DE2229027A1

DE2229027A1 - Verfahren zur herstellung von arzneimittelzubereitungen

Info

Publication number: DE2229027A1
Application number: DE2229027A
Authority: DE
Inventors: John Harry Wallice Turner
Original assignee: Hardman and Holden Ltd
Current assignee: Borax Europe Ltd
Priority date: 1971-07-06
Filing date: 1972-06-14
Publication date: 1973-01-18
Also published as: GB1397407A; CH579919A5; US3880901A; FR2144680A1; FR2144680B1

Description

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Anmelder: Hardman & Holden Limited, Manox House, Miles Platting, Manchester, M10 7AA, England

Verfahren zur Herstellung von Arzneimitterzubereitungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von aluminiumhaltigen ArzneimittelZubereitungen in Tablettenform.

Die Verwendung von Aluminiumderivaten von Garbonsäuren als Mittel zur Verabreichung öbv pharmakologisch aktiven Carbonsäure ist schon viele Jahre bekannt. Einer der Vorteile der Verwendung derartiger Aluminiumderivate liegt darin, daß hierdurch die Carbonsäuren in derart großen Dosen verabreicht werden können, die bei Einsatz der entsprechenden Mengen in !Form der freien Säure oder eines Alkalisalzes oder eines ähnlichen Salzes für den Patienten schädlich wären. So bewirken große Dosen Acetylsalizylsäure, die zur Behandlung gewisser Krankheitszustände notwendig sind, nachteilige Hebenwirkungen wie

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Magengeschwüre und Übelkeit. Es ist jedoch "bekannt, daß die notwendigen großen Dosen Acetylsalizylsäure sicher in Form eines Aluminiumderivates verabreicht werden können, das unter dem Namen Aloxiprin im Handel ist. Ein weiteres Beispiel dafür, daß ein Aluminiumderivat pharmakologischer Wirksubstanzen sicher in hohen Dosen verabreicht werden kann, ist in Verbindung mit p-Aminosalizylsäure in der Therapie der Tuberkulose zu finden.

Im allgemeinen werden die wie vorstehend beschrieben eingesetzten Aluminiumderivate durch eine Reaktion hergestellt, bei der die freie Säure mit einem Aluminiumalkoxid, im allgemeinen Aluminiumisopropoxid, und Wasser in Anwesenheit des entsprechen-« den Alkohols als Lösungsmittel umgesetzt werden. Diese Reaktion hat jedoch den Nachteil, daß der pharmakοlogische Wirkstoff mit dem Alkohol zu irgendeinem Zeitpunkt der Umsetzung häufig eine chemische Reaktion eingeht, wodurch eine Teilmenge, die beträchtlich sein kann, unter Bildung anderer unerwünschter Produkte zersetzt wird oder zu Produkten führt, die eine erheblich verminderte Wirkung haben. Dies läßt sich unter Bezug auf das Verfahren zur Herstellung von Aluminiumacetylsalizylat erläutern. So wird dieses Produkt durch Umsetzung zwischen Aluminiumisopropoxid, Wasser und Acetylsalizylsäure in Isopropanol als lösungsmittel hergestellt. Das Aluminiumisopropoxid reagiert mit dem Wasser unter Bildung von Oxoaluminiumisopropoxid gemäß der folgenden Gleichung

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3Al(O¹Pr)₅ + 2H₂O —> Al₅O₂(O¹Pr)₅ + 4¹PrOH

Das Oxoaluminiumisopropoxid verbindet sich sodann mit der Acetylsalizylsäure (=H.Asp) unter Bildung des Aluminiumacetylsalizylats.

Al₅O₂(O¹Pr)₅ + 5 H. ASp-^Al₅O₂(ASp)₅ + 5¹PrOH

Das trockene Endprodukt kann durch Abtrennung des als Lösungsmittel dienenden Isopropanols erhalten werden. In dieser Stufe tritt der vorerwähnte Nachteil auf. Es wurde gefunden, daß unabhängig von den getroffenen Maßnahmen es nicht möglich

Reaktion
ist, eine/zwischen dem Isopropanol und der am aromatischen .

