DE1214830B

DE1214830B - Verfahren zur Herstellung fluessiger, Magnesiumhydroxyd in hoher Konzentration enthaltender Arzneipraeparate zur oralen Verabreichung

Info

Publication number: DE1214830B
Application number: DES93681A
Authority: DE
Inventors: Wilmer Eugene Latshaw; Walter Wizerkaniuk
Original assignee: Kline & French Lab; SMITH
Current assignee: Kline & French Lab; SMITH
Priority date: 1963-10-25
Filing date: 1964-10-09
Publication date: 1966-04-21
Also published as: GB1031149A; NL141084B; BE654606A; FR3775M; US3347744A; BR6463667D0; NL6412361A; DK107182C; SE314772B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

int. CL:

A61k

Deutsche Kl.: 30 h-2/02

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1214 830
S 93681IV a/30 h
9. Oktober 1964 .
21. April 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung flüssiger, Magnesiumhydroxyd in hoher Konzentration enthaltender Arzneipräparate zur oralen Verabreichung, die Antacida und Laxantien darstellen.

Magnesiumhydroxyd wird in der Medizin als basisches Mundwasser, Antacidum und mildes Abführmittel (Laxativum) verwendet. Es wird in Tablettenform sowie vor allem als Emulsion, z. B. als Magnesiummilch, in den Handel gebracht. Die letztgenannte Verabreichungsform hat jedoch zahlreiche Nachteile. Infolge seiner Viskosität und des erdigen, kreidigen Geschmacks der Magnesiummilch ist das Präparat wenig schmackhaft und unangenehm einzunehmen. Einer der Hauptnachteile bei der Verwendung von Magnesiummilch ist die große Menge, die zur Erzielung eines laxierenden Effektes eingenommen werden muß. Beispielsweise beträgt die empfohlene laxierende Dosis für den Erwachsenen 2 bis 4 Eßlöffel.

Ein weiterer Nachteil ist der, daß kommerziell erhältliche Magnesiunimilch, eine wäßrige Suspension mit etwa 7 bis etwa 9% Magnesiumhydroxyd, zur Koagulierung und Verklumpung beim Stehen neigt. Diese Eigenschaft ist besonders ausgeprägt, wenn man das Produkt gefrieren und gegebenenfalls auftauen läßt. Durch Gefrieren wird eine dichtere Fällung oder Ausflockung hervorgerufen. Beim Auftauen trennt sich eine klare Wassersicht im Oberteil der Flasche ab. Das Magnesiumhydroxyd kann beim Schütteln nur schwierig wieder dispergiert werden, wodurch das Produkt zur weiteren Verwendung nicht mehr vollständig geeignet ist. Weiterhin besteht beim Gefrieren und Auftauen von kommerzieller Magnesiummilch die Gefahr des Bruches der Glasbehälter. Wegen dieser sehr schlechten Stabilität bei Gefrier- temperaturen warnt das U.S. Arzneibuch davor, das Präparat zu frieren, und die Beschriftungen müssen den Zusatz erhalten »nicht gefrieren«.

Überraschenderweise ist es durch das erfindungsgemäße Verfahren möglich, eine erheblich konzentrierte Form von Magnesiummilch herzustellen, als es bisher möglich war. Die erfindungsgemäß herstellbaren Arzneipräparate können Magnesiumhydroxyd in einer Konzentration bis zu etwa 30% enthalten. Dies bedeutet eine dreifache Erhöhung der Konzentration gegenüber der USA.-Pharmakopoe und komerziell erhältlichen Suspensionen (USA.-Patentschrift 2 833 690), die etwa 7 bis 8,5 % Magnesiumhydroxyd enthalten. Die neuen, erfindungsgemäß herstellbaren Arzneipräparate zeichnen sich dadurch aus, daß sie nicht nur konzentrierter sind als die nach der USA.-Pharmakopoe oder· kommerziell erhätliche Magnesiummilch, sondern sie sind auch stabiler und schmack-Verfahren zur Herstellung flüssiger,
Magnesiumhydroxyd in hoher Konzentration -■
enthaltender Arzneipräparäte zur oralen
Verabreichung

Anmelder: '

Smith, Kline & French Laboratories,

Philadelphia, Pa. (V. St. A.)

Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. rer. naf. V. Vossius,
Patentanwalt, München 23, Siegesstr. 26

Als Erfinder benannt:
Wilmer Eugene Latshaw, Berwyn,Pa.;
Walter Wizerkaniuk, Lafayette Hill, Pa.
(V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 25. Oktober 1963
(318796).

hafter. Die erfindungsgemäß herstellbaren wäßrigen Suspensionen können gefroren und nach dem Auftauen ohne weiteres wieder dispergiert werden. Weiterhin hat die erfindungsgemäß herstellbare Magnesiummilchsuspension eine verbesserte Schmackhaftigkeit, und es fehlt ihr der erdige, kiesige, adstringierende und kreidige Geschmack, der den bekannten, jedoch weniger konzentrierten Magnesiumhydroxyd-Präparaten anhaftet.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäß herstellbaren Magnesiummilchsuspensionen ist der, daß das Problem der Einnahme hoher Dosen wegfällt, was bei den kommerziell erhältlichen Magnesiummilchpräparaten auftritt. Während die bekannten Magnesiummilchpräparate eine Dosis bis zu 4 Eßlöffeln zur Erzielung eines abführenden Effektes erfordern, ist bei dem erfindungsgemäß herstellbaren Arzneipräparat nur eine Menge von 1 bis 4 Teelöffeln erforderlich,

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Claims

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d. h. ein Drittel des Volumens, das zur Erzielung des Zitronenaroma, Colaaroma oder eine Kombination

gleichen abführenden Effektes notwendig ist. dieser Aromastoffe, oder irgendein löslichmachendes

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren Mittel, wie Glycerin.

zur Herstellung von flüssigen, Magnesiumhydroxyd Das Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Ver-

in hoher Konzentration enthaltenden Arzneipräparaten 5 fahren.

zur oralen Verabreichung unter Verwendung von an B ei s ο i el sich als Suspendierhilfen bekannten Stoffen, welches

dadurch gekennzeichnet ist, daß man Magnesium- Die nachstehenden Bestandteile werden zur Herstel-

hydroxyd in Wasser mit submikroskopischer Kiesl- lung eines flüssigen, Magnesiumhydroxyd in hoher

säure, gegebenenfalls im Gemisch mit einem Netzmittel, io Konzentration enthaltenden Arzneipräparates zur

sowie mit einem Schleimstoff dispergiert. oralen Verabreichung verwendet:

Überraschenderweise wurde festgestllt, daß die Menge

Kombination der als Suspendierhilfen bekannten Magnesiumhydroxyd 24,0 g

Stoffe, nämlich submikroskopische Kieslsäure, mit Glycerin 10,0 ml

dem Schleimstoff eine wesentlich höhere Konzentration is p-Hydroxybenzoesäuremethylester .. 0^0625 g

von Magnesiumhydroxyd in einer wäßrigen Suspension p-Hydroxybenzoesäurepropylester ... 0,0125 g

ohne Anzeichen von Verklumpung ermöglicht, als es Natriumcarboxymethylcellulose 1,0 g

bisher bekannt war. Weiterhin verhindert die Korn- Submikroskopische Kieselsäure* 0,5 g

bination der submikroskopischen Kieselsäure mit dem Zuckersyrup 14,0 ml

Schleimstoff die Bildung eines Kuchens bzw. einer 20 Colaaroma 0,1 ml

Ablagerung am Boden des Behälters, wodurch immer Lösliches Zitronen-Zitronellenaroma θ'θ3 ml

eine einrichte Dosis durch einfaches Schütteln vor der Destilliertes Wasser ad 100 ml

Verwendung sichergestellt ist.

Der Ausdruck »hohe Konzentration« bedeutet, daß . *> Chemische und physikalische Eigenschaften der verwen-

j ΐΐ7· 1 j. re j λλ- · t-j j · · deten submikroskopischen Kieselsaure:

der Wirkstoff, das Magnesiumhydroxyd, in einer 25

Menge bis zu mindestens 30 Gewichtsprozent vor- Reinheit bezogen auf wasserfreie Substanz 99,0 bis 99 7%

, j . . ,_r ,. . j \_r . Freies Wasser (105 C) 0,1 bis 1,5%

handen ist. Vorzugsweise hegt das Magnesium- Teilchengröße. 0,015bis0,020μ

hydroxyd in einer Menge von etwa 10 bis etwa Oberfläche (Stickstoffadsorption) 175 bis 200/n²/g

