KR19990087196A - 조영 매체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 경구 투여시 하부 위장 도관의 우수한 코팅 특성을 갖는 조영 매체를 제공한다. 상기 매체는 점도 변형제 및 삼투 변형제와 함께 진단 유효량의 조영제를 포함하며, 상기 변형제들은 상기 조영제에 대하여 적어도 1:20의 중량비로 함께 존재한다.
Description
위장 (GI) 도관을 화상화하는데 있어서 콘트라스트를 향상시키는 조영 매체의 용도는 X-선, CT, 자기 공명 (MR) 또는 초음파 조사와 같은 몇 개의 화상화 양식에서 잘 정립되어 있다.
이러한 경우, 조영 매체는 경구적으로 또는 직장내로 투여될 수 있으며, 투여 경로는 통상적으로 의사가 관심을 갖는 위장 도관 부위에 따라서 다르다.
그러므로, 결장 또는 직장의 화상화를 위하여, 예를 들면 결직장암, 용종 (polyp) 또는 가용종 (pserudopolyp)에 대한 검사를 위하여 조영제의 직장내 투여가 통상적이다. 그러나, 바륨 관장제에 의하여 조영제에 금기를 나타내는 특정 병리학적 상태에서는 경구적 조영 매체를 투여하는 것이 또다른 대안이 되고 있다.
하부 GI 도관의 콘트라스트를 향상시킨 화상화는 일반적으로 (조영 매체가 도관의 내강을 채우는) 부피 부여 또는 (조영 매체가 간단히 점막을 코팅하고, 도관이 공기 또는 다른 무독성 가스로 불어 넣어질 수 있는) 표면 부여로 수행된다.
그러나, 조영 매체가 경구적 경로에 의해 투여되는 경우, 결장의 표면 부여는 코팅이 고르지 못하고 균일하지 못하여 흔히 불만족스럽다.
보다 구체적으로는, 통상의 제형은 결장 점막을 적절하게 오래 지속적이고 균일한 코팅을 제공하지 못하므로, 주로 점막 ("리딩 엣지 (leading edge)")상 바륨의 초기 흐름을 검사하고 나서, 확인 필름 (형광 투시법 검시중 및 배설 및 공기 취입 후)을 얻음으로써 시험을 수행한다. 이는 바륨 투여와 화상화 수행의 유용성과 결합시킨 결과이다. 연장되고 일관된 화상화 창구를 갖는 조성물은 환자 스케줄링에 있어서 보다 큰 융통성을 갖게 할 것이다.
또한, 통상의 제형의 "리딩 엣지"를 검사하는 것은 환자 순번을 포함한 조작의 사용 및 관심 영역 주위의 흐름 및 엣지 항목을 강조하기 위한 압축의 사용을 지정한다. "리딩 엣지" 기술의 사용은 단지 영상 분야의 적은 부분을 시각화하기 때문에 또한 해부상의 장애를 피하는 기회를 증가시킨다. 균일한 코팅 특성을 갖는 개선된 생성물은 특성 연구 결과를 얻는데 필요한 조작의 횟수를 감소시킴으로써 연구 시간 및 환자의 불편함 모두를 감소시킬 수 있다.
통상의 바륨 제형을 투여하는 과정은 또한 검사의 형광 투시 부분과 결합되어 있다. 화상화와 관련된 노동의 시간 및 비용 이외에, 형광 투시 검사는 환자 및 전문가에 대하여 보다 높은 방사선 노출을 수반한다. 결장 점막을 코팅하는 특성이 개선된 제형은 시험하는 동안 형광 투시적 노출을 감소시킬 수 있다.
직장 투여 경로 및 화상화에 수반된 조작과 관련된 불편함으로 인해 바륨 관장은 환자들과 의사들 사이에 심미적으로 불쾌감을 준다. 환자에게 있어서, 그 결과는 검진 및(또는) 진단 과정으로서 중요성을 제공할 때 조차도 많은 환자가 선택적 기초하에 이러한 과정을 겪기를 거부하게 한다는 것이다. 의사에게 있어서는, 명성의 부족 및 높은 질적 연구 결과를 얻기 위한 광범위한 신체적 노동의 필요로 말미암아 동일한 정보 (예를 들어, 결장 검사)를 얻기 위하여 보다 비싸고 위험한 검사를 채택하게 한다.
