benötigten Stelle im Körper zuführt. Sobald das Hydrogel durch Absorption der Körperflüssigkeiten anschwillt, erfolgt die Abgabe des Wirkstoffs bis zur Maximaldosis und fällt dann exponentiell aufgrund der Erschöpfung des Depots, durch das Diffusionsgleichgewicht des voll aufgequollenen Hydrogels.

Eine längere Wirkstoffabgabe mit konstanter Dosisrate ist somit nicht möglich. Wird weiterhin das Hydrogel nicht im Verdauungssystem eingesetzt, so bleibt es auch nach der Behandlung im Körper, da es von den Körperflüssigkeiten nicht abgebaut werden kann.

Polymerisate, die als Träger in wiederholt über längere Zeiträume zu verabreichende Arzneimittelzubereitungen mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffs verwendet werden, können zu Problemen führen, wenn der Körper sie nicht gleich ohne Bildung von schädlichen Produkten verstoffwechseln kann. Im allgemeinen werden bei solchen Arzneimittelzubereitungen keine Polymerisate als Träger verwendet, da die leicht verfügbaren Polymerisate in erster Linie wegen ihrer Stabilität bei nichtmedizinischen Anwendungen entwickelt wurden und im Stoffwechsel nicht leicht abgebaut werden.

Gegenstand der Erfindung und steroidhaltige Arzneimittel in Depotform, enthaltend eine Copolymer- Matrix sowie ggf., weitere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wobei das eine Monomere des Copolymerisats mehr als eine Hydroxyl- oder Carboxylgruppe enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Monomere des Copolymerisats 3,4-Dihydro-2H-pyran- 2-methyl-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-carboxylat) der Formel

ist und das Steroid in einer Menge bis zu etwa 50 Gew.-%, bezogen auf die Copolymer-Matrix, vorliegt.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Copolymerisat vernetzt und bildet eine Matrix oder Einbettmasse, die die steroide Verbindung zurückhält.

Als Verbindungen, die zwei oder mehr OH- und/oder COOH-Gruppen enthalten, kommen vorzugsweise Verbindungen in Frage, die im menschlichen Körper natürlich vorkommen und/oder gutartig für den menschlichen Körper sind. Als Beispiele von Verbindungen, die zwei oder mehr OH- und/oder COOH-Gruppen enthalten und für die Zwecke der Erfindung verwendet werden können, seien genannt:

a) Verbindungen, die zwei oder mehr OH-Gruppen enthalten: Glyzerin, Sorbit, Erythrit, Inosit, Glykole auf Basis von Polyäthylenoxyd, 4,4′-Dihydroxyphenyl-2,2-propan, 1,2-Dihydroxybenzol, 1,3-Dihydroxybenzol, 1,4-Dihydroxybenzol, 1,2,3-Trihydroxybenzol, 1,2,4-Trihydroxybenzol und 1,3,5-Trihydroxybenzol.
b) Verbindungen mit wenigstens einer OH-Gruppe und wenigstens einer COOH-Gruppe: Milchsäure, Apfelsäure, 2-Hydroxyisobuttersäure, 10-Hydroxydecansäure, 12-Hydroxyoctadecansäure, 12-Hydroxy-(cis)-9-octadecansäure, 2- Hydroxycyclohexancarbonsäure (Hexahydrosalicylsäure), 2-Hydroxy- 2-phenyl-(D)-propionsäure, Diphenylhydroxyessigsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, 2-Hydroxy-3- methyl-(D)-bernsteinsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 3- Hydroxybenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, 2,3-Dihydroxybenzoesäure, 2,4-Dihydroxybenzoesäure, 2,5-Dihydroxybenzoesäure, 2,6-Dihydroxybenzoesäure, 2,3,4-Trihydroxybenzoesäure, 2,4,5-Trihydroxybenzoesäure, 2,4,6- Trihydroxybenzoesäure und 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure.
c) Verbindungen mit zwei oder mehr COOH-Gruppen: Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, 1,2-Cyclohexandicarbonsäure, 1,3-Cyclohexandicarbonsäure, 1,4-Cyclohexandicarbonsäure, Phthalsäure, Isophthalsäure und Terephthalsäure.

Auch Gemische dieser Verbindungen können verwendet werden.

Als Steroidverbindungen können die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung ein oder mehrere Steroide enthalten, für die eine geregelte Freigabe gewünscht wird. Als Beispiele solcher Steroide sind Noräthisteron, Noräthisteronacetat, Spironolacton und Cortison zu nennen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die Arzneimittelzubereitungen Noräthisteron oder Noräthisteronacetat als Steroid.

