CN116332902A - 一种1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物及其合成和应用 - Google Patents
一种1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物及其合成和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种1,3‑二硫杂环丁烷‑2,4‑二亚基类化合物及其合成和应用。室温下，在反应瓶中，将α‑亚甲基酮溶于溶剂，搅拌条件下，加入碱，再加入二硫化碳；反应体系在密闭反应器中低于二硫化碳沸点的温度下反应，用TLC检测反应进程；反应完毕，加入盐酸水溶液，至反应后溶液的颜色不再变化；用乙酸乙酯萃取、水洗、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，快速柱层析纯化分离，即得。该混合物对癌细胞具有较好的抑制效果，有用于制备抗肿瘤药物的潜能。该合成方法操作容易，体系对光、水和氧气不敏感，反应条件温和，不会剧烈放热或体积膨胀引发危险。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，涉及一种1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
含硫有机化合物在自然界生命体中有很重要的作用，如：含硫的半胱氨酸、含硫的甲硫氨酸以及决定蛋白质二级/三级空间结构的二硫键等都对生命体有着不可替代的作用和功能。含硫有机化合物也具有广泛的生物活性，如：抗肿瘤、抗真菌、降血压、保护神经细胞和治疗心脑血管疾病等。1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物具有巨大的应用开发价值。一直以来通过人工合成得到1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物的方法较少，将来源广泛、不易存储、毒性较强的二硫化碳（CS2）直接转化为1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物的方法更少，极少数存在的方法需要过渡金属铜加热脱硫催化反应，而无金属参与1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物的合成方法还没有被探索。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以二硫化碳为原料，无需金属催化合成的1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物。
本发明的第二个目的是提供一种上述化合物的合成方法。
本发明的第三个目的是提供一种上述化合物的应用。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：一种1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物，其化学结构通式为：
其中，R1=CH3，Ph，p-F-Ph，p-Br-Ph，p-CH3-Ph，p-OCH3-Ph，p-Cl-Ph，以及各类烷基、环烷基、烷氧基、芳基、取代芳基。R2=COCH3，COOCH3，COOCH2CH3，CN，以及各类酰基、环酰基、氰基、酯基。
本发明所采用的另一个技术方案是：一种上述化合物的合成方法，具体为：
1）按摩尔比1︰0.5～5，分别取α-亚甲基酮和溶剂，再取碱、二硫化碳和盐酸水溶液，α-亚甲基酮与碱的摩尔比为1︰0.1～4，α-亚甲基酮与二硫化碳的摩尔比为1︰0.1～40，1mmol的α-亚甲基酮需用15 mL摩尔浓度1M的盐酸水溶液；
2）室温下，在反应瓶中，将α-亚甲基酮溶于溶剂中，搅拌条件下，加入碱，搅拌至颜色变化，再加入二硫化碳；反应体系在密闭反应器中温度-28℃～46℃进行反应，用TLC检测反应进程；反应完毕后，加入盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化；然后用乙酸乙酯萃取、水洗、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，快速柱层析纯化分离，制得1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物。
投料顺序，以最后加入二硫化碳的投料顺序最安全高效。
反应温度应控制在二硫化碳沸点以下。
反应时长一般以TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，不同的α-亚甲基酮与二硫化碳的反应时长根据相应的薄层色谱点板显示的原料点消失或不再减少的具体时长为准。
本发明合成方法直接将二硫化碳转化为含硫有机化合物。其结构特点在于构建1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基骨架，同时可以通过底物的设计，引入不同的取代基。在反应溶剂中利用廉价的二硫化碳和α-亚甲基酮，在碱催化剂作用下，催化反应得到1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物。
本发明合成方法的反应过程：
其中，R1=CH3、Ph、p-F-Ph、p-Br-Ph、p-CH3-Ph、p-OCH3-Ph、p-Cl-Ph、烷基、环烷基、烷氧基、芳基或取代芳基。R2=COCH3、COOCH3、COOCH2CH3、CN、酰基、环酰基、氰基或酯基。
α-亚甲基酮和二硫化碳（CS2）均是常见商品，来源广泛，价格低廉，此处对二硫化碳原料的纯度无特别要求，普通试剂纯度即可。
α-亚甲基酮包括R1=CH3、Ph、p-F-Ph、p-Br-Ph、p-CH3-Ph、p-OCH3-Ph、p-Cl-Ph、烷基、环烷基、烷氧基、芳基或取代芳基。R2=COCH3、COOCH3、COOCH2CH3、CN、酰基、环酰基、氰基或酯基。
碱是催化剂，包括无机碱和有机碱。无机碱包括：KOH、NaOH、K2CO3或NaH。有机碱包括：三乙胺、吡啶、咪唑、DBU、正丁基锂、碳酸胍、吡咯、四甲基胍、硝基胍、4-氨基吡啶或甲基硝基胍。
