CN107488138A - 一种依折麦布合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的中间体及利用该中间体合成依折麦布的新路线。包括：①4‑(4‑氟‑苯甲酰)‑丁酸通过未分离的中间体化合物转化成4‑[2‑(4‑氟‑苯基)‑[1,3]二硫杂环戊烷‑2‑基]‑丁酸；②用4‑[2‑(4‑氟‑苯基)‑[1,3]二硫杂环戊烷‑2‑基]‑丁酸酰化手性恶唑烷酮得到恶唑烷酮衍生物；③将酰化的恶唑烷酮与亚胺反应，分离式(Ⅷ)化合物；④式(Ⅷ)化合物环化获得受保护的氮杂环丁酮；⑤式(Ⅸ)化合物的缩酮基团的水解获得式(Ⅹ)的化合物。本路线简单、廉价、高效，为了更好的保护官能团，本路线使用了可以选择性去除的保护基团，产生杂质少，纯度高，收率高。

Description

一种依折麦布合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种依折麦布合成方法。
背景技术
依折麦布是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂，它可同时干扰食物来源的胆固醇及肝肠循环中由肝脏合成的胆固醇的吸收，而对其他营养成分的吸收不会产生影响。其药理仅作用于小肠，通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏，减少其储存；能加强血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平。其与他汀类联合使用可减少他汀类药物高剂量的使用频率，药效是单用他汀类药物产生降低胆固醇作用的8倍。
专利US5767115提供了一种合成依折麦布的路线，以(4-苄氧基-苯亚甲基)-(4-氟苯基)-胺和4-氯甲酰基丁酸甲酯为原料，反应得到的产物水解后再制备成酰氯，在四三苯基膦钯做催化剂的条件下和对氟苯基氯化锌反应，最后手性还原、催化氢化得依折麦布，这种方法中氮杂环酮的合成没有手性选择的方法，所以，需要借助过柱对中间体进行手性分离，故增加了生产成本，不利于进行工业化大生产。
专利WO2007072088提供了另一种依折麦布的合成路线，具体合成路线如下：
专利WO2007072088中依折麦布合成路线中3位支链上的手性碳上的羟基是由羰基手性还原而得，在未手性还原之前，该羰基使用乙二醇保护以便进行其他化学反应时将其破坏，所得的中间体化合物Ⅳ、化合物Ⅵ是比较细固体物质，在进行后处理时比较难结晶，由于粒度较细，在结晶过程中极其容易有杂质析出，过滤过程中少部分产物会随着滤液流出，导致产物的质量较差，后续反应较难进行完全，导致收率较低，增加了生产成本。
专利WO200810175806提供了另一种依折麦布的合成路线，具体合成路线见下图：
化合物Ⅰ与取代1,3-丙二醇反应生成化合物Ⅱ；化合物Ⅱ与新戊酰氯反应生成化合物Ⅲ，然后化合物Ⅲ与化合物A反应生成化合物Ⅳ；化合物Ⅳ与化合物Ⅴ在钛化合物催化剂的条件下反应生成化合物Ⅵ；化合物Ⅵ再成环生成具有β-内酰胺的化合物Ⅶ；化合物Ⅶ水解制得化合物Ⅷ；化合物Ⅷ经硼烷类手性还原剂还原为化合物Ⅸ依折麦布。
化合物Ⅰ与取代1,3-丙二醇反应生成化合物Ⅱ，产生了一个六元杂环，六元环较稳定，难破坏，故反应进行不完全，杂质大，收率低，增加了生产成本，不利于进行工业化大生产。
上述依折麦布的合成方法中都存在问题，或者收率低、杂质大，或者技术要求高、增加了生产成本，综上所述，现有技术中依折麦布的合成方法成本比较高，不利于进行工业化大生产。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供一种利用新中间体合成依折麦布的新路线。本路线简单、廉价、高效，为了更好的保护官能团，本路线使用了可以选择性去除的保护基团。
一种依折麦布的合成方法，包括如下步骤：4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸Ⅱ通过未分离的中间体化合物Ⅲ转化成4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸Ⅳ，用4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸Ⅳ酰化手性恶唑烷酮Ⅴ以得到恶唑烷酮衍生物Ⅵ，将酰化的恶唑烷酮Ⅵ与亚胺Ⅶ反应，分离了式Ⅷ的化合物，利用式Ⅷ的化合物的环化获得受保护的氮杂环丁酮Ⅸ，通过式Ⅸ化合物的缩酮基团的水解获得式Ⅹ的化合物依折麦布，
其中以下化合物为新物质：
式Ⅲ为未分离的物质
所述合成方法具体包括如下步骤：
步骤1：
4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸(Ⅱ)通过未分离的中间体化合物(Ⅲ)转化成4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸(Ⅳ)