Das Verhältnis des Steroids zum Copolymerisat, die in den Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung vorhanden sein können, kann in weiten Grenzen liegen. Vorzugsweise liegt das Steroid in wenigstens der gleichen Gewichtsmenge wie das Copolymerisat vor. Das Gewichtsverhältnis von Steroid zu Copolymerisat kann bis zu 90 : 10 betragen. Ein Gewichtsverhältnis von Steroid zu Copolymerisat von etwa 50 : 50 bis 60 : 40 ist besonders gut geeignet.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen werden hergestellt, indem eine Verbindung der vorstehenden Formel (I) mit wenigstens einer Verbindung, die mehr als eine OH- und/oder COOH-Gruppe enthält, in Gegenwart eines sauren Katalysators und der Steroidverbindung copolymerisiert wird.

Die Verbindung der vorstehenden Formel (I), die ein Gemisch von Stereoisomeren ist, ist eine hochsiedende, farblose Flüssigkeit mit sehr geringer oraler Toxizität ohne bekannte schädliche Wirkung auf die Haut. Sie kann mit Hilfe der folgenden Reaktionsfolge hergestellt werden:

Das Verfahren gemäß der Erfindung kann durchgeführt werden, indem die Verbindung der Formel (I) mit einer Verbindung, die zwei oder mehr OH- und/oder COOH-Gruppen enthält, oder mit einem Gemisch dieser Verbindungen in Gegenwart eines sauren Katalysators zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 60 bis 100°C, insbesondere bei etwa 80°C gemischt und dann die geeignete Menge des gewünschten Steroids zum erhaltenen Gemisch gegeben und homogen darin verteilt wird. Das hierbei erhaltene Gemisch kann dann der Härtung zweckmäßig bei erhöhter Temperatur überlassen werden.

Unter gewissen Umständen kann es zweckmäßig sein, die Copolymerisation während des anfänglichen Mischens der Verbindung der Formel (I) mit einer Verbindung mit zwei oder mehr OH- und/oder COOH-Gruppen oder mit einem Gemisch dieser Verbindungen zu unterbrechen. Dies kann beispielsweise durch Zusatz eines primären, sekundären oder tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, eines quaternären Ammoniumhydroxyds oder eines basischen anorganischen Oxyds oder Hydroxyds in einer zur Aufhebung der Aktivität des sauren Katalysators genügenden Menge geschehen. Das Steroid kann dann zugesetzt und gleichmäßig im erhaltenen Gemisch verteilt werden, worauf man die Copolymerisation durch Zusatz von weiterem sauren Katalysator bis zur Vollendung vonstatten gehen lassen kann.

Als saure Katalysatoren eignen sich für das Verfahren gemäß der Erfindung beispielsweise anorganische Säuren wie Salzsäure und Schwefelsäure, organische Säuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, und Lewis-Säuren, z. B. Zinkchlorid, Zinntetrachlorid, Aluminiumchlorid und Eisen(III)-chlorid. Bevorzugt als saurer Katalysator wird Eisen(III)-chlorid. Die verwendete Menge des sauren Katalysators ist nicht entscheidend wichtig, jedoch ist es zweckmäßig, etwa 0,01 bis 2,0%, insbesondere etwa 0,04 bis 1,0%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches, zu verwenden.

Das Mengenverhältnis der Verbindung der Formel (I) zur Verbindung mit zwei oder mehr OH- und/oder COOH-Gruppen kann variiert werden. Zweckmäßig sind stöchiometrische Mengen, jedoch ist die Verwendung von Mengen, die von der Stöchiometrie erheblich abweichen, ebenfalls möglich.

Die Copolymerisation kann in Gegenwart eines inerten, pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels oder eines inerten pharmazeutisch unbedenklichen Öls durchgeführt werden, wodurch die Art des erhaltenen Arzneimittels verändert wird. Als Öl eignet sich beispielsweise Olivenöl. Die inerten, pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel oder Öle können als solche zugesetzt werden oder als Lösungsmittel oder Dispergiermittel für andere Komponenten des Copolymerisationsgemisches dienen. Beispielsweise kann das Steroid im inerten pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel oder Öl gelöst oder dispergiert werden.