溶剂采用甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜、乙醇、异丙醇、水、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、三乙胺、正戊烷、乙腈或二硫化碳。
本发明合成方法中，在碱性条件下，活泼亚甲基对二硫化碳分子进行亲核加成进攻，接着通过质子交换、酸化脱硫以及双分子环化步骤生成产物。这种反应途径，条件非常温和，操作快捷方便，二硫化碳的原子利用率高，巧妙地通过亲核加成诱导串联、环化反应实现1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基骨架的构建及二硫化碳的高效利用。
本发明所采用的第三个技术方案是：一种上述化合物在治疗癌症药物中的应用。本发明构建的1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基骨架不仅可以通过对α-亚甲基酮的底物设计引入不同取代基，也可以对烯键、部分产物的α-酮羰基/酯羰基、硫杂环进行衍生化反应。再者，本发明涉及产物对癌细胞抑制活性的研究结果表明对癌细胞的生长有很好的抑制作用，有望用于开发研制治疗癌症的创新药物。
本发明制备了一种含硫化合物，典型含硫化合物存在于不同药物分子结构中，如：用于保护HT-22海马神经细胞免受谷氨酸损伤的药物ADT-OH，和用于抗酒精中毒和抗癌症的Disulfiram药物。
本发明合成方法所使用的的各种原料简单，均为易得商品，来源广泛价格低廉，并且化学性质稳定，不用特殊保存。特别地，本发明将低沸点、难存储、易快速致毒引起机体不适的二硫化碳简便快速高效的转化为无味、稳定易储存的含硫有机化合物。其次，本发明操作容易，体系对光、水和氧气不敏感，反应条件温和，不会剧烈放热或体积膨胀引发危险。反应时间短，反应应用性很强。
通过化合物对癌细胞的活性测试，发现1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物对癌细胞具有较好的抑制效果。对发现具有潜在应用前景的医药、农药具有重要意义。
附图说明
图1是实施例18中产物B18的单晶结构图。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步详细说明。
现有技术中1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基核心骨架的合成方法：
此方法由于原料复杂，且反应程序复杂，需要使用过渡金属铜实现脱硫，反应温度较高，需要对反应进行高、低温地分步控制，这些都限制了反应的进一步应用。
实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公识常识，本发明没有特别限制内容。实施例9-11因产物极性与原料极性相近，产物谱图中含有少量原料，经过谱图细致分析不影响产物结构及其它数据的真实性和准确性。以下实施例所给出的数据包括具体操作、反应条件及产物。产物结构经过核磁等手段鉴定。
实施例1
3,3'-(1,3-dithietane-2,4-diylidene)bis(pentane-2,4-dione)
在25 mL的反应管中，加入磁子，将A1（100μL，1mmol）溶于3mL的DMSO中。接着，依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5 mmol）。在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取3×20 mL。合并有机相，用饱和食盐水洗涤3×15 mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。使用石油醚（60-90 ℃）/乙酸乙酯体积比为10:1作为淋洗剂。色谱理论产率74%，使用快速柱层析分离得到30.0 mg（21.13%isolatedyield）黄色固体产物B1。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.65 (s, 6H), 2.52 (s,6H).13C{1H} NMR (101 MHz, CDCl3) δ 212.74, 198.15, 174.67, 147.61, 30.51,19.09.HRMS (ESI) m/z: Calc. for C11H12O4S2[M+H]+: 285.0250, found: 285.0339.
实施例2
2,2'-(1,3-dithietane-2,4-diylidene)bis(cyclohexane-1,3-dione)
在25 mL的反应管中，加入磁子，将A2（112.13 mg，1 mmol）溶于3mL的DMSO。接着，依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5mmol）。在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取3×20 mL。合并有机相，用饱和食盐水洗涤3×15 mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。使用石油醚（60-90 ℃）/乙酸乙酯体积比为5：1作为淋洗剂。色谱理论产率70%，使用快速柱层析分离得到27.9 mg（18.12%isolated yield）砖红色固体产物B2。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (t,J= 6.2 Hz,4H), 2.69 – 2.63 (m, 4H),2.24 (t,J= 6.5 Hz,4H).13C{1H} NMR (101 MHz, CDCl3) δ212.40, 189.71, 188.14, 135.21, 39.32,31.32, 23.29.HRMS (ESI) m/z: Calc. forC14H12O4S2[M+H]+: 309.0249, found: 309.0207.