따라서, 본 발명의 목적은 하부 위장 도관의 개선된 표면 부여를 갖는 경구적 조영 매체를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상부 위장 도관을 통과할 때 제형의 수화 균형을 유지하는 것을 돕는 삼투 변형제를 함유하는 조성물 중에 조영제를 제형화하고, 상기 조성물 및 상기 조성물을 하부 위장 도관의 벽에 고착시키는 점착성 점도 변형제의 덩어리짐을 방지함으로써 조성물의 울혈을 감소시키는 개선된 표면 부여를 달성할 수 있다는 것을 이제 발견하였다.
<발명의 요약>
따라서, 하나의 측면에서 볼 때, 본 발명은 조영제, 예를 들어 X-레이, CT, MR, 초음파 또는 방사성 핵종 함유 제제, 바람직하게는 중금속 또는 요오드 함유 X-선 조영제, 및 특히 바람직하게는 미립자 제제를 위장 도관에서 조성물의 덩어리짐을 방지하기에 충분한 양의 삼투 변형제 (예를 들어, 폴리올 또는 폴리알킬렌글리콜) 및 상기 조성물에 의해 결장 점막을 실질적으로 균일하게 코팅시키기에 충분한 양의 점착성 점도 변형제와 함께 진단학상으로 유효량을 포함하는 조성물로 이루어진, 결장의 화상화를 위한 경구 투여에 적합한 수성 진단 조성물을 제공한다. 삼투 변형제의 알맞은 균형은 결장 및 본 명세서에 기술된 결장 표면에 조영제의 점착성을 확실하게 하는 점도 변형제에 조영제를 전달할 수 있게 한다.
본 발명의 또다른 측면에서 볼 때, 본 발명은 또한 점도 변형제 및 삼투 변형제와 함께 진단 유효량의 조영제를 포함하고, 상기 변형제들은 상기 조영제에 대하여 적어도 1:20의 중량비로 함께 존재하고 상기 점도 변형제는 폴리비닐피롤리돈, 천연 고무, 폴리사카라이드 및 폴리사카라이드 유도체로 이루어지는 군 중에서 선택되고, 상기 삼투 변형제는 C3-다가 알칸올, 폴리알킬렌옥사이드 및 폴리알킬렌옥사이드유도체로 이루어지는 군 중에서 선택되는 진단 조성물을 제공한다.
이러한 점도 및 삼투 변형제는 콜로이드성 무기 점도 변형제가 개 모델에서 그러한 상승을 나타내지 않고 효과적인 결장 코팅을 생성하지 않았기 때문에, 이러한 점도 및 삼투 변형제가 상승 효과를 갖는 것 같다.
본 발명에 따른 바람직한 조성물은 2 내지 2000 cPs범위의 점도 및 50 내지 500 mOsm범위의 삼투압을 갖는 것들이다.
본 발명의 또다른 측면에서 볼 때, 본 발명은 인간 또는 인간이 아닌, 바람직하게는 포유 동물인 동물 환자를 화상화하는 개선된 방법을 제공하며, 이는 조영 매체를 환자의 위장 도관으로 투여하고, 상기 도관의 적어도 일부의 화상을 생성하며, 본 발명에 따른 조성물을 상기 조영 매체로서 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에서 볼 때, 본 발명은 조영제를 상기 정의한 바와 같은 점도 변형제 및 삼투 변형제와 함께, 변형제 대 조영제의 중량비가 1:20로 혼합하는 것으로 이루어지는 진단 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에서 볼 때, 본 발명은 위장 도관의 화상화를 포함하는 진단 방법에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 진단 조성물의 제조에서의 점도 변형제 및 삼투 변형제의 용도를 제공한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 저점도 액체 형태, 특히 즉시 사용가능한 형태, 예를 들어, 약간의 흔듬이 필요하지만 사용전에 희석이 필요없는 저장 안정한 형태일 수 있다. 그러한 조성물은 유리하게는 주위 온도 (21 ℃)에서 약 500 cP, 바람직하게는 20 cP 미만의 점도를 가지며, x-선에 있어서 바람직하게는 10 내지 20 중량%, CT 화상화에 있어서 0.05 내지 10 중량% 및 MR 화상화에 있어서 0.001 내지 0.5 중량%의 농도의 조영제를 포함한다.