Kern gebundenen Acetylgruppe der an die Aluminiumatome gebundenen Acetylsalizylsäure mit der Folge eintritt, daß in gewissem Umfang eine Abspaltung der Acetylgruppe unter Bildung von Aluminiumsalizylat und Propylacetat stattfindet.

OH + CH₅C-O-¹Pr 0

Ein anderes Verfahren zur Herstellung von aluminiumhaltigen Arzneimittelzubereitungen besteht darin, von Aluminiumisopropoxid anstatt Oxoaluminiumisopropoxid auszugehen. Bei der Herstellung der Acetyl salizylsäurederivate werden dann zuerst zwei Aluminiumisopropoxyacetylsalizylate gebildet.

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(Asp)2 Asp

3Al(O¹Pr)₃ + 5.H.Asp—^ 2Al + Al^ + 5¹PrOH

Die Isopropoxygruppen, die mit den Aluminiumatomen verbunden bleiben, können durch. Hydrolyse mit Wasser durch Hydroxygruppen ersetzt werden, und zwar entweder vor oder nach Entfernung des Lösungsmittels.

(ABp)₂ Asp (Asp)₂

2Al^ + Al^" _m + 2H₂O } kl ^ +

^NO²Pr TO¹ \

Asp
(OH)₂

Al" + 4¹PrOH

Diese zwei Hydroxyaluminiumderivate können sodann unter Bildung eines Aluminiumacetylsalizylats kondensiert werden.

(Asp)₂ ^Asp
2Al + Al ^ 2H₂O + Al₃O₂(ASp)₅ '

Unabhängig davon, in welcher Stufe die Hydrolyse durchgeführt wird, ist die Abtrennung des als Lösungsmittel dienenden Isopropanols mit der Bildung gewisser Mengen Isopropylacetat als Folge der Deacetylierung des Acetylsalizylsäurerestes in ähnlicher Weise verbunden, wie es für den Einsatz von Oxoaluminiumisopropoxid als Ausgangsmaterial beschrieben ist.

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von aluminiumhaltigen Arzneimittelsubstanzen, bei denen der vorerwähnte^ mit der unerwünschten Bildung von Nebenprodukten verbundene Nachteil nicht auftritt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen ist dadurch gekennzeichnet, daß ein fester Wirkstoff mit einem Aluminiumalkoxid gut vermischt wird und das Gemisch, wenn nötig,, in Abwesenheit von zusätzlichem Lösungsmittel auf eine solche Temperatur erhitzt wird, die genügt, um das Aluminiumalkoxid zu verflüssigen, und die jedoch unterhalb des Siedepunktes des bei der Reaktion gebildeten Alkohols bei Normaldruck liegt.

Die Reaktion schreitet schnell fort und der durch die Reaktion gebildete Alkohol kann entweder während der Reaktion oder nachher durch Destillation abgetrennt werden. Vorzugsweise wird der Alkohol unter vermindertem Druck abgetrennt. Die eine Hydrolyse beinhaltende Endstufe des erfindungsgernäßen Verfahrens kann dadurch durchgeführt werden, daß das Ausgangsprodukt der atmosphärischen Feuchtigkeit ausgesetzt wird. Man läßt den während der Hydrolyse abgeschiedenen Alkohol durch Stehenlassen verdampfen oder man trennt ihn unter vermindertem Druck ab. Wird der in der ersten Stufe des erfindungsgeraäßon Verfahrens gebildete Alkohol am Ende dieser Stufe nicht abgetrennt, kann er auch zusammen mit dem während der IlydrolyoeEstuf-e gebildeten Alkohol abgetrennt worden.

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Das Aluminiumalkoxid kann entweder in gepulverter oder flüssiger Form eingesetzt werden.

