DE1668994A1 - Verfahren zur Herstellung von praktisch chemisch reinem und praktisch isomerenreinem ss-Glycolid und Glycolidpolymerisationsverfahren unter Verwendung eines Teilhydrolysats des ss-Glycolids - Google Patents

Description

DR. W. G. PFEIFFER PATENTANWÄLTE MÖNCHEN 23 UNGERERSTRASSE 25

American Cyanamid Company, Wayne New Jersey, V. St. A.

Verfahren zur Herstellung von praktisch chemisch reinem

und praktisch isomerenreinem ß=GIycolid und Glycolid«

Bses&aaBsssssssssasassasBsssasB=5=ssaaa=s==s=ssasssass:

polymerisationsverfahren unter Verwendung eines Teilhy-

drolysats des ß~ßlycolid3

ssssssssasssassssssssssss

Zusammenfassung

Gesteuerte Lösungsmittelsättigung zur Isolierung von praktisch chemisch reinem und praktisch isofaer©nr©inera S-Glycolid aus einer ßlycolidzueammensetzung, die wenigstens etwas a-ßlycolid enthält, wobei in einem inerten praktisch wasserfreien organischen Lösungsmittel unter etwa 42⁰C eine sur Ausbiläusg einer gesättigten Lösung ausreichende Menge der Grlyeoltdzusammensetzung gelöst und die Lösung unter die Sättigungetemperatur abgekühlt wird_P was zu einer Kristallisation fUhrt, und wobei die gebildeten Kristalle aus praktisch chemisch reinem und praktisch isomeresireinem S~Glyeolid gewonnen und in praktisch wasserfreiem Zustand bei einer temperatur unter etwa 42⁰C gelagert werden, sowie ein Verfahren zur Polymerisation einea Glyeolids, wobei eine Slycolidzusammensetsung und etwa 5 bis 20 Gewichts-^, bezogen auf diese Zusammensetzung eines Seilhyärolyanta, das aus praktisch chemisch reinem und praktisch iöoraarevireinem O-Glyc-alid erhältlich ist, auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 245⁰C erw&mt wird«

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Die Erfindung bezieht sieh auf Glysolide, die dureh Ring= Schlußkondensation von Glycolsäure erhältlich sind»

^ Die USA-Patentschrift 2 668 162, die sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Polyhydroacyessigsäureestern bezieht und worin ein Verfahren zur Herstellung einer Glyeolidzusammsn-Setzung beschrieben ist, entspricht dem nächsten Stand der Technik«. Darin wird ferner auf die Notwendigkeit der Verwendung einer Antimonverbindung als Katalysator für die Polymerisation sowie der Verwendung von trockenem Monomeren» das von sauren Verunreinigungen frei 1st, hingewiesen. Dadurch daß ein Katalysator erforderlich ist, wird ein Polymeres er= halten₉ das den Antimonkatalysator als Verunreinigung enthält _r was für bestimmte Verwendungszwecke, zum Beispiel in der Medizin und in der Chirurgie unerwünscht oder sogar unzulässig ist.

Wie aus der USA-Patentsehrift 2 585 427 bekannt, ist Hydroxyessigsäure, die auch als Glycolsäure bezeichnet wird, au verschiedenen Kondensationsreaktionen unter Austritt von Wasser und unter Bildung mehrerer verschiedener Produkte fähig, So können zwei Moleküle unter Austritt von 2 Molekülen Wasser BU Glycolid kondensieren, einer Verbindung mit einen 6-glie

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drigen Ring der Formel C₄H₄O₄ und folgender Struktur:

CH O _v

2 ■ \

CH₂

Bei anderen Kondensationsreaktionen in der Wärme und Vakuum in Gegenwart eines Katalysators werden aus Hydroxyessigsäure Polyhydroxyessigsäureesterkondensate der Formel

0 0

η η

H( -0-CTT₂-C-O-CH₂-C- ) _n0H

worin η eine ein Polymeres kennzeichnende große ganze Zähl bedeutete gebildet» Bei diesen Reaktionen fallen große Mengen Glycolid ale Nebenprodukt an_o Das durch Kondensation gebildete GIycolid kann chemisch gereinigt und durch Kristallisation aus Äthylacetat; gewonnen werden. Das erhaltene Produkt kann als chemisch rein bezeichnet werden, doch ist es, wie im Rahmen der Erfindung festgestellt wurde, nicht isomerenrein?

Unter "chemisch rein" ist das praktisch vollständige Fehlen anderer Substanzen als Glycolide der Formel C₄H₄O, zu verstehen» Unter "isomerenrein" ist das Vorliegen einer spezifi~ sehen Isomerenform unter praktisch völligem .Ausschluß anderer Formen zu vergehen *

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Bei einem bekannten Verfahren.zur Polymerisation von chemisch reinem und trockenen Glyoolid, dae in der USA-Patentschrift 2 668 162 beschrieben ist«, wird die Glycolidzusammensetzung in einem geschlossenen Reaktionsgefäß in einer Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von Antitnontrioxyd oder eines Antimon= trihalogenids erwärmt. Unter derartigen Bedingungen lassen sich Polymere mit Schmelzviskositäten von bis zu 50 000 Poise bei 245⁰C erhalten«, Wenn dagegen das Glycolid nicht trocken und/oder nicht rein iet, werden im allgemeinen Polymere mit, Schmelzviskositäten von beträchtlich weniger als 400 Poise bei 245⁰C gebildet* Zum Extrudieren der. gebildeten Polymeren zu Fasern und Filmen und fUr andere Verwendungszwecke müssen die Schmeleviekoeitäten wenigstens 400 und nicht mehr als 27 000 Poise bei 245⁰C betragen» FUr manche Verwendungszwecke sind, wie weiter unten noch näher ausgeführt wird, SohmelBYiskoeitäten von 100 bis 400 Poise bei 245⁰C erwünscht.

