CH627651A5

CH627651A5 - Process for the preparation of pharmaceuticals which contain a copolymer and a steroid compound, and pharmaceuticals prepared by the process

Info

Publication number: CH627651A5
Application number: CH1606576A
Authority: CH
Inventors: Neil Bonnette Graham
Original assignee: Univ Strathclyde
Priority date: 1975-12-29
Filing date: 1976-12-23
Publication date: 1982-01-29
Also published as: JPS6117807B2; FR2336936A1; FR2336936B1; DE2658407C2; HK8986A; JPS642569B2; GB1572598A; DE2658407A1; JPS5296723A; JPS6150926A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Arzneimittel und neue, nach dem Verfahren hergestellte Arzneimittel.

Polymerisate, die als Träger in wiederholt über längere Zeiträume zu verabreichenden Arzneimitteln mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffs verwendet werden, können zu Problemen führen, wenn der Körper sie nicht gleich ohne Bildung von schädlichen Produkten verstoffwechseln kann. Im allgemeinen werden bei solchen Arzneimitteln keine Polymerisate als Träger verwendet, da die leicht verfügbaren Polymerisate in erster Linie wegen ihrer Stabilität bei nicht-medizinischen Anwendungen entwickelt wurden und im Stoffwechsel nicht leicht abgebaut werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Arzneimittel, welche eine Mischung von a) einem Copolymerisat der Verbindung der Formel

COOCM

mit wenigstens einer Verbindung, die mehr als eine OH-Gruppe oder COOH-Gruppe oder mindestens eine OH-Gruppe und mindestens eine COOH-Gruppe enthält, und b) einer Steroiden Verbindung enthalten, wird durchgeführt, indem eine Verbindung der vorstehenden Formel (I) mit einer Verbindung, die zwei oder mehr OH- oder COOH-Gruppen oder mindestens eine OH-Gruppe und mindestens eine COOH-Gruppe enthält oder mit einem Gemisch solcher Verbindungen in Gegenwart eines sauren Katalysators und einer Steroidverbindung copolymerisiert wird.

Die Verbindung der vorstehenden Formel (I), die ein Gemisch von Stereoisomeren ist, ist eine hochsiedende, farblose Flüssigkeit mit sehr geringer oraler Toxizität ohne bekannte schädliche Wirkung auf die Haut. Sie kann mit Hilfe der folgenden Reaktionsfolge hergestellt werden:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

h2c=cu— c:i3

Propylon

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0.

V

H2C=CH—Clio

Acrolein

Erhitzen auf 19o C

V

Acrolein dimeres

■CIIO

Metallalkoxyd

V

'C00CII

(I)

Als Verbindungen, die zwei oder mehr OH- und/oder COOH-Gruppen enthalten, kommen vorzugsweise Verbindungen infrage, die im menschlichen Körper natürlich vorkommen und/oder gutartig für den menschlichen Körper sind. Als Beispiele von Verbindungen, die zwei oder mehr OH-und/oder COOH-Gruppen enthalten und für die Zwecke der Erfindung verwendet werden können, seien genannt:

a) Verbindungen, die zwei oder mehr OH-Gruppen enthalten: Glyzerin, Sorbit, Erythrit, Inosit, Glykole auf Basis von Polyäthylenoxyd, 4,4'-Dihydroxyphenyl-2,2-propan, 1,2-Di-hydroxybenzol, 1,3-Dihydroxybenzol, 1,4-Dihydroxybenzol, 1,2,3-Trihydroxybenzol, 1,2,4-Trihydroxybenzol und 1,3,5-Trihydroxybenzol.

b) Verbindungen mit wenigstens einer OH-Gruppe und wenigstens einer COOH-Gruppe: Milchsäure, Apfelsäure, 2-Hydroxyisobuttersäure, 10-Hydroxydecansäure, 12-Hydro-xyoctadecansäure, 12-Hydroxy-(cis)-9-octadecensäure, 2-Hy-droxycyclohexancarbonsäure (Hexahydrosalicylsäure), 2-Hy-droxy-2-phenyl-(D)-propionsäure, Dipehnylhydroxyessigsäu-re, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, 2-Hydroxy-3-methyl-(D)-bernsteinsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 3-Hydro-xybenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, 2,3-Dihydroxyben-zoesäure, 2,4-Dihydroxybenzoesäure, 2,5-Dihydroxybenzoe-säure, 2,6-Dihydroxybenzoesäure, 2,3,4-Trihydroxybenzoe-säure, 2,4,5-Trihydroxybenzoesäure, 2,4,6-Trihydroxybenzoe-säure und 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure.

c) Verbindungen mit zwei oder mehr COOH-Gruppen: Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, 1,2-Cyclohexandicarbonsäure, 1,3-Cyclohexandicarbon-

40 säure, 1,4-Cyclohexandicarbonsäure, Phthalsäure, Isophthal-säure und Terephthalsäure.

