DE1253267B

DE1253267B - Verfahren zur Herstellung des 17beta-Undecylsaeureesters des 19-nor-Androstenolons

Info

Publication number: DE1253267B
Application number: DEG42885A
Authority: DE
Inventors: Nicolas Gueritee
Original assignee: Laboratoire Theramex SAM
Current assignee: Laboratoire Theramex SAM
Priority date: 1964-02-21
Filing date: 1965-02-19
Publication date: 1967-11-02
Also published as: GB1025156A; DE1253267C2; BE659440A; NL6502034A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04

Nummer. 1253 267

Aktenzeichen: G 42885IV b/12 ο

Anmeldetag: 19. Februar 1965

Auslegetag: 2. November 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Steroidesters mit therapeutischer, insbesondere kräftigender und anabolischer Wirkung. Bei dem erfindungsgemäß hergestellten Steroidester handelt es sich um den 17/J-Undecylsäureester des 19-nor-Androstenolons bzw. um das 170-Undecanoyloxy-19-nor-4-androsten-3-on der Formel

(X)C-(CH₂),-CH₃ CH_S!

Verfahren zur Herstellung
des 17^-Undecylsäureesters des
19-nor-Androstenolons

H i

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise äquimolekulare Mengen von 19-nor-4-Androsten-17/S-ol-3-on und »° einem funktionellen Undecylsäurederivat in wasserfreiem Medium bei oder unterhalb Raumtemperatur umsetzt und das Reaktionsprodukt durch Kristallisation in kaltem Wasser isoliert.

Es ist bekannt, daß 19-nor-Androstenolon eine »5 wesentlich geringere androgene Wirkung aufweist als Androstenolon; gleichzeitig treten durch die Eliminierung der Methylgruppe in der angulären 10-Stellung des Androstenolonmoleküls neue Eigenschaften, insbesondere eine anabolische Wirkung, zutage. 3<>

Es ist auch bekannt, daß die Veresterung der Hydroxylgruppe in 17-Stellung des 19-nor-Androstenolons die therapeutischen Eigenschaften der Verbindung verändert. So weiß man z. B., daß ihr 17/?-Phenylpropionsäureester eine ausgezeichnete anabolische Wirkung aufweist.

Es wurde nun gefunden, daß der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Ester in seinen Eigenschaften sowohl hinsichtlich der kräftigenden und anabolischen Wirkung als auch hinsichtlich der Wirkungsbreite bekannten Verbindungen überlegen ist. Diese Wirkungsbreite vergrößert den therapeutischen Wert, indem sie eine Verringerung der kleinsten noch wirksamen Dosis erlaubt, so daß die theoretische Gefahr von Sekundärerscheinungen vermindert wird. Gleichzeitig treten andere positive Eigenschaften hervor, die bei den bisher bekannten Verbindungen mit schnell vorübergehender Wirkung nicht in Erscheinung treten konnten.

Vergleichsversuche, die weiter unten im einzelnen aufgeführt sind, haben ergeben, daß der 17/3-Undecylsäureester des 19-nor-Androstenolons in der Reihe Anmelder:

Societe Theramex S. A., Paris

Vertreter:

Dr.-Ing. W. Beil, A. Hoeppener, Dr. H. J. Wolff

und Dr. H. Chr. Beil, Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.- Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:
Nicolas Gueritee, Paris

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 21. Februar 1964 (7313) - -

gleichartiger Medikamente eine hervorragende Stellung einnimmt.

Die erfindungsgemäße Verbindung liegt in Form weißer Kristalle vor; F. 55 bis 56°C; optische Drehung [λ]ζ> = +34,6°.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung ist in dem folgenden Beispiel erläutert.