기술된 제형에 대한 작용 기작이 완전히 이해되지 않는다 해도, 변형제들 사이의 상승 작용이 일어나 조영 매체의 경구 투여 후 결장의 고화질 영상화를 가능하게 하는 조영 매체의 기대하지 않았던 놀라운 점성 삼투성으로 귀결된다는 것이 관찰되었다.
점성 및 삼투성 변형제들을 적당히 조합시키면 경구 투여되는 진단약을 결장으로 전달하고 그곳에서 결장 점막 상에 이 조영제가 균일하게 코팅되게 하는 데 유효하기 때문에, 상기 전달 시스템은 경구 루트를 통하여 하부 위장 도관 및 특히 결장의 벽에 치료제 (및 이 용어에는 예방제도 포함됨)을 전달하는 데 또한 적용가능하다. 따라서 본 발명의 다른 실시 형태에 있어서, 유기 점성 변형제가 0.1 내지 50 % (w/v)로, 그리고 삼투성 변형제가 0.1 내지 50% (w/v)로 함께 존재하며 경구 투여시 상기 변형제들의 농도가 환자의 결장 점막 상에 치료제 (예를 들어 장의 내층을 통하여 경구적으로 또는 직장내로 전달되는 임의의 조영제를 투여함)이 실질적으로 균일하게 코팅되게 하는 것인, 환자의 하부 위장 도관에 약품을 전달하기 위한 경구 투여용으로 적합한 수성 제약 조성물을 또한 제공한다.
본 발명은 위장 도관으로 투여하기 위한 조영 매체, 구체적으로는 조영제를 함유하는 조영 매체, 바람직하게는 경구적으로 투여가능한 미립상 조영제, 및 진단 화상화 방법들, 특히 결장의 X-선, CT, 자기 공명 (MR) 또는 초음파 조사에 있어서 이러한 조영 매체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기의 도면에 의해 더 설명된다.
도 1 및 도 2는 실시예 1의 조성물을 개에게 경구 투여하기 전과 후의 위장 도관의 X-선 화상을 나타낸다.
도 3, 4, 5 및 6은 시판되는 바륨 제제 (50% 리퀴드 폴리바 (Liquid Polibar (EZM)) 및 시판되는 요오드화 조영 매체인 가스트로그라핀 (Gastrografin) 및 옴니파크 (Omnipaque, 90 mgI/mL)와 비교하여 실시예 1의 조성물을 개에 경구 투여한 후의 위장 도관의 X-선 화상을 나타낸다.
도 2 및 7은 실시예 1의 조성물을 개에 각각 경구 및 직장내 투여한 후의 위장 도관의 X-선 화상을 나타낸다.
도 2 및 8은 실시예 1의 조성물 및 동일한 색상과 풍미의 조성물을 개에 경구 투여한 후의 위장 도관의 X-선 화상을 나타낸다.
도 9 및 10은 실시예 11의 조성물을 경구 투여한 후의 개의 CT 화상을 나타낸다.
도 11은 실시예 12의 조성물을 경구 투여한 후의 개의 MR 화상을 나타낸다.
