DE2628057A1

DE2628057A1 - Neue lineare polyestersalze, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung

Info

Publication number: DE2628057A1
Application number: DE19762628057
Authority: DE
Inventors: Andrew G Tsuk
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1975-06-25
Filing date: 1976-06-23
Publication date: 1977-01-27
Also published as: BE843443A; US4010196A; SE7607268L; FR2384805B1; JPS525711A; FR2384805A1; CA1074812A; GB1503107A

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

D-BOOO MÜNCHEN *O. BAUERSTRASSE 22 - FERNRUF (089) 37 65 83 - TELEX 52152O8 ISAR □ .POSTANSCHRIFT: D-8O0O MÜNCHEN 43. POSTFACH 7βΟ

München, den 23. Juni 1976 M/17 133

Neue lineare Polyestersalze» Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

Die Erfindung betrifft neue lineare Polyestersalze und deren Verwendung als Matrixmaterial für Medikamente, die bei Menschen und Warmblütern brauchbar sind.

Die Erfindung betrifft somit Polyestersalze der Formel:

0 R X-Q- (-G-CH-O)m - H

609884/1200

M/17 133 * I

worin X für ein Alkalimetall» Wasserstoff oder eine Kombination der beiden steht, R die Bedeutungen Methyl oder Wasserstoff besitzt und m einen Wert von ungefähr 3 bis ungefähr 30 aufweist. Diese neuen linearen Polyestersalze sind brauchbar als absorbierbare Matrixmaterialien für Depotmedikament-Dosisformen.

Es gibt zahlreiche Veröffentlichungen, die Kombinationen von Polymeren und Medikamenten offenbaren, welche bei oraler Einnahme dieser Medikamente zu einer fortgesetzten oder verzögerten Freisetzung der Arzneimittel führen. Der orale Weg weist einen wesentlichen Nachteil auf, wenn er in Verbindung mit einer Retardformulierung (sustained ■ release formulation) angewendet wird insofern, als Körp'erfluide den Polymerteil der Formulierung durchdringen, was zum Anschwellen und zum Bruch des Schutzüberzugs und somit zu einer Freisetzung des Medikaments in seiner Gesamtheit führt. Kürzlich wurde in der US-PS 3 773 919 die Verwendung eines Polylactide in Kombination mit Medikamenten offenbart» das dann unter die Haut eines Warmblüters eingeführt wurde» um einen Retardeffekt hervorzurufen. Die in der US-PS 3 773 919 verwendeten Polymeren besitzen ein hohes Molekulargewicht und weisen verschiedene Nachteile auf. Insbesondere hat die in dieser Patentschrift beschriebene Formulierung zu langsamen Absorptionsraten im Körper geführt; diese Formulierungen weisen eine hohe Viskosität auf, die zu einer schwierigen Handhabung der Medikamente beim Vermischen geführt haben, und die hohen Schmelzpunkte der Mischung hat die Verwendung bestimmter, hitzeempfindlicher Medikamente unmöglich gemacht. Demgegenüber hat es sich bei den Polyestern mit niedrigem Molekulargewicht um klebrige» halbfeste Substanzen oder Sirups gehandelt, die schwierig zu handhaben sind. Sie weisen auch eine relativ hohe Säurezahl auf, was zu Problemen hinsichtlich einer Gewebereizung führt.

60988A/1200

M/17 133

Es wurde festgestellt» daß die durch die vorliegende Erfindung definierten Mittel ein relativ niedriges Molekulargewicht aufweisen und dennoch harte ι spröde und nicht-klebrige Feststoffe sind, die zur Verwendung bei Formulierungen absorbierbarer Depotdosisformen ausgezeichnet geeignet sind. Dieses Ergebnis ist insofern überraschend," als die US-PS 3 755 558 lehrt» daß die Polyester |nit höherem Molekulargewicht» selbst mit einem Molekulargewicht von 32 000» etwas klebrig und somit für Formulierungen nicht geeignet sind. Die vorliegende Erfindung besteht aus einem Polyestersalz mit einem niedrigeren Molekulargewicht, das geeignete Absorptionsraten aufweist» während die bei Polyestern mit höherem Molekulargewicht auftretenden Schwierigkeiten überwunden werden. Zusätzlich lösen die erfindungsgemäßen Natrium- und/oder Kaliumsalze das zuvor beschriebene Aciditätsproblem.