Gemäß einer Aus führung s form des erfin'dungsgemäßen Verfahrens wurde gefunden,- daß die Reaktion zwischen dein Aluminiumalkoxid und dem Wirkstoff in Abwesenheit von zusätzlichem Lösungsmittel in einfacher Weise unter Anwendung von Einspritzformverfahren durchgeführt werden kann, so daß die Aluminium enthaltende Arzneimittelzubereitung in Tablettenform anfällt. Zu diesem Zweck wird das Reaktionsgemisch durch den erhitzten Extruder einer Spritzgußmaschine in die Form passiert. Die Reaktion findet während des Spritzgießens statt. Die Spritzgußverformung wird vorzugsweise bei einer solchen Temperatur durchgeführt, die hoch genug ist, um das Aluminiumalkoxid, sofern notwendig, zu verflüssigen, die jedoch unterhalb des Siedepunkts des bei der Reaktion gebildeten Alkohols bei Normaldruck liegt, da bei hohen Temperaturen die Tendenz besteht, daß die Alkoholdämpfe eine Expansion der Tablette sofort nach Ausstoß derselben aus der Form bewirken.

Gemäß einer Abwandlung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird entweder Eis oder Wasser mit einem pulverförmigen pharmazeutischen Wirkstoff innig vermischt und sodann ein Aluminiumalkoxid zu dem Vorgemisch aus Eis bzw. Wasser und Wirkstoff zugefügt wird. Man läßt die Temperatur sodann ansteigen, so daß die Kondensatioaareaktion zwischen dem pharmazeubischen Wirkstoff und dem Aluminiumalkoxid und die Hydrolyse stattfinden kann. -7-

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Liegt das Aluminiumalkoxid in pulverförmiger Form vor, wird eine zur Durchführung der Hydrolyse stufe genügende Menge Wasser mit dem pulverförmigen Wirkstoff vor Zugabe zu dem

Reaktionsgemisch innig vermischt. Somit wird ein Teil des festen Wirkstoffes mit der zur Durchführung der Hydrolysestufe sich ungefähr "berechnenden theoretischen Menge Wasser vermischt. Palis erwünscht, kann die Temperatur des Gemisches auf eine Temperatur unterhalb 0 C abgekühlt weiden, um auf diese Weise das Wasser zu verfestigen und somit eine bessere Kontrolle der Reaktion zu gewährleisten. Andererseits kann jedoch auch zerstoßenes Eis mit einem Teil oder der Gesamtmenge des Wirkstoffes vermischt werden.

Das Reaktionsgemisch wird in der ersten Stufe durch inniges Vermischen von entweder Eis oder Wasser mit dem pharmazeutischen Wirkstoff gebildet. Palis erwünscht, kann der mit Wasser versetzte pharmazeutische Wirkstoff sodann eingefroren werden. Hiernach wird das Gemisch innig mit dem gepulverten Aluminiumalkoxid bei einer Temperatur vermischt, die vorzugsweise unterhalb 0° C liegt. Läßt man die gerührte Mischung sodann sich aufwärmen, findet eine exotherme Umsetzung statt und es tritt sowohl die Kondensationsreaktion zwischen dem Wirkstoff und dem Aluminiumalkoxiä als auch die Hydrolysereaktion ein. Der gebildete Alkohol kann durch Destillation während der Reaktion oder nachher abgetrennt werden, was vorzugsweise unter vermindertem Druck stattfindet. Auf diese Weise ist die im Reaktionsgemisch anwesende Menge Alkohol

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relativ gering und seine Verweilzeit im Reaktionsgemisch kurz, wodurch gewährleistet wird, daß die vorgeschriebene nachteilige Nebenreaktion überhaupt nicht oder nur in sehr geringem Umfang stattfindet. Das resultierende' Produkt kann sodann leicht zu Tabletten nach üblichen Verfahren verformt werden.

