Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Glycolidisomere, insbesondere von Glycolid, sowie die Herstellung von Polymeren daraus.
Wie vor mehr als 10 Jahren in der US-Patentschrift Nr. 2668 162 beschrieben wurde, kann eine gute Aus beute an Glycolid der Formel:
EMI1.1
erhalten werden, wenn man das Kondensationsprodukt von Glycolsäure thermisch abbaut. Das resultierende Glycolid wird dann unter Verwendung von Äthylacetat als Lösungsmittel für die Urnknstallisation in reinem , von Spuren von Wasser und sauren Verunreinigungen freiem Zustand gewonnen.
Es wurde jedoch gefunden, dass das in dem vorstehend genannten patent beschriebene reine Glycolid nicht aus einer einzigen Substanz besteht, sondern aus einem Gemisch von mindestens 2 verschiedenen Isomeren, die als a- und ,8-Isomeres bezeichnet werden, durch verschiedene Infrarotspektren gekennzeichnet sind und sich durch ihr grundlegend verschiedenes Polymerisationsverhalten bei Einwirkung einer Atmosphäre, die Spuren Wasser enthält, unterscheiden. Ein Gemisch dieser beiden chemisch verschiedenen Isomeren wird im folgenden als reines Glycolid bezeichnet.
Für die Polymerisation von reinem Glycolid ist das Vorhandensein von Katalysatoren, wie beispielsweise Antimontrioxyd, erforderlich. Diese Polymerisation führt zu unberechenbaren und nicht reproduzierbaren Polymeren mit veränderlichem Molekulargewicht und Schmelzviskositäten, die gewöhnlich zwischen ca. 400 u. 27 000 Poise bei ca. 2450C liegen. Es besteht jedoch bereits seit langem Bedarf für ein reproduzierbares Verfahren zur Herstellung von katalysatorfreier Polyhydroxyessigsäure. Dieser Bedarf liegt insbesondere auf dem Gebiet der Medizin und Chirurgie vor, auf welchem oft die Verwendung von Polymeren bevorzugt wird oder erforderlich ist, die von Spuren Polymerisationskatalysator frei sind. Von derartigen Polymeren werden Schmelzviskositäten von 100400 Poise bei 2450C verlangt.
Während bei der Herstellung von Polyhydroxyessigestern durch Kondensation von Hydroxyessigsäure kein Katalysator benötigt wird, führen die grossen Mengen an bei dieser Reaktion als Nebenprodukt gebildetem Glycolid zur Nachfrage nach einem Verfahren zur Herstellung der Polyhydroxyessigester direkt aus Glycolid. Bei der Durchführung des im US-Patent Nr. 2668 162 beschriebenen Verfahrens zur Polymerisation von Glycolid ist es nicht nur erforderlich, die Reaktion mit einer Antimonverbindung zu katalysieren, sondern es muss auch ein von Wasser und sauren Verunreinigungen freies Glycolid verwendet werden, damit man zu den gewünschten Polymeren gelangt.
Bisher erwies sich selbst nach wiederholter Umkristallisation von reinem Glycolid (F. 82- 84,5OC) in verschiedenen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Benzol, Methylalkohol, Äthylacetat, Chloroform und Tetrahydrofuran, die Trennung des Gemisches der Isomeren des reinen Glycolides hartnäckig als undurchführbar. Dieses Gemisch ist durch ein Infrarotspektrum gekennzeichnet, das sich aus Banden beider Isomere, die in annähernd gleichen Mengen vorhanden sind, zusammensetzt. Charakteristische Banden werden bei 1080, 1210, 1402, 1455, 1750, 1765, 1772 und 1795 cm-' beobachtet.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass das oben beschriebene Gemisch leicht in die eine der isomeren Formen, die als pGlycolid bezeichnet wird, übergeführt werden kann.
Gemäss der Erfindung kann in üblicher Weise hergestelltes Glycolid in die g;Form übergeführt werden, die in Abwesenheit von Feuchtigkeit unbeschränkt aufbewahrt werden kann. In Gegenwart von Feuchtigkeit kann die p-Form ohne irgendeinen metall- oder metalloidhaltigen Katalysator im festen Zustand polymerisiert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird während einer Zeit, die sich gewöhnlich von ca. 3 Stunden bis ca. 3 iMonate erstreckt, eine Atmosphäre mit gesteuerter relativer Feuchtigkeit aufrechterhalten, um das reine Glycolid in der Hauptsache in ,BJGlycolid überzuführen.