Die neuen erfindungsgemäßen linearen Polyestersalze können durch die Formel

0 R
2 - 0 - (-C-CH-O)m H

dargestellt werden, worin: X für ein Alkalimetall, Wasserstoff oder eine Mischung von beiden steht, R die Bedeutungen Methyl oder Wasserstoff besitzt und der Mittelwert von m ungefähr 3 bis ungefähr 30 beträgt, unter der Voraussetzung» daß mindestens 20 ^ von X für ein Alkalimetall steht und mindestens 20 $ von R die Bedeutung Methyl besitzt. Die neuen Salze sind in den meisten organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform, Aceton, DMF, DMSO, Ä'thylenglykolmonoäthylacetat» Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, MEK, N»N-Diäthylacetaniid, Diäthylenglykolmonoäthyl-

609 8 8 4/1200

M/17 133 ^

äther und Dioxan, löslich.

Die neuen erfindungsgemäßen linearen Polyestersalze können aus Polymeren oder Copolymeren hergestellt werden» die im wesentlichen auf die in der hier in bezug genommenen US-PS 2 362 511 beschriebene Weise hergestellt werden. Brauchbare Polymere oder Copolymere, die in die neuen erfindungsgemässen Salze überführt werden können, werden aus einem Material hergestellt, das ungefähr 20 % bis ungefähr 100 $> Milchsäure und ungefähr 0 ?& bis ungefähr 80 "$> Glykolsäure enthält. Zum erhaltenen Polymeren oder Copolymeren gibt man wasserfreies Natriumcarbonat zu und erhitzt die Mischung ungefähr 2 (Tage auf ungefähr 90⁰C. Zusätzliche Kettenenden werden durch das Nebenprodukt Wasser vermittels einer Hydrolyse des Polymeren gebildet. Die erhaltenen neuen Salze weisen ein Molekulargewicht von weniger als 2000 und einen Schmelzpunkt von 60 bis 70⁰C auf.

Diese neuen linearen Polyestersalze finden ihre besondere Verwendung als absorbierbares Matrixmaterial für Medikamente, Jegliches Medikament, das bis zu 80⁰C stabil ist, kann in die geschmolzene Flüssigkeit der neuen erfindungsgemäßen Salze eingearbeitet werden.

Typische Medikamente, die man mit Hilfe der vorliegenden Erfindung verabreichen kann, sind beispielsweise Peptide, wie das IH-FSH-Releasing-Hormon, Somatostatin, Pentagastrin, Oxytocin, Insulin und verwandte Verbindungen, Isosorbid-2-mononitrat, Isosorbiddinitrat, Pentaerythritolträte, Nitroglycerin und dergleichen, Prostaglandine und Prostaglandinanaloge, stärkere und schwächere Tranquilizer, Antidepressiva, Kardiotonika, Testosteron und andere Androgene und Derivate, Progesteron und andere Progestine und Derivate, natürliche Östrogene und Derivate,Ergotalkaloide und Derivate, Colchicin und Propranolol und andere Antiadrenergi-

609884/1200

M/17 133 £*

ka. Weitere typische Medikamente sind Isoprcterenol, Phenylephrin und andere Adrenergika» Hydrocortison, Prednison, Triamcinolon und andere Adrenocorticoide, Acetanimophen» Codein» Propoxyphen und andere Analgetika» Antidiarrhoemittel» Apoaiorphin, Atropin» Korphin und andere Alkaloide* Buclizin» Cyclizin» Prochlorperazin und andere Antiemetika» Hydralazin» Methyldopa und andere antihypertensive Mittel* Sedativa und Hypnotika, Enzyme, antibakterielle Mittel, antimikrobielle Mittel, Nährmittel, Heparin und andere Antikoagulantien. Man kann bis zu 70 Gew.-j£ an Medikament, bezogen auf das Gewicht des Polymeren, in das neue Matrixmaterial einarbeiten.