In der Praxis wurde gefunden, daß die Durchführung des vorstehend beschriebenen Verfahrens unter Verwendung eines puiverfb'rmigen Aluminiumalkoxids zwar zu einem Produkt führt, das nicht unter den vor beschriebenen Nachteilen der Deacetylierung leidet, jedoch zu einem Produkt führt, das noch eine unerwünscht große Menge von nicht umgesetztem Wirkstoff und/ oder freiem hydrathaitigern Aluminiumoxid enthält, sofern man das Verfahren nicht sorgfältig steuert und gepulvertes Alumini umisopr op oxid in genügend stark zerkleinerter Form einsetzt. Es wird jedoch angenommen, daß dieser Nachteil eine Folge der ungenügenden Homogenität der Ausgangsprodukte ist.

Es wurde gefunden, daß diese Nachteile durch Einsatz eines flüssigen Aluminiumalkoxids überwunden werden können. Demgemäß besteht eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens darin, daß man entweder Eis oder Wasser mit einem pharmazeutischen Wirkstoff innig vermischt, das erhaltene Vorgemisch zu einem flüssigen Aluminiumalkoxid gibt und man die Temperatur des Gemisches langsam ansteigen läßt, so daß die Kondensationsreaktion zwischen dem pharmazeutischen Wirkstoff und dem Aluminiumalkoxid sowie die Hydrolyse stattfindet. -9-

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Das Reaktionsgemisch wird zuerst dadurch gebildet, daß man entweder Eis oder Wasser mit dem pharmazeutischen Wirkstoff innig vermischt. Wird der Wirkstoff mit Wasser vermischt, kann das Gemisch, falls erwünscht, so'dann eingefroren werden. Dieses Gemisch wird sodann unter Rühren zu einem flüssigen Aluminiumalkoxid gegeben, und zwar vorzugsweise bei Raumtemperatur. Ein Beispiel für ein flüssiges Aluminiumalkoxid ist flüssiges, depolymerisiertes Aluminiumisopropoxid. Auf der anderen Seite kann flüssiges Aluminiumalkoxid jedoch auch zu dem Vorgemisch aus pharmazeutischem Wirkstoff und Wasser gegeben werden. Die sowohl die Kondensation des Wirkstoffes mit dem Aluminiumalkoxid als auch die Hydrolyse umfassende exotherme Reaktion findet sodann statt. Durch Ersatz des festen Aluminiumälkoxids durch ein flüssiges Aluminiumalkoxid ergab sich, daß die Reaktion zu einem Produkt führt, das praktisch frei von nicht umgesetztem Wirkstoff und frei von Produkten ist, die durch die Hydrolyse des Aluminiumalkoxids mit Wasser gebildet werden.

Falls erwünscht, kann eine geringe Menge Stearinsäure (= H.St) oder einer anderen Fettsäure oder eines Fettalkohols als Mittel zugefügt werden, um die Hydrolysereaktion zu kontrollieren und hierdurch die Geschwindigkeit zu steuern, mit der die im Magen vorhandene Säure die Freisetzung des Wirkstoffes aus der aluminiumhaltigen Arzneimittelzubereitung bewirkt. Sollen Tabletten nach dem Spritzgußverfahren hergestellt werden, wirkt die dem anfänglichen Reaktionsgemisch zu-

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gegebene Fettsäure oder Fettalkohol als Schmiermittel während der Extrusion.

Die Reaktion kann durch folgende Reaktionsgleichung erläutert werden:

Al₃O₂(O¹Pr)₅ + 4 H.Asp + H.St Al₇O₂(ASp)₄ St + 5¹PrOH Die Abgabe des Wirkstoffes aus den Tabletten, die entweder wie vorstehend beschrieben aus den gepulverten Produkten oder durch Spritzgußverfahren hergestellt wurden, kann auch dadurch zusätzlich gesteuert v/erden, daß dem Ausgangsreaktionsgemisch eine geringe Menge eines oberflächenaktiven Stoffes zugegeben wird. Beispiele für oberflächenaktive Stoffe sind die Polyglykole, Polyglykolester, Polyäthylenoxid-Kondensate und Sulfosuccinate. Diese oberflächenaktiven Stoffe steuern den Grad der Zersetzung der Tablette im Magen, was wiederum den Grad der Hydrolyse dadurch steuert, daß der Umfang geändert wird, mit dem neue Oberfläche der aluminiumhaltigen Arzneimittelzubereitung den Magensäften ausgesetzt wird.