Wenn auch zur Herstellung von Polyhydroxyessigsäureestern durch Kondensation von Hydroxyessigsäure ein Katalysator nicht erforderlich ist_P besteht wegen der großen Mengen des als Nebenprodukt gebildeten Glycolids ein Bedarf an einem Verfahren zur direkten Herstellung von Polyhydroxy essigsäureester aus einer Ulycolidzusammensetzung. Bei der Durchführung des aus der USA-Patentschrift 2 668 162 bekannten Verfahrens zur Polymerisation einer Glycolidzu* sammensetzung ist es nicht nur nötig, die Polymerisatton mit einer Antimonverbindung zu katalysieren,, sondern auch eine

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GiyeoUdzusammensetzung einzusetzen, die frei von Wasser und Säureverunreinigungen ist, wenn brauchbare Polymere erhalten •wenden sollen- Wenn daher ein Yerfahren zur-.Verfügung stände, nait dem aus einer Glyeolidzusammenaetäung "brauchbare Polymere erhalten werden können,die nicht einmal Spuren sinee verun» reinigenden Polymerisationskatalysators enthalten» dann würde eis seit langem bsstehendes Bedürfnis befriedigt und ein erheblicher technischer Fortschritt erzielt werden.,

Die Erfindung bezieht sich nun auf die Isomerisierung von GlycoXid und auf ein Verfahren zuv Herstellung des ß-lsomeren γόη GÄycolid, das praktisch chemisch rein und praktisch isomerenrein ist. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ß«Glyt?olid, das, wenn es atmosphärischer Feuchtigkeit ausgesetzt wird, zur Bildung eines leilhydrolysats fähig st, ü-hb beim Erwärmen mit einer GlycoXidzusammsftaetzung ein Polymeres liefert-, das keine "yertuireiäigonden Kütalysai;oyreste enthält. Die Erfindung bezieht sieh ferner auf ein Polymeriss. nonsverfahren zur Herstellung des völlig katalysatörfreisn Polymeren,,

Ziel der Erfindung if3t ein Verfahren aur Herstellung von praktisch ohemisch reir;«iii und praktisch Isomerenreinem 0-Glycolid, das, wenn es in fester Form atmosphärischer Feuchtigkeit ausgesetzt wird, ein TeilhydroXysat bildet, das toim Erwärmen mit einer Glycolidzusammensetzung zu Polymeren führtj, d1 j ktin· Spur eines verunreinigenden Polymerisationa-

i
lcatalyeatore tnthalten- Ein weiteres Ziel der Erfindung iet

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das Polymerisationsverfahren zur Herstellung dieser vorteilhaften Polymeren.

Es wurde gefunden, daß das nach den Methoden, wie sie'in den oben erwähnten Patentechriften angegeben sind, erzeugte Glyecöid in Wirklichkeit nicht aus einer einzigen Substanz besteht _? sondern eine Zusammensetzung darstellt, die wenigstens zwei ^ voneinander verschiedene isolierbare Isomere enthält;, die durch α und S bezeichnet werden« überraschenderweise wurde ferner gefunden, daß man die Isomerengemische in ein Isomeres überfuhren kann_P nämlich in das B-Isomere, das nach teilweiser Hydrolyse durch atmosphärische Feuchtigkeit die Polymerisation von Glycolidzusammeneetzungen zu wertvollen Polymeren zu bewirken vermag» Ebenfalls überraschend wurde gefunden, daß das praktisch chemisch reine und praktisch isomerenreine ß^Isomere auch aus dem praktisch chemisch reinen und praktisch isomerenreineη α-Isomeren erhalten werden kann. In der am gleichen Tage eingereichten Anmeldung der gleichen Anmelderin mit dem internen Aktenzeichen 22 073 aind das a-Ieomere und Verfahren zu seiner Heretellung aus Isomerengemischen von Glycollden oder aus dem praktisch reinen ß-Isomeren beschrieben« Selbstverständlich ist es wie bisher möglicht Isomerenge,mische von Glycoliden herzustellen ₉ wenn man bestimmte Beschränkungen der erfindungsgemäßen Maßnahmen und der in der erwähnten gleichseitigen Anmeldung angegebenen Maßnahmen außer Acht läßt, doch wird dann auf den Gebiet der Ölyoolidt ein teobniaoher Fortschritt nicht «rzitlt,

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In Verbindung ait der vorstehend beschriebenen Isomerisierung von Glycolid sowie der gegenseitigen ÜberfUhrbarkeit des einen Isomeren in dee jeweils andere wurde außerdem gefunden, daß dos in festem Zustand vorliegende ß-Glycoiidieomere durch die Ein wirkung von atmosphärischer Feuchtigkeit teilweise hydrolysiert wird und daß das so gebildete Teilhydrolysät, wenn es zusammen mit einer Glyeolidzusammensetzung angewandt wird, durch Erwärmen zu einem wertvollen polymeren Stoff polymerisiert werden kann* DieseB Ergebnis ist im Hinblick auf die Angaben des Standes der Technik aus mehreren Gründen unerwartet uni in hohem Maße überraschend» Das sich bildende Hydrolysat., das sich als Hydroxyacetnxyessigsäure identifizieren laß« ist eine Säure und trotzdem bei der Polymerisation wirksam, obwohl in der USA~Patentsohrift 2 668 162 angegeben ist, daß verunreinigende Säuren die Polymerieation hemmen. Es besteht tatsächlich Grund su der Annahme, daß das Glycolid in Abwesenheit dee Hydrolysate nur dann mit brauchbaren Ergebniesen polymerisiert werden kann, wenn besondere Katalysatoren zugesetzt werden· Das aus dem ß-Glycolld entstehende Hydrolysat 1st das Ergebnis der Alia ge rung von einem Molekül Wasser an ein Molekül ß-Glycolid und erhöht damit den Wassergehalt der Zusammensetzung, die bei der Polymerisation wirksam wird: obwohl in der genannten Patentschrift auf die Verzögerung der Polymerisation durch die Gegenwart von Wasser hingewiesen worden ist. Schließlich ist in der genannten Patentschrift angegeben, daß eine Antimonverbindung als Katalysator zum Polymerisieren von Glycolid erforderlich let, wohingegen er findungsgemäß kein derartiger Katalysator benötigt wird»

