DE3686652T2 - 1,3-dithio-2-ylidenemalonate zur heilung von fett-nekrose. - Google Patents
1,3-dithio-2-ylidenemalonate zur heilung von fett-nekrose.Info
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines Dithiaderivates der allgemeinen Formel (I)
- worin R und R¹, die gleich oder verschieden sein können, eine Niedrigalkylgruppe bedeuten; n bedeutet eine ganze Zahl von
- 0, 1 oder 2; und A bedeutet -CH&sub2;-,
- wobei M H oder ein salzbildender Rest ist, -CH=CH-, -CH&sub2;-CH&sub2;- oder - -CH&sub2;-, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Fettnekrose.
- Fettnekrosen sind bisher häufig in Haustieren aufgetreten, insbesondere in domestizierten Rindern, beispielsweise bei Zuchttieren und Schlachtvieh; einige wenige Fälle sind von Schweinen und Hühnern bekannt.
- Die derzeit Fettnekrose genannte Krankheit von Rindern ist in Japan sowie in einigen anderen Ländern seit einiger Zeit bekannt gewesen. Es handelt sich um eine Krankheit, bei der Fettgewebe hauptsächlich in der Bauchhöhle eine Masse bildet, die einem lebenden Körper Unannehmlichkeiten bereitet.
- Es ist festgestellt worden, daß sich das Gewebe hauptsächlich in der Niere, dem Colon, dem Umkreis des Rectums und dem Umkreis der Niere entwickelt. Es gibt zwei Typen von Massen. Bei einem Typ bildet die Masse einen harten Klumpen, dessen Größe im Bereich zwischen einem kleinen Finger und einem Volleyball variiert. Bei dem anderen Typ bildet die Masse keinen harten Klumpen, sondern erscheint in Form von gelblich-weißen Schädigungen von Mohnsamengröße nicht nur in der Intestinalhöhle, sondern beinahe über den ganzen Körper einschließlich der Thoraxhöhle und subkutanen und intermuskulären Stellen. Der erstgenannte Typ wird häufiger beobachtet.
- Die Symptome dieser Erkrankung umfaßten Appetitverlust, Diarrhöe, blutige Exkremente, Exkretion harter Fäkalien, Koliken und Magerkeit. An dieser Erkrankung leidende Tiere haben Verdauungsbeschwerden oder Zuchtbeeinträchtigungen und sterben in vielen Fällen oder werden nutzlos.
- In Japan wurde das Auftreten einer Fettnekrose bei Rindern zuerst 1966 in der Präfektur Nagano beobachtet und ist seitdem häufig hauptsächlich bei japanischen Zuchtrindern aufgetreten. Die genaue Ursache der Erkrankung ist jedoch bis jetzt unbekannt. Da es keine spezifische Medizin für Fettnekrose gibt, sind bis jetzt als eine versuchsweise Erkrankungen zunächst durch Rectumuntersuchungen bestätigt worden und die an der Erkrankung leidenden Rinder im frühen Stadium geschlachtet worden oder Heilung und Vorbeugung mittels Adlay ("adlay") oder Coix-Samen ("coix") (ein Adlaybestandteil)-Präparationen durchgeführt worden. Diese Maßnahmen sind jedoch hinsichtlich ihrer Effizienz nicht immer zufriedenstellend. Adlay wird in Japan als eine Pflanzenmedizin an warmen Stellen mit sumpfigem Untergrund im Distrikt Kanto und westlich davon kultiviert, jedoch nicht als Nahrungsmittel. Es wird weltweit nur in begrenzter Menge erzeugt.
- Aus den genannten Gründen ist das Verfüttern von Adlay zum Heilen oder Vorbeugen der Fettnekrose gegenwärtig nicht einfach durchzuführen.
- Aufgabe der Erfindung ist es, ein Heilmittel für Fettnekrose zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird durch die in den Ansprüchen 1 bis 3 definierte Verwendung gelöst.