B e i spie)

Herstellung von 17/3-Undecanoyloxy-19-nor-4-androsten-3-on

Man löst 13,7 g (0,05 Mol) 19-nor-4-Androsten-17/J-ol-3-on unter Rühren in 15 ml trockenem Pyridin und fügt tropfenweise im Laufe von 30 Minuten, ohne eine Temperatur von 18"C zu überschreiten, 10,8 g Undecanoylchlorid hinzu. Man setzt das Rühren 2 Stunden fort und gießt dann in Eiswasser, in welchem das Produkt unter Rühren schnell kristallisiert.

Die gebildeten Kristalle werden zerkleinert, abgetrennt und unter Rühren mit Wasser behandelt. Beim Stehen über Nacht scheidet sich ein pulverförmiger Niederschlag ab. Man gießt die überstehende Flüssigkeit ab und fügt 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure hinzu, bis der pH-Wert 2 beträgt. Das Produkt wird abgetrennt, mit Wasser von 4O⁰C gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 22 g Ester; nach dem Umkristallisieren aus Petroläther beträgt die

709 680/441

Ausbeute 18,7 g Kristalle, deren Schmelzpunkt und optische Drehung die gleichen sind wie weiter oben angegeben.

Das so hergestellte Produkt kann zur Behandlung physischer und intellektueller Ermüdungszustände, gewisser psycho-neurotischer Störungen, zur Behandlung von Appetitlosigkeit, Unterernährung oder schlechter Nahrungsverwertung sowie von gewissen trophischen Störungen der körperlichen Entwicklung und zur Beseitigung von Gewebeschäden verwendet werden.

Die Wirkung des erfindungsgemäß erhaltenen Produktes auf Tier und Mensch ist in einer Reihe von Vergleichsversuchen untersucht worden; die wesentlichen Ergebnisse dieser Versuche sind nachfolgend zusammengestellt. Dabei stellte man fest, daß die anabolischen und androgenen Wirkungen des Verfahrensproduktes und der für Vergleichszwecke herangezogenen Substanzen sowohl qualitativ und quantitativ als auch hinsichtlich der Dauer voneinander abweichen. Außer den eigentlichen Vergleichsprodukten sind noch drei weitere Ester des lS^nor-Androstenolons, nämlich der Phenylpropionsäureester, der Heptansaureester und der Cyclohexanpropionsäureester, herangezogen worden.

Es zeigte sich, daß die androgenen Wirkungen des Undecylsäureesters wesentlich schwächer und von viel kürzerer Dauer sind als die der Vergleichsprodukte, während im Gegensatz dazu die anabolischen Wirkungen des Undecylsäureesters viel stärker sind und, bei steigenden Dosen, schnell überwiegen. Darüber hinaus ist die Wirkungsdauer des Undecylsäureesters selbst in schwachen Dosen gegenüber der der Vergleichsprodukte wesentlich verlängert.

Versuchstiere wurden folgender Behandlung unterworfen:

285 männliche Ratten mit einem Gewicht zwischen 80 und 100 g wurden kastriert und in Gruppen von 16 bis 24 Tieren eingeteilt. Zwei Gruppen der kastrierten Tiere wurden als Kontrollgruppen angesehen und nicht behandelt; die Tiere der übrigen Gruppen erhielten nach der Kastrierung 15 bis 20 Tage lang täglich eine einmalige Dosis der verschiedenen zu untersuchenden Verbindungen. Die Tiere wurden regelmäßig gewogen und in Gruppen von drei oder vier Tieren jeweils nach 7 Tagen getötet.

Das Gewicht des Afterschließmuskels (m. levator ani), der Samenblase und der Prostata wurden in frischem und trockenem Zustand bestimmt und die mittleren Ergebnisse für jedes Organ mit den mittleren Gewichten der entsprechenden Organe der kastrierten, nicht behandelten Kontrolltiere, die zum selben Zeitpunkt der Behandlung getötet worden waren, verglichen.