Das Medikament und das neue erfindungsgemäße Polyestersalz können nach irgendeiner der bekannten Methoden vermischt werden. Eine bevorzugte Methode besteht darin, daß man das Matrixmaterial'erhitzt, bis es geschmolzen ist, das Medikament zugibt, kühlt und dann die erhaltene Mischung in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie Erdnußöl, suspendiert. Diese Arbeitsweise ist brauchbar für eine Injektion. Zu anderen annehmbaren Methoden zur Herstellung und Verabreichung der Formulierung des obigen Typs gehören das Auflösen des Matrixmaterials in PEG 200, 300 oder 400, Zusetzen des Medikaments und Durchführen der Injektion. Ein Implantieren von Pellets in das subkutane Zellgewebe oder Muskelgewebe führt auch zu einer annehmbaren Retarddosisform. Die neuen Salze finden eine besondere Verwendung als Matrixmaterial für die Verbindung der Formel (Butaclamol ü.S.-Patentschrift 3 657 250):

60988A/1200

H/17 133 L

OH

Diese besondere Verbindung ist brauchbar als Depressivum für das zentrale Nervensystem» als anti-konvulsives Mittel und als anti-inflaminatorisches Kittel.

Kart mischt das Butaclamol in die geschmolzenen erfindungsgemäuen Polyestersalze ein. Das hierin enthaltene Butaclaaal stellt einen prozentualen Gewichtsanteil von bis zu ungefähr 70 Jfe der Mischung dar. Man kann die Mischung unterteilen und in Dosisformen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel

Man stellt im wesentlichen nach der Arbeitsweise der US-PS 2 362 511 ein Copolymeres aus gleichen molaren Mengen an GXykclsäure und Milchsäure her. Der erhaltene, klebrige hallbfeste Stoff weist eine Säurezahl von 0,564 Killiäqui-TraXenten/g auf. Zu 500 g dieses Produkts gibt man 21 g wasserfreies Fa₉CO₇ und hält die Mischung 42 Std. bei 12J bis 12b°C, wobei man gelegentlich umrührt. Pas Ka2C0^ löst sich vollständig auf. Das durch die Reaktion zwischen

609884/12QQ

M/17 153 %

dem Polyester und Na₂CO, gebildete Wasser wird "beim Verfahren vermittels der Hydrolyse von einigen der Esterbindungen aufgebraucht, was durch die Tatsache belegt wird, daß das endgültige Produkt noch immer eine Säurezahl von 0,25 Milliäquivalenten/g aufweist. Dieser Wert stellt zusammen mit dem Natriumgehalt, der 0,783 Milliäquivalenten/g entspricht, die Carboxylkettenenden und somit die Anzahl an Mol Polyester/g, dar. Weitere Berechnungen aus den obigen Werten zeigen, daß bei diesem Produkt X für 76 % Na und 24 $> H steht, m den Wert von 14» 3 besitzt und R für 50 # und 50 $ H steht. Beim Produkt handelt es sich um einen

klaren, leicht bernsteinfarbenen, spröden und nicht-klebrigen Feststoff. Er ist in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln löslich, wobei sich !lösungen mit geringer Viskosität bilden. Beim Erhitzen erweicht er allmählich und wird bei Temperaturen unterhalb 70⁰C flüssig.