본 발명의 진단 조성물의 조영제는 진단 화상 양식, 예를 들어 X-선, CT, 초음파, MR, 전기 임피던스 단층 촬영, 자석식 단층 촬영, SPECT, 신티그램 촬영 등에서 화상 콘크라스트를 증강시킬 수 있는 임의의 물질일 수 있다. 하지만 본 발명은 미립자 조영제 또는 에멀젼, 예를 들어 무기, 유기 또는 유기금속 미립자, 또는 덜 바람직하게는 분자 응집물 또는 리포좀을 함유하는 조성물에 특히 적합하다. 상기 미립자 조영제는 편리하게는 조성물 및 위 유체에서 실질적으로 불용성이거나 또는 기껏해야 약간 용해성일 것이다.
조영제의 정확한 성질은 물론 화상화 양식에 의존적이며 통상 임의의 양식에서 경구적으로 또는 직장으로 투여되는 조영제는 본 발명에 따라 제형화할 수 있다. 특히 바람직하게는 X-선 화상에서의 사용에 있어서, 조영제는 황산 바륨과 같은 무기 중금속 화합물 또는 거의 녹지않거나 또는 본질적으로 물에 불용해성인 요오드화 유기 화합물 (예를 들어 미국 특허 제5330739호, 미국 특허 제5318768호, 미국 특허 제5310537호, 미국 특허 5308607호, 미국 특허 제5312616호, 미국 특허 제5316755호, 미국 특허 제5260049호, 미국 특허 제5326553호, 미국 특허 제5310538호, 미국 특허 제5260478호, 미국 특허 제5318767호 및 미국 특허 제5264610호에서 논의된 바와 같은 요오드화 화합물)이다. MR 화상 또는 자석식 단층촬영법에서의 사용에 있어서, 조영제는 임의로 코팅 또는 매트릭스 물질, 예를 들어 실란 또는 폴리스티렌과 같은 위액 저항성 중합체성 코팅물이 제공된, 바람직하게는 무기 강자성체, 강자성체, 초상자성체 또는 상자성체 물질이다. 따라서 니코메드 (Nycomed)사의 ABDOSCAN 상품 또는 Advanced Magnetics사의 Biomag M4200 상품에 존재하는 형태의 입자가 사용될 수 있다. 별법으로 가돌리늄 옥살레이트 또는 비교적 불용해성인 상자성의 다른 화합물의 입자를 사용할 수 있다. 초음파 화상화에 있어서, 임의의 에코 생성성 물질을 조영제로서 사용할 수 있으며 본 발명에 따른 조성물에 있어서, 이것은 예를 들어 위 유체보다 더 큰 또는 더 작은 밀도의 입자, 예를 들어 무기 미립자 (예를 들어 황산 바륨) 또는 기체 충전 합성 중합체 캡슐일 수 있다. 신티그램 촬영 및 SPECT에 있어서 조영제는 분명히 예를 들어 방사성 핵종 금속 이온 킬레이트 착체에 적당한 방사성 핵종 또는 유기 또는 무기 물질을 포함하는 방사성 핵종을 포함하여야 한다.
바람직하게는 조영제는 무기 미립자이며, 특히 바람직하게는 바륨 화합물, 특히 황산 바륨이다. 본 발명에 따른 황산 바륨 조성물을 경구투여하면 하부 위장 도관 및 특히 결장의 X-선 화상을 우수하게 발생시켰다.
조영제가 황산 바륨과 같은 미립자이거나 또는 조영제가 현탁 소적에 존재하는 물과 혼합할 수 없는 액체일 경우 (예를 들어 에멀젼), 입자 또는 소적의 크기는 중요하지는 않지만 바람직하게는 1 nm 내지 100 μm, 특히 5 nm 내지 10 μm, 특히 10 nm 내지 5 μm 범위 내에 존재한다. 상기와 같은 입자 또는 소적은 예를 들어 분쇄시키거나 또는 침전 또는 유화시킴으로써 제조할 수 있다. 화상의 균일성을 위하여 입자 또는 소적의 크기 분포는 좁은 것이 바람직하며 바람직하게는 실질적으로 단일분산성인 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에서의 조영제의 농도 (투여 전 물로 희석시키기 위한 농축물이 아닌 경우 (또는 다른 적당한, 바람직하게는 수성 비히클))는 특정 조영제 및 화상화 양식에 적당하게 선택되지만 0.001 내지 95% (w/v), 바람직하게는 3 내지 90% (w/v), 특히 바람직하게는 5 내지 30% (w/v), 및 특히 바람직하게는 10 내지 20% (w/v)의 범위 내에 존재하는 것이 바람직하다. X-선 조영제의 농도가 너무 높으면 위장 도관을 너무 방사성의 불투명성으로 만들 수 있어 이 관의 묘사가 충분하지 않을 수 있다. X-선 화상화에 있어서, 조영제 농도는 10 내지 20% (w/v)가 바람직할 것이다. MR 조영제에 있어서 농도가 너무 높으면 상에서 인공물이 생길 수 있다. MR 화상화에 있어서 조영제 농도는 일반적으로 1% (w/v) 미만이다. 모든 조영제에 있어서 농도가 너무 낮으면 화상의 충분한 대조 증강을 제공할 수 없다.