Das mittlere Gewicht des Afterschließmuskels (frisch und trocken) wird auf 100 g Körpergewicht der Ratte bezogen; die so erhaltene Zahl wird durch das mittlere Gewicht des frischen oder trockenen Muskels eines kastrierten, nicht behandelten Tieres dividiert. Auf diese Weise erhält man einen Zahlenwert für die Vergrößerung des Gewichtes des Afterschließmuskels, frisch oder nach der Trocknung.

Dasselbe Verfahren wird auf die Samenblasen angewendet, um die Vergrößerung dieses Organs bei den mit den verschiedenen Verbindungen behandelten Tieren zu bestimmen; in derselben Weise erhält man

ίο schließlich auch einen Wert für die Vergrößerung der Prostata bei den verschiedenen behandelten Tieren. Dividiert man den Wert für die Vergrößerung des Afterschließmuskels durch den Wert für die Vergrößerung der Samenblase oder der Prostata, so erhält man zwei verschiedene Gleichungen für die Beziehung

myotrope Wirkung

^ao nämlich

1.
_a5 und.

2.

androgene Wirkung

Afterschließmuskel (R. A.)
Samenbiase (V. S.)

Afterschließmuskel (R. A.)
Prostata (P. V.)

Diese beiden Gleichungen erlauben eine Schätzung des Verhältnisses zwischen den anabolischen und den androgenen Wirkungen jeder Verbindung,

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Aus dieser Tabelle ergibt sich, daß sich der Undecylsäureester von den übrigen untersuchten Verbindungen hinsichtlich seiner anabolischen Gesamtwirkungen durch die geringere Dosis (10 mg/kg gegenüber 20 und 30 mg/kg) unterscheidet, während die androgenen Wirkungen bei einer Dosis von 10 mg/kg nur schwach und von kurzer Dauer sind. Andererseits zeigt der Undecylsäureester, immer bei einer Dosis von 10 mg/kg, eine Wirkungsdauer von 5 Wochen im Mittel, während man den Cyclohexan-propionsäureester in einer Dosis von 30 mg/kg verabreichen muß, wenn eine vergleichbare Wirkungsdauer erreicht werden soll. Unter Wachstumskurve ist dabei die Kurve des Wachstums des jeweiligen Versuchsobjekts zu verstehen, die man erhält, wenn man die im Verlauf der Behandlung gemessene Größe des jeweiligen Objektes auf der Ordinate und die Behandlungszeit auf der Abszisse abträgt und die einzelnen Punkte miteinander verbindet.
Dabei bedeutet 0, daß kein Wachstum während der Behandlung stattgefunden hat, während ein nach oben zeigender Pfeil anzeigt, daß das Versuchsobjekt gewachsen ist.

Nicht behandelte Kontrolltiere	Wachs- tums- kurve	Gewicht R. A.	Gewicht V. S.	Gewicht P. V.	R. A. V. S.	R. A. P. V.	Bemerkungen
10 mg/kg Pro- pionsäureester des Testosterons	0	l,4mal nach einer Woche; noch einmal in 2 Wochen	2mal; ver schwindet in der 2. Woche	3mal; ver schwindet in der 2. Woche	<1	<l	schwache andro gene Wirkung und schwache myotrope Wirkung von kurzer Dauer