Beispiel

Man befolgt die Arbeitsweise des Beispiels 1, mit der Ausnahme, daß man alleine Milchsäure verwendet. Zu 792 g eines farblosen Polymilchsauresxrups mit einer Säurezahl von 2,09 Milliäquivalenten/g gibt man 100 g wasserfreies Na₂CO, und hält die Mischung mehrere Tage bei 90 bis 100⁰C, wobei man gelegentlich umrührt. Wie im Beispiel 1 werden durch das Nebenprodukt Wasser vermittels Hydrolyse zusätzliche Kettenenden gebildet, und die endgültige Säurezahl beträgt 0,731 Milliäquivalente/g. Die Untersuchung des Natriumgehalts ergibt 5»05 Gew.-?fc, oder 2,20 Milliäquivalente/g, was 75 1° der gesamten Carboxylendgruppen von 2,931 Milliäquivalenten/g entspricht. Weitere Berechnungen ergeben für m einen Wert von 4,3. In diesem Fall steht R für CH, und X zu 75 $ für Na und zu 25 $> für H. Das Produkt ist farblos und dem Produkt des Beispiels 1 in jeglicher Hinsicht gleichartig.

609884/1200

M/17 133

Beispiel 3

Man bringt 351 g (4,5 Mol) reine, kristalline Glykolsäure, 131 ml (1,5 Mol) Milchsäure von USP-Qualität (85 %) und 774 ml destilliertes Wasser in einen mit einem Stickstoffeinperlrohr, einem Thermometer, einem Heizmantel, einem Kühler und einer Vorlage versehenen Harzkessel ein. Unter einem langsamen Stickstoffstrom wird Wasser unter Atmosphärendruck abdestilliert, bis die Temperatur des Kolbens ungefähr 180⁰C erreicht hat; dann wird die Destillation unter Aspiratorvakuum fortgesetzt, bis die Kolbentemperatur 219⁰C erreicht hat, was eine Gesamtdestillationszeit von ungefähr 12 Std. ergibt. Die Säurezahl der abgekühlten, festen Schmelze beträgt 0,543 Milliäquivalente Carboxyl/g Produkt, was ein Molekulargewicht von 180 andeutet. Hierzu gibt man 18,0 g EapCO, wie in Beispiel 1 und man erhält χ = 90 ft, R = 25 % Methyl und 75 # Wasserstoff, m = 16.

BeisDiel

Man bringt 217 g (2,8 Mol) reine kristalline Glykolsäure, 105 ml (1,2 Mol) Milchsäure von USP-Qualität (85 #) und 394 ml destilliertes Wasser in den Harzkessel wie in Beispiel 3 ein und destilliert das Wasser unter atmosphärischem Druck ab, bis die Kolbentemperatur ungefähr 180⁰C erreicht hat und setzt dann die Destillation unter Aspiratorvakuum fort, bis die Kolbentemperatur 205⁰C erreicht hat, was eine Gesamtdestillationszeit von ungefähr 10 Std. ausmacht. Die Säurezahl der abgekühlten, festen Schmelze beträgt 0,819 Milliäquivalente Carboxyl/g Produkt, was ein Molekulargewicht von 1200 anzeigt. Man gibt 8,3 g wie in Beispiel 1 beschrieben zu und erhält X = 55 R = 30 $> Methyl und 70 % Wasserstoff, m = 14.

609884/12QQ

M/17 133 . -S

Beispiel 5

Glycolsäure in wäßriger lösung, nämlich 570 ml, die 465 g Säure enthalten (6,0 Mol), HO ml MilchsäureAnoh' USP-Qualität (85 $>) und 470 ml destilliertes Wasser werden wie in Beispiel 3 "beschrieben in den Harzkessel eingebracht, und das Wasser wird unter atmosphärischem Druck abdestilliert, bis die Kolbentemperatur'ungefähr löp C erreicht hat, anschliessend wird die Destillation unter Aspiratorbedingungen fortgesetzt, bis die Kolbentemperatur 255⁰O erreicht hat, was eine Gesamtdestillationszeit von ungefähr 16 Std. ausmacht. Die Säurezahl der abgekühlten, festen Schmelze beträgt 0,670 Kill!äquivalente Carboxyl/g Produkt, was ein Molekulargewicht von 1500 anzeigt. Man gibt 16,3 g Na₂CO, zu. Man erhält X= 65%, R = 21 % Methyl und 79 $ Wasserstoff, m = 16.