본 발명에 따라 사용되는 점도 변형제는 바람직하게는 천연 고무 (예를 들어 구아 검 또는 크산탄 검), 폴리비닐피롤리돈 또는 다당류 또는 다당류 유도체이다. 분지 다당류, 또는 단당류 또는 올리고사카라이드 측쇄를 포함하는 다당류 또는 다당류의 에테르 유도체가 바람직하다. 적합한 물질의 예로는 알기네이트, 펙틴, 아밀로펙틴, 메틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 및 미정질 셀룰로오즈/카르복시메틸셀룰로오즈가 있지만, 셀룰로오즈성 에테르가 바람직하다.
점도 변형제는 바람직하게는 천연 검 또는 분자량이 25 kD 내지 2MD 범위인 다당류이다.
상기와 같은 셀룰로오즈성 에테르 점도 변형제는 임의의 용해성 셀룰로오즈 에테르, 예를 들어 C1-6알킬 또는 치환 C1-6알킬, 예를 들어 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 카르복시알킬, 에테르, 예를 들어 에틸 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 프로필 셀룰로오즈, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 메틸카르복시에틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈 (및 알칼리 금속, 예를 들어 나트륨과 같은 생리학적으로 허용가능한 반대이온과의 염) 등일 수 있다. 구매가능한 적당한 셀룰로오즈성 에테르의 예로는 Methocel K4M, K50, K100LVP 및 E5, Pharmacoat 615 및 Avicel CL-611이 있다.
주위 온도에서 물에서 1.5% (w/v)에서 예를 들어 2 내지 2000 cp의 점도 범위를 생성시킬 수 있는 점도 변형제가 사용될 수 있는 반면, 예를 들어 2 내지 100 cp, 바람직하게는 2 내지 60 cp, 특히 2 내지 50 cp 범위에서 상기와 같이 점도를 생성시킬 수 있는 더 낮은 점도 변형제가 특히 바람직하다. 일반적으로 점도 및 점도 변형제 함량은 언급된 범위 내에서 가능한 낮게 유지하여 환자의 수용을 최대화하여야 한다. 일반적으로 점도 변형제는 즉시 사용가능한 수성 형태의 조성물 중 0.1 내지 50% (w/v), 바람직하게는 0.1 내지 10% (w/v), 더 특별하게는 1 내지 2.5%(w/v)로 사용된다.
본 발명에 따라 사용된 삼투 변형제는 바람직하게는 C3-다가 알코올 (예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 더욱 바람직하게는 글리세린) 또는 산화폴리알킬렌 또는 산화폴리알킬렌 유도체, 예를 들면 폴리알킬렌 글리콜이다.