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BAD ORIGINAL

Das erfindungsgemäße ß-Glycolid kann dadurch gekennzeichnet werden9 daß es zum Induzieren der Polymerisation von Glyeolid zusammensetzungen fähig ist, wenn es in fester Form durch Einwirkung von atmosphärischer Feuchtigkeit teilweise hydrolysiert worden ist. Ferner kann es durch folgende Infrarot spektra!banden gekennzeichnet werden: Dublett CarbonylbamJen bei 1795 und 1765 cm « weitere unterscheidende Banden bei 1455ο 1210? 1080 em und die Abwesenheit einer Bande bei

■ —1
1402 cm j die für das α-Isomere besonders charakteristisch ist«. Zur weiteren Charakterisierung des ß-Isoraeren seien folgende Kennzahlen mitgeteiltg

Kristallhabituss massive Partikeln, monoklines System

Brechungsindices:

(bezogen auf die Natrium-D-Linie bei 25 C)

Winkel der opt_e Achsen·. 2V « -3Τ^υ 20

Es wurde gefunden« daß beim Auflösen einer GIycölidzusammen« setzung, die wenigstens etwasa-Glycolid enthält, in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel mit ausreichendem lösungsvermögen eine selektive Kristallisation bewirkt werden kann,, die praktisch chemisch reines und praktisch isomerenreines ß-Glycolid liefert. Untes·

na ■	1	,430
nß «	1	,552
f	1	ρ 568
2V «		3T°

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"Glycoüdzusamraensetzung" ist ein Glycolidmaterial zu ver-8teilen, das wenigstens etwas a-Gycolid enthält oder praktisch ränes <x-Glycolid darstellt« Bei einer bevorzugten Arbeitsweise wird die Glycoliäzusammensetzung in Cyelohexan in der Weise gelöst, daß das lösungsmittel bei einer Temperatur von unter etwa 42°C bzüglich der Glycolide gesättigt ist-Anschließend wird die Lösung zur Entfernung von Verunreinigungen "und ungelösten Glycoliden filtriert und auf eine Terape--■» , ratur unterhalb der Sättigungstemperatur abgekühlt, Und die gebildeten Kristalle werden gewonnen. Bas erhaltene Produkt ist praktisch chemisch reines und praktisch isomerenreines ß-Glycolid, wobei die Ausbeuten, bezogen auf die Glyeolid™ menge in der Zusammensetzung? 35 bis 95 # betragen. Bas so erhaltene Q-Glycolid zeichnet sich durch seine Fähigkeit aue₉ bei der Einwirkung atmosphärischer Feuchtigkeit teilweise hydrolysiert zu werden und ein Hydrolysat zu liefern, das beim Erwärmen mit einer Glycolidzusammensetzung ein von jeder Spur eines verunreinigenden Katalysators freies wertvolles Polymeres liefert. Damit das ß-Glycolid in reiner Form verbleibt, muß es in Abwesenheit von Feuchtigkeit gelagert werden. Außerdem ist es erforderlich» das ß-Glycolid bei einer Temperatur unter •twa 42⁰C zu lagern, da es sonst aus den nachfolgend aufge= zeigten Gründen nicht möglich ist, den Zustand des reinen ß-Glyoolids aufrechtzuerhalten.

Die fUr daa erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Lösungsmittel sind organische LÖBün_ti8mittel, die die In der Glycolid- sus&naeneetzung enthaltenen Glyoolide unverändert zu lösen

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vermögen, praktisch wasserfrei sind und eich gegenüber den Glycolic!en praktisch inert verhalten» Das Lösungsmittel muß ferner eine selektive Kristallisation von B=Glycolid in praktiBch chemisch reiner und praktisch isomerenreiner Form ermöglichen. Für diesen Zweck sind zahlreiche Lösungsmittel ge eignet, wenn auch hinsichtlich der Wirksamkeit und der Art ihrer Anwendung gewisse Unterschiede bestehen» BIe am besten geeigneten Lösungsmittel sind solche, die zum Lösen großer Mengen der Glycolidzusammensetzung unter dem Schmelzpunkt der Glycolide sowie dazu fähig sind, bei einer Temperatur von unter etwa 42⁰C an Glycolid gesättigt zu werden, um die bei etwas niedrigeren Temperaturen ein beträchtlich geringeres Lösungevermögen für Glycolid hoben; so daß praktisch das gesamte vorhandene Glycolid bei Temperaturen von etwas unterhalb 42⁰C als kristallines 9-Glycolid gefällt wird. Bei dem erfindungsgemäß verwendeten Lösungsmittel kommt es also nicht auf seine chemische Zugehörigkeit zu einer bestimmten ttruppe an, sondern auf die Art und Weise, in welcher es angewandt wird. Die bevorzugte Arbeitsweise unter Ausnutzung der wertvollen Eigenschaften des Lösungsmittels für das Verfahren beeteht dari&v daß es an Glycoliden bei einer Temperatur gesättigt wird, die genügend weit unter etwa 42⁰C liegt_? um die Möglichkeit einer Fällung von a-Glycolid aufgrund einer unbeabsichtigten Erwärmung der Fällungslösung durch Kristallin sationswärme und dergleichen auszuschalten, so daß durch Abkühlen der gesättigten Lösung auf eine Temperatur, die etwas unttr dieser Temperatur liegt, der größte Teil des Glycolidβ aus der Lösung auekrietallisiert und praktisch chemisch reines

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und praktisch isomerenreines B-Glycolid erhalten wird» Die jeweils am besten geeigneten Sättigungen und Kristallisationen temperaturen richten eich nach dem Löeungsvermögen des Lösungsmittels flir Glycolide "bei verschiedenen Temperaturen_n Diejenigen Lösungsmittel, der Lösungsvermögen für Glycolide mit β«

/steigender Temperatur, insbesondere bei Temperaturen bis/etwa 42°Cp stark ansteigt;, sind besonders gut geeignet,, da damit nach entsprechendem Abkühlen der gesättigten Lösung die größten Mengen der zuvor gelösten Glycolide gewonnen werden können· FUr die praktische Durchfuhrung des Verfahrens ist es im allgemeinen bevorzugt, das Lösungsmittel bei einer Temperatur mit Glycolid zu sättigen, die etwa 5 bis 1O⁰C unter etwa 42⁰C liegt, und die Kristallisation bei Temperaturen zu bewirken, die bis zu einem Bereich von 0 bis -10⁰C herunter» reichen. In Fällen? wo durch Kristallisation in dem angegebenen Temperaturbereich ungenügende Mengen des Glycolid's erhalten werden, kann es zweckmäßig sein, einen Teil des Lösungsmittels von der Mutterlauge abzudampfen«, so daß eine weitere Kristallisation in dem angegebenen Temperaturbereich erfolgt und die Ausbeute an ß Glycolid erhöht wird_Λ