Beispiel

Glykolsäure in wäßriger Lösung, nämlich 314 ml, die nach Titration 794 mg/ml enthalten (3,4 Mol), 190 ml (2 Mol) Milchsäure von USP-Qualität (85 %) und 300 ml destilliertes Wasser werden wie in Beispiel 3 beschrieben in den Harzkessel eingebracht, und das Wasser wird unter atmosphärischem Druck abdestilliert, bis die Kolbentemperatur ungefähr 18C⁰C erreicht hat und dann wird die Destillation unter Aspiratorbedingungen fortgesetzt, bis die Kolbentemperatur 201⁰C erreicht hat, was insgesamt ungefähr 16 Std. erfordert. Die Säurezahl der abgekühlten, festen Schmelze beträgt 0,81 Milliäquivalente Carboxyl/g Produkt, was ein Molekulargewicht von 1200 anzeigt. Hierzu gibt man 21,9 g Na₂CO₇ wie in Beispiel 1 und erhält X = 85 $, R = 37 % Methyl und 6? & Wasserstoff und m = 11.

609884/1200

M/17 133 Λ

Beispiel 7

Man befolgt die Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Ausnahme, daß man alleine Milchsäure verwendet. Zu 67»3 g eines farblosen Sirups aus Polymilchsäure mit einer Säurezahl von 1,49 in Milliäquivalenten/g gibt man 8,3 g gepulvertes wasserfreies Kaliumcarbonat. Man hält ungefähr 8 Std. in einem Ölbad bei 125⁰C, wobei man gelegentlich umrührt. Der erhaltene klare Peststoff weist eine Säurezahl von 0,68 Milliäquivalenten/g auf. Er ist in üblichen organischen Lösungsmitteln, nicht jedoch in ¥asser, löslich. Wenn der Feststoff in kleine Stücke zerbrochen wird, bleibt er bei Raumtemperatur frei fließfähig. Beim Berühren ist er etwas klebrig, was einen Erweichungspunkt in der Nähe der Körpertemperatur anzeigt. In diesem Falle steht R für Methyl und X für 71 % K und 29 1= H. Der Wert für m beträgt 5»2.

Auf ähnliche Weise kann man die Lithiumsalze herstellen. Lithium ist jedoch toxisch, so daß derartige Salze bei Menschen nicht für Medikamentdosisformen gebraucht werden können.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind die Magnesiumsalze der Polyester, wie dies im nachfolgenden Beispiel erläutert wird.

Beispiel 8

Zu 67,3 g farblosem Sirup aus Polymilchsäure des vorhergehenden Beispiels gibt man 2,4 g gepulvertes Magnesiumoxid. Man hält die Mischung ungefähr 8 Std. in einem Ölbad bei 125⁰C, wobei man gelegentlich umrührt. Während dieser Zeit verdickt sich die Mischung merklich und wird milchig. Beim Kühlen ist das Produkt ein milchiger, nicht-klebriger Fest-

- 10 -

609884/ 1 200

M/17 133 AA

stoff, der in üblichen organischen Lösungsmitteln, nicht jedoch in Wasser, löslich ist. Die Art dieses Produkts ist komplex, da Magnesium Salze mit einer oder zwei Carboxylgruppen bilden kann und nur das zweite Salz Wasser als Nebenprodukt liefert. Daher können der Neutralisationsgrad und der Polymerisationsgrad aus den zugänglichen Daten nicht berechnet werden. Die Titration mit Base in nicht-wäßrigen Medien ergibt zwei Endpunkte bei 0,51 bzw. 1,75 Milliäquivalenten/g.