步骤2：
用4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸(Ⅳ)酰化手性恶唑烷酮(Ⅴ)以得到恶唑烷酮衍生物(Ⅵ)
步骤3：
将以下酰化的恶唑烷酮(Ⅵ)与亚胺(Ⅶ)反应，分离了式(Ⅷ)的化合物
步骤4：
利用式(Ⅷ)的化合物的环化获得受保护的氮杂环丁酮(Ⅸ)
步骤5：
通过式(Ⅸ)化合物的缩酮基团的水解获得式(Ⅹ)的化合物
在以下部分中详细描述以上步骤：
步骤1：
在有机溶剂A中，在路易斯酸和水结合辅助材料存在下，将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸(Ⅱ)在一定温度下与乙二硫醇反应，加入碱性试剂，使反应终止；所述的温度优选为20-25℃，最优选为20℃；所述的碱性试剂为碳酸钠，乙酸钠，磷酸钠，或碳酸氢钠中的一种，优选为碳酸氢钠。
将溶剂换成甲醇，并将化合物(Ⅲ)用碱A溶液水解。浓缩，用酒石酸酸化，用有机溶剂B萃取，分出生成的4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸(Ⅳ)。
步骤1所述有机溶剂A选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、烷类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂和苯酚中的一种或多种；更优选苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一种或多种；进一步优选为四氢呋喃，或二氯甲烷，或二者的混合溶剂；最优选为四氢呋喃和二氯甲烷混合溶剂，二者比例为1:3。
所述路易斯酸选自ZnCl2/HCl、NH3、H2O、CO2、CH3OH、卤离子、氢氧根离子、烷氧基离子、烯烃和氢离子中的一种；优选为ZnCl2/HCl。
所述碱A优选为无机碱，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯中的一种，最优选氢氧化钾；所述无机碱浓度优选为10-30％。
所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、烷类；进一步优选自乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、庚烷和正丁烷中的一种。
步骤2：
使用特戊酰氯，4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸(Ⅳ)在有机溶剂A中，在三乙胺存在下，-10℃转化成混合的酐。加入氯化锂，加入4-苯基-2-恶唑烷酮，将反应液搅拌5～7h，萃取、结晶得中间体Ⅵ。
步骤2所述有机溶剂A选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、烷类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂和苯酚中的一种；更优选苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一种；最优选为四氢呋喃。
步骤3：
将化合物Ⅵ与Ⅶ在有机溶剂A中反应，控温-30℃，加入四氯化钛和二异丙基乙胺，反应2小时，加入异丙醇淬灭反应，萃取分离产物(Ⅷ)，蒸馏，甲醇搅拌精制。
步骤3所述有机溶剂A选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、烷类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂和苯酚中的一种；更优选苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一种；最优选为二氯甲烷。
步骤4：
将步骤3的产物(Ⅷ)用硅烷化剂二(三甲基-硅烷基)-乙酰胺)在乙腈中控温25℃硅烷化1～3小时，将四丁基铵-氟化物-三水合物以催化量加入反应液中，搅拌2小时，加水淬灭反应，加入有机溶剂B萃取，浓缩有机相，得化合物Ⅸ。
步骤4所述乙腈还可以是甲醇或乙醇。
步骤4所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、烷类；进一步优选自乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、庚烷和正丁烷中的一种，最优选为正己烷。
步骤5：
将步骤4的产物化合物Ⅸ溶于有机溶剂A中，控温0℃以下，加入对甲苯磺酸吡啶盐，保温反应8小时，反应结束后，浓缩蒸除溶剂，加入乙醇和水的混合物，控温0℃，搅拌，析晶，过滤，干燥，得产物Ⅹ。