- Die Figuren 1 und 2 sind Grafiken, die die zeitabhängige Veränderung von Serumbestandteilen im Heilungstest I zeigen. Figur 1 zeigt die Veränderung der Lipidbestandteile und Figur 2 die Veränderung anderer Bestandteile.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bereits als Heilmittel für Lebererkrankungen von Menschen und Tieren aus den US-A-4,080,467, 4,080,466, 4,022,907 und 4,118,506 bekannt, als ein keimtötendes Mittel für landwirtschaftliche und gartenbauliche Verwendung aus den JP-A-34,883/76 und 34,126/72 und als eine Tierfutterzusammensetzung aus der US-A-4,564,627. Das oben erwähnte Heilmittel für Lebererkrankungen zeigt pharmakologisch (1) eine Leberproteinsynthese-fördernde Wirkung und (2) eine Leberfibrose-unterdrückende Wirkung, und wird als ein vorbeugendes oder heilendes Mittel bei verschiedenen Lebererkrankungen einschließlich Adipositas hepatica, Leberzirrhose, toxischer Lebererkrankungen und Blutanschoppung verwendet. Es wird angenommen, daß ihr Effekt darauf beruht, daß das in der Leber vorhandene Fett zu anderen Geweben transportiert wird und so die Fettmenge in der Leber reduziert wird. Hinsichtlich der Verwendung als eine Tierfutterzusammensetzung ist es ihre Aufgabe, das in der Bauchhöhle vorhandene Fett zu verringern und so die Abnahme der Fleischverwertungseffizienz (Kadavereffizienz) zu vermeiden, die dadurch verursacht wird, daß das Tier infolge einer Akkumulation von überschüssigem Fett in der Eingeweidehöhle korpulent wird. Es wurde daher angenommen, daß solches in der Leber oder in der Bauchhöhle im Überschuß vorhandenes Fett vollkommen von dem krankhaft denaturiertem Fett, das in der Fettnekrose-Masse gebildet wird, verschieden ist, und daß daher die Verringerung des im Überschuß angesammelten Fetts unter solchen normalen Bedingungen keinen Zusammenhang mit der Entfernung des krankhaft denaturierten Fetts aus den Massen hat, wodurch die kranken Tiere geheilt werden und ihre Gesundheit wiedererlangen. Es war dementsprechend unerwartet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I) für die vorliegende Erkrankung Wirkung hat. Bei einer mikroskopischen Untersuchung von Fettnekrosezellen sind lebende histolysierende Zellen auf deren Äußeren vorhanden. Diese Zellen schließen die Fettzellen ein, die beinahe vollständig abgestorben sind und deren zentraler Teil ein unscharfes Bild beim Färben gibt, und innerhalb der Fettzellen wird ein gesättigtes festes Fett beobachtet. Bei einem Beispiel einer Analyse des Fettes beträgt das Verhältnis ungesättigter Fettsäuren zu gesättigten Fettsäuren im Durchschnitt 0,691, was im Vergleich mit einem Wert von 0,987 für Fett in einem normalen Teil zeigt, daß der Anteil gesättigter Fettsäuren in dem nekrotischen Teil höher ist.
- Angesichts eines solchen Zustands des Untergehens von Gewebemassen bei Fettnekrose und der erheblichen Differenz hinsichtlich der Fettzusammensetzung von normalem Gewebe, war es gänzlich unerwartet, daß die Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) auf diese Krankheit wirksam Einfluß nimmt.
- Die Erfinder haben unter Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Kombination mit Adlay, Pflanzensterin oder Vitamin E, das bisher meistens verwendet worden ist, und bei alleiniger Verwendung der Verbindung der Formel (I), vergleichende Tests zwischen Heilmitteln vorgenommen, mit der Aufgabe, die Wirksamkeit der aus dem Stand der Technik bekannten Wirkstoffe zu verbessern. Die Untersuchungen wurden durchgeführt, um ein Heilmittel zu entwickeln, das auf die Masse effektiver einwirkt, indem zwei Typen von Wirkstoffen kombiniert werden, und die Verbindung der allgemeinen Formel (I) wurde als Hilfsstoff verwendet und es wurde nicht erwartet, daß sie eine herausragende Rolle beim Heilen der Masse spielte. Unerwarteterweise wurde festgestellt, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I) zum Verbessern des Zustandes der Masse und/oder des Heilens der Masse wirksam ist, wenn sie allein verwendet wird. Es wurde daher festgestellt, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I) einen merklichen Effekt bei der Heilung von denaturiertem Fett aus den Lesionen der Masse hat.