Zu den bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendbaren Lösungsmitteln gehören u.a.Benzol, Cyclohexanon, Chloroform, und Tetrahydrofuran. Diese Lösungsmittel sind in allgemeinen wegen ihrer Löslichkeit-Tempe .ratur-Kurven bevorzugt, doch können auch andere Lösungsmittel

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verwendet werden«. Beispiele hierfür sinds η Propanols n-Butanol, Isobutanol- Isoamylalkohol, n-PentanoX, Hexanol, Ithylenglyool„ Propylenglycol, Diäthylenglycol, Triäthylenglycol, Cyclopentanole. Cyclohexanol* Benzylalkohol, Cresol und Toluol, Alle vorgenannten Lösungsmittel können entweder allein oder in Mischungen miteinander eingesetzt werden.

Ein weiteres kritisches Merkmal ist das Verhältnis von gelöstem Stoff zu Lösungsmitteln Es ist wesentlich, daß soviel Lösungsmittel verwendet wird, daß eine Fällung τοη Glycolid unter etwa 42°C und nicht bei einer höheren Temperatur gewährleistet wird» In dieser Hinsicht unterscheidet sich die Lösungsmittelverwendung von der in der oben genannten gleichseitigen Erfindung. Im allgemeinen werden etwa 2 bis 100 Volumenteile des selektiven Lösungsmittels je Gewichtsteil Glycolidzusammensetzung eingesetzt, um eine befriedigende Kristallisation des praktisch chemisch reinen und praktisch isomerenreinen ß-Glycloids zu erreichen. In den Fällen, wo sich das Lösungsmittel sowohl für die Zwecke der gleichzeitigen Er

der
findung als auch für die/vorliegenden Erfindung eignet, wird bei der Durchführung der letzteren eine größere Menge des Lösungsmittels eingesetzt als bei der Durchführung der esteteren Die Lösung kann zwar durch Anwendung ron Tempera ' türen von unter etwa 42⁰C bewirkt werden, doch ist as auch möglich, das Lösungsmittel zur Beschleunigung des Lösungsvorgangs etwas über diese Temperatur zn erwärmen-, solange aus der

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«AD ORIGINAL

gebildeten Lösung bei Über etwa 42⁰C keine Kristalle aus« fallen-

Die Übergaagstemperatür τοπ Glycolid liegt bei etwa 42 0, wobei oberhalb dieser Temperatur das a-Isomere und unterhalb dieser Temperatur das ß~Isomere die thermodynamisch stabile Form ist. Das bei der Kristallisation gebildete Isomere ist im allgemeinen die bei der Temperatur der Ausbildung thermodynamisch stabile Form* Infolge bestimmter Anomalien, die bei manchen lösungsmitteln und bei Gegenwart von nichtbemerkten Impfkristallen des thermodynamisch instabileb Isomeren, die sich bereits bei einer dafUr geeigneten Temperatur ausgebildet haben, auftreten» ist es jedoch in machen Fallsη möglich, daß die gewünschte isomere Form von Glycolid anscheinend bei Temperaturen gebildet wird, die mit dem Übergangapunkt Liicht In Einklang stehen. In Fällen, wo beide isomere Formen des Glycolids aus einer Lösung kristallisieren, 1st es erforderlich, die Lösung vor und während der Kristallisation unter der Übergangstemperatur zu halten, damit das praktisch chemisch reine und praktisch isomerenreine ß~Glycolid erhalten wird. Ferner, ist es nötig, die gebildeten Kristalle derart zu isolieren, daß eine anschließende Verunreinigung mit unerwünschtem Bomeren und/oder anderen Stoffen vermieden wird»

Der Schmelzpunkt von Glycolid liegt je nach seiner Chornischen Reinheit und der Genauigkeit der Bestimmungamethode zwischen etwa 82 und 85⁰O. Es wird angenommen₉ daß f!Lüa3Agea

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Glycolic! ein Semisch von isomeren Formen ist« Wenn daher das Glycolid oberhalb seines Schmelzpunktes aus dem Lösungsmittel ausgefällt wird* dann liegt es als ölige Flüssigkeit ohne definierte Form vor^Die gebildete Flüssigkeit verträgt eine weitgehende ■ Unterkühlung, ohne daß sie in die feste Form übergeht» Die Gegenwart der öligen Flüssigkeit kann die chemische Reinigung stören.Deshalb ist es₅ wenn as auf die chemische Reinheit des Glycolids ankommt, in starkem Maße bevorzugt, ein Schmelzen des Glycolids zu vermeidenο

Zur Erzeugung des Teilhydrolysats gemäß der Erfindung ist es erforderlich, das praktisch chemisch reine und praktisch isomerenreine ß~Glycolid bei einer Temperatur von unter etwa 42⁰ einer feuchten Umgebung auszusetzen« Ee wird angenommen, daß es sich bei.dem dabei gebildeten Produkt um ein lineares Dirne res der Hydroxyessigsäure der Formel

0 0

η η
HO-CH₂-C-O-CH₂-C=OH

handelt. Dieses Produkt bildet sich infolge der Addition ύοπ einem Molekül Wasser an ein Molekül ß-GXycolid. Diese Umsetzung von Wasser mit ß-Glycolid erfolgt im festen Zustand * und dies 1st eine Besonderheit des ß-Glycolids* Das et-Isomere ist verhältnismäßig feuchtigkeitsunempfindlich und bildet unter vergleichbaren Lagerungsbedingungen dieses lineare Dimere nicht.