步骤5所述有机溶剂A选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、烷类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂和苯酚中的一种；更优选苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一种；最优选为四氢呋喃。
本发明的优点：
乙二硫醇能够保护位阻大的羰基，且反应条件温和，使用路易斯酸代替浓硫酸，降低了操作人员的危险性；且乙二硫醇较易完全脱保护，产生杂质少，纯度高，收率高。
总之，本发明高效，经济，生产操作简单，完全符合工业化大生产的要求。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对发明本身不做任何形式的限定。
实施例一
步骤1：
量取180ml四氢呋喃和二氯甲烷混合溶剂(二者比例为1:3)加入500ml圆底烧瓶中，加入0.8gZnCl2和2mlHCl，加入32ml三甲基原甲酸酯，将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸(Ⅱ)在20℃与乙二硫醇反应4小时。加入5g碳酸氢钠，使反应终止。蒸除溶剂，将残余物溶解于150ml甲醇中，并置于冰水浴中冷却，冷却过程中加入100ml 10％氢氧化钾溶液，控温25℃，搅拌30分钟。浓缩，加入300ml 10％酒石酸溶液使pH达到3～4，用200ml+100ml乙酸乙酯萃取两次，将有机相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，正己烷重结晶得到4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酰-4-苯基-恶唑烷-2-酮(Ⅳ)。收率94.6％。
步骤2：
无水无氧环境，加入38g 4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸(Ⅳ)，加入300ml四氢呋喃，加入50ml三乙胺，控温-20℃～-10℃，滴加20ml特戊酰氯+50ml四氢呋喃的混合物，反应2小时。加入6.5g无水氯化锂，搅拌2小时，加入28g 4-苯基-2-恶唑烷酮，将反应液搅拌5～7h，萃取、结晶得中间体Ⅵ，收率95.2％。
步骤3：
将40g化合物Ⅵ和60g化合物Ⅶ溶解在300ml二氯甲烷中，控温-30℃，加入3ml四氯化钛和5g二异丙基乙胺，反应2小时，加入30ml异丙醇搅拌30分钟，淬灭反应，将反应液倒入110ml pH6～7的酒石酸盐缓冲液中，搅拌15分钟，分相，用50ml×3二氯甲烷萃取，100ml水洗涤合并的二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，用甲醇重结晶，得产物(Ⅷ)，收率92.5％。
步骤4：
将步骤3的产物(Ⅷ)25g加入到450ml乙腈中，控温25℃，加入16.8ml硅烷化剂二(三甲基-硅烷基)-乙酰胺)，控,20～25℃硅烷化2小时，加入0.1g四丁基铵-氟化物-三水合物，保温搅拌2小时，溶液变澄清，加500ml水淬灭反应，加入500ml正己烷萃取乙腈相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，得化合物Ⅸ，收率93.2％。
步骤5：
将20g步骤4的产物化合物Ⅸ溶于400ml四氢呋喃中，控温-5℃～0℃以下，加入0.4g对甲苯磺酸吡啶盐，保温反应8小时，反应结束后，浓缩蒸除溶剂，加入50ml乙醇和50ml水的混合物，控温0℃，搅拌析晶，过滤，干燥，得产物Ⅹ，收率95.8％，纯度99.5％。
实施例二
步骤1：
量取180ml四氢呋喃和二氯甲烷混合溶剂(二者比例为1:3)加入500ml圆底烧瓶中，加入0.8gZnCl2和2mlHCl，加入32ml三甲基原甲酸酯，将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸(Ⅱ)在20℃与乙二硫醇反应4小时。加入5g碳酸氢钠，使反应终止。蒸除溶剂，将残余物溶解于150ml甲醇中，并置于冰水浴中冷却，冷却过程中加入100ml 20％氢氧化钠溶液，控温25℃，搅拌30分钟。浓缩，加入300ml 10％酒石酸溶液使pH达到3～4，用200ml+100ml二氯甲烷萃取两次，将有机相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，正己烷重结晶得到4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酰-4-苯基-恶唑烷-2-酮(Ⅳ)。收率95.5％。
步骤2：