Auch Gemische dieser Verbindungen können verwendet werden.

Als Steroidverbindungen können ein oder mehrere Steroi-45 de, für die eine geregelte Freigabe gewünscht wird, vorzugsweise Schwangerschaftssteroide (progestational steroids) verwendet werden. Steroidverbindung bezeichnet dabei eine Verbindung bzw. Verbindungen mit dem vier Blütenkreise aufweisenden, (tetrazyklischen) Zyklopentaphenanthren-Skelett. Als so Beispiele solcher Steroide sind Noräthisteron. Noräthisteronacetat, Spironolacton und Cortison zu nennen. Vorzugsweise werden Noräthisteron oder Noräthisteronacetat als Steroid verwendet.

Das Verhältnis der Steroids zum Copolymerisat kann in ss weiten Grenzen liegen. Vorzugsweise liegt das Steroid in wenigstens der gleichen Gewichtsmenge wie das Copolymerisat vor. Das Gewichtsverhältnis von Steroid zu Copolymerisat kann bis zu 90:10 betragen. Ein Gewichstverhältnis von Steroid zu Copolymerisat von etwa 50:50 bis 60:40 ist besonders 60 gut geeignet.

Das Verfahren gemäss der Erfindung kann durchgeführt werden, indem die Verbindung der Formel (I) mit einer Verbindung, die zwei oder mehr OH- und/oder COOH-Gruppen enthält, oder mit einem Gemisch dieser Verbindungen in Ge-65 genwart eines sauren Katalysators zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 60 bis 100 °C, insbesondere bei etwa 80 °C gemischt und dann die geeignete Menge des gewünschten Steroids zum erhaltenen Gemisch gegeben und homogen

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darin verteilt wird. Das hierbei erhaltenen Gemisch kann dann der Härtung zweckmässig bei erhöhter Temperatur überlassen werden.

Unter gewissen Umständen kann es zweckmässig sein, die Copolymerisation während des anfänglichen Misehens der Verbindung der Formel (I) mit einer Verbindung mit zwei oder mehr OH- und/oder COOH-Gruppen oder mit einem Gemisch dieser Verbindungen zu unterbrechen. Dies kann beispielsweise durch Zusatz eines primären, sekundären oder tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, eines quaternären Ammoniumhydroxyds oder eines basischen anorganischen Oxyds oder Hydroxyds in einer zur Aufhebung der Aktivität des sauren Katalysators' genügenden Menge geschehen. Das Steroid kann dann zugesetzt und gleichmässig im erhaltenen Gemisch verteilt werden, worauf man die Copolymerisation durch Zusatz von weiterem saurem Katalysator bis zur Vollendung vonstatten gehen lassen kann.

Als saure Katalysatoren eignen sich für das Verfahren gemäss der Erfindung beispielsweise anorganische Säuren wie Salzsäure und Schwefelsäure, organische Säuren, z.B. p-To-luolsulfonsäure, und Lewis-Säuren, z.B. Zinkchlorid, Zinntetrachlorid, Aluminiumchlorid und Eisen(III)-chlorid. Bevorzugt als saurer Katalysator wird Eisen(III)-chlorid. Die verwendete Menge des sauren Katalysators ist nicht entscheidend wichtig, jedoch ist es zweckmässig, etwa 0,01 bis 2,0%, insbesondere etwa 0,04 bis 1,0%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches, zu verwenden.

Das Mengenverhältnis der Verbindung der Formel (I) zur Verbindung mit zwei oder mehr OH- und/oder COOH-Grup-s pen kann variiert werden. Zweckmässig sind stöchiomethische Mengen, jedoch ist die Verwendung von Mengen, die von der Stöchiometrie erheblich abweichen, ebenfalls möglich.