Die pharmazeutischen Wirkstoffe, die vorteilhaft in Form nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Aluminiumderivate eingesetzt werden können, sind solche mit Carboxy- und/oder phenolischen und/oder aliphatischen Hydroxygruppen oder deren Schwefelanaloga.

Die folgenden Verbindungen sind Beispiele:

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Carbonsäuren, Phenolprodukte, Paracetamol, Nikotinsäure, Ascorbinsäure, Calciferol, Methylthiouracile Oxytetracyclin, p-(Dipropylsulfamoyl^benzoesäure und Guaiphenesin (3-o-Methoxy-phenoxy-propan-1,2-diol). ,

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders wertvoll für die Herstellung von Aluminiumacetylsalizylat-Produkten. Aluminiumisopropoxid und/oder Oxoaluminiumisopropoxid werden in fester Form mit der stöchiometrischen Menge Acetylsalizylsäure und anderen in dem Endprodukt gewünschten Bestandteilen vermischt.

Die Ausführungsform des erfindungs gemäß en Verfahrens, bei dem Eis als Quelle für das zur Hydrolyse notwendige Wasser verwendet wird, ist besonders geeignet' zur Herstellung von aluminiumhaltigen und Antibiotika wie Penicillansäure enthaltenden Arzneimittelzubereitungen. Die Reaktionsbedingungen dieser Ausführungsform sind genügend mild, um eine Schädigung des antibiotischen Wirkstoffes auf ein Minimum herabzusetzen.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel I

Ein inniges Gemisch aus 612 g gepulvertem Aluminiumisopropoxid, 900 g Acetylsalizylsäure und 20 g Stearinsäure werden in einer Menge von 10 g Gemisch pro Minute durch ein mit einem Heizmantel auf 100° C erhitztes Meßrohr passiert. Das Produkt wird in einem 10 !-Kolben gesammelt. Sodann wird feuchte -12-

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filtrierte Luft durch den Kolben 1 Stunde geleitet, wobei das Produkt gerührt wird. Der Kolben wird sodann evakuiert, um die letzten Spuren Isopropanol abzutrennen. Das Produkt, das weniger als 1 $ Salizylsäure als Folge einer Deaeetylierung enthielt, wurde gepulvert und nach üblichen Methoden zu Tabletten verformt.

Beispiel II

Ein inniges Gemisch aus 612 g gepulvertem Aluminiumisopropoxid, 900 g Acetylsalizylsäure, 20 g Stearinsäure und 6 g Polyäthylenoxid wurden durch den Extruder einer Spritzgußmascliine in eine Form passiert. Die Form temperatur betrug 80° C. Die so gebildeten Tabletten enthalten noch Isopropanol, der nach einstündiger Behandlung mit feuchter Luft in einem Yakuumtrockenofen entfernt wurde. Wie im Beispiel 1 enthielt das Produkt in Tablettenform weniger als 1 $ durch Deacetylierung gebildete Salizylsäure.