无水无氧环境，加入36g 4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸(Ⅳ)，加入300ml二氯甲烷，加入50ml三乙胺，控温-20℃～-10℃，滴加20ml特戊酰氯+50ml四氢呋喃的混合物，反应2小时。加入6.4g无水氯化锂，搅拌2小时，加入27g 4-苯基-2-恶唑烷酮，将反应液搅拌5～7h，萃取、结晶得中间体Ⅵ，收率96.1％。
步骤3：
将40g化合物Ⅵ和60g化合物Ⅶ溶解在300ml四氢呋喃中，控温-30℃，加入3ml四氯化钛和5g二异丙基乙胺，反应2小时，加入30ml异丙醇搅拌30分钟，淬灭反应，将反应液倒入110ml pH6～7的酒石酸盐缓冲液中，搅拌15分钟，分相，用50ml×3二氯甲烷萃取，100ml水洗涤合并的二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，用甲醇重结晶，得产物(Ⅷ)，收率93.6％。
步骤4：
将步骤3的产物(Ⅷ)25g加入到450ml甲醇中，控温25℃，加入16.8ml硅烷化剂二(三甲基-硅烷基)-乙酰胺)，控,20～25℃硅烷化2小时，加入0.1g四丁基铵-氟化物-三水合物，保温搅拌2小时，溶液变澄清，加500ml水淬灭反应，加入500ml正己烷萃取乙腈相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，得化合物Ⅸ，收率95.0％。
步骤5：
将20g步骤4的产物化合物Ⅸ溶于400ml四氢呋喃中，控温-5℃～0℃以下，加入0.4g对甲苯磺酸吡啶盐，保温反应8小时，反应结束后，浓缩蒸除溶剂，加入50ml乙醇和50ml水的混合物，控温0℃，搅拌析晶，过滤，干燥，得产物Ⅹ，收率93.8％，纯度99.5％。
实施例三
步骤1：
量取180ml四氢呋喃加入500ml圆底烧瓶中，加入0.8gZnCl2和2mlHCl，加入32ml三甲基原甲酸酯，将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸(Ⅱ)在20℃与乙二硫醇反应4小时。加入5g碳酸氢钠，使反应终止。蒸除溶剂，将残余物溶解于150ml甲醇中，并置于冰水浴中冷却，冷却过程中加入100ml 30％氢氧化锂溶液，控温25℃，搅拌30分钟。浓缩，加入300ml10％酒石酸溶液使pH达到3～4，用200ml+100ml正己烷萃取两次，将有机相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，正己烷重结晶得到4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酰-4-苯基-恶唑烷-2-酮(Ⅳ)。收率93.9％。
步骤2：
无水无氧环境，加入39g 4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸(Ⅳ)，加入300ml二氯甲烷，加入50ml三乙胺，控温-20℃～-10℃，滴加20ml特戊酰氯+50ml四氢呋喃的混合物，反应2小时。加入6.5g无水氯化锂，搅拌2小时，加入28g 4-苯基-2-恶唑烷酮，将反应液搅拌5～7h，萃取、结晶得中间体Ⅵ，收率94.9％。
步骤3：
将40g化合物Ⅵ和60g化合物Ⅶ溶解在300mlDMF中，控温-30℃，加入3ml四氯化钛和5g二异丙基乙胺，反应2小时，加入30ml异丙醇搅拌30分钟，淬灭反应，将反应液倒入110ml pH6～7的酒石酸盐缓冲液中，搅拌15分钟，分相，用50ml×3二氯甲烷萃取，100ml水洗涤合并的二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，用甲醇重结晶，得产物(Ⅷ)，收率95.5％。
步骤4：
将步骤3的产物(Ⅷ)25g加入到450ml乙醇中，控温25℃，加入16.8ml硅烷化剂二(三甲基-硅烷基)-乙酰胺)，控,20～25℃硅烷化2小时，加入0.1g四丁基铵-氟化物-三水合物，保温搅拌2小时，溶液变澄清，加500ml水淬灭反应，加入500ml正丁烷萃取乙腈相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，得化合物Ⅸ，收率94.3％。
步骤5：
将20g步骤4的产物化合物Ⅸ溶于400mlDMF中，控温-5℃～0℃以下，加入0.4g对甲苯磺酸吡啶盐，保温反应8小时，反应结束后，浓缩蒸除溶剂，加入50ml乙醇和50ml水的混合物，控温0℃，搅拌析晶，过滤，干燥，得产物Ⅹ，收率93.9％，纯度99.4％。
实施例四
步骤1：