	Wachs-	5	Gewicht	Gewicht	Gewicht	R. A.	6	±1	JsemerKungcn
Nicht behandelte	tums- kurve	R. A.	V. S.	P. V.	V. S.	R. K.	3 Wochen;	starke androgene
Kontrolltiere		2,5mal nach	6mal nach der	4mal; ver	<1	P. V.	>1 da	Wirkung; mitt
20 mg/kg Pro-		einer Woche;	1. Woche;	schwindet in		<1	nach	lere myotrope
pionsäureester	/ /	noch einmal	noch einmal	der 2. Woche				Wirkung;
des Testosterons		in 2 Wochen	in der					maximale
			2. Woche					Wirkungsdauer
							<1	2 Wochen
							2 Wochen;	sehr schwache
	0	unbedeutend	l,5mal	zu vernach	<1		>1 da	anabolische und
10 mg/kg 19-nor-				lässigen		<1	nach	androgene
Androstenolon								Wirkung
								mittlere andro
	0	3mal auf	4mal auf	2,5mal auf	±1			gene Wirkung;
10 mg/kg Phenyl-		1 Woche;	1 Woche;	1 Woche;		lauf	±1	mittlere
propionsäwe-		2mal auf	l,8mal auf	fällt in der		1 Woche;		myotrope
ester des		2 Wochen;	2 Wochen	2. Woche		2 während		Wirkung von
Nandrolons*)		verkleinert				3 Wochen		kurzer Dauer
		sich danach					±1 '	mittlere andro
	0	2,5mal auf	2mal; hält	4mal auf	±1			gene Wirkung;
20 mg/kg Phenyl-		1 Woche;	2 Wochen an	1 Woche;		±1		mittlere
propionsäure-		nimmt an		nimmt in der				myotrope
ester des		schließend		2. Woche ab				Wirkung;
Nandrolons		progressiv ab					3 bis zur	Wirkungsdauer
							2. Woche;	±2 Wochen
							bleibt bei	mittlere andro
	0	mehr als 3mal	8mal; ver	5mal; ver	<1		diesem	gene und ana
20 mg/kg Heptan-		nach einer	mindert sich	schwindet in	wäh	Wert für	bolische Wirkung
säureester des		Woche;	dann auf	der 2. Woche	rend	7 Wochen
Nandrolons		bleibt	2mal		der	<1
		4 Wochen			ersten	3 Wochen,
		bestehen			3 Wo	steigt
					chen		intensive andro
	0	3mal nach	6mal nach	6mal nach	<1		gene Wirkung;
30 mg/kg Heptyl-		einer Woche;	einer Woche;	einer Woche;	wäh		starke anabo
säureester des		hält sich	nimmt all	nimmt all	rend		lische Wirkung;
Nandrolons		3 Wochen	mählich ab	mählich ab	2 Wo		Wirkungsdauer
					chen;		3 Wochen
					steigt
					dann	schwache anabo
	0	2,5mal nach	wenig ver	wenig ver	±1	lische und andro
20 mg/kg Cyclo-		einer Woche;	ändert	ändert		gene Wirkung
hexan-propion-		hält sich
säureester des		3 Wochen				starke androgene
Nandrolons	0	3mal während	8mal bei	4mal bei	±1	und anabolische
30 rag/kg Cyclo-		4 Wochen;	schneller	3 Wochen		Wirkung; Wir
hexan-propion-		verkleinert	Rückbildung	Dauer		kungsdauer
säureester des		sich während				5 Wochen
Nandrolons		3 Wochen				intensive, lang-
		4mal bis zur	4mal auf	3mal nach	steigt	dauernde anabo
10 mg/kg Unde-	/*	2. Woche;	1 Woche;	einer Woche;	bis aul	lische Wirkung;
cylsäureester des		3mal in den	Rückbildung	fällt schnell	+3 in	kurze androgene
Nandrolons	kaum	folgenden	nach	ab	der	Wirkung
		3 Wochen	3 Wochen		S.Wo
					che	starke und lang
		5mal pro	7mal bis zur	7mal schnell,	<1,	dauernde anabo
30 mg/kg Unde-		gressiv bis	2. Woche;	fällt dann	steigt	lische Wirkung;
cylsäureester des	/	zur 4. Woche;	vermindert	allmählich	all	bedeutende an
Nandrolons	kaum	3mal bis zur	sich rasch;		mäh	drogene Wirkung
		6. Woche	fällt bis zur		lich	während
			5. Woche			5 Wochen

*) »Nandrolon« ist eine Abkürzung für 19-nor-Androstenolon.