Die -Form kann aber auch in Abwesenheit von Feuchtigkeit innerhalb von 6 Tagen oder weniger erhalten werden, wenn man reines Glycolid kmit ;m-Glycolid animpft.
Das B-Glycolid ist durch folgendes Infrarotspektrum gekennzeichnet: Dublett-Carbonylbanden bei 1795 und 1765 cm-1; weitere charakteristische Banden bei 1455, 1210 und 1080 cm-1 keine Bande bei 1402 cm-1, da diese charakteristisch für das a-Isomere ist. Das ,3-Glycolid fällt in'Form massiver Kristalle des monoklinen Systems an. Die Brechungsindices (Na-D-Linie bei 25OC) lauten: x = 1,430; p = 1,552; y = 1,568. Der Winkel der opti- schen Achse beträgt 2V = -37020'. Umwandlungspunkt (ss- in z-Isomer): 420C.
Falls die relative Feuchtigkeit ein entscheidendes Merkmal des Verfahrens gemäss der Erfindung ist, wird sie in wohlbekannter Weise auf Werte von ca. 1% relativer Feuchtigkeit bis nicht mehr als ca. 60% relativer Feuchtigkeit geregelt. Beispielsweise kann die Feuchtigkeitsregelung bewirkt werden, indem man ein Gemisch von a- und ,-Glycolid in einen Behälter bringt, der in einen IExsikkator gestellt wird, welch letzterer Säuren oder Salze zur Absorption von Feuchtigkeit enthält. Beispiele für die Säuren oder Salze sind Magnesiumnitrat, Kaliumcarbonat, Calciumchlorid oder Mineralsäuren, wie beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure.
Vorteilhafterweise können einem Gemisch von .- und p-GIycolid auch kleine Mengen von vorher hergestelltem ,8-Glycolid zugesetzt werden. Zur Erzielung optimaler Ergebnisse werden ca. 0,1 bis ca. 10% ,B-Glycolid als Impfkristalle zugesetzt.
Obgleich in der vorangehenden !Beschreibung mit Bezug auf a- und j3.Glycolid von Isomeren bzw. Iso- merie > y gesprochen wird, wäre möglicherweise eine andere Terminologie zutreffender, z.B. Polymorphie . Die angestellten Beobachtungen deuten jedoch stark auf eine Konformationsisomerie. Konformationsisomere sind Isomere, die sich in den Atomen und deren Bindungen gleichen, jedoch hinsichtlich der Stellung der Atome zueinander und der daraus resultierenden Molekülform unterscheiden, z.B. entsprechend der Wannen- und Sesselform beim Cyclohexan.
Während jedoch beim Cyclohexan die Energiedifferenz zwischen den beiden Formen nicht gross genug ist, um 2 isolierbare Isomere zu erlauben, liegen im vorliegenden (und auch in anderen Fällen) solche Energlebedingungen vor, dass die Isolierung der einzelnen Isomeren möglich wird. Die vorliegende Erfindung soll jedoch nicht auf diese Hypothese beschränkt werden.
Um die Erfindung weiter zu erläutern, werden die folgenden Beispiele gegeben, worin alle Teile Gewichtsteile sind, wenn nichts anderes vermerkt ist.
Beispiel 1
Herstellung eines Gemisches der a- und ;p-Glycolid- isomeren
In ein geeignetes Gefäss werden 400 Teile handels übliche ;Glycolsäure gegeben, die bei Atmosphärendruck auf 170 bis 18010C erhitzt wird, um das Wasser abzudestillieren. Der Druck wird dann langsam auf 5 mm Quecksilbersäule herabgesetzt, wobei die genannte Temperatur aufrechterhalten wird, bis kein Wasser mehr über
Beispiele 3 bis 7
Die Verfahrensweise von Beispiel 2 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass ein Gemisch der isomeren aund 0-GIycolide verwendet wird, wie es aus verschiedenen Umkristallisationslösungsmitteln, wie beispielsweise Äthylalkohol, Chloroform, Tetrahydrofurfurylalkohol, Aceton und Acetonitril, erhalten wurde.
Das Gemisch wird während 1 bis 40 Tagen einem vorher bestimmten Wert der relativen 1Feuchtigkeit ausgesetzt. Verschiedene relative Feuchtigkeiten werden vorzugsweise unter Verwendung von gesättigten Kaliumcarbonatlösungen oder Calciumchlorid- oder Phosphorsäurelösungen in einem geeigneten Exsikkator erzeugt. Unter den in Tabelle II angegebenen Bedingungen wird eine gute Ausbeute an festem ss-Glycolid erhalten.