- Spezielle Beispiele der erfindungsgemäß verwendbaren verschiedenen Verbindungen sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Verbindung Nr. Schmelzpunkt oder Siedepunkt Maus
- Die in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen haben eine sehr niedrige Toxizität für warmblütige Tiere und werden in den Vorschriften für die Kontrolle schädlicher oder giftiger Substanzen in verschiedenen Ländern als Substanzen mit niedriger Toxizität klassifiziert. Dementsprechend können sie normalerweise bei oraler Verabreichung in einem Bereich von 0,01 bis 100 mg pro 1 kg Körpergewicht verwendet werden. Wenn sie in Tierfutter gemischt werden, können sie in einem Bereich von 10 bis 2000 ppm verwendet werden. Zum Zweck der Heilung der vorliegenden Erkrankung in domestizierten Rindern wird die Dosis bevorzugt in Abhängigkeit vom Körpergewicht erhöht oder erniedrigt, mit einem Mittelwert von ungefähr 25 g/Tag/Tier.
- Das Heilmittel der allgemeinen Formel (I) kann in jeder gewünschten Form einschließlich Tabletten, Injektionen, Partikel, Granulat und Pulver verabreicht werden. Obwohl die orale Verabreichung im allgemeinen bevorzugt ist, ist die Erfindung darauf nicht beschränkt.
- Einige Ausführungsformen der Erfindung werden im folgenden im Vergleich mit Beispielen von Heilmitteln aus dem Stand der Technik beschrieben werden.
- Der Heilungstest I umfaßte eine Behandlung des Testtieres durch orales Verabreichen im wesentlichen von Sojasterin, das ein Nebenprodukt der Ölproduktion aus Sojabohnen ist und 20% pflanzliches Sterin und 4% Vitamin E enthält, und zum Teil einer Kombination davon mit Adlay.
- Bei den untersuchten Tieren handelte es sich um 9 Stück Rindvieh im Alter von 3 bis 8 Jahren, die an Fettnekrose litten (Körpergewicht 400 bis 520 kg). Die Tiere wurden in drei Gruppen A, B und C von jeweils 3 Tieren aufgeteilt.
- Der A-Gruppe wurden 50 g Sojasterin und 30 g pulverisiertes Adlay, der B-Gruppe 150 g Sojasterin, jeweils pro Tag/Tier kontinuierlich über 175 Tage vom 9. September 1982 bis 21. Februar 1983 verabreicht.
- Während dieses Zeitraums wurde das Rectum zur Feststellung des Nekroseklumpens 6 Mal untersucht (vor Verabreichung und am 37., 70., 97., 144. und 174. Tag) und außerdem der Phospholipid (PL)- und Triglycerid (TG)-Spiegel im Serum bestimmt. Die Ergebnisse der Bestimmung der entsprechenden Tests sind in den Figuren 1 und 2 gezeigt.
- Der Heilungstest II wurde durchgeführt, indem vier an Fettnekrose leidende Stück Rindvieh (Körpergewicht 450 bis 530 kg) in der gleichen Weise wie im Heilungstest I durch orale Verabreichung von im wesentlichen der Verbindung Nr. 6 der Tabelle 1, nämlich Isoprothiolan, behandelt wurden.
- Dem Tier Nr. 1 wurde 91 Tage lang, beginnend am 29. Oktober 1983, und den Tieren Nr. 2, 3 und 4 48 Tage lang, beginnend am 21. Juni 1984, jeweils 25 g Isoprothiolan pro Tag/Tier verabreicht, dem Tier Nr. 4 wurden als einzigem zusätzlich 100 g Adlay gegeben.
- Getestet wurde ungefähr das Gleiche wie im Heilungstest I. Tier Nr. 1 wurde insgesamt 8 Mal (vor der Verabreichung und am 8., 12., 19., 26., 57., 72. und 91. Tag) Blut entnommen und 6 Mal (vor der Verabreichung und am 18., 48., 57., 72. und 91. Tag) eine Rectumuntersuchung durchgeführt. Die Tiere Nr. 2, 3 und 4 wurden 3 Mal (vor der Verabreichung und am 18. und 48. Tag) untersucht.