Auf gleiche Weise kann man Magnesiumsalze herstellen, indem man 0,2 bis 2 Mol Magnesium/Mol P.olyester einsetzt.

Versuche zur Herstellung der Calciumsalze unter Verwendung desselben Polyesters wie in Beispiel 8 beschrieben (67,3 g, 0,1 Mol) und Calciumcarbonat (6,0 g, 0,06 Mol) waren bei Temperaturen bis zu 200⁰C herauf nicht erfolgreich, offensichtlich aufgrund der Unlöslichkeit des Calciumcarbonats im Polyestersirup.

Organische Basen, wie Ithylendiamin, führen nicht zu einer Verfestigung, obgleich sie im Polyester löslich sind.

Die erfindungsgemäßen linearen Polyestersalze sind besonders brauchbar zur Herstellung von Dosisformen bei der Behandlung von Rindermastitis. In der am selben Tag eingereichten anhängigen Anmeldung S.N. 590 358 von Gerald .L. Reuter und Andrew G. Isuk, auf die hier Bezug genommen wird, sind feste Dosisformen zur Behandlung von Rindermastitis beschrieben und beansprucht, die zu ungefähr 30 bis 70 Gew.-$ der Dosisform aus mindestens einem, in einem Polyester innig dispergierten antimikrobiellen Mittel bestehen, wobei der Polyester ein Molekulargewicht von weniger als 2000, einen GlykolSäuregehalt von ungefähr 60 bis 80 Mol-# und einen Milchsäuregehalt

- 11 -

609884/1200

Μ/17 133

von ungefähr 20 bis 40 Mol-% aufweist. Die bevorzugten mikrobiellen Mittel sind Breitbandspektrumantibiotika, wie Chlortetracyclin, Oxytetracyclin und Tetracyclin. Man kann die 'Polyester der genannten Anmeldung in jeglicher Hinsicht und mit äquivalenten Ergebnissen durch die linearen, erfindungsgemäßen Polyestersalze ersetzen.

- 12 -

809884/1 200

Claims

M/17 133

AS

PATENTANSPRÜCHE

1J Polyestersalze der Formel

O R
X-O -(C-CH-O)m-H

worin X für ein Alkalimetall» Wasserstoff oder eine Mischung von "beiden steht, R die Bedeutungen Methyl oder Wasserstoff besitzt und der Mittelwert von m ungefähr 3 bis ungefähr 30 beträgt, unter der Voraussetzung, daß mindestens 20 $ von X für ein Alkalimetall steht und mindestens 20 $ von R die Bedeutung Methyl besitzt.
2. Polyestersalze gemäß Anspruch 1, worin das Alkalimetall Natrium ist.
3. Polyestersalze gemäß Anspruch 1, worin das Alkalimetall Kalium ist.
4. Magnesiumsalze von Polyestern mit einem Molekulargewicht von weniger als 2000, einem Glykolsäuregehalt von 0 bis 80 Mol-# und einem Milchsäuregehalt von ungefähr 20 bis 100 %.
5. Verfahren zur Herstellung eines Polyestersalzes gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Polymeres der Milchsäure mit niederem Molekulargewicht oder

Θ09884/1200

M/17 133

ein Copolymeres aus Milchsäure und Glykolsäure mit niedrigem Molekulargewicht schmilzt und zur mindestens teilweisen Neutralisation des Polymeren oder Copolymeren ein AJcalimetallcarbonat zugibt.
6. Arzneimittel in Form eines absorbierbaren Depotmedikaments, hergestellt durch Vermischen eines Polyestersalzes gemäß Anspruch 1 mit einem Medikament.
7. Mittel gemäß Anspruch 6, hergestellt durch Erhitzen des Polyestersalzes bis zum geschmolzenen Zustand, Zugeben des Medikaments und Abkühlen der Mischung.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, hergestellt durch Auflösen des Polyestersalzes in einem Polyathylenglykol und Zusetzen des Medikaments.

-U-

6098Ö4/1200