30 Gewichtsprozent, insbesondere in einer Menge von Spezifischer Gewicht 2,1

etwa 15 bis etwa 25 Gewichtsprozent vor. 30 £arbe ······· weiß

_. AJi -L ■■> ■ 1 rr ■ 1 ·· 1 Brechungsindex 1,55

Der Ausdruck »submikopische Kieselsaure« be- pH (4%ige wäßrige Dispersion) 3,5 bis 4,0

zeichnet eine feinstverteilte Kieselsäure, die z. B. in

einer heißen gasförmigen Umgebung (HOO⁰C) durch Das Magnesiumhydroxyd wird einem Teil des Dampfphasenhydrolyse einer Siüciumverbindung oder Wassers, entsprechend 60% des Endvolumens, zugedurch Zersetzung von flüchtigen Siliciumverbindungen 35 geben und gleichmäßig dispergiert. Danach wird der in einer Flamme hergestellt wurde. Diese Herstellungs- Zuckersyrup zugegeben und eingemischt. Die p-Hyverfahren liefern ein Produkt, das sich von anderen droxybenzoesäureester werden im Glycerin unter kieselsäurehaltigen Pigmenten unterscheidet, die durch Erwärmen gelöst, zur Glycerinlösung wird dann die Ausfällungsverfahren in Gegenwart von Wasser herge- Kieselsäure und die Natriumcarboxymethylcellulose stellt werden. Es handelt sich um ein sehr reines 40 gegeben. Das Glyceringemisch wird dann zum Ge-Siliciumdioxyd, das eine extrem feine Teilchengröße misch aus Magnesiumhydroxyd, Wasser und Zuckerund ein sehr niedriges Schüttgewicht besitzt und das syrup gegeben und so lange gerührt, bis eine gleich-Aussehen und das flockige Gefüge von Schnee hat. mäßige Dispersion erhalten wird. Da nach werden die Somit unterscheidet es sich von Kieselsäuregelen Aromastoffe zugesetzt, und die Suspension wird durch Kieselsäureaerogelen und anderen ausgefällten Kiesel- 45 Zugabe von genügend Wasser auf das gewünschte säuren. Die submikroskopische Kieselsäure liegt in Volumen gebracht und homogenisiert, einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 2%, insbesondere Zum Vergleich wurde in dem vorstehend genannten von etwa 0,25 bis etwa 1,0 % vor. Präparat A die Kieselsäure fortgelassen (Präparat B).

Als Scbleimstoff können herkömmliche Verbindun- Nach 2monatiger Lagerung bei 37, 45 und 60° C war gen verwendet werden, z. B.Tragant, Akazienschleim, 50 im Präparat B starke Bodensatzbildung erfolgt, wäh-Cellulosederivate, Veegum, d. h. ein komplexes kolloi- rend bei Präparat A nach 2monatiger Lagerung bei dales Magnesium-Aluminium-Silikat, und Natrium- 37⁰C die Bodensatzbildung kaum wahrnehmbar war. alginat. Vorzugsweise wird als Schleimstoff ein Nach 6 Monaten Lagerung bei 37⁰C erfolgte bei Cellulosederivat verwendet, z. B. Methylcellulose und Präparat A geringe Phasentrennung.Nach 6monatiger Carboxymethylcellulose, insbesondere Natriumcarb- 55 Lagerung des Präparates B bei 37 und 45 ⁰C war oxymethylcellulose. Der Schleimstoff liegt in einer starke Bodensatzbildung erfolgt. Der Bodensatz ließ Menge bis zu etwa 2 Gewichtsprozent, vorzugsweise sich durch Schütteln nicht wieder suspendieren, bis zu etwa 1 Gewichtsprozent vor. Besonders vorteilhafte Ergebnisse werden erhalten, wenn die Natrium- Patentansprüche: carboxymethylcellulose und die submikroskopische 60
Kieselsäure im Mengenverhältnis 2:1 vorliegen. 1. Verfahren zur Herstellung von flüssigen,

Die erfindungsgemäß herstellbaren Arzneipräparate Magnesiumhydroxyd in hoher Konzentration entwerden nach herkömmlichen Methoden erzeugt. haltenden Arzneipräparaten zur oralen Verab-Gegebenenfalls kann irgendein pharmazeutisch ver- reichung, unter Verwendung von an sich als träglicher Hilfsstoff für flüssige Präparate verwendet 65 Suspendierhilfen bekannten Stoffen, dadurch werden. Beispiele für solche Stoffe sind Konservierungs- gekennzeichnet, daß man Magnesiumstoffe, wie p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder hydroxyd in Wasser mit submikorskopischer -propylester, Geschmacksverbesserer, wie Orangenöl, Kieselsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit einem

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Netzmittel, sowie mit einem Schleimstoff disper- In Betracht gezogene Druckschriften:

giert. USA.-Patentschrift Nr. 2 833 690;

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- Münzel, Büchi und Schultz, »Galenisches

zeichnet, daß man als Schleimstoff Methylcellulose, Praktikum«, Stuttgart, 1959, S. 434;

Carboxymethylcellulose oder Natriumcarboxyme- 5 G stir η er, »Einführung in die Arzneibereitung«,

thylcellulose verwendet. Stuttgart, 1963, S. 54.

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