Die Ergebnisse der vorstehenden Tabelle sind graphisch in den F i g. 1 und 2 unter Anwendung der nachfolgend erläuterten Methode ausgewertet. In den Figuren entsprechen die graphischen Darstellungen folgenden Verbindungen:

1 — Propionsäureester der Testosterons,

2 — 19-nor-Androstenolon,

3 — Heptansäureester des nor-Androstenolons,

4 — Phenylpropionsäureester des nor-Androstenolons,

5 — Cyclohexan-propionsäureester des nor-Androstenolons,

6 — Decansäureester des nor-Androstenolons,

7 — Undecylsäureester des nor-Androstenolons

(der erfindungsgemäß hergestellte Ester).

In der F i g. 1 betragen die verwendeten Dosen 10 mg/kg und in F i g. 2 20 mg/kg.

In jeder Figur sind nach oben und nach unten als Ordinate die Zahl der Tage mit anabolischer und androgener Wirkung und als Abszisse ein »biologischer Wirkungswert« abgetragen, wobei der letztere aus dem Quotienten der Gesamtfläche der Kurve (Gewicht des Organs in Abhängigkeit von der Behandlungsdauer) durch die Dauer selbst besteht, entsprechend der Methode von Junk mann und Wi t ζ e 1 (Zeitschrift für Vitamin-Hormon-Fermentforschung, 9, 1957, 228).

Aus diesen graphischen Darstellungen ergibt sich mit überraschender Deutlichkeit, daß sich die Decansäure- und Undecylsäureester des nor-Androstenolons hinsichtlich ihrer anabolischen und androgenen Wirkungen nicht nur von den übrigen untersuchten Estern, sondern auch untereinander grundlegend unterscheiden.

Obwohl die anabolischen Wirkungen des Decansäureesters (oberes Rechteck 6) unbestreitbar denen des Undecylsäureesters (oberes Rechteck 7) überlegen sind, sind sie deutlich von einer verhältnismäßig starken androgenen Wirkung (unteres Rechteck 6) begleitet. Bei einer Dosis von 10 mg/kg werden die androgenen Wirkungen des Undecylsäureesters (unteres Rechteck 7), welche die anabolischen Wirkungen (oberes Rechteck 7) begleiten, praktisch vernachlässigbar, während sie im Fall des Decansäureesters unabhängig von der Dosis in jedem Fall sehr viel stärker sind als die anabolischen Wirkungen, was die Verwendbarkeit des Decansäureesters sehr nachteilig beeinflußt. Der Undecylsäureester des 19-nor-Androstenolons muß infolgedessen als ein Therapeutikum angesehen werden, welches dem Decansäureester überlegen ist, da es die vorteilhaften Wirkungen des letzteren aufweist, ohne dessen Nachteile zu besitzen.

Tn der Humanmedizin hat sich der Undecylsäureester als hervorragendes anabolisches, trophisches, tonisches, neuro- und psychosedatives sowie kräftigendes Heilmittel erwiesen. Bei siebenundzwanzig behandelten Fällen wurden bei Behandlungszeiten zwischen 10 Tagen und 6 Wochen und Einzeldosen von 50 bis 100 mg, welche alle 7 bis 15 Tage durch intramuskuläre Injektion zugeführt wurden, dreiundzwanzig vollständige Erfolge notiert, sowohl hinsichtlich der Verbesserung des Appetites und der Gewichtszunahme als auch des Gesamtbefindens, wie Verschwinden physischer und intellektueller Erschöpfungszustände,

Verschwinden von Nervosität sowie charakterlicher und neuro-vegetativer Störungen,

Verbesserung der Leistungsfähigkeit (in der Schule bzw. im Beruf, je nach den behandelten Fällen),

Verbesserung der Muskelkraft (gemessen in einem Dynamometer),

Verdrängung der psycho-depressiven Zustände durch einen Zustand der Euphorie,

Verschwinden des Bettnässens bei Jugendlichen.