Die Herstellung eines vernetzten Copolymerisats unter Verwendung der Verbindung der Formel (I) und von Glyzerin kann durch das folgende vereinfachte Formelschema dargestellt werden:

Nach der Anwendung der Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung wird das Steroid über einen Zeitraum von beispielsweise 3 Monaten bis zu 2 Jahren allmählich daraus freigegeben. Gleichzeitig wird das Copolymerisat biologisch zu Substanzen abgebaut, die vom Körper leicht abgeschieden werden können. Wie bereits erwähnt, werden Copolymerisate bevorzugt, die aus der Verbindung der Formel (I) und einer im menschlichen Körper natürlich vorkommenden und/oder für den menschlichen Körper gutartigen Verbindung hergestellt worden sind. Die Hydrolyse, insbesondere die saure Hydrolyse dieser Copolymerisate führt vorwiegend zu den letztgenannten Verbindungen selbst. Im Falle eines Copolymerisats, das in der oben dargestellten Weise unter Verwendung von Glyzerin hergestellt worden ist, ergeben sich die folgenden Hydrolysenfragmente der Verbindung der Formel (I):

Alle diese Verbindungen sind für die Ausscheidung durch den Körper leicht oxydierbar.

Die Geschwindigkeit der Freigabe des Steroids aus einer Arzneimittelzubereitung gemäß der Erfindung kann nach verschiedenen Methoden geregelt und eingestellt werden. Beispielsweise kann bei einem Copolymerisat, das unter Verwendung gegebener Komponenten hergestellt worden ist, die Vernetzungsdichte verändert werden. Ebenso können beispielsweise Art und Menge des inerten pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels oder Öls, die in den Zubereitungen vorhanden sein können, verändert werden.

Es ist ein besonderes Merkmal der Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung auf Basis von vernetzten Copolymerisaten (d. h. Einbettmassen), daß diese Copolymerisate einen sog. glasartigen Zustand (in dem sie hart und spröde sind) und einen gummiartigen Zustand haben, wobei der Übergang vom glasartigen Zustand in den gummiartigen Zustand bei der sog. Einfriertemperatur oder Glastemperatur stattfindet. Nach dem Einsetzen einer solchen Arzneimittelzubereitung, deren Copolymerisat im glasartigen Zustand vorliegt, wird das Steroid allmählich freigegeben und gleichzeitig das Copolymerisat allmählich biologisch abgebaut. Dies hat eine allmähliche Senkung der Einfriertemperatur zur Folge. Wenn die Einfriertemperatur erreicht ist, nimmt das Copolymerisat Gummiartigkeit an und wird vollständig biologisch abgebaut. Wenn somit die Einfriertemperatur die Körpertemperatur erreicht, findet ein schneller Einsatz des Abbaus statt. Es ist somit offensichtlich, daß Arzneimittelzubereitungen auf Basis von vernetzten Copolymerisaten, die zunächst eine etwa oberhalb der Körpertemperatur liegende Einfriertemperatur haben, äußerst erwünscht sind.

Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung können beispielsweise durch subkutane oder intramuskuläre Injektion oder durch Implantation angewendet werden. Im Falle der Arzneiformen für die Injektion kann eine Arzneimittelzubereitung mit geeigneter Teilchengröße in einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägermaterial, das für die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung geeignet ist, dispergiert werden. Durch geeignete Wahl der Teilchengröße und Teilchengrößenverteilung im Dispergiermittel kann die Geschwindigkeit der Freigabe des Steroids geregelt werden. Als Arzneiformen für die Implantation eignen sich beispielsweise Pellets, Filme, Scheiben und Stäbchen. Diese Implantatformen können in üblicher Weise hergestellt werden. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert:

Beispiel 1

Zur Herstellung einer Polymermatrix, in der das Verhältnis der Verbindung (I) zu Glyzerin 3 : 2 betrug und die 50 Gew.-% Noräthisteron enthielt, wurden die folgenden Bestandteile verwendet:

Glyzerin 215,5 mg 3,4-Dihydro-2H-pyran-2-methyl-(3,4-
dihydro-2H-pyran-2-carboxylat) (Verb. I) 790,0 mg Eisen(III)-chlorid 1,0 mg Noräthisteron1006,5 mg

Eine Lösung des Eisen(III)-chlorids im Glyzerin wird auf 80°C erhitzt, worauf die Verbindung (I) tropfenweise zugesetzt wird, während zwischen den Zugaben erwärmt und gerührt wird. Die Verbindung (I) ist zunächst mit dem Glyzerin unverträglich, jedoch wird durch allmähliche portionsweise Zugabe und Erwärmen, bis das Gemisch zu einer Phase wird, ein Stadium erreicht, in dem das Glyzeringemisch die zugesetzten Portionen der Verbindung (I) leicht annimmt und homogen wird.

Nachdem stöchiometrische Mengen der Verbindung (I) zu Glyzerin erreicht sind, wird das Gemisch von der Heizvorrichtung genommen, worauf das Noräthisteron zugesetzt und unter Bildung einer homogenen Paste eingearbeitet wird. Diese Paste wird anschließend bei einer Temperatur von 80°C gehalten, bis die Polymerisation beendet ist und die gewünschte Polymermatrix erhalten wird.