이러한 폴리알킬렌글리콜 삼투 변형제는 동종중합체 또는 공중합체, 예를 들면 블럭 공중합체일 수 있다. 통상적으로는, 알킬렌 단위는 2 내지 6개, 바람직하게는 2, 3 또는 4개의 탄소를 포함하며, 동일 또는 상이할 수 있다. 따라서, 예를 들면 상기 변형제는 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴록사머 또는 폴록사민일 수 있다. 이러한 폴리알킬렌글리콜계는 넓은 범위의 분자량으로 상업적으로 구입가능하며, 바람직하게는 본 발명에 따라 사용된 것들의 분자량은 150 내지 200,000 D, 특히 200 내지 10,000 D 및 특별히 200 내지 4,000 D이다. 적당한 시판되는 폴리알켈렌글리콜계의 예들은 PEG 형 200, 400, 600, 1450, 3350, 4000, 6000, 200K 및 2M을 포함한다. 적당한 블럭 공중합체의 예들은 플루로닉 (pluronic) 및 테트로닉 (tetronic), 예를 들면 플루로닉 F127 및 F108 및 테트로닉 1508을 포함한다. 그러나 폴리에틸렌 글리콜계가 바람직하다.
사용된 삼투 변형제의 양은 통상적으로는 즉시 사용할 수 있는(ready-to-use) 수성 제형 중에 0.1 내지 50 % w/v, 바람직하게는 0.1 내지 25 % w/v(예를 들면, 1 내지 25 % w/v), 더욱 바람직하게는 1 내지 10 % w/v, 특히 2 내지 8 % w/v이다. 점도 변형제의 경우에서 같이, 삼투 변형제의 양은 일반적으로 가능한 낮게 유지될 것이다.
삼투 변형제는 본 발명에 따른 수성 제형의 전체 삼투도에 바람직하게는 5 내지 500 mOsm, 특히 10 내지 300 mOsm, 특별히 15 내지 150 mOsm 정도로 기여한다.
상기에서 언급한 바와 같이, 조영제에 대한 2개 변형제의 총 중량비는 1:20이상이다. 보다 바람직하게는, 구체적으로 경구용 황산바륨 조성물의 경우 그 비율은 1:10 이상이 될 것이고, 특히 1:5 이상, 특별히 1:3 이상, 바람직하게는 1:1 미만일 것이다.
점도 변형제에 대한 삼투 변형제의 중량비는 바람직하게는 1:2 내지 10:1, 특히 1:3 내지 8:1, 특별히 1:1 내지 4:1이다.
하기 실시예에서 예증하는 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 경구 또는 직장내로 투여하든지, 소장의 코팅이 양호하고, 결장을 효과적으로 코팅시키며, 직장내 잔류 시간이 적정하다. 기존의 황산바륨 제품과 달리, 이들은 소장 또는 대장에서 고이거나 침전되지 않으며, 이들은 폭넓은 영역에 대해 투과도 (transradiation) 성질 (즉, 여러겹 겹쳐 있는 창자의 순환을 가시화하게 할 수 있는 성능)을 나태내고, 양호한 모서리 외관 (edge appearance)을 나타낸다. 일관되게 고 품질의 점막 코팅을 제공함으로써, 본 조성물은 작동자의 작업 하중 및 상호의존성(즉, 투과도를 제공하고 모서리 외관을 탐지하기 위하여 점막질 표면을 코팅하는 능력)을 줄여주고, 환자 조작에 대한 필요, 및 환자와 뢴트겐 기사 모두에 대한 과도한 방사선 노출에 대한 필요를 줄이거나 제거하며, 특히 형광투시경 검사에 대한 필요를 줄일 수 있다.
본 발명의 조성물이 경구로 투여되었던 포유류 (예를 들면, 개)의 X-선 촬영은 위 또는 소장에서 보류되지 않고, 결장까지의 운반, 올라가거나 가로지르거나 내려가는 결장의 완벽하고 효율적인 코팅, 모서리 묘사가 양호한 상태의 투과도를 나타냈다. 고품질의 화상을 얻기 위한 조작은 필요하지 않았다.
본 발명의 조성물은 통상적으로 0.1 내지 15 ml/체중 kg의 투여량으로 경구 또는 직장내로 위장 도관 안으로 투여할 수 있다. 그러나, 본 조성물은 특히 경구 투여로서 적당하며, 경구 루트에 대해서 투여량은 1.5 내지 15 ml/kg, 특히 4 내지 10 ml/kg이 바람직하다.
