JPS58185581A - １，３−ジチエタン−２−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は一般式（１）　　　　Ｑ 麺 （１）０ （式中！ｉ４＃′ｉ水Ｘ原子ｉ水目原子１次基そしてＲ
１及びｈｌ　Ｆｉ同一でも異ってもよく低級アルキル基
を示す） で表わされる１、３−ジチェタン−２−カルボン＃＃導
体に関する。

一般式（（）で表わされる化合物は文献未配叡の＃ｒ規
化合誉で例えは肝機能賦活外用を有するので人１ｉ１１
または動物の肝機能賦活剤、肝臓疾患治療剤として１用
である。

一般式中で表わされる化合物は例えば次に図式的にエエ
反−経路に促っ、合成、ることヵ、できる： （２）Ｉ ｔ　ＭｌはＮａまたはＫを、Ｒ及び猛はｍ−でも異って
もよく低級アルキル基をそしてＭ３は塩形成残基を示す
） すなワチ、マロ／酸ジエステルをアルカリの存在下公知
の方法（例えば特公昭５１−１７５３６号、特公昭５０
−１５７７１号公報記載の方法）に従って二硫化辰索と
反応させ得られるジチオレートを単離して若しくは単離
しないでジクロロ酸と反応させれば一般式中に於てＭが
水素である１゜３−ジチェタン−２−カルボン醸紡導体
か得られる。このものは常法によシ精製される。艷にこ
のものは、所望すれば常法に従って適当な塩例えばＭ集
土許容できる塩の形１に導くこともできる。塩のｓ＠！
とじてはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、ア
ルミニウム塩、ア（ン塩、アンモニウム塩等を示すこと
ができる。

ジチオレートとジクｏ　ｓ−ｌｖ酸との反応は５０℃以
下で充分進上うる。ｔたζＯ反応は轟篭ル反応であるか
、どちらか一方ＯＢＬ応剤を他よ襲も多少多い木めに使
用することもよい、この反応は、ジチオレートを水浴液
中に祷ることができるので、連続的に水性溶媒系でジク
ロロ酢酸との反応に付すことがでＩゐ、冑、一般式中中
ＸＬ１♂である低級アルキル基はＣ凰〜Ｃ４ｏＪ鎖及び
儒鎮會有するアルキル基を含む。

一般式中で表わされる化合物はと９わけ肝臓疾患治療剤
として有用である８例えば四環化炭＃、等梯々の薬物を
健康な普験動物に投与して動物に肝障害を実験的に生じ
させうることが知られている（例えば特公昭５６−１８
５７９号）が、−飯式中で表わされる化合物は、実験的
につくられ良楕々＠捜モデルの肝障害をもつ大被験動物
に対して経口的にまたは非経口的に（例えば注射）−投
与することにより顕著な肝機能の低下抑制或は改善効果
をもたらすことが判明した。

従って、一般式中！表わされる化合物は肝臓疾患の治療
若しくは予防のための人間及び動物用Ｆｓｅとして有用
である。すなわち、種々の原因によって生ずる入間や動
物の急性着しくに慢性０ＭＦＩｌ＊疾患例えば脂肪肝、
アルコール性肝炎、肝炎、中毒性肝障害、うっ直杆、胆
汁うつ渣性肝障′＠あるいはそれらの終末像である肝硬
変の治療剤として使用することができる。一般式（Ｉ）
で表わされる化合物はその塘まの状態で肝臓疾患治療剤
となシ祷るし着た製薬上の慣例に従って製薬的に許容し
得る希釈剤及び（または）４！の柴珈作用物質との混合
物として組成することもできるし、また投桑蓋単位形に
組成することもよい。医薬として採りうる形−には次の
形−が含１れる：散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カブ七ル
、ビル、懸濁剤、液剤、乳剤、アンプル、注射液、等張
渡、など。