- Die Tabellen 2 und 3 zeigen eine schematische Darstellung des Zustandes des Nekroseklumpens vor Verabreichung und im Verlauf der Heilungsbehandlung; sie zeigen die Größe des Nekroseklumpens und die Entwicklung von Falten und Einschnürungen.
- Im Test I, bei dem die Größe der Nekroseklumpen der untersuchten Tiere vor Verabreichen stark variierte, zwischen einem Durchmesser von 3 cm bis hin zu einem Fall, bei dem das Colon verengt war und ein Nekroseklumpen nicht bestätigt werden konnte, konnte eine Verringerung der Größe des Nekroseklumpens vom 37. Tag nach Verabreichung in einem frühen Fall und beginnend mit dem 70. Tag nach Verabreichung in einem späten Fall beobachtet werden. In leichten Fällen, in denen der Nekroseklumpen klein war, verringerte sich die Größe gleichmäßig, was manchmal zur vollständigen Heilung und Einstellung der Verabreichung führte. In ernsten Fällen reduzierten sich die Nekroseklumpen bis zu einem gewissen Ausmaß, aber nicht weiter. Weiter zeigten die Gruppen B und C, bei denen die Menge verabreichten Sojasterins größer war, eine Tendenz zur schnelleren Größenabnahme des Nekroseklumpens in den Gruppe A, B und C, wenn auch in Abhängigkeit vom Zustand des Nekroseklumpen des behandelten Tieres.
- Im Test II begannen die Nekroseklumpen, ungefähr nach 18 Tagen nach Verabreichung bei jedem der Fettnekrosetiere ihre Größe zu verringern. Im Tier Nr. 1 war der Nekroseklumpen innerhalb von 91 Tage beinahe nicht mehr tastbar. Auch bei 3 anderen Stück Vieh verringerte sich jeweils die Größe des Nekroseklumpens.
- Die oben erwähnte Verbindung Nr. 6 zeigte als heilenden Effekt eine schnellere Größenverringerung der Nekroseklumpen nach Beginn der Verabreichung im Vergleich mit den Kontrolltests der Gruppen A, B und C. Die Tabellen 2 und 3 sind unten gezeigt. Tabelle 2 Heilungstest I: Fortschritt der Heilung Test-Gruppe Tier Nr. Lokalisation und Größe der Nekrose vor Verabreichung (Einheit: cm) Veränderung des Nekroseanteiles während der Heilung (Tag) *1 oberer Teil des Rectums oberer Teil des Uterus unterer Teil der rechten Niere innerer Teil des Rectums Umkreis der linken Niere verengtes Rectum leicht verengtes Rectum vollständige Heilung Einstellen der Behandlung Zustand des Nekroseklumpens Durchmesser cm Faltenentwicklung: Entwicklung einer Einschnürung: *2 n.b. = nicht bestimmt Tabelle 3 Heilungstest II: Fortschritt der Heilung Tier Nr. Lokalisation und Größe der Nekrose vor Verabreichung (Einheit: cm) Veränderung des Nekroseanteiles während der Heilung (Tag) *3 leicht verengtes Rectum unterer Teil des Rectums unterer linker Teil des Rectums Test beendet *3: Siehe die Fußnote von Tabelle 2.
Claims (3)
1. Verwendung eines Dithiaderivates der allgemeinen
Formel (I)
worin R und R¹, die gleich oder verschieden sein können,
eine Niedrigalkylgruppe bedeuten; n bedeutet eine ganze
Zahl von 0,
1 oder 2; und A bedeutet -CH&sub2;-,
wobei M H
oder ein salzbildender Rest ist, -CH=CH-, -CH&sub2;CH&sub2;- oder
- -CH&sub2;-,
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von
Fettnekrose.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Gehalt der
Verbindung der allgemeinen Formel (I) 10 bis 2000 ppm
beträgt.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die
Verbindung der allgemeinen Formel (I) Diisopropyl-
1,3-dithiolan-2-ylidenmalonat oder Diisopropyl-
1,3-dithiol-2-ylidenmalonat ist.
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