직장내 투여의 경우, 투여된 조성물의 부피는 표면 부여 또는 부피 부여가 의도되는 지에 좌우될 것이다. 전자의 경우에 부피 0.1 내지 10 ml/kg이 충분할 수 있는 반면, 후자의 경우는 10 내지 15 ml/kg의 보다 큰 부피가 필요할 수 있다. 표면 부여 연구의 경우, 하부 위장 도관의 기체 취입이 일반적으로 바람직할 것이다.
직장내 투여에 이어서, 화상 발생이 즉시 또는 최대 60 분 안에 이루어질 수 있다. 그러나, 조성물이 경구로 투여된다면, 투여 후 조성물이 원하는 부위의 내장을 통과할 정도의 충분한 시간이 있어야 한다. 일반적으로, 성인 인간의 결장 촬영의 경우, 이는 1 내지 12 시간의 범위에 있을 것이다.
촬영 기술은 공지된 촬영 양식의 어떠한 것도 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명의 조성물은 특별히 초음파 및 MR 촬영에서 사용하기에 적당하며, 특히 폭넓은 범위의 X-선 촬영 양식 (예를 들면, CT, 평막, 디지탈, 형광 투시법, 나선형 CT, 가상 결장 내시경술 등)에서 적당하다.
셀룰로오즈 에테르 점도 변형제, 폴리알킬렌글리콜 삼투 변형제 및 조영제 이외에, 본 발명의 조성물은 위장 도관 안으로 투여하도록 제형화된 조영 매체 중에 액상 담체 매질 (예를 들면, 물, 쥬스 또는 물/알코올 혼합물) 또는 1종 이상의 종래의 다른 첨가제, 예를 들면 추가의 점도 또는 삼투 변형제, 및 방부제, 습윤제, 붕해제, 결합제, 충전제, 안정화제, 향미제, 착색제, 완충액 및 pH 변형제와 같은 종래의 제약학상 또는 수의학상 제형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조영 매체 조성물은 즉시 사용하기 위해 생리학상 허용할 수 있는 수성 담체 매체 (예를 들면, 현탁액, 유화액, 용액 또는 분산액으로서)로 또는 사용하기 전에 희석하기 위한 농축 형태로 제형화될 수 있다. 농축물은 예를 들면, 물, 쥬스 등으로 투여하기 전에 희석시킬 수 있다. 별법으로, 조영 매체는 사용하기 전에 분산시키기 위한 건식형, 예를 들면 분말상, 미립상, 펠렛 또는 정제형으로 제형화될 수 있다. 그러나, 즉시 사용할 수 있는 수성 제형이 바람직할 수 있다.
본 발명의 조성물은 추가의 (별법의) 삼투 및 점도 변형제를 포함할 수 있다. 별법의 점도 변형제는 벤토나이트, 덱스트린, 비검 (veegum), 폴리비닐 알코올, 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨, 에틸셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 및 폴리아크릴산계를 포함한다. 별법의 삼투 변형제는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 만니톨, 알파 아미노산계 및 NaCl, 시트르산 등과 같은 이온성 종을 포함한다.
이제 본 발명은 하기 비제한적인 실시예를 참고로 추가로 기술할 것이다.
<실시예 1>
점도 변형제 및 삼투 변형제를 함유하는 황산 바륨 제형
| 성분 | 농도(w/v) |
| 황산 바륨, USP | 15.00 % |
| 폴리에틸렌 글리콜, NF 1450 | 5.00 % |
| 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910, USP* | 1.50 % |
| 미정질 셀룰로오즈 및 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨, NF | 1.00 % |
| 시메티콘 유화액, USP 30% | 0.33 % |
| 무수 시트르산, USP | 0.19 % |
| 칼륨 소르베이트, NF | 0.15 % |
| 나트륨 벤조에이트, NF | 0.12 % |
| 나트륨 라우릴 설페이트, NF | 0.05 % |
| 무수 사카린 나트륨, USP | 0.04 % |
| 정제수, USP | 총 100 ml를 이루게 하는 양 |
| * : 메토셀 E5로서 구입가능함(미국 미시간주 미드랜드 소재 다우 케미칼 캄파니) |
개에게 경구로 투여한 상기 제형을 사용한 X-선 촬영은 위 또는 소장에서 보류되지 않고, 결장까지의 운반, 올라가거나 가로지르거나 내려가는 결장의 완벽하고 효율적인 코팅, 모서리 묘사가 양호한 상태의 투과도를 나타내었다 (이들 모두는 방사선 사진의 진단 품질을 강화한다). 고품질 화상을 얻기 위한 조작은 필요하지 않았다. 전후 조영 화상이 첨부된 도 1 및 도 2로서 나타난다.