Beispiel III

200 g Acetylsalizylsäure wurden mit 40 g Wasser gemischt und das Gemisch auf -10° C abgekühlt, um so das Wasser in Eis umzuwandeln. Während das Gemisch bei -10° C gehalten wurde, wurden weitere 700 g Acetylsalizylsäure zugemischt und das resultierende Gemisch wurde in einem offenen Reaktor mit 612 g pulverförmigem Aluminiumisopropoxid vermischt. Das so erhaltene Gemisch wurde schließlich in einem Doppel-Z-Mischer gründlich vermischt, während die Temperatur des Gemisches auf

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unter O C gehalten wurde. Hiernach wurde das Gemisch in einen großen offenen Kessel Überführt, worin man es sich auf mehr als O C aufwärmen ließ. Sofort "begann eine exotherme Reaktion und die größte Menge des während der Reaktion gebildeten Isopropanols wurde durch Verdampfung abgetrieben. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch in einen auf 30° C erhitzten Yakuumofen überführt und die Restmengen Isopropanol entfernt. Das als ' feinverteilter Feststoff angefallene Produkt enthielt weniger als 1 io durch Deaeetylierung gebildete Salizylsäure -und konnte gemahlen und nach üblichen Methoden zu Tabletten verformt wer d en.

Beispiel IY

180 Teile. (20 Mol) Wasser wurden zu 1243 Teilen (9 Mol) pulverförmiger Salizylsäure in einem mit Mantel versehenen Doppel-Z-Mischer gegeben und das Gemisch durch Einleitung von festem Kohlendioxid auf eine Temperatur unterhalb 0° C gekühlt. Sodann wurden 2040 Teile (10 Mol) Aluminiumisoproρoxid in Pulverform und sodann 284 Teile (1 Mol) Stearinsäure zugegeben. Y7ährend das pulverige Gemisch mechanisch verflüssigt wurde, wurde langsam Hitze angewandt, um die Reaktion -zwischen den vier Komponenten in Gang zu bringen. Das 'in Iteiheit gesetzte Isopropanol diente als Lösungsmittel für die Stearinsäure, indem es seine Reaktion mit dem Aluminiumalkoxid erleichterte. Es wurde später durch Vakuumdestillation abgetrennt. Das resultierende Produkt war ein Pulver aus Dihydroxyaluminiumsalizylat und Duiydroxyaluminiumstearat. Es kann ent-

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weder in trockenem Zustand oder durch Verwendung eines Kohlenwasserstofföls wie flüssigem Paraffin als Tablett ierhilfßstoff zu Tabletten verformt werden.

Zusätzlich zu dem Umstand, daß ein reineres 'Produkt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird und kein zusätzliches Lösungsmittel notwendig ist, läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren schnell und wirtschaftlicher durchführen als nach den vorbekannten Verfahren.

Nach diesem Verfahren hergestelltes Aluminiumsalizylat ist ein sehr wertvolles pharmazeutisches Produkt. Salizylsäure selbst ist als starkes Analgetikum bekannt, das jedoch den Kachteil hat, daß es Magengeschwüre in starkem Umfang verursacht. Dieser Nachteil ist auch noch in Aluminiumsalizylat vorhanden, das nach vorbekannten Methoden hergestellt ist, da es schnell der Hydrolyse unterliegt. Wird das Produkt jedoch aus Salizylsäure und entweder Aluminiumalkoxid oder einem Oxoaluminiumalkoxid unter Zugabe einer Fettsäure oder eines Pettalkohols zur Steuerung der Hydrolysegeschwindigkeit nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt, tritt dieser Nachteil nicht mehr auf.

Beispiel Y

385 Pfund trockene Acetylsalizylsäure wurde in einen Baker Perkins-Miseher gegeben und 22 Pfund Wasser derart aufgesprüht, daß eine gleichmäßige Verteilung des Wassers erreicht wird. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur gehalten

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und 265 Pfund flüssiges depolymerisiertes Aluminiumisopropoxid wird unter Mischen "bei Zimmertemperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde zugegeben. Während der Zugabe und einer weiteren Stunde nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch gekühlt. Sodann wird es auf 60° C erhitzt und Unterdruck angewandt, bis die theoretische Menge Isopropanol gesammelt ist. Das Produkt wird sodann gekühlt und gemahlen und kann dann leicht zu Tabletten verarbeitet werden.