Die vorstehend genannte Paste kann zur Herstellung von Scheiben für die Implantation wie folgt verwendet werden:

Bevor die Polymerisation vollendet ist, wird die Paste auf einer Polyäthylenfolie ausgebreitet, mit einer zweiten Polyäthylenfolie bedeckt und in eine Presse gelegt, die, wenn wie geschlossen ist, zwischen den Polyäthylenfolien einen Spalt der gewünschten Dicke für die Copolymermatrix läßt. Die Paste wird einer Temperatur von 80°C ausgesetzt, bis die Polymerisation beendet ist. Die Folie aus Noräthisteron/Polymermatrix wird, während sie noch weich ist, zu flachen Scheiben gestanzt. Nachdem die Erhärtung stattgefunden hat, werden die Polyäthylenfolien abgestreift.

Beispiel 2

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Polymermatrix, die 45,3 Gew.-% Noräthisteron enthält, aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Glyzerin 91,2 mg Verbindung (I)332,9 mg Eisen(III)-chlorid 0,5 mg Noräthisteron382,8 mg

Beispiel 3

In 26,2 g 1,2,6-Hexantriol und 18,4 g Glyzerin wurden 0,4 g wasserfreie p-Toluolsulfonsäure gelöst. Das Gemisch wurde auf dem Dampfbad erhitzt, während 44,8 g 3,4-Dihydro-2H-pyran-2-methyl-(3,4-dihydro-2H-pyran-2- carboxylat) (Verbindung I) allmählich unter Rühren während einer Zeit von 1,5 Stunden zugesetzt wurden. Hierbei wurde ein klares, gelbes, viskoses Prepolymeres erhalten, das weitere 20 Minuten erhitzt wurde. Das Prepolymere wurde gekühlt, worauf 0,2 g t.-Butylamin und anschließend 89,6 g 3,4-Dihydro-2H-pyran-2-methyl-(3,4-dihydro-2H-pyran- 2-carboxylat) zugesetzt wurden. Hierbei wurde ein hellgelber Sirup erhalten, der viele Wochen bei Raumtemperatur gelagert werden konnte.

In 5 g des in der beschriebenen Weise hergestellten Prepolymeren wurden 5 g mikrokristallines Noräthisteron eingerührt. Nach guter, gleichmäßiger Verteilung des Noräthisterons im Gemisch wurden 0,025 g wasserfreie p- Toluolsulfonsäure in 0,225 g 1,2,6-Hexantriol schnell eingerührt, worauf die Temperatur auf 100°C erhöht wurde. Nachdem diese Temperatur 4 Stunden eingehalten worden war, wurde ein hellbrauner undurchsichtiger Feststoff erhalten, der Noräthisteron in einer Polymermatrix dispergiert enthielt.

Beispiel 4

Eine Lösung von 0,021 g wasserfreiem Eisen(III)-chlorid in 9,2 g wasserfreiem Glyzerin wurde auf 80°C erhitzt. Dieser Lösung wurden allmählich unter Rühren 33,6 g der Verbindung (I) zugesetzt. Diese Zugabe wurde tropfenweise vorgenommen. Weitere Zugaben erfolgten erst, nachdem das Gemisch homogen geworden war. Nach 30 Minuten war die Verbindung (I) vollständig zugesetzt und es wurde eine hellgelbe, klare Flüssigkeit erhalten.

3 Gew.-% Cortison wurden in der in der beschriebenen Weise erhaltenen Flüssigkeit gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei 80°C gehalten, wobei eine feste, harte, spröde Polymermatrix erhalten wurde.

Beispiel 5

Der in Beispiel 4 beschriebene Versuch wurde wiederholt mit dem Unterschied, daß 8,4 Gew.-% Spironolacton in die Polymermatrix eingearbeitet wurden. Das erhaltene Produkt war ein spröder Feststoff.

Claims

1. Steroidhaltige Arzneimittel in Depotform, enthaltend eine Copolymer- Matrix sowie ggf. weitere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wobei das eine Monomere des Copolymerisats mehr als eine Hydroxyl- oder Carboxylgruppe enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Monomere des Copolymerisats 3,4-Dihydro-2H-pyran- 2-methyl-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-carboxylat) der Formel ist und das Steroid in einer Menge bis zu etwa 50 Gew.-%, bezogen auf die Copolymer-Matrix, vorliegt.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Steroid Noräthisteron (17α -Äthinyl-17β -hydroxy-4-östren-3- on) oder sein 17β -Acetat ist.