实施例3
Dimethyl 2,2'-(1,3-dithietane-2,4-diylidene)bis(3-oxobutanoate)
在25mL的反应管中，加入磁子，将A3（116μL，1 mmol）溶于3 mL的DMSO。接着，依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5 mmol）。在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取3×20 mL。合并有机相，用饱和食盐水洗涤3×15 mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。使用石油醚（60-90 ℃）/乙酸乙酯体积比为20：1作为淋洗剂。色谱理论产率65%，使用快速柱层析分离得到10.2 mg（6.46%isolatedyield）黄褐色液体产物B3。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 6H), 2.58(s, 6H).13C{1H} NMR (101 MHz, CDCl3) δ 211.71, 174.32, 163.59, 140.47, 52.98,19.04.HRMS (ESI) m/z: Calc. for C12H12O6S2[M+H]+: 317.0148, found: 317.0149.
实施例4
Diethyl 2,2'-(1,3-dithietane-2,4-diylidene)bis(3-oxobutanoate)
在25 mL的反应管中，加入磁子，将A4（130.14 μL，1 mmol）溶于3 mL的DMSO。接着，依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5 mmol）。在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取3×20 mL。合并有机相，用饱和食盐水洗涤3×15 mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。使用石油醚（60-90 ℃）/乙酸乙酯体积比为30：1作为淋洗剂。色谱理论产率60%，使用快速柱层析分离得到12.8 mg（7.44%isolatedyield）黄褐色液体产物B4。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41 (q,J= 7.1 Hz,4H), 2.58 (s, 6H), 1.39 (t,J= 7.1 Hz, 6H).13C{1H} NMR (101 MHz, CDCl3) δ211.72, 173.72, 163.15, 140.70, 62.34, 18.89, 14.17.HRMS (ESI) m/z: Calc. forC14H16O6S2[M+K]+: 383.0020, found: 383.0019.
实施例5
2,2'-(1,3-dithietane-2,4-diylidene)bis(5-methylcyclohexane-1,3-dione)
在25 mL的反应管中，加入磁子，将A5（126.12 mg，1 mmol）溶于3 mL的DMSO。接着，依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5mmol）。在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取3×20 mL。合并有机相，用饱和食盐水洗涤3×15 mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。使用石油醚（60-90 ℃）/乙酸乙酯体积比为2：1作为淋洗剂。色谱理论产率67%，使用快速柱层析分离得到30.7 mg（18.27%isolatedyield）砖红色固体产物B5。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.16 (ddd, J = 17.6,4.2, 1.6 Hz, 2H), 2.80 – 2.70 (m, 4H),2.48 (dddt, J = 11.3, 10.1, 6.4, 3.9Hz, 2H), 2.35 (dd, J = 16.2, 11.7 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H).13C{1H}NMR (101 MHz, CDCl3) δ 212.13, 189.60, 187.75, 135.00, 47.44,38.73, 31.05,20.48.HRMS (ESI) m/z: Calc. for C16H16O4S2[M+H]+: 337.0563, found: 337.0562.
实施例6
2,2'-(1,3-dithietane-2,4-diylidene)bis(3-oxo-3-phenylpropanenitrile)
在25 mL的反应管中，加入磁子，将A6（145.16 μL，1 mmol）溶于3 mL的DMSO。接着，依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5 mmol）。在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取3×20 mL。合并有机相，用饱和食盐水洗涤3×15 mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。使用石油醚（60-90 ℃）/乙酸乙酯体积比为10：1作为淋洗剂。色谱理论产率71%，使用快速柱层析分离得到99.7 mg（28.72%isolatedyield）红褐色固体产物B6。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd,J= 7.0, 1.5Hz, 4H), 7.68 (d,J= 7.5 Hz, 2H), 7.60 (td,J= 7.3, 1.4 Hz, 4H).13C{1H} NMR (101MHz, CDCl3) δ 209.87, 180.54, 133.67, 129.94, 128.98, 128.01, 120.72,113.35.HRMS (ESI) m/z: Calc. for C20H10N2O2S2[M+H]+: 375.0256, found: 375.0217.