Die Copolymerisation kann in Gegenwart eines inerten, pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels oder eines io inerten pharmazeutisch unbedenklichen Öls durchgeführt werden, wodurch die Art des erhaltenen Arzneimittels verändert wird. Als Öl eignet sich beispielsweise Olivenöl. Die inerten, pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel oder Öle können als solche zugesetzt werden oder als Lösungsmittel oder 15 Dispergiermittel für andere Komponenten des Copolymerisa-tionsgemisches dienen. Beispielsweise kann das Steroid im inerten pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel oder öl gelöst oder dispergiert werden.

Vorzugsweise wird ein vernetztes Copolymerisat herge-20 stellt, das eine Matrix oder Einbettmasse bildet, welche die steroide Verbindung zurückhält.

Die Herstellung eines vernetzten Copolymerisats unter Verwendung der Verbindung der Formel (I) und von Glyzerin kann durch das folgende vereinfachte Formelschema darge-25 stellt werden:

3n

•coocHr, o

2n H0CHo— Cil-—CHnOH | **

OH

saurer Katalysator

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Das erfindungsgemäss hergestellt Arzneimittel und dessen bevorzugte Ausführungsarten sind Gegenstand der Ansprüche 14 und 15. Nach der Anwendung des Arzneimittels wird das Steroid über einen Zeitraum von beispielsweise 3 Monaten bis zu 2 Jahren allmählich daraus freigegeben. Gleichzeitig wird das Copolymerisat biologisch zu Substanzen abgebaut, die vom Körper leicht abgeschieden werden können. Wie bereits erwähnt, werden Copolymerisate bevorzugt, die aus der Verbindung der Formel (I) und einer im menschlichen Körper natürlich vorkommenden und/oder für den menschlichen Körper gutartigen Verbindung hergestellt worden sind. Die Hydrolyse, insbesondere die saure Hydrolyse dieser Copolymerisate führt vorwiegend zu den letztgenannten Verbindungen selbst. Im Falle eines Copolymerisats, das in der oben dargestellten Weise unter Verwendung von Glyzerin hergestellt worden ist, ergeben sich die folgenden Hydrolysenfragmente der Verbindung der Formel (I):

(II)

cooch:

(in)

>COOH

HOCH,

(IV)

Alle diese Verbindungen sind für die Ausscheidung durch den Körper leicht oxydierbar.

Die Geschwindigkeit der Freigabe des Steroids aus einem Arzneimittel hergestellt gemäss der Erfindung, kann nach verschiedenen Methoden geregelt und eingestellt werden. Beispielsweise kann bei einem Copolymerisat, das unter Verwendung gegebener Komponenten hergestellt worden ist, die Ver-netzungsdichte verändert werden. Ebenso können beispielsweise Art und Menge des inerten pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels oder Öls, die in den Zubereitungen des Arzneimittels vorhanden sein können, verändert werden.

Es ist ein besonderes Merkmal der Arzneimittel auf Basis von vernetzten Copolymerisaten (d.h. Einbettmassen), dass diese Copolymerisate einen sog. glasartigen Zustand (in dem sie hart und spröde sind) und einen gummiartigen Zustand haben, wobei der Übergang vom glasartigen Zustand in den gummiartigen Zustand bei der sog. Einfriertemperatur oder Glastemperatur stattfindet. Nach dem Einsetzen eines solchen Arzneimittels, dessen Copolymerisat im glasartigen Zustand vorliegt, wird das Steroid allmählich freigegeben und gleichzeitig das Copolymerisat allmählich biologisch abgebaut. Dies hat eine allmähliche Senkung der Einfriertemperatur zur Folge. Wenn die Einfriertemperatur erreicht ist, nimmt das Copolymerisat Gummiartigkeit an und wird vollständig biologisch abgebaut. Wenn somit die Einfriertemperatur die Körpertemperatur erreicht, findet ein schneller Einsatz des Abbaus statt. Es ist somit offensichtlich, dass Arzneimittel auf Basis von vernetzten Copolymerisaten, die zunächst eine etwas oberhalb der Körpertemperatur liegende Einfriertemperatur haben, äusserst erwünscht sind.