本発明化合物を医薬Ｋ１１ｌ製する場合、一般式中で表
わされる化合物を製薬上許容し得る希釈剤との混合物の
形で含有させる態様を包含する。

ここに希釈剤とは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物以
外の素材を意味し、固体、半固体、液体あるいは摂取し
得るカブ奄ルであってもよく、種々のものが挙けられる
：例えば賦形剤、増量剤、弁銅、溶賄袖助剤、浴剤、桧
穆剤、糖衣剤などなど。しかしながらこれに限定される
ものではない、又これらｒｉ　１１ｍ又はそれ以上の混
合物として使用される。このような製薬上許容し得る希
釈剤は他の蘂埋作用物質との混合物として使用される場
合奄ある。

本発明化合物による医薬は、既知のいかなる方法で製造
してもよい０例えば、活性成分を希釈剤と混合して、例
えば顆粒とし、次いでその組成物を成形して、例えば錠
剤とする。非経口役島剤は無菌とすべきである。又必要
な場合には血液と等張とすべきである。

本発明Ｋｓ？いては、上記一般式（１）で表わされる化
合物はそれ自体肝臓疾患治療剤となシ得るので、組成物
中に活性成分は一般にａ０１〜１００優（１１含まれる
。

投＆蓋拳位の製剤とする場合、当該製剤を形成する個々
の製剤部分は互ＫＡなった形感にあつてもよいし、同じ
であって本よく、例えば次の形態がしばしば採用される
：錠剤、顆粒、ビル、散剤、糖衣錠、カプセル、アンプ
ルなど。

本発明による肝臓疾患治療剤は肝臓疾患の治療の九めに
人間及び動物に、その分野で通常の方法によって適用さ
れ得る。それは経口的Ｋ又は非経口的に投与される。経
口的投与は舌下投与を包含する。非経口的投与は注射（
例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴を含む）Ｋよる投与
を包含する。

本発明の医薬の投与量は、対象が動物であるか、人間で
あるか、感受性差、年令、性別、体重、投与方法、投与
の時期、間隔、病状、体調、医薬製剤の性質、調剤の種
類、有効成分の種拳など種々の原因によって変動する。

次に本発明の実施例の若干を示す。

実施例１４−（ビス−イソプロポキシカルボニル）メチ
レン−１，３−シ？エタン ー２−カルボキシリック　アシッド マロン酸ジイソプロピル１８ｆ（α０２モル）及び二硫
化炭素１．５Ｐ（α０２モル）の混合物を水冷下に攪拌
する。２５℃以下で３０１　　（重量）水酸化カリウム
水溶液ＩＬ２ｆ（α０６モル）を滴下しジチオレート水
溶液を調製する。別にジクロロ酢酸２．６ｔ（（１０２
モル）の水溶液（水１０−を使用）を調製し、これを先
に得九ジチオレート水溶液に２５℃以下で滴下し反応さ
せる１滴下後１時間攪拌してから湯浴ヒで４０〜５１）
ＣＫ加温して１時間保つ。放冷後、内容物を分液ロート
にとりエーテル３０−で洗浄する。水層を分液し６規定
塩醸で中和する。生じた油状物をエーテルで抽出し、少
亀の水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥する。乾燥後エーテルを留去すれば粗結晶１３ｇ
を得る（収率５２嗟）、これを８０１ｉ含水メタノール
より再結晶すると融点１７α２℃を有する目的化合物を
得る。

ＣＤｅｔ謬ｐｐｍよ 核磁気共鳴スペクトル（ＰＭＲ）　ａ　Ｔ、。

１．２５　（ｄ　、１２Ｈ）　、　　　　表８０（８，
ＩＨ）５．０２（ｍ、２Ｈ）、　　　　１α８０　（８
、ＩＨ）このものを例えばアルカリ塩に導くには、カセ
イソーダ、カセイカリ、炭酸ソーダ、炭酸力す等の水彰
液、アンモニア水に溶解させて水を適当な方法で除去す
ればよい。

実施例２　４−（ビス−メトキシカルボニル）メチレン
−１，３−ジチェタン−２− カルホキシリツク　アシッド 髄 マロ／ｍｌジメチル００２モルを用い実施例ＩＫ従って
ａ０２モル反応をおこなわせて粗結晶をえ、ジチェタン
−２−カルボキシリック アシッド マロン酸ジエチル（１０２モルを用いて実施例１にぼっ
て０，０２モル反応をνこ・１わせて粗結晶をえ、同様
にｆＩｌｌ製して目的化合物を得る。