实施例7
Diethyl 2,2'-(1,3-dithietane-2,4-diylidene)bis(3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropanoate)
在25 mL的反应管中，加入磁子，将A7（179.04 μL，1 mmol）溶于3 mL的DMSO。接着，依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5 mmol）。在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取3×20 mL。合并有机相，用饱和食盐水洗涤3×15 mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。使用石油醚（60-90 ℃）/乙酸乙酯体积比为60：1作为淋洗剂。色谱理论产率83%，使用快速柱层析分离得到68 mg（26.96%isolatedyield）红色油状液体产物B7。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (dd,J= 8.8,5.1 Hz, 4H), 7.19 (dd,J= 8.9, 8.2 Hz, 4H), 4.25 (q,J= 7.1 Hz, 4H), 1.18 (t,J=7.1 Hz, 6H).13C{1H} NMR (101 MHz, CDCl3) δ 211.20, 170.99, 166.05, 163.52/163.38, 140.92, 130.17/130.08, 127.44/127.40, 116.85/116.63,62.62, 13.92.19FNMR (376 MHz, CDCl3) δ -106.41.HRMS (ESI) m/z: Calc. for C24H18F2O6S2[M+H]+:505.0586, found: 505.0542.
实施例8
Diethyl 2,2'-(1,3-dithietane-2,4-diylidene)bis(3-(4-bromophenyl)-3-oxopropanoate)
在25 mL的反应管中，加入磁子，将A8（189.3 μL，1 mmol）溶于3 mL的DMSO。接着，依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5 mmol）。在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取3×20 mL。合并有机相，用饱和食盐水洗涤3×15 mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。使用石油醚（60-90 ℃）/乙酸乙酯体积比为60：1作为淋洗剂。色谱理论产率81%，使用快速柱层析分离得到91.7 mg（29.3%isolatedyield）红色油状液体产物B8。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d,J= 8.6 Hz,4H), 7.45 (d,J= 8.6 Hz, 4H), 4.26 (q,J= 7.1 Hz, 4H), 1.19 (t,J= 7.1 Hz, 6H).13C{1H} NMR (101 MHz, CDCl3) δ 211.12, 170.73, 163.23, 140.85, 132.66,130.10, 129.24, 126.67, 62.65, 13.89.HRMS (ESI) m/z:Calc. for C24H18Br2O6S2[M+Na]+: 646.8804, found: 646.8895.
实施例9
Diethyl 2,2'-(1,3-dithietane-2,4-diylidene)bis(3-oxo-3-(p-tolyl)propanoate)
在25 mL的反应管中，加入磁子，将A9（195.3 μL，1 mmol）溶于3 mL的DMSO。接着，依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5 mmol）。在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取3×20 mL。合并有机相，用饱和食盐水洗涤3×15 mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。使用石油醚（60-90 ℃）/乙酸乙酯体积比为60：1作为淋洗剂。使用快速柱层析分离得到黄褐色固体产物B9的混合物115.8 mg，包含原料A9及原料A9互变异构的烯醇式，核磁鉴定混合物中目标产物B9的产率为52.8%。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d,J= 8.3 Hz, 4H), 7.47 (d,J= 8.2 Hz, 4H), 4.21(q,J= 7.2 Hz, 4H), 2.42 (s, 6H), 1.26 (t,J= 7.1 Hz, 6H).13C{1H} NMR (101 MHz,CDCl3) δ 211.35, 171.64, 163.69, 130.10, 129.45, 128.64, 127.70, 86.65,61.39, 21.68,14.09.HRMS (ESI) m/z: Calc. for C26H24O6S2[M+H]+: 497.1087, found:497.1105.
实施例10
Diethyl 2,2'-(1,3-dithietane-2,4-diylidene)bis(3-(4-chlorophenyl)-3-oxopropanoate)
在25 mL的反应管中，加入磁子，将A10（226.66 mg，1 mmol）溶于3 mL的DMSO。接着，依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5mmol）。在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取3×20 mL。合并有机相，用饱和食盐水洗涤3×15mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。使用石油醚（60-90 ℃）/乙酸乙酯体积比为60：1作为淋洗剂。使用快速柱层析分离得到黄色油状液体产物B10的混合物106.4mg，包含原料A10及原料A10互变异构的烯醇式，核磁鉴定混合物中目标产物B10的产率为57.3%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 – 7.47 (m, 8H), 4.25 (q,J= 7.1 Hz, 4H),1.19 (t,J= 7.1 Hz, 6H).13C{1H} NMR (101 MHz, CDCl3) δ 211.16, 170.14, 163.25,138.36, 129.91, 129.69, 129.13, 87.69, 62.63, 13.89.HRMS (ESI) m/z: Calc. forC24H18Cl2O6S2[M+H]+: 568.9715, found: 568.9663.