Von den vier restlichen Fällen kann man drei als ' Teilerfolge bezeichnen, da, obwohl keine Gewichtszunahme nachgewiesen werden konnte, Appetit und/ oder Schwächezustände günstig beeinflußt wurden. Nur in einem Fall wurde ein Mißerfolg beobachtet, was als ein ausgezeichnetes Ergebnis bei einem anabolisch wirkenden Therapeutikum bezeichnet werden muß.
Außerdem wurde festgestellt, daß die Verträglich-

a5 keit der Verbindung in allen Fällen vorzüglich ist, daß Nebenerscheinungen praktisch nicht auftreten und daß auch bei Kranken, die einige Zeit nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung wieder untersucht wurden, keine nachträglichen Nebenerscheinungen beobachtet wurden. So nahm ein Patient, der 5 Wochen lang behandelt worden war, 1,1 kg während der Behandlung und 1 kg in dem auf die Behandlung folgenden Monat zu. In einem anderen Fall hat der Patient bei einer Behandlung von 3 Wochen 2,3 kg während der Behandlung und weitere 2 kg in den auf die Behandlung folgenden 5 Wochen zugenommen. In noch einem anderen Fall, in welchem die Behandlung mit Unterbrechung über 8 Wochen fortgesetzt wurde, betrug die Gewichtszunähme 2,150 kg während der Behandlung und 2,150 kg in den beiden auf die Behandlung folgenden Wochen.

Auf Grund der vorstehenden Ausführungen muß das erfindungsgemäße Therapeutikum als eines der besten zur Zeit bekannten Steroid mit protrahierter anabolischer Wirkung bezeichnet werden. Die therapeutische Bedeutung des erfindungsgemäßen Produktes ist auf folgende Eigenschaften zurückzuführen;

die in jedem Fall verläßliche kräftigende Wirkung, die die Anwendung des Präparates zur Behebung physischer und intellektueller Erschöpfungszustände in allen Fällen erlaubt,

die neuro- und psychosedative Wirkung,
die anabolische und eutrophische Wirkung,
die langandauernde Wirkung.

55 Die erfindungsgemäße Verbindung kann infolge ihrer ÖUöslichkeit zu einer öligen injizierbaren Lösung verarbeitet werden. Im allgemeinen werden Ampullen mit sterilen Lösungen, die aus 1 cm³ Olivenöl und der dem jeweiligen Fall entsprechenden Menge des Undecylsäureesters des 19-nor-Androstenolons bestehen, verwendet. Eine Dosis von 50 mg des Undecylsäureesters hat sich für die Behandlung der Mehrzahl der Fälle von Erwachsenen beiderlei Geschlechtes als ausreichend erwiesen. In dieser Form wird das

Präparat durch intramuskuläre Injektion in der Dosis einer Ampulle alle 7 bis 20 Tage verabreicht, wobei der gewünschte Kumulationsgrad zu berücksichtigen ist.

Das Fassungsvermögen der Ampullen, die Art des Lösungsmittels sowie der Gehalt an aktiver Verbindung können natürlich beliebig verändert werden ebenso wie die Art der Anwendung, je nach dem vorliegenden Fall. Dem Lösungsmittel selbst kommt keine besondere Bedeutung zu; es muß ein pharmazeutisch annehmbares und verträgliches öl sein, in dem die Bestandteile gut löslich sind. Im übrigen können weitere Zusätze verwendet werden, um den therapeutischen Wert der Bestandteile zu erhöhen, beispielsweise fcttlösliche Vitamine.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung des 17/?-Undecylsäureestersdes 19-nor-Androstenolons, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise äquimolekulare Mengen von 19-nor-4-Androsten-17/?-ol-3-on und einem funktionellen Undecylsäurederivat in wasserfreiem Medium bei oder unterhalb Raumtemperatur umsetzt und das Reaktionsprodukt durch Kristallisation in kaltem Wasser isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Pyridin bei einer Temperatur unterhalb 18°C unter Verwendung von Undecanoylchlorid durchführt.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen