DE1617468A1

DE1617468A1 - Verfahren zur Herstellung von Acetylsalicylsaeure-Suspensionen

Info

Publication number: DE1617468A1
Application number: DE19661617468
Authority: DE
Inventors: Marvin Faeges
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1964-02-26
Filing date: 1966-12-13
Publication date: 1972-04-20
Also published as: BE691134A; US3316150A; GB1147348A

Description

PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT, DIPLOMCHEMIKER

5 KDlN-LINDENTHAt PETER-KINtGEN-STRASSE 2

Köln, den 5»12·1966 Eg/Ax

Marvin gaeges, 9807 Lorraine Avenue, Cleveland,Ohio (V.St.A.)

Verfahren zur Herstellung von Acetylsalicylsäure-Suspensionen

Die Erfindung "betrifft die Herstellung einer neuen angenehm schmeckenden flüssigen Form der als "Aspirin" feekannten Acetylsalicylsaure in einem physikaiisch-ohemisehen System, das so aufgebaut ist, daß die Aoetylsalieylsäure chemisch unverändert bleibt.

Aspirin wird als Antipyretikum, Analgetikum und Antirheumatikum in Iorm von Kapseln und Tabletten verwendet. Es hat gewisse anästhetische Eigenschaften, wenn es örtlich, insbesondere in Pulverform, bei Tonsillitis, Tonsillektomie und Pharyngitis angewendet wird· In Salbenform ist es wirksam bei bestimmten formen von Hautjucken und Hautkrankheiten,, "Es wird angenommen, daß diese Analgesie auf das nicht hydrolysierte Acetylsalieylsäuremolekül gurüekzuführen ist·" (Leitartikel des Journal of Gastroenterology 1947)»

Zum besseren Verständnis der Erfindung sei darauf verwi©s@n_s daß es für Personen mit Schluekproblemen schwierig ist_s Aspirin, das gewöhnlich in Tabletten·» oder Kapselform ge« braucht wird, zu nehmen. Ferner sind die in der pädiatrischen Praxis erforderlichen kleineren Dosen häufig schwierig mit Genauigkeit zu verabfolgen, wenn Standardtabletten in Hälften oder Viertel geteilt werden müssen. Demzufolge wurden "bereits

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■Versuche unternommen, Acetylsalizylsäure in einem flüssigen Träger- oder Hilfsstoff zu verflüssigen oder zu lösen, um eine Lösung herzustellen, die in diesen besonderen Fällen leichter verabfolgt werden kann» In einigen Fällen wurde hierbei versucht, dieses Problem durch Verfahren zu lösen, bei denen die reine Aeetylsalioylsäure mit anderen chemischen

wird
Stoffen verunreinigt die die Löslichmachung der Acetylsalicylsäure erleichtern sollten.

Wenn beispielsweise Acetylsalie^lsäure in Pulver- oder Kristallform mit anderen pulverfönaigen oder kristallinen Medikamenten, wie Acetophenetidin, Aminopyrin, Amidopyren, Chinin, Phenylsalicylat_f Ghinconin usw., im Verhältnis von 1:1 und anderen Verhältnissen gemir-cht wird, entsteht eine klebrige Masse, ein Zeichen, daß eins chemische Reaktion zwischen der Acetylsalicylsäure und den anderen Medikamenten stattfindet. Bei leichtem Erwärmen gelangt die Reaktion ^ur Vollendung unter Bildung einer neuen flüssigen Substanz, die ein eutektisch.es Gemisch ist« Dieses eutektische Gemisch enthält weder reine Aoetylsalicylsäure noch ist es eine Mischung von Aoetylsalicylsäure mit deia zugesetzten Medikament, sondern eine neue Substanz, weil der Schmelzpunkt nunmehr weit unter den ursprünglichen Schmelzpunkten der beiden ursprünglichen reinen ehemischen Stoffe liegt, die bei !Raumtemperatur Feststoffe waren«

Bs ist allgemein bekannt, daß der Sohmelspunkt jeder reinen Substanz unter einem gegebenen Druck eine Konstante ist. Der Schmelzpunkt jeder unreinen Substanz ist im allgemeinen niedriger als der Schmelzpunkt der reinen Substanz. Dies erklärt den verflüssigten Zustand dieser bekannten Actylsalioylsäuregemisehe bei Bäumt emp era tür.