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Die Dauer der Einwirkung von Feuchtigkeit auf ß-Glycaiid, in der die gewünschte Teilhydffolyse erreicht wird, hängt von der relativen Feuchtigkeit und der Temperatur der Umgebung ab. Bei hoher relativer Feuchtigkeit und bei den höheren Temperaturen unter etwa 42°C wird das gewünschte Hydrolysat im allgemeinen in kürzeren Zeiten gebildet als bei niedrigeren Temperaturen und geringerer relativer Feuchtigkeit, Zur Beschleunigung der Bildung des linearen Dimeren kann es zweckmäßig sein* feuchte Luft Über das ß-Glycolid zu leiten. In aolchen Fällen ist es bei einer Lufttemperatur von 25⁰C und einem Feuchtigkeitsgehalt der Luft von 50 # möglich, in etwa 8 Tagen etwa 50 $ des linearen Dimeren in dem eingesetzten B-Glycolid zu erzeugen.·. Durch Veränderung der Behandlungsbedingungen und/oder der Behandlungsdauer kann das lineare Dimere in geringeren oder höheren Ausbeuten erzeugt werden, doch ist es im allgemeinen weder praktisch günstig noch wesentlich, 100 <f> des linearen Dimeren zu erzeugen. FUr den Zweck der Polymerisation einer Glycolidzusammensetzung nach dem erfindungsgemaßen f Verfahren ist die angegebene Dimerausbeute ausreichend» Der Gehalt des Feuchtigkeit ausgesetzten ß-Glycolids an linearem Dimeren läßt sich leicht durch Inrarotspektralanalyse bestimmenr Das Dimere hat einen charakteristischen Peak bei 1105 cm" f der bei anderen Glycolidformen fehlt. Durch Vermischen unterschiedlicher Anteile des reinen linearen Dimeren mit anderen Glycoliden und Bestimmung der jeweiligen Höhe des Peaks bei 1105 cm" erhält man Bessi'.g8we?te~ B»rch Vergleich der Höhe des Peaks bei 1105 ro" einer 3 G

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probe, die Feuchtigkeit ausgesetzt war, ait den Besugswerten läßt sich die Konzentration des linearen Dimeren in dieser Probe bestimmen.

Bei der Durchfuhrung.der erfindungsgemäßen Polymerisation ist es lediglich nötig, eine Glycolidzusammensetzung, die e bestimmten Gehalt an linearem Dimeren enthält, eine gewisse Zelt lang auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 245"O er erwärmen* Der Gehalt an linearem Dimeren in der GIy c olid-·= zusammensetzung kann von etwa 5 bis 20 Gewiehts~$ der gesani-» ten Zusammensetzung schwanken, wobei 10 # bevorzugt sind» Bei Verwendung des Teilhydrplysats zur Ausbildung der zn polymer.; gierenden Zusammensetzung wird das darin enthaltene linear© Dirnere entsprechend berücksichtig. Wird ß-Glycolid als die zu polymerisierende Glycolidzueammensetzung eingesetzt, dann in es zweckmäßig, das praktisch chemisch reine und praktisch isomerenreine ß-Glycolid unter solchen Bedingungen Feuchtigkeit auszusetzen, daß der gewünschte Gehalt an linearem Dimeren darin erzeugt wird, und anschließend die Zusammensetzung zur Polymerisation zu erwärmen.. Wird mehr als der gewünschte Gehalt an linearem Dimeren erhalten, dann kann ' dieser Gehalt durch Zugabe einer entsprechenden Menge von ß=Glycolid, das Feuchtigkeit nicht ausgesetzt war_p eingestellt werden. In anderen Fällen, wo der Gehalt an linearein Dimeren im richtigen Bereich liegt, ist es möglich, andere GlycolidzuBummensetzungen zuzusetzen, um die gewUnsohte Polymerisation eu bewirken.. So kann man Xsomerengemische aus

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α- uad ß-Glyoolid oder praktisch oheraiaoh reineβ und praktisch isomerenreines 8-Glyoolid oder beides zu der teilweise hydrolysieren »Glycolidzusammensetzung zugeben» um den richtigen Gehalt an linearem Dimeren zu erzielen*, und anschließend die erhaltene Zusammensetzung zur Polymerisation zu erwärmen« Das gebildete Polymere ist in allen Fällen unabhängig von der Olycolidzusammensetzung praktisch das gleiche, solange der darin vorliegende Gehalt an linearem Dimeren zum Bewirken der Polymerisation ausreicht» Wenn der Gehalt der GIycolidzusammensetzung an linearem Dimeren unter etwa 5 # liegt, wird ein Polymeres mit geeignetem Molekulargewicht in praktisch brauchbaren Mengen erst nach untragbar langen Erwärmungszeiten, wenn überhaupt ₀ erhalten· Liegt dagegen der Gehalt an linearem Dimeren zu hoch, dann kann ein Polymeres mit geeigneten Molekulargewicht nicht erhalten werden. Bei dem Gehalt der zu polymerisierenden GIycolidzusammensetzung an linearem Dimeren kommt ea daher wesentlich darauf an, daß er ausreicht, ' die Polymerisation im erwünschten Ausmaß zu fördern, jedoch nicht 80 groß 1st, daß er die Bildung eines Polymeren mit geeignetem Molekulargewicht stört«

Zur Beschleunigung der Polymerisation der pdymerisierbareη Zusammensetzung eignen sich, wie bereits angegeben, Temperaturen im Bereich von 50 bis 245⁰C, wobei Temperaturen im Be-