Die Arzneimittel, hergestellt gemäss der Erfindung, können beispielsweise durch subkutane oder intramuskuläre Injektion oder durch Implantation angewendet werden. Im Falle der 40 Arzneiformen für die Injektion kann ein Arzneimittel mit geeigneter Teilchengrösse in einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägermaterial, das für die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung geeignet ist, dispergiert werden. Durch geeignete Wahl der Teilchengrösse und Teilchengrössenvertei-45 lung im Dispergiermittel kann die Geschwindigkeit der Freigabe des Steroids geregelt werden. Als Arzneiformen für die Implantation eignen sich beispielsweise Pellets, Filme, Scheiben und Stäbchen. Diese Mplantatformen können in üblicher Weise hergestellt werden. Die Erfindung wird durch die fol-50 genden Beispiele weiter erläutert:

Beispiel 1

Zur Herstellung einer Polymermatrix, in der das Verhältnis der Verbindung (I) zu Glyzerin 3:2 betrug und die 55 50 Gew.-% Noräthisteron enthielt, wurden die folgenden Bestandteile verwendet:

Glyzerin 215,5 mg

3,4-Dihydro-2H-pyran-2-methyl-(3,4-60 dihydro-2H-pyran-2-carboxylat) (Verb.I) 790,0 mg

Eisen(III)-chlorid 1,0 mg

Noräthisteron 1006,5 mg

Eine Lösung des Eisen(III)-chlorids im Glyzerin wird auf 65 80 °C erhitzt, worauf die Verbindung (I) tropfenweise zugesetzt wird, während zwischen den Zugaben erwärmt und gerührt wird. Die Verbindung (I) ist zunächst mit dem Glyzerin unverträglich, jedoch wird durch allmähliche portionsweise

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Zugabe und Erwärmen, bis das Gemisch zu einer Phase wird, ein Stadium erreicht, in dem das Glyzeringemisch die zugesetzten Portionen der Verbindung (I) leicht annimmt und homogen wird.

Nachdem stöchiometrische Mengen der Verbindung (I) zu Glyzerin erreicht sind, wird das Gemisch von der Heizvorrichtung genommen, worauf das Noräthisteron zugesetzt und unter Bildung einer homogenen Paste eingearbeitet wird. Diese Paste wird anschliessend bei einer Temperatur von 80 °C gehalten, bis die Polymerisation beendet ist und die gewünschte Polymermatrix erhalten wird.

Die vorstehend genannte Paste kann zur Herstellung von Scheiben für die Implantation wie folgt verwendet werden: Bevor die Polymerisation vollendet ist, wird die Paste auf einer Polyäthylenfolie ausgebreitet, mit einer zweiten Polyäthylenfolie bedeckt und in eine Presse gelegt, die, wenn sie geschlossen ist, zwischen den Polyäthylenfolien einen Spalt der gewünschten Dicke für die Copolymermatrix lässt. Die Paste wird einer Temperatur von 80 °C ausgesetzt, bis die Polymerisation beendet ist. Die Folie aus Noräthisteron/Polymermatrix wird, während sie noch weich ist, zu flachen Scheiben gestanzt. Nachdem die Erhärtung stattgefunden hat, werden die Polyäthylenfolien abgestreift.

Beispiel 2

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Polymermatrix, die 45,3 Gew.-% Noräthisteron enthält, aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Glyzerin Verbindung (I) Eisen(III)-chlorid Noräthisteron

91,2 mg 332,9 mg 0,5 mg 382,8 mg

(Verbindung I) allmählich unter Rühren während einer Zeit von 1,5 Stunden zugesetzt wurden. Hierbei wurde ein klares, gelbes, viskoses Prepolymeres erhalten, das weitere 20 Minuten erhitzt wurde. Das Prepolymere wurde gekühlt, worauf s 0,2 g t.-Butylamin und anschliessend 89,6 g 3,4-Dihydro-2H-pyran-2-methyl-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-carboxylat)

zugesetzt wurden. Hierbei wurde ein hellgelber Sirup erhalten, der viele Wochen bei Raumtemperatur gelagert werden konn-10 te.

In 5 g des in der beschriebenen Weise hergestellten Prepo-lymeren wurden 5 g mikrokristallines Noräthisteron eingerührt. Nach guter, gleichmässiger Verteilung des Norethisterons im Gemisch wurden 0,025 g wasserfreie p-ToluolsuIfon-15 säure in 0,225 g 1,2,6-Hexantriol schnell eingerührt, worauf die Temperatur auf 100 °C erhöht wurde. Nachdem diese Temperatur 4 Stunden eingehalten worden war, wurde ein hellbrauner undurchsichtiger Feststoff erhalten, der Noräthisteron in einer Polymermatrix dispergiert enthielt.