In Gegenwart von Feuchtigkeit oder wässrigen. Lösungen oder Lösungen von einwertigen Alkoholen hydrolysiert Acetylaalicylsäure allmählich unter Eildung von Essigsäure und Salieylsäure_e Die Hydrolyse wird durch Warme_f Säuren und Alkalien beschleunigt. Acetate und Citrate der Alkalimetalle erhöhen

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die löslichkeit von Acetylsalicylsaure, verhindern jedoch, nicht die !Hydrolyse«, Bei Raumtemperatur wird ungefähr die Hälfte der anwesenden Acetylsalicylsaure nach einer Y/oche hydrolysiert* Die Hydrolyse wird in Lösungen, die Saccharose enthalten, die zuweilen zugesetzt wird, via die Lösung wohlschmeckender zu machen, etwas verzögert.,

Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird reine pulverförmig« Acetylsalicylsaure (USP) nicht mit einer anderen chemischen Substanz gemischt, sondern in reinem Glycerin (TJSP) (Propantriol) oder Propylenglykol SO-ί¹«. (Methyläthylenglykol) suspendiert, wobei Suspensionen erhalten werden, die auf Grund der winzigen Teilchengröße (etwa 1OO n) und chenisehen Konzentration stabil sind. Durch diese konzentrierte !Form wird der chemische Austausch zwischen der Acetylsalicylsaure und dem Trägerstoff weitgehend unterdrückt und ein nicht polymerisierendes, flüssiges, stabiles und wohlschmeckendes Präparat mit fast neutralem Ρτ,—Wert erhaltene

Hauptgegenstand der Erfindung ist demgemäß die Herstellung von reiner Acetylsalicylsaure in Form einer stabilisierten, angenehm schmeckenden, flüssigen Suspension, die die Einnahme in der Pädiatrie, wo kleine Dosen angewendet werden, bei Personen mit Schluckproblemen, d_oh_o Patienten, die keine Tabletten oder Kapseln zu nehmen vermögen, und bei örtlichen Anwendungen wegen der anästhetischen anäfeetischen Eigenschaften bei Verwendung gegen Hautjucken, Insektenstiche usw_o und bei innerer Behandlung wegen der antipyretischen analgetischen Wirkungen bei Halsschmerzen, Tonsillitis, Pharyngitis u, dgl ο erleichert«.

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung muß natürlich unter Beachtung der für die Arzneimittelherstellung geltenden Vorschriften gearbeitet werden, wobei keine Verunreinigung von Apparaturen oder chemischen Substanzen durch !Fremdstoffe stattfinden darf. Apparaturen oder Vorratsbehälter aus Eisen.und Kupfer müssen vermieden v/erden, da d%s Endprodukt rosa oder violett verfärbt würde, bedingt

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durch die Wechselwirkung von Salicylationen mit Cu- oder Pe-Ionen.

Zur Herstellung des Präparats wird zunächst pulverförmige Acetylsalicylsäure durch ein aus korrosionsbeständigem Stahl, Bronze oder Kunststoff bestehendes Sieb einer Maschenweite von 105 η gegeben. Beim Durchgang des Pulvers durch das Sieb darf kein direkter Druck ausgeübt werden, um das Pulver hindurchzudrücken. Es darf nur geschüttelt oder gerüttelt werden. Sobald Acetylsalicylsäure einem Zerkleinerungsdruck unterworfen wird, beginnt sie sich asu zersetzen. Etwa 5$ des gesamten Pulvers gehen nicht durch das Sieb. Auf diese Weise wird das gesiebte Pulver von allen größeren Teilchen befreit, und es wird ein sehr feines Pulver erhalten, dessen Teilchen nicht größer sind als ungefähr 100 u.

Glycerin (USP), das in eisenfreien Gefäßen verpackt ist, wird dann auf etwa 100⁰C erhitzt, um überschüssiges Wasser abzutreiben. Eine überhitzung des Glycerins muß vermieden werden, da es sich sonst zersetzt.

Geschmacks- oder Aromastoffe werden gewöhnlich nicht verwendet, da das Präparat einen natürlichen citrusartigen Geschmack hat. Wenn jedoch ein Geschmacksstoff gewünscht wird, kann er an diesem Punkt zugesetzt werden, indem das Glycerin dem Geschmacksstoff unter leichtem Rühren zugemischt wird, um die Luftmenge, die in die Flüssigkeit geschlagen wird, gering zu halten.