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reich von 60 bis 180⁰C bevorzugt sind. Die Erwärmungedauer hängt von der angewandten Temperatur ab, wobei die höheren Temperaturen im allgemeinen kürzere Zeiten erfordern:.. Beispielsweise wird bei einer Temperatur τοη 8O⁰C in 16 Stunden oder weniger ein brauchbares Polymeres gebildet« Wenn am Ende der Erwärmungadauer nicht die gesamte Glyeolid- - zusammensetzung in ein Polymeres umgewendet wurde, dann können fe die unpolymerisierten Anteile durch Sublimation und Kondensation des Sublimate zurückgewonnen werden. Die Sublimation kann beispielsweise durch Erwärmen der Glyeolidzusummen= Setzung auf eine Temperatur im Bereich von 75 bis 150⁰C bei einem Druck von nicht mehr als 2,5 mm Hg abs. bewirkt werden. BIe Ausbeute an Polymeren hängt von den einzelnen Bedingungen ab, doch lassen sich Ausbeuten von 40 % und darüber ohne weiteres erzielen.Bas nach dem erfindungsgemäßer! Verfahren erzeugte ß-Glycolid ist dann besonders wertvoll , wenn man von seiner Fähigkeit Gebrauch mächt, bei Einwirkung ▼on Feuchtigkeit im festen Zustand ein lineares Birne res oder Hydroxyacetoxyessigsäure zu bilden, und dieses Zwischenprodukt für die Polymerisation einer Glycolidzusummensetzung nach dem erfindungsgemäßen Polymerisationsverfahren ausnützt. Bas so erzeugte Polymere ist von jeder Spur eines verunreinigenden KataIyeatore frei und eignet sich für alle Verwendungszwecke, insbesondere in der Medizin oder in der Chirurgie, wo die Gegenwart der üblichen Katalysatoren auf Basis von Antimonverbindungen nachteilig ist. Bas erfindungsgemäß erhaltene Polymere hat ein Molekulargewicht, aufgrund dessen es beispielsweise für Überzüge für Arzneimittel geeignet ist, die

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BAD GRSQSNAL

In fester Form eingenommen werden sollen und die ohne einen solchen Überzug durch das saure Milieu des Magens gewöhnlich

da
nachteilig beeinflußt werden und/durch Ihre therapeutische Wirkung einbüßen wlirdenο Infolge des Überzugs gelangt das Arzneimittel in aktiver Form in den unteren Teil des Verdauungstrakts, wo der Überzug infolge des herrschenden al= kaliachen Milieus entfernt und die therapeutische Wirkung des Arzneimittels entfaltet wird» Überzüge der beschriebenen * Art werden im allgemeinen als enterale Überzöge bezeichnet₀

Zur Verwendung als enterale Überzüge haben die erfindungs» gemäß aus der Glycolidzusammensetzung erhaltenen Polymeren vorzugsweise Schmelzviskositäten von 100 bis 400 Poise bei 245°C« Diese Werte sind aus den folgenden Gründen besonders günstig:

(1) Aufgrund des niedrigen Molekulargewichts des Polymeren erfolgt eine rasche Hydrolyse, sobald das Arzneimittel in den "* unteren Teil des Verdauungetrakte eingetreten ist, doch ist das Molekulargewicht noch hoch genug, um das Arzneimittel im Magen zu schützen«

(2) Das als Überzug verwendete Polymere braucht keine so große Peatigkeit zu haben, daß es wie im Fall von Filmen und Fasern selbsttragend ist, und kann daher ein Molekulargewicht aufweisen, das dem der angegebenen SchmelzTiskositäte»

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entsprieht«

(3) Dae Polymere läßt siGh aufgrund seiner niedrigen Schmels· viskosität leicht auf das Arzneimittel anwenden_sund trotadesn ist seine Klebriglceitetemperatur so hoeh, daß bei normalen Lagerungstempern türen keine Kohäsion der einzelnen Pillen erfolgt.

^ In der vorstehenden Beschreibung wurden Ausdrücke wie "

rie"p "isomer" und "Isomere" angewandt, dooh kann eine andere Terminologie gleichfalls richtig sein» So kann man auch die Ausdrucke "Polymorphic", "polymorph" und "Polymorphe" aufgrund der gemachten Peststellungen für richtig halten .Zusätzliche Feststellungen, die in anderem Zusammenhang gemacht wurden,, liefern jedoch eine starke Stütze für das Vorliegen von Konstellationsisomeren. Konstellationsisomere können defl niert werden als Verbindungen mit gleichem Atomaufbau und gleichen Bindungen zwischen den einzelnen Atomen im Mole-

™ küi, die sich jedoch hinsichtlich der relativen Stellungen der Atome und der sich aus einer derartigen Anordnung ergebenden Form unterscheiden. Hinsichtlich ihrer Unterschiede kann man sie mit der Wannen- und Sesselform von Cyclohexan vergleichen-Während jedoch die Energieunterschiede zwischen den beiden Konstellationen von Cyclohexan nicht zur Existenz von gesonderten isolierbaren Isomeren ausreichen, liegen im vorliegenden Fall wie in anderen Fällen Energiebedingungen vor«

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BAD ORIGINAL

die die Isolierung von gesonderten Isomeren ermöglichen,. Es wird zwar angenommen_P daß die vorstehende Erklärung für die Wahl der Terminologie zutreffend ist, doch wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung durch diese Wahl der Terminologie in keiner Weise beschränkt werden soll?

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken* Teile beziehen sich auf das Gewicht, wenn nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

Dieses Beispiel erläutert die herkömmliche Herstellung einer Mischung aus den Isomeren α- und ß~Glycolid.

400 Teile handelsübliche Glycolsäure werden bei Atmosphären» druck auf 170 bis 18O°C erwärmt, um das Wasser abzustelli-Bieren, Dann vermindert man den Druck langsam auf 5 mm Hgρ während man die angegebene Temperatur aufrecht erhält, bis kein Wasser mehr überdestilliert. Der Rückstand wird nach dem Abkühlen pulverisiert* Efcwa 280 Teile dieses Pulvers werden langsam in einen mit Stickstoff gespülten Kolben gegeben;

etwa und bei einem Druck von unter/15 mm Hg und einer Temperatur zwischen 250 und 285°C gehalten, 250 Teile des erhaltenen Destillats werden dann in etwa dem Doppelten seines Gewichte

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an Äthylacetat beim Siedepunkt gelöst₉und nach Zugabe von Aktivkohle zur Entfärbung wird noch eine halbe Stunde zum RUekfXußeieden erhitzt. Die Lösung wird in der Hitze filtriert und abgekühlt» Die gebildeten weißen Glyeolidkristalle werden abfiltriert und getrocknet. Das Umkristallisieren wird wie oben beschrieben jedoch ohne Aktivkohle noch zweimal wiederholt« Auf diese Weise erhält man 160 Teile eines Isomerengemischs von Glycoliden mit einem Sehmeispunkt ^on 85,8 bis 84s3°Co

Produkt ist durch Infrarotspektralbanden bei folgenden Wellenlängen gekennzeichnet« 1795₅ 1772, 1765« 1750. 1455, 1402, 1210 und 1080 cm" , Die bei der Elementaranalyae und der Molekulargewichtebestimraung erhaltenen Vierte stimmen mit denen von chemisch reinem Glycolid überein. FUr die Brechungsindices, den Kristallhabitus und den Winkel der optischen Achsen werden keine gleichbleibenden Werte erhalten·

0 9813/176« ■"» «WM«.