量取180ml乙酸乙酯加入500ml圆底烧瓶中，加入0.8gZnCl2和2mlHCl，加入32ml三甲基原甲酸酯，将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸(Ⅱ)在20℃与乙二硫醇反应4小时。加入5g碳酸氢钠，使反应终止。蒸除溶剂，将残余物溶解于150ml异丙醇中，并置于冰水浴中冷却，冷却过程中加入100ml 10％氢氧化钾溶液，控温25℃，搅拌30分钟。浓缩，加入200ml 10％乙酸溶液使pH达到4～5，用200ml+100ml环己烷萃取两次，将有机相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，正己烷重结晶得到4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酰-4-苯基-恶唑烷-2-酮(Ⅳ)。收率73.0％。
步骤2：
无水无氧环境，加入38g 4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸(Ⅳ)，加入300ml丙酮，加入50ml三乙胺，控温-20℃～-10℃，滴加10ml特戊酰氯+50ml四氢呋喃的混合物，反应2小时。加入5.5g无水氯化锂，搅拌2小时，加入28g 4-苯基-2-恶唑烷酮，将反应液搅拌5～7h，萃取、结晶得中间体Ⅵ，收率72.8％。
步骤3：
将40g化合物Ⅵ和60g化合物Ⅶ溶解在300ml乙酸乙酯中，控温-30℃，加入3ml四氯化钛和5g二异丙基乙胺，反应2小时，加入20ml异丙醇搅拌30分钟，淬灭反应，将反应液倒入110ml pH6～7的酒石酸盐缓冲液中，搅拌15分钟，分相，用50ml×3乙酸乙酯萃取，100ml水洗涤合并的二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，用甲醇重结晶，得产物(Ⅷ)，收率80.1％。
步骤4：
将步骤3的产物(Ⅷ)25g加入到450ml甲基叔丁基醚中，控温25℃，加入12ml硅烷化剂二(三甲基-硅烷基)-乙酰胺)，控20～25℃硅烷化2小时，加入0.1g四丁基铵-氟化物-三水合物，保温搅拌2小时，溶液变澄清，加500ml水淬灭反应，加入500ml庚烷萃取乙腈相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，得化合物Ⅸ，收率66.9％。
步骤5：
将20g步骤4的产物化合物Ⅸ溶于400ml庚烷中，控温0℃～5℃以下，加入0.3g氢溴酸吡啶，保温反应8小时，反应结束后，浓缩蒸除溶剂，加入100ml乙醇，控温0℃，搅拌析晶，过滤，干燥，得产物Ⅹ，收率70.1％,，纯度98.0％。
实施例五
步骤1：
量取180ml丙酮加入500ml圆底烧瓶中，加入0.5gZnCl2和2mlHCl，加入25ml三甲基原甲酸酯，将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸(Ⅱ)在20℃与乙二硫醇反应4小时。加入5g碳酸氢钠，使反应终止。蒸除溶剂，将残余物溶解于150ml甲醇中，并置于冰水浴中冷却，冷却过程中加入100ml 40％氢氧化钾溶液，控温25℃，搅拌30分钟。浓缩，加入300ml 10％酒石酸溶液使pH达到3～4，用200ml+100ml环己烷萃取两次，将有机相用水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，正己烷重结晶得到4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酰-4-苯基-恶唑烷-2-酮(Ⅳ)。收率80.8％。
步骤2：
无水无氧环境，加入36g 4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸(Ⅳ)，加入300ml四氢呋喃，加入50ml三乙胺，控温-20℃～-10℃，滴加20ml特戊酰氯+50ml四氢呋喃的混合物，反应2小时。加入6.4g无水氯化锂，搅拌2小时，加入20g 4-苯基-2-恶唑烷酮，将反应液搅拌5～7h，萃取、结晶得中间体Ⅵ，收率78.1％。
步骤3：
将40g化合物Ⅵ和40g化合物Ⅶ溶解在300ml乙酸乙酯中，控温-30℃，加入3ml四氯化钛和5g二异丙基乙胺，反应2小时，加入30ml异丙醇搅拌30分钟，淬灭反应，将反应液倒入100ml pH7～8的酒石酸盐缓冲液中，搅拌15分钟，分相，用50ml×3乙酸乙酯萃取，100ml水洗涤合并的二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，用甲醇重结晶，得产物(Ⅷ)，收率82.2％。
步骤4：
将步骤3的产物(Ⅷ)25g加入到450ml乙腈中，控温25℃，加入16.8ml硅烷化剂二(三甲基-硅烷基)-乙酰胺)，控,20～25℃硅烷化2小时，加入0.1g四丁基铵-氟化物-三水合物，保温搅拌2小时，溶液变澄清，加500ml水淬灭反应，加入300ml庚烷萃取乙腈相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，得化合物Ⅸ，收率72.4％。
步骤5：
将20g步骤4的产物化合物Ⅸ溶于400ml庚烷中，控温-5℃～0℃以下，加入0.4g对甲苯磺酸吡啶盐，保温反应8小时，反应结束后，浓缩蒸除溶剂，加入30ml乙醇和50ml水的混合物，控温0℃，搅拌析晶，过滤，干燥，得产物Ⅹ，收率69.9％，纯度96.2％。

Claims (10)

1.一种依折麦布的合成方法，其特征在于，它包括如下步骤：4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸Ⅱ通过未分离的中间体化合物Ⅲ转化成4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸Ⅳ，用4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸Ⅳ酰化手性恶唑烷酮Ⅴ以得到恶唑烷酮衍生物Ⅵ，将酰化的恶唑烷酮Ⅵ与亚胺Ⅶ反应，分离了式Ⅷ的化合物，利用式Ⅷ的化合物的环化获得受保护的氮杂环丁酮Ⅸ，通过式Ⅸ化合物的缩酮基团的水解获得式Ⅹ的化合物依折麦布，
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，化合物Ⅱ合成化合物Ⅳ具体包括如下步骤：在有机溶剂A中，在路易斯酸和水结合辅助材料存在下，将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸Ⅱ在20～25℃与乙二硫醇反应；加入碳酸氢钠，使反应终止；将溶剂换成甲醇，并将化合物Ⅲ用碱A溶液水解；浓缩，用酒石酸酸化，用有机溶剂B萃取，分出生成的4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸Ⅳ。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述碱A优选为无机碱，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯中的一种，最优选氢氧化钾。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、烷类；进一步优选自乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、庚烷和正丁烷中的一种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，化合物Ⅳ合成化合物Ⅵ具体包括如下步骤：使用特戊酰氯，4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二硫杂环戊烷-2-基]-丁酸Ⅳ在有机溶剂A中，在三乙胺存在下，-10℃转化成混合的酐；加入氯化锂，加入4-苯基-2-恶唑烷酮，将反应液搅拌5～7h，萃取、结晶得中间体Ⅵ。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，化合物Ⅵ合成化合物Ⅸ包括如下步骤：
将化合物Ⅵ与Ⅶ在有机溶剂A中反应，控温-30℃，加入四氯化钛和二异丙基乙胺，反应2小时，加入异丙醇淬灭反应，萃取分离产物Ⅷ，蒸馏，甲醇搅拌精制；
将化合物Ⅷ用硅烷化剂在乙腈、甲醇或乙醇中控温25℃硅烷化1～3小时，将四丁基铵-氟化物-三水合物以催化量加入反应液中，搅拌2小时，加水淬灭反应，加入有机溶剂B萃取，浓缩有机相，得化合物Ⅸ。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，化合物Ⅸ合成化合物Ⅹ包括如下步骤：
将化合物Ⅸ溶于有机溶剂A中，控温0℃以下，加入对甲苯磺酸吡啶盐，保温反应8小时，反应结束后，浓缩蒸除溶剂，加入乙醇和水的混合物，控温0℃，搅拌，析晶，过滤，干燥，得产物Ⅹ。
8.一种由式Ⅸ化合物合成式Ⅹ化合物依折麦布的方法，其特征在于，它包括如下步骤：将化合物Ⅸ溶于有机溶剂A中，控温0℃以下，加入对甲苯磺酸吡啶盐，保温反应8小时，反应结束后，浓缩蒸除溶剂，加入乙醇和水的混合物，控温0℃，搅拌，析晶，过滤，干燥，得产物Ⅹ。
9.根据权利要求2,5，6,7或8所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂A选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、烷类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂和苯酚中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂A选自苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和DMF中的一种或多种。
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