Ｉ＃名例　肝障害抑制効果 供試動物　ｄ−系マウス（雄、６週令）、１群５ｉ２１
１１［薬薊（１）　４−（ビス−イソプロポキシカルボ
ニル）メチレン−１，３−ジチェ タン−２−カルホキシリツク　ア シッド（実施例１の化合物） （２）４−　（ビス−イソプロポキシカルボニル）メチ
レン−Ｌ３−ジチェ タン−２−カルボキシリック　ア よう３１２ダを加えて装置を５−と じたもの（実施例１の化合物のナ トリウム塩の生理的食塩水水溶液） 試験方法　供試薬剤（１）はオリーブ油にＩＩ嗟（重ｉ
ｔ）と彦るように層重させて マウス体重２０ダ当り０．１−の割合 （有効成分として体重１−当り ２５０ダ相轟）で経口投与した。

供試化合物（２）は上記同様の投薬割 合で尾静脈より注射し喪、いずれ の区も薬剤投与６時間後に、四基 化災累をオリーブ油に溶製させた 形でマウス体重１〜肖り０．０５−の 割合で経口投与し、２４時間後に層 殺し採血し遠沈により得た血贅を 用いてｐ−ＧＰＴ（グルタ２ツク 一ピルビック、トランスアミナーゼ） 活性をライトマンーフフンケル （Ｒｅｉｔｍａｍ−Ｆｒａｎｋｅｌ　）　４により測定
した。カーメン単位（Ｋ、　Ｕ、　）で示す。

あわせて屠殺時のマウスの肝の肉 ＠観察を行ない、肝障害の程度を 次の指数でもって′Ｎ−価した。

０　　　　　　　健全肝 ２　　　　　　　　　わずかに１響 ４　　　　　　　　　明らかに障害 ６　　　　　　　　激しい　障害 結果 供試薬剤（１）及び（２）と４ｐ−ＧＰＴ活性の上昇を
著しく抑制した。殊に供試薬剤（２）の抑Ｉｂ′ＩＪ作
用は顕著であった。

（注）■ｐ〈α００１　　（対無処塩詳）■ｐ＜　　ａ
ｏｓ　　（対無処１群） ■ｐ〈　α０１　（対四塩化炭素単独投与群）■ｐくα
００１　　（対四塩化炭素単独投与群）　　１特許出口
人　　日本農薬株式会社 （ほか１名） 千統補正占 １１□″＋＋ｕ％イ（８月２３１１ 特許庁長官−一畦員殿 ［・ド「１のＪ−ｊ小１１ｔ）和５７年特許顧第６９１
９１号シ９発−の８伯・ １．３−ジチェタン−２−カルボン酸１１ａｌｌ１体（
、ｈｌｉ　＋Ｉ　−Ｊ−ルＪ”； ・ＩＩ　ｆ’ｌどの関係　待粁出−人 ５、袖１１．命くンのｌ１ｌ ｌ’１（１：ｉ　５７　丁１７　月　９　日　（軸送日
　−庫＝Ｌ１５７キ７月２７日）６袖１１：、の対厭 ７、補正の内容 （１）　　委任状を提出する。

（２）　　明細書全文を別紙のとおり補正する（手書１
！明細書をタイプ浄書した。内容に変更なし。）。

手続補正調 昭和５７９１２月　３Ｏｆ＋ および該鋳導体を含有する肝臓疾患ｆｔ１！ＩＩ剤：ｉ
　ｈｌｉ市するｎ ・３１’　ｆｌヒの関係　特許出願人 ５ｈｌｉ　＋Ｉ’：命合Ｊ月１（−１ −一−′−−−「自　発」 ｔ）ｈｌｉ　＋ｔＥ　ｖ）対象 ７、補正の内容 （１）　　明細書第５頁第１３行と第１４行の間に下記
の文を挿入する。

［上記一般式中で表わされる化合物は混血動物に対する
毒性は極めて低く、例えば一般式中においてＬＬ、Ｒが
イソプロピル基であり、Ｍがナトリウム原子である化合
物のｄｄマウス（畠）の静注毒性ＬＤ　ｓｏ　ｆｔＬＦ
ｉ５３３４／ＴＦ、８Ｄラツ）　（ａ）ＯＮ注毒性ＬＩ
Ｊ、ｏ値は５ｓ８ｊｌｌ／？である。」（２）　　同＃
ｇ９負第８行と第９行の関に下記の文を挿入する。

［化合物１のす）　ＩＪウム塩すなわち、一般式中１３ でＲ，ｋ　　がイノプロピル基であり、Ｍがナトリウム
原子である化合物の物性は以下のようである。

融点：１７０．２℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＰＭＲ）　ＪｏＤ””　ｐｐｍ
　：７Ｍ８ Ｌ２５　（ｄ、１２Ｈ）　、４．８０　（８，ＩＨ）　
、　＆０２　（ｍ、２Ｉｆ）　。

１α８０（Ｓ、ＩＨ） ＃１１漬：　１５１．５−１５５℃で分解Ｈ，０ 紫外＠収スペクトル　λ　　ｎ幀Ｃ）：１１２Ｘ ２２０（６，ｌＸ１０”）　、　２０５（７，５ＸｌＯ
”）　、３０８　（２０Ｘ１０’）ＫＢＲ□ｍ　　： 赤外吸収スペクトル、νｍａｘ。

２９８０．２９２０．１７１０．１６００．１４４０．
１３２５．１２９０．１０８５゜６０ ＭＢ 核磁気共鳴スペクトル（ＰＭ几）　Ｊ　　　ｐｐｍ　：
、１）ａ。

１．２５　　（ｄ　　、１２Ｈ）、４．４０（ｂｒｏ−
ｄ、Ｈ２Ｏ１ｅ４．９０（Ｓ・１１）・４９５（“・２
５）」手続補正書 昭和５７年１２　１１２９　　ｆ＋ 特許庁艮官→←吟侵殿 “３１１′１との関係　％ｉｆｆ出ｄ人（はか　　ｌ　
　名） ５、　ｈｌｉ＋Ｅ命令のＨｆ−１ −（１尭） ６、補正に１９増加する＠明の数　　　　ｔｌｌ７、補
正の対象 ｔｌｌ　　究明の６侭て「ｌ、３−ジをエタン−２−カ
ルホ゛ン＃−導捧および該訪尋体を含有“する肝ｌ娯矢
患心療創」と補正する。

ｔｅｌ　　＋ｆ計−求のｍｄｋ別戯りとおり補正する。

、ＪＩ　　明Ａｌｌ★弔２目第５行り「−改ｄ導捧」の
あとｖＣ「ν↓び該−導体を言句する叶臓叛患治療剤」
τｊ＞ｉ］人する。

（４）　　同ｍ７Ａ−ドから５行目と４行目の闇にド記
の又を挿入する。

［促って下記Ｖこボす桑緻の瀘Ｆ鐵より少ない＊　−’
ｃ　ｔ−ｙτ′あり、１ｆｃ、める場合ｌこＶよ、Ｆ配
の上［４Ｊｔｋｊ１１１えて投与する必資の生ずること
もある。

・２１人瀘投与の場合、１日数回に分けて投与するりか
好ましい。

励＃τλＪ破として南゛幼結未τ傅るｌこめＶこ虻よ、
粘１ｓＥ成がとして妊口的投与の場辻体厘ｌ啼当り１日
、ζ０．１〜５ＪＯ１１＠、好ましくｖユｕ、１〜２５
１ｑｇの紀ｄ、非ｄ目的投与の場け、体ムｌ啼当り１日
に０．０１〜２５０１１１ｇ、好１しくはＯ１〜２５１
１＠の範囲が有利である。