Beispiel 2

Dieaea Beispiel veranschaulicht eine bevorzugte-, gesteuerte Lösungemittelsättigung für die Isolierung von praktisch chemisch reinem und praktisch isomerenreinem ß-Glyeolid gemäß der Erfindung.

100 Teile eines wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellten g Gemische von α- und ß-Glycolid werden mit 450 Volumenteilen Cyclohexanon versetzt. Die Mischung wird zu Erzielung einer Lösung auf etwa 80⁰C erwärmt. Die Lösung wird dann langsam unter RUhren auf eine Temperatur unter 32⁰C abgekühlt, ohne daß sich ein Niederschlag bildet«. Weiteres Abkühlen auf O⁰C führt zur Bildung von 35 Teilen eines Niederschlags, ier gesammelt und getrocknet wird. Durch Abkühlen des Filtrats auf -40⁰C erhält man weitere 28 Teile Niederschlag» Die vereinigten Niederschläge bestehen aus kompakten Körpern im monoklinen Kristallsystem, Das Produkt hat die folgenden " kennzeichnenden Infrarotspektralbanden: Dublettcarbonylbanden bei 1795 und 1765 cnT ; weitere charakteristische Banden bei 1455t 1210 und 1080 cnT¹; Abwesenheit einer Bande bei 1402 cnf¹ die für das cc-Glycolidisomere charakteristisch ist. Die Kristalle haben folgende Brechungsindiees (bezogen auf die Natrium»D-Llnie bei 25°C):

	1	,430
nßa	1	ρ 552
	1	ο 568

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Die Kristalle haben einen Winkel der q&isßfeen Achsen von 2V «-37° 20% Eine Molekulargewiöhtsbestimmung in Aceton! tril ergibt einen Wert von 110 gegenüber einem theoretischen Wert von 116« Die Elementaranalyse ergibt folgende Werte für Kohlenstoff und Wasserstoff in Prozents

^C4^H4°4^C

gefos

ϊ H j H

Beispiele 3 - 5

Diese Beispiele veranschaulichen die "Verwendung anderer brauchbarer Lösungsmittel fUr die gesteuerte Lösungsmittel-Sättigung zur Isolierung von praktisch chemisch reinem und praktisch isomerenreinem ß-Glycolid gemäß der Erfindung.

Es wird wie in Beispiel 2 beschrieben gearbeitet, wobei jedoch die in der folgenden Tabelle angegebenen Lösungsmittel eingesetzt werden:

Beispiel	Lösungsmittel	VoIο-Teile	Ausbeute (%)
3	Tetrahydrofuran	2500	25
4	Benzol	6000	50
5	Chloroform	4500	45

Daa in jedem Falle erhaltene Produkt ist praktisch chemisch reines und praktisch isomerenreines B-ulyoolid mit den in Beispiel 2 angegebenen Eigenschaften,

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•AD

- 25 ~
Beispiels 6 ~ ft

Die folgenden Beispiele veranschaulichen Arbeitsweise*! ,dtQ nlclrt zu praktisch chemisch reines und praktisch isomerenreinem ß-Glyeolid führen und außerhalb des Bereichs der Erfindung liegen»

Die in Beispiel 2 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß anstelle der darin angegebenen Lösungs mittelverwendung die in der folgenden Tabelle angegebene erfolgte. In allen Fällen begann die Ausfällung τοη Kristall len_s ehe die warmen Lösungen auf unter 42⁰G abgekühlt werden konnten« Das in allen Fällen erhaltene Produkt war ein Isomerengemisch aus oc~ und ß~Glyeolid₉ wie es in Beispiel 1 gekennzeichnet ist.

Beis- spiel	Lösungsmittel	Yo!„-Teile
6	Methanol	500
7	Äthylacetat	200
8	Acetonitril	100
9	Tetrahydrofuran	350
	Beispiel 10

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von praktisch chemisch reinem und praktisch isoraerenreinem ct-Glyoolid nach dem Yer

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fahren der gleiehzeitigen Anmeldung der gleichen Amaelderia mit dem internen Aktenzeichen 22 073? da dieses a-Giyoolid in den nachfolgenden Beispielen verwendet wird-,

100 Teile des nach Beispiel 1 erhaltenen Glycoiids werden in 650 Volumenteilen leopropylalkohol durch Erwärmen auf 60°0 uater Rühren gelöst« Die warme LÖBung wird durch Aktivkohle filtriert. flach dem Abkühlen auf etwa 42⁰C fallen welßs Kristalle aus der Lösung aus» Die Kristalle werden abfiltriert und mit Äther gewaschen und getrocknet₉ wodurch man 64 Teilf? a~Glyeolid erhält, das durch sein Infrarotspektrum und anders physikalische Eigenschaften identifiziert wird.

Beispiel 11

100 Teile des wie in Beispiel 2 beschrieben . hergestellten praktisch chemisch reinen und praktisch' Isomerenreinen ß-Glycolids werden atmosphärischer Feuchtigkeit, wie sie ' einer Temperatur von 38⁰C und 50 $> relatiTer Feuchtigkeit entspricht ρ ausgesetzt, bis etwa 10 $ des linearen Dimeren durch Infrarotspektralanalyse nachgewiesen werden können« Das erhaltene Gemisch wird dann 18 Stunden auf 8O⁰C erwärmt, 40 $> des Au8gangsglycolids werden in ein Polymeres mit einer Schmelzviskosität von 250 Poise. ., gemessen bei 245⁰Cp übergeführt, Das unpolymerisierte Glycolid wird durch Sublimation bei 80⁰C und einem Druck von 2,3 mm Hg abs. und Kondensation der so erzeugten Dämpfe zurückgewonnene

BAD ORIGINAL

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Das wie beschrieben hergestellte Polymere wird als enteraler Überzug für die Arssneimittelzusaramensetzungen nach der USA-Paten.techri.ft '5 004 893 ^