实施例11
Diethyl 2,2'-(1,3-dithietane-2,4-diylidene)bis(3-(4-methoxyphenyl)-3-oxopropanoate)
在25 mL的反应管中，加入磁子，将A11（191.58 μL，1 mmol）溶于3 mL的DMSO。接着，依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5 mmol）。在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取3×20 mL。合并有机相，用饱和食盐水洗涤3×15mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。使用石油醚（60-90 ℃）/乙酸乙酯体积比为20：1作为淋洗剂。使用快速柱层析分离得到红色油状液体产物B11的混合物70.4mg，包含原料A11及原料A11互变异构的烯醇式，核磁鉴定混合物中目标产物B11的产率为62.11%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 – 7.90 (m, 4H), 6.96 – 6.93 (m, 4H),4.21 (q,J= 7.1 Hz, 4H), 3.88 (s, 6H), 1.26 (t,J= 7.2 Hz, 6H).13C{1H} NMR (101MHz, CDCl3) δ 211.20, 163.95, 162.67, 130.84, 129.42, 114.82, 113.89, 85.67,61.33, 55.48, 14.04.HRMS (ESI) m/z: Calc. for C26H24O8S2[M+Na]+: 551.0805,found: 551.0818.
实施例12
2,2'-(1,3-dithietane-2,4-diylidene)bis(3-(4-chlorophenyl)-3-oxopropanenitrile)
在25 mL的反应管中，加入磁子，将A12（145.26 μL，1 mmol）溶于3 mL的DMSO。接着，依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5 mmol）。在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取3×20 mL。合并有机相，用饱和食盐水洗涤3×15mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。使用石油醚（60-90 ℃）/乙酸乙酯体积比为20：1作为淋洗剂。色谱理论产率53%，使用快速柱层析分离得到17.1 mg（7.76%isolatedyield）橘黄色固体产物B12。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d,J= 8.6 Hz,4H), 7.58 (d,J= 8.6 Hz, 4H).13C{1H} NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.45, 178.78,140.31, 130.34, 129.25, 128.30, 120.90, 113.13.HRMS (ESI) m/z:Calc. forC20H8Cl2N2O2S2[M+H]+: 442.9477, found: 442.9543.
实施例13
2,2'-(1,3-dithietane-2,4-diylidene)bis(3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropanenitrile)
在25 mL的反应管中，加入磁子，将A13（163.15 mg，1 mmol）溶于3 mL的DMSO。接着，依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5mmol）。在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取3×20 mL。合并有机相，用饱和食盐水洗涤3×15mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。使用石油醚（60-90 ℃）/乙酸乙酯体积比为30：1作为淋洗剂。色谱理论产率48%，使用快速柱层析分离得到81.0 mg（39.51%isolated yield）橘黄色固体产物B13。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 – 7.83 (m,4H), 7.33 – 7.27 (m, 4H).13C{1H} NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.52, 178.93,131.73/131.63, 130.50/130.41, 120.78, 117.53/117.31, 116.87/116.65, 113.22.19FNMR (376 MHz, CDCl3) δ -102.91.HRMS (ESI) m/z: Calc. for C20H8F2N2O2S2[M+H]+:411.0068, found: 441.0406.
实施例14
2,2'-(1,3-dithietane-2,4-diylidene)bis(3-(4-bromophenyl)-3-oxopropanenitrile)
在25 mL的反应管中，加入磁子，将A14（224.05 mg，1 mmol）溶于3 mL的DMSO。接着，依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5 mmol）。在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取3×20 mL。合并有机相，用饱和食盐水洗涤3×15mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。使用石油醚（60-90 ℃）/乙酸乙酯体积比为30：1作为淋洗剂。色谱理论产率13%，使用快速柱层析分离得到7.1 mg（9.70%isolatedyield）橘红色固体产物B14。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 – 7.88 (m, 4H),7.85 – 7.77(m, 4H).13C{1H}NMR (101 MHz, DMSO) δ 211.42, 181.18, 132.79,132.75, 130.23, 129.65, 128.95, 127.24, 120.73, 113.50.HRMS (ESI) m/z: Calc.for C20H8Br2N2O2S2[M+H]+: 562.8365, found: 562.8624.
实施例15
2,2'-(1,3-dithietane-2,4-diylidene)bis(1-cyclopropylbutane-1,3-dione)
在25 mL的反应管中，加入磁子，将A15（126.15 mg，1 mmol）溶于3 mL的DMSO。接着，依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5mmol）。在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取3×20 mL。合并有机相，用饱和食盐水洗涤3×15mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。使用石油醚（60-90 ℃）/乙酸乙酯体积比为30：1作为淋洗剂。色谱理论产率55%，使用快速柱层析分离得到16.3 mg（9.7%isolated yield）橘黄色固体产物B15。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57 (m, 2H), 2.50(s,6H), 1.30 – 1.25 (m, 4H),1.09 (m,4H).13C{1H}NMR (101 MHz, CDCl3) δ 212.79,200.71, 173.76, 148.07, 22.48, 18.88, 13.47.HRMS (ESI) m/z: Calc. forC16H16O4S2[M+H]+: 337.0563, found: 337.0596.
实施例16
2,2'-(1,3-dithietane-2,4-diylidene)bis(3-(3-chlorophenyl)-3-oxopropanenitrile)
在25 mL的反应管中，加入磁子，将A16（179.6mg，1 mmol）溶于3 mL的DMSO。接着，依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5mmol）。在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取3×20 mL。合并有机相，用饱和食盐水洗涤3×15 mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。使用石油醚（60-90 ℃）/乙酸乙酯体积比为20：1作为淋洗剂。色谱理论产率51%，使用快速柱层析分离得到14.8 mg（6.71%isolated yield）黄色固体产物B16。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 (t,J= 1.9 Hz,2H), 7.85 – 7.80 (m, 4H),7.70 (t,J= 7.9 Hz, 2H).13C{1H}NMR (101 MHz, DMSO) δ211.29, 180.51, 134.16, 132.83, 131.54,131.53, 127.92, 127.16, 121.26,113.35.HRMS (ESI) m/z: Calc. for C20H8Cl2N2O2S2[M+H]+: 442.9477, found:442.9379.
实施例17
Dimethyl 2,2'-(1,3-dithietane-2,4-diylidene)bis(3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropanoate)
在25 mL的反应管中，加入磁子，将A17（196.17 mg，1 mmol）溶于3 mL的DMSO。接着，依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5mmol）。在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取3×20 mL。合并有机相，用饱和食盐水洗涤3×15mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。使用石油醚（60-90 ℃）/乙酸乙酯体积比为10：1作为淋洗剂。色谱理论产率62%，使用快速柱层析分离得到25.1mg（19.73%isolated yield）橘红色固体产物B17。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 – 7.55 (m,4H), 7.23 – 7.16 (m, 4H), 3.78 (s, 6H).13C{1H}NMR (101 MHz, CDCl3) δ 211.15,171.16, 166.08, 163.94, 163.55,140.74, 130.08, 129.99, 127.35, 127.31,116.97, 116.75, 53.36.19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -106.17.HRMS (ESI) m/z: Calc.for C22H14F2O6S2[M+H]+: 477.0273, found: 477.0262.
实施例18
4,4'-(1,3-dithietane-2,4-diylidene)bis(2,6-dimethylheptane-3,5-dione)
在25 mL的反应管中，加入磁子，将A18（156.2 mg，1 mmol）溶于3 mL的DMSO。接着，依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5mmol）。在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，当原料不再随增长反应时间减少时，加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取3×20 mL。合并有机相，用饱和食盐水洗涤3×15 mL，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂。使用石油醚（60-90 ℃）/乙酸乙酯体积比为30：1作为淋洗剂。色谱理论产率57%，使用快速柱层析分离得到44.6mg（22.53%isolated yield）黄色产物B18。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 – 2.43 (m, 4H), 1.43– 1.14 (m, 24H).13C{1H}NMR (101 MHz, CDCl3) δ 213.05, 205.65, 202.94, 185.07,164.84, 146.60, 127.23, 94.98, 39.95, 39.87, 36.78, 33.45, 24.32, 23.13,19.37, 18.75, 17.97,17.82.HRMS (ESI) m/z: Calc. for C20H28O4S2[M+H]+: 397.1502,found: 397.1528. CCDC No. 2129689.
产物B18的X-射线单晶衍射数据，使用Bruker D8 Venture对产物B15单晶进行测试。使用Olex26、ShelXT7结构解决方案程序（使用固有相位）计算出结构，并使用ShelXL8对结构进行优化，椭球度为30%，CCDC No.2129689。
Identification code CCDC 2129689
Empirical formula C20H28O4S2
Formula weight 396.54
Temperature 173.0 K
Wavelength 1.54178Å
Crystal system Monoclinic
Space group C 1 2/c 1
Unit cell dimensions a = 16.567(4) Å a= 90°
b = 13.915(3) Å
b=107.521(13)°
c = 9.4940(18)Å g = 90°
Volume 2087.1(7) Å3
Z 4
Density (calculated) 1.262 Mg/m3
Absorption coefficient 2.486 mm-1
F(000) 848
Crystal size 0.11 x 0.07 x 0.06 mm3
Theta range for data collection 5.601 to 68.547°
Index ranges -19<=h<=12, -16<=k<=16, -10<=l<=11
Reflections collected 8580
Independent reflections 1891 [R(int) = 0.0572]
Completeness to theta = 67.679 98.9 %
Absorption correction Semi-empirical from equivalents
Max. and min. transmission 0.7531 and 0.5649
Refinement method Full-matrix least-squares on F2
Data / restraints / parameters 1891 / 0 / 122
Goodness-of-fit on F2 1.042
Final R indices [I>2sigma(I)] R1 = 0.0358, wR2 = 0.0913
R indices (all data) R1 = 0.0409, wR2 = 0.0956
Extinction coefficient n/a
Largest diff. peak and hole 0.301 and -0.237 e.Å-3
碱催化剂的优化
取15根25 mL反应管，每根反应管中均加入磁子，每根反应管内均将A1（100μL，1mmol）的溶于3mL的DMSO中。接着，在每根反应管中依次加入碱（1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5 mmol），各反应管中加入的碱均不相同。然后在室温下密闭搅拌，TLC检测反应，反应统一进行30min，每根反应管中分别加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取，各种碱对应的色谱理论产率（%）见表1。
表1 各种碱对应的色谱理论产率（%）
综上，优选的碱催化剂为四甲基胍（TMG）。
溶剂的优化
取25 mL反应管共15根，每根反应管中均加入磁子和3mL溶剂，各反应管中加入的溶剂均不同，然后在每根反应管中均加入A1（100μL，1mmol）并溶解。接着，在每根反应管中依次加入碱TMG（96 μL，1.5 mmol）和CS2（74.25 μL，1.5 mmol）。室温下密闭搅拌，TLC检测反应，反应统一进行30min，每根反应管中均加入摩尔浓度1M的盐酸水溶液，至反应后溶液颜色不再变化。然后用乙酸乙酯萃取，各种溶剂对应的色谱理论产率（%）见表2。
表2 各种溶剂对应的色谱理论产率（%）
综上，优选的溶剂为二甲基亚砜（DMSO）。
抗肿瘤活性研究
以MGC803（人胃低分化腺癌细胞株）、MFC（小鼠胃癌细胞株—购自武汉普诺赛生物科技有限公司）、HGC27（人胃未分化腺癌细胞株—中国科学院上海细胞库）和人正常胃粘膜上皮细胞GES-1为对象，利用MTT法以目标化合物B2为例，测定了目标化合物B2对肿瘤细胞株的抑制活性。
1、培养液的配置
根据厂家提供的说明书，后续MGC803，HGC27和MFC胃癌细胞采用1640完全培养基（含1640基础培养基，10%血清和1%双抗溶液）培养。GES-1细胞采用DMEM完全培养基（含DMEM基础培养基，10%血清和1%双抗溶液）培养。
2、细胞的复苏
提前准备好含4 mL完全培养基的15 mL离心管，取出冻存于液氮罐中的细胞冻存管，置于37℃水浴中快速融化后，迅速转移至含完全培养基的离心管中，以1000 r/min离心5 min，弃去上清，加入适量培养基重悬细胞，轻轻吹打至完全混匀，根据细胞量转移一定体积至含有完全培养基的培养瓶中，摇匀后置于培养箱中培养。
3、细胞传代
待培养瓶底部细胞长至80%时，加入适量胰酶消化液进行细胞消化，显微镜下观察并记录消化时间，待细胞变圆后，迅速加入完全培养基终止消化，用5mL枪头轻轻吹打使细胞完全从培养瓶壁上脱落，将细胞混悬液转移至离心管中，1000r/min离心5 min，弃去上清，加入适量培养基重悬细胞，轻轻吹打至完全混匀，根据细胞量转移一定体积至含有完全培养基的培养瓶中，完成传代过程。
4、细胞计数
使用血球计数板进行细胞计数，血球计数板存在H形凹槽，形成2块高0.1 mm的计数池，每个计数池中包含9个大方格，细胞计数区域为四角的4个大方格。细胞个数=（4个大方格中细胞总数/4）×104×稀释倍数。细胞个数确定后可根据实验需要，调整细胞密度。
5、MTT法筛选具有抑制肿瘤细胞增殖活性的化合物
选择对数生长期的细胞，消化重悬，调整细胞悬液浓度接种于96孔培养板，每孔100 μL，细胞量为0.8×104～1.3×104个/孔（根据不同细胞生长情况而定），37℃、5% CO2湿润培养箱中培养24 h，最终孔内细胞融合度达80%左右。以不同单体化合物为样品，设置空白溶剂对照组、阳性对照组和样品不同浓度实验组。每组设3孔作为平行。