TABELLE II
Glycolidisomere nach Beispiel 1, die un- Gesättigte Lösung Relative Temperatur Beispiel ter Verwendung der angegebenen Lö- Gesättigte von Feuchtigkeit Tage (C) sungsmittel umkristallisiert wurden. von (%) 3 Äthylalkohol K3CO3 2H20 43 13 24,5 4 Chloroform CaCl2 6H2O 41 17 3,0 5 Tetrahydrofurfurylalkohol CaCl2 6H2O 3I 14 24,5 6 Aceton HsPO4 1%lH2O 9 15 24,5 7 Acetonitril )1 < 1 34 -78 destilliert. Das resultierende Chemisch lässt man abkühlen, gewinnt es und zerkleinert es schliesslich zu Pulver. Ca.
280 Teile des letzteren werden langsam in einen Kolben gegeben, der mit Stickstoff gespült und auf einem Druck von ca. 0 bis 15 mm Quecksilber und bei einer Temperatur zwischen 250 und 2850C gehalten wird. 250 Teile des resultierenden Destillates werden dann in etwa der doppelten Gewichtsmenge siedenden Äthylacetats gelöst und nach einer Entfärbung und Reinigung durch 1/2 stündiges Kochen mit Aktivkohle aus dem gleichen Lösungsmittel noch zweimal umkristallisiert, wobei man 160 Teile reines Glycolid erhält, das einen Schmelzpunkt von 83,8 bis 84,30C hat. Sein Infrarotspektrum zeigt starke Banden bei 1795, 1772, 1765, 1750, 1455, 1402, 1210 und 1080 cm-1.
Beispiel 2 Herstellang von!,-Glycolid
100 Teile eines Gemisches von a- und ss-Glycolid, wie es in Beispiel 1 hergestellt wurde, werden während 12 Tagen bei 24,50C in einem geschlossenen Exsikkator aufbewahrt, der eine gesättigte Magnesiumnitratlösung enthält. Die relative Feuchtigkeit in dem Exsikkator wird so auf 52% gehalten. Danach wird das so behandelte Material, das in festes Glycolid übergeführt worden ist, aus dem Exsikkator genommen und spektroskopisch identifiziert.
Eine Molekulargewichtsbestimmung in Acetonitril ergibt einen Wert von 110; der theoretische Wert für das Molekulargewicht beträgt 116.
Elementaranalyse für C4H404: (Berechnet: C 41,39 H 3,47
Gefunden: C 41,24 H 3,50
Beispiel 8
In ein geeignetes Gefäss werden 100 Teile des in Beispiel 1 erhaltenen reinen Glycolids gegeben. Dem Gemisch werden dann 3 Teile reines ;p-Glycolid, das gemäss Beispiel 2 hergestellt wurde, zugesetzt. Das Gemisch wird dann gelinde gerührt und während 4 Tagen in einem geschlossenen Exsikkator aufbewahrt. Am Ende dieser Zeit weist das Glycolid ein Infrarotspektrum auf, das mit demjenigen des in Beispiel 2 erhaltenen 0-Glycolides identisch ist.
Beispiel 9 Polymerisaton von IP-Glycolid 16 Teile des nach Beispiel 3 hergestellten trockenen p-Glycolids werden in einen Exsikkator gebracht, der eine gesättigte Am,moniumsulfatlösung enthält. Der Ex siikkator wird seinerseits in einen auf 500C gehaltenen Luftumwälzofen gebracht. sobald der Inhalt des Exsikkators die gewünschte Temperatur erreicht hat, wird die Belüftung abgestellt. Nach 3 Stunden liegt der sSchmelz- punkt des Inhalts über 150 +C. Nach 20 Stunden beträgt die SchmeIzviskosität ca. 350 Poise bei 2450C.
Das erfindungsgemäss erhaltene Polymer ist völlig katalysatorfrei und eignet sich speziell zur Verwendung für medizinische und chirurgische Zwecke, wo die Gegenwart von Antimonverbindungen stört. Das Polymer ist von genügend hohem Molekulargewicht, um als Um hüllungslmittel frei säureempfindliche Arzneimittel verwendet zu werden, die erst im unteren Verdauungstrakt und dessen alkalischem Milieu zur Anwendung gelangen sollen. Es eignet sich somit zur Herstellung enterischer Überzüge.