人間を対酸とする一合の・ｎ効鮎来τ侍るための薬ｍｔ
よ、−物での有効薬遥から感受性差並びに簀全性等を４
渥して、丙えば久の楽駿軛囲か情゛利でめる。１４０的
投与の場汁俸Ｊ！Ｅｌり当り１日ＶＣＯ８１〜２５ｍｇ
、好１しくはα５〜５０ｕｇ、非経ロ的投与の４汗、体
嵐ｌ啼当９１日に０．０１〜１００ｎ＠、好ましく　！
！　０．１〜２５峨である。ヨ （５）同第７４末行の「アシッド」の依＋ＣＸ化合′４
！Ｊｌ）」を挿入する。

（６）　　同第９貞第１１行の「アシッド」の彼にｒ−
（化合物２）」ｒ挿入する。

（７）同第１０貞第２行の「アシッド」の俊Ｖこ「（化
合＠３　）Ｊｉ伸挿入る。

（８）　　同謁ｌＯ貞第７行の「診考例Ｊ（ｒｒ試−南
」と痛止する。

＜ｓＩ）　　同第１３貴第４行と第５行の間に下記の文
【加入する。

「以ＦＪノ兼ｍ？！ｌで都Ｖユｌべて崖ｉ都である。

配台或号の１類及び副台ｑよ遣々鉛化させることかでさ
る。

＊加列１ 化けＩＪ５１　　　　　　　　　　　１（Ｊ都電ｊ［域
化ングネノウム　　　　　　１す１ル乳　　裾　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　８０都ｒ均一　番こ
侃汗して粉本又はＩ（Ｌ１粒伏として絃剤と１０゜ 人織しＩＪ２ 化８−ｒｙｔｌ　　　　　　　　　　　　１０部ｌ１５
μグイばアルミニ９ム　　　　　ｌＯ郡り／戚水木カル
シウム　　　　　　　５７．μ：Ｌ　楯　　　　　　　
　　　　　　７５都τ用いで、夾り丙１　ｙ（キじＣ散
剤とする。

超洩丙ｊ １ヒ　后ｔ（多す　ｌ　　Ｊ）　　ノー　ト　リ　ウ　
ム　ｐｉｎ　　　　　　　　　　　　Ｄ＋Ｊ６μＷ、勿
　　　　　　　　　　　　ｌＯ部乳　４　　　　　　　
　　　　　１ｊ部結晶七ルロース　　　　　　　　２０
郁ポリビニルアルコール　　　　　　５都水　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０都イエリー
に混は徨和段、破砕造粒して乾祿し篩別して槙縁刑とす
る。

実施例４ 実施１メリ３で得られたＩｌｉ粒剤９９部にステアリン
酸カルンウム１都ｒ混むし、正副成形して１ｕ径ｌＯ閣
の錠剤とイる。

実施？１１５ 化会吻１　　　　　　　　　　　９５都ポリビニルアシ
コール　　　　　　５　ｌＸ１ｌ水　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　４０　　部倉用いて央抛
νす３と同体にして精粒創とする。

優られ之顆粒の９ｏｆＩＡに結晶セルローズＩｔ）４１
倉加えて圧縮成形して、直径８■の錠剤とする。−にこ
の錠剤に適当量のシロップ、ゼラチン、沈降性炭酸カル
シウムの混合層濁液及び色Ｘ全使用して楯衣錠とする。

実施例６ 化合ｗｌＪ２　　　　　　　　　　　　　０．５部丼イ
オノ界［ＩＩＪ（占性卸Ｊ　　　　　　　　１５部生理
賞塙水　　　　　　　　　　　９７都を加温混合後滅菌
して注射角（」とする。

尖抱列７ 実施上ｇｌでｆｉた赦揮ｊ倉巾威のカプセル谷４ｖＣ光
嘆し７てカプセルとする。　　　　　　　」（別　　紙
） 待Ｒ’　ＩＩ＃ポの幀ｌ （式中Ｍは水素原子または塩形成残基、Ｒ１及びルは同
一でもまたは異ってもよく低級アルキル基を示す） で表わされる１、３−ジデエタ／−２−カルボン酸、１
１４体。

アルキル基を示ｔ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中Ｍは水嵩原子または塩形成残基、Ｖ及び）Ｌ″は
   同一でもま大Ｆｉ異ってもよく　低級アルキル基を示す
   ） で表わされる１、３−ジチェタン−２−カルボン酸誘導
   体。