Propylenglykol, das anstelle von Glycerin verwendet wird, darf wegen seines niedrigeren Siedepunktes nicht über 100⁰C erhitzt werden. Die erhaltene Flüssigkeit wird zu Natriumsaccharin oder einem anderen geeigneten Süßstoff, wie Natriumcyclamat, gegeben. Bei der hier beschriebenen bevorzugten Ausführungsform wird Saccharinnatrium in einer Menge von etwa 1J50 mg Saccharin pro J>0 ml Glycerin verwendet, wobei eine süße Lösung im neutralen p_H-Bereich erhalten wird.

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Die gesüßte und auf Raumtemperatur gekühlte Glycerinlösung wird in kleinen Portionen und unter langsamem und ständigem leichtem mechanischem Mischen zur pulverförmigen Acetylsalicylsäure gegeben. Wenn zu schnell gerührt wird., wird Luft in das Gemisch eingeschlagen, und eine Zersetzung der Acetylsalicylsäure durch Druck kann .stattfinden.

Jeweils 8 - 10 g der pulverförmigen Acetylsalicylsäure werden mit soviel Glycerin gemischt, daß 30 ml Fertigprodukt erhalten werden. Bei Vermischung von 9,72 g Acetylsalicylsäure mit Glycerin in einem solchen Mengenverhältnis, daß 30 ml Fertigprodukt erhalten werden, enthält das erhaltene glatte, angenehm schmeckende Gemisch in jeweils 4 Tropfen 0,082 g Acetylsalicylsäure, die normale pädiatrische Dosis, und 1 ml enthält 0,32 g Acetylsalicylsäure, die normale Erwachsenendosis.

Ein zu starker Homogenisierungsdruck muß vermieden werden, weil er die Zersetzung verstärkt und nicht zu einem gleichmäßigeren Endprodukt führt. Die Stabilität und pharmazeutische "Eleganz" der so gebildeten Suspension ist auf den nicht-wäßrigen Trägerstoff und die hohe Konzentration (Verhältnis etwa 1:3 (Gew./Vol.)) kleiner Teilchen (100 η und kleiner) der Acetylsalicylsäure und die hohe Viskosität von Glycerin bei Raumtemperatur zurückzuführen.

Die Acetylsalicylsäure bleibt über lange Zeit chemisch unverändert, weil jedes Teilchen von Glycerin umhüllt ist, das die Teilchen gegen atmosphärische Feuchtigkeit schützt und daher zur Verhinderung einer schnelleren Hydrolyse beiträgt,

Das Fertigprodukt wird in Glasflaschen oder zweckmäßig in Kunststoffflaschen verpackt. Kunststoffflaschen müssen undurchsichtig sein, und Glasflaschen müssen eine Lichtschutzfarbe enthalten.

Die genormte Pipette kann aus Glas oder Kunststoff bestehen, wobei die Saugkappe aus hochwertigem Pflanzengummi oder einem geeigneten, nicht reagierenden Gummi besteht. Es wird

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empfohlen, daß der Tropfer und der zugehörige Schraubdeckel gesondert verpackt werden, bis das Präparat erstmals gebraucht wird, worauf der Versandverschluß weggeworfen werden kann und die zum Tropfer gehörende Verschlußkappe als Verschluß verwendet wird.

Die Tatsache, daß jedes Teilchen der suspendierten Acetylsalicylsäure mit gesüßtem Glycerin umhüllt ist, trägt mit dazu bei, den natürlichen bitteren Geschmack der Acetylsalicylsäure zu verdecken.

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Claims

Patentansprüche

1.) Verfahren zur Herstellung von stabilen Suspensionen von Acetylsalicyclsäure in Glycerin oder Propylenglykol, dadurch gekennzeichnet, dass feste Acetylsalicylsäure einer Teilchengrösse unter etwa 100 Ai mit gesüsstem, auf 75 bis 100 C erwärmtem Glycerin oder Propylenglykol unter leichtem Rühren in einem Gewichts-Volum-Verhältnis vermischt wird, dass 8 bis 10 g, insbesondere 9*72 g Acetylsalicylsäure 30 tnl der Suspension ergeben, und dass die Suspension anschiiessend abgekühlt wird.

2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die feinteilige Acetylsalicylsäure mit auf 82°C erwärmtem Glycerin gemischt wird.

5.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die feinteilige Acetylsalicylsäure mit auf 65,6⁰C erwärmtem Propylenglykol gemischt wird.

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