Beispiel 10
Polymerisation eines gemäss Beispiel I hergestellten reinen Glycolides
Eine kleine Menge Antimontrifluorid von 0,03 Gew. < 70, bezogen auf das trockene Glycolid, wird zu 72 Teilen reinem, trockenem Glycolid, das wie in Beispiel 1 hergestellt ist, in einem geschlossenen Reaktionsgefäss gegeben. Über die Oberfläche des Materials in dem Gefäss, das mit Hilfe eines Ölbades auf 1 950C erhitzt wird, wird Stickstoff geleitet. Der Inhalt wird während einer Stunde bei der genannten Temperatur gerührt, während einer weiteren Stunde ohne Rühren auf dieser Temperatur gehalten, und danach wird die Temperatur rasch auf 2300C erhöht und während einer weiteren halben Stunde aut diesem Wert gehalten.
Nach dem Erstarren wird das resultierende Polymer pulverisiert und getrocknet. Es be sitzt eine Schmelzviskosität von 7000 Poise bei 2450C.
Beispiel 11
Beispiel 10 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass das IAntimontrifluorid weggelassen wird. Man erhält ein polymeres Material mit einer Schmelzviskosität von weniger als 1 Poise bei 2450C.
Beispiel 12
Zu 100 Teilen des gemäss Beispiel 1 erhaltenen Gemisches aus a- und ,8-Glycolid werden 450 Volumenteile Cyclohexanon zugegeben. Dann wird zur vollständigen Lösung auf 800C erwärmt. Unter Rühren wird diese 2ö- sung langsam auf eine Temperatur unterhalb 420C gekühlt, ohne dass sich ein Niederschlag bildet. Beim weiteren Abkühlen auf 0 C erhält man 35 Teile Niederschlag. der abgetrennt und getrocknet wird. Beim weiteren Kühlen auf - 400C werden noch 28 Teile Niederschlag gewonnen. Man erhält die vereinigten Feststoffe in Form massiver Kristalle im monoklinen System.
Das Produkt zeigt folgende charakteristische Infrarot-Banden: Dublett-Carbonylbanden bei 1795 und 1765 cm-1; weitere charakteristische Banden bei 1455, 1210 und 1080 cm-l, keine Bande bei 1402 cm-'. Brechungsindices der Kristalle (Na-D-Linie bei 25 C): a = 1,430; ss = 1,552; y = 1,568. Winkel der optischen Achse 2 V = - 37020'.
Das Molekulargewicht wurde in Acetonitril zu 110 bestimmt (theoretischer Wert = 116).
Elementaranalyse für C4'H4O4:
Berechnet: C 41,39 H 3,47
Gefunden: C 41,24 H 3,50
Beispiele 13 bis 15
In den folgenden Beispielen ist die Verfahrensweise von Beispiel 12 wiederholt, lediglich wird mit anderen Lösungsmitteln gearbeitet. Die Ergebnisse sind folgender Tabelle zu entnehmen: Beispiel Lösungsmittel Vol.-Teile Ausbeute L Nr. ösungsmittel Vol.-Teile Ausbeute %
13 Tetrahydrofuran 2500 25
14 Benzol 6000 50
15 Chloroform 4500 45
In jedem Fall wurde chemisch und isomerisch reines ss-Glycolid mit den Eigenschaften des Produktes von Beispiel 12 erhalten.
Beispiele 16 bis 19 (Ausserhalb der Erfindung liegende Vergleichsversuche)
Das Verfahren von Beispiel 12 wurde wiederholt unter Verwendung der aus der folgenden Tabelle ersichtlichen Lösungsmittel in den angegebenen Mengen. In allen Fällen Ibegann die Ausscheidung von Kristallen, ehe die Lösung auf eine Temperatur unterhalb 420C gekühlt werden konnte. Man erhielt in jedem Fall ein Gemisch aus a- und ss-Isomer (siehe Beispiel 1).
Beispiel Nr. Lösungsmittel Vol.-Teile 16 Methanol 500 17 Äthylacetat 200 18 Acetonitril 100 19 Tetrahydrofuran 350
Beispiel 20
Herstellung von a-Glycolid (zur Verwendung in folgenden Beispielen)
In ein geeignetes Gefäss werden 100 Teile des gemäss Beispiel 1 hergestellten Glycolids und 650 Volumenteile Isopropylalkohol eingebracht. Unter Rühren wird auf 600C erwärmt und dabei der Feststoff in Lösung gebracht.