Daß Polymere v/ird s?u Kluspen verforätc und mehrere Klumpen werden dami unter dem Einfluß von Wärme und Druck nach an sich bekannten Methoden sum Überziehen auf die Pillen nach der gekannten Patentschrift aufgebrachte Der Überzug viJSrd in einem alkalisehen Milieu_B das dem des unteren Yerdauungs-Traktes entspricht, rasch hydrolysiert, wird jedoch nicht entfernt _v wenn'er sich in einem sauren HiISe^₉ wie es im Magen vorliegt,, befindet« Der so erzeugte Überzug hat einen IQebrigke.itspunkt von etwa 175⁰C₀ vrsshalb bei normalen Lage rungsbedingungen ein AneinanderKsben der überzogenen Pillen nicht erfolgt»

Beispiel 12

100 Teile des wie oben beschrieben hergestellten praktisch chemisch reinen und praktisch isomerenreinen oc-Glycolids werden den in Beispiel 11 angegebenen Bedingungen unterworfen« Seibat nach beträchtlich längerer Zeit, als in Verbindung mit dem ß-Glycolid erforderlich ist, läßt sich die Bildung dee linearen Dimeren nicht nachweisen. Bei Versuchen« das der Feuchtigkeit ausgesetzte a-Glyeoliä nach der in Beispiel 11 beschriebenen Arbelteweiae zu polymerisieren, ergab eich kein Polymeres,

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Beispiel 15

100 Teile des wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellten herkömmlichen Gemische aus o- una ß-Gly<solid werden unter den In Beispiel 11 beschriebenen Bedingungen atmosphärischer Feuchtigkeit ausgesetzt. Selbst nach beträchtlich längere]? ZeIt₀ als in Verbindung mit ß-Glycolid erforderlich ist_s läßt sich durch Infrarotspektralanalyse die Bildung eines linearen Dimeren nicht nachweisenc Versuche, das der Feuchtigkeit ausgesetzte Gemisch wie in Beispiel 11 zu polymerisieren_? liefern weniger als 10 $ des Polymeren, dessen Schmelzviskosität weniger als 100 Pcfise bei 245⁰G beträgt. Das erhaltene Polymere eignet sich nicht als enteraler Überzug«

Beispiel 14

100 Teile des wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellten praktisch chemisch reinen und praktisch isomerenreinen ß-Gly- w colids werden atmosphärischer feuchtigkeit entsprechend einer Temperatur von 38⁰C und 50 $> relativer Feuchtigkeit ausgesetzt, bis etwa 50 $> lineares Dime res durch Infrarotspektralanalyse nachgewiesen werden können« Das erhaltene Gemisch wird dann mit 400 Teilen der nach Beispiel 1 erhaltenen Glyeolid» zusammensetzung versetzt. Dieses Gemisch wird 18 Stunden auf 80⁰C erwärmt. 40 # des Ausgangsglycolids werden in ein Polymeres mit einer Schmelzviekosität von 250 Poise, gemessen bei 245⁰C Übergeführt. Das unpolymerisierte Glycolid w durch Sublimation bei 80⁰C bei einem Druck von 2-3 mm Hg aba

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BAD 0RIGINAL

- 29 und Kondensation der gebildeten Dämpfe zurückgewannen*

Das wie vorstehend beschrieben erhaltene Polymere zeigt das gleiche Verhalten v/ie das nach Beispiel 11 erhaltene₉ wenn es zur Herstellung von enteralen Überzügen in der beschriebenen Weise verwendet wird-

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Claims (1)

1. Paten tanepr ü\_gL_h_e

   1_D Verfahren zur Herstellung "von praktisch aheaisoh reinem und praktisch ioomerenx^leinem ß-Glyeolid aus einer Giyeolidzusammensetzung, die wenigstens etwas <x~Glyeolid enthält,, dadurch gekennzeichnet; daß man in einem inerten_r praktisch wasserfreien organischen Lösungsmittel die Slyeolid^usammen Setzung in einer Menge löst, mit der unter etwa 42^ÜC eine gesättigte Lösung erzielt wird, die Lösung unter die Sättigungstemperatur abkühlt und dadurch eine Kristallisation bei der tieferen !Temperatur bewirkt, die gebildeten Kristalle von praktisch chemisch reinem und praktisch isomerenreinem ß~Glyeolid gewinnt νηά in praktisch wasserfreiem Zustand bei einer temperatur το η unter et v/a 42⁰C lagert.

   2c Terfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Cyclohexanon verwendet.

   3» Verfahren nach Anspruch 1₉ dadurch gekennzeichnet» daß man als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet.

   4« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet!» daß man als Glyoolidzusammensetzung ein Isomerengemisch aus α- und ß=Glycol!d verwendet?

   209813/1764 bad original _%

   - 31 - Ί6Β8994

   5« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als GXyeolidzusammeneetzung praktisch chemisch reines und praktisch ieoaerenreinea cc-Glyoolid verwendet»

   Verfahren zur Herstellung eines Polyhydroxyessigsäureester mit einer Schmelzviskosität im Bereich von etwa 100 bis 400 Pulse« gemessen bei 245⁰C, aus einer Glyoo» lidzueammensetzungo dadurch gekennzeichnet, daß man' die ßlycolidzusammeneetzung und etwa 5 bis 20 Gewichts-^ HydroEyacetoxyeeeigsäure auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 245⁰O erwärmt, bis die gewünschte Viskosität erreicht ist*

   To Verfahren nach Anspruch 6_? dadurch gekennzeichnet« daß man als GIycolidzueummensetsung ein Isomerengemiech von α- und ß»Glycolid verwendet«

   8. Verfahren nach Anspruch 6₉ dadurch gekennzeichnet, daß man als Glycolidzusammensetzung praktisch chemisch reines und praktisch isomerenreines a-Glycolid Terwendet.

   Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als GlycolidBueammeneetzung praktisch chemisch reines und praktisch isomerenreines ß~Glyoolid ,Verwendet.

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   Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,, daß man die Hydroxyaoetoxyeeeigeäure in einer ^enge von 10 Gewichts-^ der Glycolidzusuramenset2ung einaetzto

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