24 h后吸走原来的培养基，用37℃ PBS洗涤一次，然后加入含药培养基，每孔100μL，37℃、5% CO2湿润培养箱中培养24 h。加入20 μL/孔新鲜配置的MTT溶液（5 mg/mL），避光培养4 h。终止培养，小心吸去每孔上清液，每孔加入DMSO 150 μL，置于摇床上低速震荡15 min，使结晶物充分溶解，用自动酶标仪于540nm（490 nm）处测定每孔光密度值（OD）。计算肿瘤细胞生长抑制率，并用软件拟合IC50值。
表3 目标化合物B2单体对HGC27，MGC803、MFC癌细胞和GES-1正常细胞的影响
由表3可知，本发明1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物，具有较好的抗肿瘤活性，具有良好的开发前景，用于抗肿瘤药物中。
Claims (7)
1.一种1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物，其特征在于，其化学结构通式为：
其中，R1采用CH3、Ph、p-F-Ph、p-Br-Ph、p-CH3-Ph、p-OCH3-Ph、p-Cl-Ph烷基、环烷基、烷氧基、芳基或取代芳基；R2采用COCH3、COOCH3、COOCH2CH3、CN、酰基、环酰基、氰基或酯基。
2.一种权利要求1所述的1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物的合成方法，其特征在于，该合成方法具体按以下步骤进行：
1）按摩尔比1︰0.5～5，分别取α-亚甲基酮和溶剂，再取碱和二硫化碳，α-亚甲基酮与碱的摩尔比为1︰0.1～4，α-亚甲基酮与二硫化碳的摩尔比为1︰0.1～40；
2）室温下，将α-亚甲基酮溶于溶剂中，搅拌条件下，加入碱，搅拌至颜色变化，再加入二硫化碳；反应体系在密闭反应器中-28℃～46℃进行反应，用TLC检测反应进程；反应完毕后，加入盐酸水溶液，至反应后溶液的颜色不再变化；然后用乙酸乙酯萃取、水洗、饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，快速柱层析纯化分离，制得1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物。
3.如权利要求2所述的所述的1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中，α-亚甲基酮包括R1=CH3、Ph、p-F-Ph、p-Br-Ph、p-CH3-Ph、p-OCH3-Ph、p-Cl-Ph、烷基、环烷基、烷氧基、芳基或取代芳基；R2=COCH3、COOCH3、COOCH2CH3、CN、酰基、环酰基、氰基或酯基。
4.如权利要求2所述的所述的1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中，碱采用KOH、NaOH、K2CO3、NaH、三乙胺、吡啶、咪唑、DBU、正丁基锂、碳酸胍、吡咯、四甲基胍、硝基胍、4-氨基吡啶或甲基硝基胍。
5.如权利要求2所述的1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中，溶剂采用甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜、乙醇、异丙醇、水、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、三乙胺、正戊烷、乙腈或二硫化碳。
6.如权利要求2所述的1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中，盐酸水溶液的摩尔浓度为1M。
7.一种权利要求1所述1,3-二硫杂环丁烷-2,4-二亚基类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB857651A (en) * | 1957-06-12 | 1961-01-04 | Du Pont | Polyfluoro-1,3-dithietanes and methods for preparing them |
| JPS58185581A (ja) * | 1982-04-24 | 1983-10-29 | Nippon Nohyaku Co Ltd | １，３−ジチエタン−２−カルボン酸誘導体 |
| CN102127139A (zh) * | 2010-01-13 | 2011-07-20 | 延边大学 | 基于四硫富瓦烯结构的液晶化合物及其制备方法 |
| CN107488138A (zh) * | 2016-06-10 | 2017-12-19 | 山东新时代药业有限公司 | 一种依折麦布合成方法 |
| CN112552316A (zh) * | 2020-12-28 | 2021-03-26 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种头孢替坦二钠原料药的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| PETER YATES, THOMAS R. LYNCH, AND DONALD R. MOOR: "Carbon Disulfide. In. Reaction with Active Methylene Compounds. The Infrared and Ultraviolet Spectra of the Desarins", 《CANADIAN JOURNAL OF CHEMISTRY. 》, vol. 49, 31 December 1971 (1971-12-31), pages 1467 - 1476 * |
| RUDORF, W. D.; GUENTHER, E.; AUGUSTIN, M.: "Schwefelheterocylcen durch Dithiocarboxyberung von Benzoylacetonitril", 《TETRAHEDRON》, vol. 40, no. 2, 31 December 1984 (1984-12-31), pages 381 - 384 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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