Die heisse Lösung wird über Aktivkohle filtriert. Nach dem Abkühlen auf etwa 420C fallen weisse Kristalle aus der Lösung aus, die abfiltriert und mit Äther gewaschen werden. Nach dem Trocknen erhält man so 64 Teile sc- Glycolid.
Beispiel 21
100 Teile ss-Glycolid {hergestellt nach Beispiel 12) werden einer Atmosphäre von 380C und 50% relativer Feuchtigkeit ausgesetzt, bis etwa 10% des linearen Dimeren durch Infrarotanalyse feststellbar sind. Das Gemisch wird dann 18 Stunden lang auf 800C erwärmt.
bei werden 40% des Glycolids in ein Polymer mit einer Schmelzviskosität bei 2450C von 250 Poise überführt. Das nichtumgesetzte Glycolid wird bei 80^C und 2,3 mm Hg sublimiert.
Das so erhaltene Polymer wird als enterischer Über- zug für die Arzneimittel gemäss US- Patent Nr. 3 004893 verwendet. Das Arzneimittel wird in an sich bekannter Weise mit dem Polymer beschichtet. Der Überzug wird vom alkalischen Milieu bdes IDarms leicht, hingegen nicht vom sauren Milieu des Magens hydrolysiert. Der Erweichungspunkt liegt Ibei etwa 1750C, so dass bei der Lagerung bei üblichen Bedingungen kein Aneinanderkleben der einzelnen Pillen erfolgt.
Beispiel 22
100 Teile des nach Beispiel 20 hergestellten -Gly- colids werden der in Beispiel 21 angewandten Atmosphäre ausgesetzt. Auch nach längeren Verweilzeiten, als in Beispiel 21 angegeben, ist kein lineares Dimer nachweisbar.
Leim Versuch, das so vorbehandelte c-Glycolid nach dem Verfahren von Beispiel 21 zu polymerisieren, wurde kein Polymer erhalten.
Beispiel 23
100 Teile des nach Beispiel 1 erhaltenen Gemisches aus oc- und lp-Glycolid werden der in Beispiel 21 angewandten Atmosphäre ausgesetzt. Auch nach längeren Verweilzeiten, als in Beispiel 21 angegeben, ist kein lineares Dimer nachweisbar. Beim Versuch, das Material nach dem Verfahren von Beispiel 21 zu polymerisieren, erhält man weniger als 10% eines Polymerisats mit einer Schmelzviskosität bei 2450C von weniger als 100 Poise.
Dieses Polymer ist zur Herstellung enterischer Überzüge nicht brauchbar.
Beispiel 24
100 Teile des reinen, nach Beispiel 12 hergestellten ,8-Glycolids werden einer Atmosphäre von 380C und 50% relativerfFeuchtigkeit so lange ausgesetzt, bis etwa 50% in lineares Dimer durch Infrarot-Analyse festzustellen) übergangen sind. Dem resultierenden Gemisch werden 400 Teile des nach Beispiel 1 erhaltenen Glycolids zugegeben. Das Gemisch wird 18 stunden lang auf 800C erwärmt. Dabei werden 40% Glycolid in ein Polymer mit einer Schmelzviskosität bei 2450C von 250 Poise überführt. Das nicht polymerisierte Glycolid wird bei 800C und 2,3 mm Hg sublimiert.
Das so erhaltene Polymere zeigt bei der Verwendung als enterische überzugsmasse dieselben Eigenschaften wie das Produkt von Beispiel 21.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von p-Glycolid aus einem Gemisch von la- und -lGlycolidisomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man das Gemisch von la- und p-Gly- colidisomeren in einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von nicht weniger als 1% bis nicht mehr als 60% aufbewahrt oder mit feuchtigkeits- und katalysatorfreiem Glycolid animpft und im wesentlichen reines ss-Glycolid gewinnt.
UNCIlERANISPRUCH
Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man mit 0,1 bis 10 Gew.-O Glycolid animpft.
PAIENIANSP2RUCH II
Verwendung des nach dem Verfahren von Patentanspruch I erhaltenen p-Glycolids zur Herstellung eines Polymers, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart einer gesteuerten atmosphärischen Feuchtigkeit bei erhöhter Temperatur in Abwesenheit eines Katalysators polymerisiert.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.