20

Beispiel 4

Eine Lösung von 0,021 g wasserfreiem Eisen(III)-chlorid in 9,2 g wasserfreiem Glyzerin wurde auf 80 °C erhitzt. Dieser Lösung wurden allmählich unter Rühren 33,6 g der Verbin-25 dung (I) zugesetzt. Diese Zugabe wurde tropfenweise vorgenommen. Weitere Zugaben erfolgten erst, nachdem das Gemisch homogen geworden war. Nach 30 Minuten war die Verbindung (I) vollständig zugesetzt und es wurde eine hellgelbe, klare Flüssigkeit erhalten.

30 3 Gew.-% Cortison wurden in der in der beschriebenen Weise erhaltenen Flüssigkeit gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei 80 °C gehalten, wobei eine feste, harte, spröde Polymermatrix erhalten wurde.

Beispiel 3

In 26,2 g 1,2,6-Hexantriol und 18,4 g Glyzerin wurden 0,4 g wasserfreie p-Toluolsulfonsäure gelöst. Das Gemisch wurde auf dem Dampfbad erhitzt, während 44,8 g 3,4-Dihydro-2H-pyran-2-methyl-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-carboxylat)

35 Beispiel 5

Der in Beispiel 4 beschriebene Versuch wurde wiederholt mit dem Unterschied, dass 8,4 Gew.-% Spironolacton in die Polymermatrix eingearbeitet wurden. Das erhaltene Produkt war ein spröder Feststoff.

s

Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Copolymerisation unter Verwendung einer einzelnen Verbindung, die zwei oder mehr OH- und/oder COOH-Gruppen enthält, durchführt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Arzneimittel, welche eine Mischung von a) einem Copolymerisat der Verbindung der Formel

COOCM

mit einer Verbindung, die mehr als eine OH-Gruppe oder COOH-Gruppe oder mindestens eine OH-Gruppe und mindestens eine COOH-Gruppe enthält, und b) einer Steroidverbindung enthalten,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

0 ^ COOCM2 o mit einer Verbindung, die mehr als eine OH- oder COOH-Gruppe oder mindestens eine OH-Gruppe und mindestens eine COOH-Gruppe enthält, oder mit einem Gemisch solcher Verbindungen in Gegenwart eines sauren Katalysators und in Gegenwart einer Steroidverbindung copolymerisiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine zwei oder mehr OH- und/oder COOH-Gruppen enthaltende Verbindung verwendet, die im menschlichen Körper natürlich vorkommt und/oder gutartig für den menschlichen Körper ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als zwei oder mehr OH- und/oder COOH-Gruppen enthaltende Verbindung Glycerin, Sorbit, Erythrit, Inosit, eine Hydroxyfettsäure oder ein Glykol auf Basis von Polyäthylenoxyd verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Copolymerisation mit einer Verbindung der Formel (1) und einer mehr als zwei OH-Gruppen und/oder COOH-Gruppen enthaltenden Verbindung durchführt und hierbei ein vernetztes Copolymerisat bildet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Steroid Noräthisteron verwendet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Steroid Noräthisteronacetat verwendet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Steroid ein Schwangerschaftsste-roid verwendet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das Steroid in wenigstens der gleichen Gewichtsmenge des Copolymerisats verwendet und vorzugsweise ein Gewichtsverhältnis von Steroidverbindung zu Copolymerisat bis zu 90:10 einstellt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsmaterialien in solchen

Mengen verwendet, dass ein Arzneimittel, das das Steroid und das Copolymerisat im Gewichtsverhältnis von 50:50 bis 60:40 enthält, erhalten wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Copolymerisation ausserdem in Gegenwart eines inerten pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten pharmazeutisch unbedenklichen Öls durchführt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator Eisen(III)-chlorid verwendet.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man den Katalysator in einer Menge von 0,01 bis 2,0%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches, verwendet.
14. Neues Arzneimittel, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.
15. Arzneimittel nach Anspruch 14, hergestellt nach dem Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 13.