Beispiel YI

36 Pfund Y&sser und 396 Pfund Guaiphenesin (3-o-Methoxy-phenoxypropan-1, 2-diol) werden in einem Baker Perkins-Mis eher mit Mantel gegeben und gründlich vermischt. Zu dem Gemisch werden langsam unter Rühren 408 Pfund Alumxniumisopropoxid zugegeben. Es tritt eine exotherme Reaktion ein und nach Beendigung der Reaktion, was sich in einer Beendigung der Steigerung der Temperatur zeigte, wurde das .in Rreiheit gesetzte Isopropanol abdestilliert. Das erhaltene Aluminxumguaiphenesin stellt ein weißes Pulver dar, aus dem leicht nach üblichen Methoden Tabletten hergestellt werden können.

Patentansprüche ;

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß ein fester Wirkstoff und ein Aluminiumalkoxid gut vermischt wird und das Gemisch, wenn nötig, ohne Zugabe eines zusätzlichen Lösungsmittels auf eine solche Temperatur erhitzt wird, die genügt, um das Aluminiumalkoxid zu verflüssigen, jedoch unterhalb des Siedepunktes des bei der Reaktion· gebildeten Alkohols bei Normaldruck liegt, und das Produkt sodann solchen Bedingungen ausgesetzt wird, daß nicht umgesetzte Alkoxygruppen abgespalten werden.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß __ das. JReaktionsgem.i sch -erhitzt wird«

-3- Verfahr en. gemäß Anspruch 1 ader 2, dadurch gekennzeichnet, ■daß die Reaktion in dem erhitzten Extruderkanal einer Spritzgußvorrichtung . durchgeführt lind die Arzneimittelzubereitung hierbei gleichzeitig zu Formkörpern verformt wird.

4. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der pulverförmige Wirkstoff mit Eis oder Wasser gemischt wird und zu dem erhaltenen Gemisch ein Aluminiumalkoxid zugemischt wird, wonach man die Temperatur des Gemisches derart ansteigen läßt, daß die Kondensationsreaktion zwischen dem Wirkstoff und dem Aluminiumalkoxid und die Hydrolyse stattfindet.

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5· Verfahren gemäß Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur des Gemisches aus Wasser und dem Wirkstoff auf weniger als 0° C eingestellt wird.

6. Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das pulverförmige Aluminiumalkoxid mit dem Vorgemisch aus Eis oder Wasser und Wirkstoff "bei einer Temperatur unterhal"b 0 C gemischt wird.

7· Verfahren gemäß Ansprüchen 4 "bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Vorgemisch aus Eis oder Wasser und Wirkstoff zu dem flüssigen Aluminiumalkoxid "bei Raumtemperatur zugemischt wird.

8. Verfahren gemäß Ansprüchen 4 Ms 7, dadurch gekennzeichnet _g daß als Wirkstoff ein Antibiotikum eingesetzt wird.

9· Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Antibiotikum Penieillansäure eingesetzt wird.

10. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Carbonsäure, ein Phenol, Paracetamol, Nikotinsäure, Ascorbinsäure, Calciferol, Methylthiouracil, Oxytetracyclin, p-^ipropylsulfamoyl)-benzoesäure oder Guaiphenesin ist.

11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß

der Wirkstoff Acetylsalizylsäure ist. -18-

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12. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 Ms 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Aluminiumalkoxid Aluminium!sopropoxid oder Oxoaluminiumisopropoxid oder ein Gemisch hiervon ist.

13· Verfahren gemäß Ansprüchen 1 "bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß dem Gemisch zusätzlich eine geringe Menge einer Fettsäure oder eines Fettalkohols als Schmiermittel zugefügt wird.

14· Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als Fettsäure Stearinsäure eingesetzt wird.

15. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 Ms 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch zusätzlich einen oberflächenaktiven Stoff enthält.

16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß

als oberflächenaktiver Stoff ein Polyglykol, ein Polyglykolester, ein Polyäthylen oxid oder ein Sulfosuccinat ist.

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