실시예 1의 조성물은 바람직하게는 착색 및 향미제, 예를 들면 FD&C 옐로우 번호 6 분말 0.015 % w/v 및 천연 및 인공 시트러스 향미료 번호 325070 0.5 % w/v를 포함하여 제형화된다.
<실시예 2>
점성 변형제 및 삼투 변형제를 함유하는 황산 바륨 제형
| 성분 | 농도 (w/v) |
| 황산 바륨, USP | 15% |
| 폴리에틸렌글리콜, NF-1450 | 2.5-10% |
| 파마코트 (Pharmacoat) 615 (히드록시 프로필 메틸 셀룰로스) | 2.0% |
| 마이크로크리스탈린 셀룰로오즈 및 카르복시메틸 셀룰로오즈 나트륨, NF* | 1.0% |
| 시메티콘 에멀젼, USP 30% | 0.33% |
| 시트르산 단수화물, USP | 0.21% |
| 소르빈산 칼륨, NF | 0.15% |
| 벤조산 나트륨, NF | 0.12% |
| 사카린나트륨, USP | 0.04% |
| 나트륨 라우렐 설페이트, NF | 0.075% |
| 정제수, USP | 총 100 ml이 되게 하는 양 |
| * FMC 코포레이션으로부터 아비셀 (Avicel) CL 611이란 상품명으로 시판중 |
<실시예 3>
점성 변형제 및 삼투 변형제를 함유하는 황산 바륨 제형
| 성분 | 농도 (w/v) |
| 황산 바륨, USP | 15% |
| 폴리에틸렌글리콜, NF-3350 | 2.5-10% |
| 파마코트 615 | 2.0% |
| 마이크로크리스탈린 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, NF | 1.0% |
| 시메티콘 에멀젼, USP 30% | 0.33% |
| 시트르산 단수화물, USP | 0.21% |
| 소르빈산 칼륨, NF | 0.15% |
| 벤조산 나트륨, NF | 0.12% |
| 사카린나트륨, USP | 0.04% |
| 나트륨 라우렐 설페이트, NF | 0.075% |
| 정제수, USP | 총 100 ml이 되게 하는 양 |
<실시예 4>
자기 미립자 제형
| 성분 | 농도 (w/v) |
| 폴리에틸렌 글리콜, NF 1450 | 5.00% |
| 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 2910, USP* | 1.50% |
| 마이크로크리스탈린 셀룰로오즈 및 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨, NF | 1.00% |
| 자기 미립자 (예, USPIO) | 0.5% |
| 시메티콘 에멀젼, USP 30% | 0.33% |
| 시트르산, USP | 0.19% |
| 소르브산 칼륨, NF | 0.15% |
| 벤조산 나트륨, NF | 0.12% |
| 나트륨 라우렐 설페이트, NF | 0.05% |
| 사카린 나트륨, USP | 0.04% |
| 정제수, USP | 총 100 ml이 되게 하는 양 |
| * 미시간주 미들랜드에 소재한 다우 케미칼 컴퍼니에서 메토셀 (Methocel) E5란 상품명으로 시판중 |
<실시예 5>
프로토타입 황산 바륨 제형과 주요 상용 제형과의 비교
실시예 1의 제형과 50% (임상 최적 농도) 상용 황산 바륨 현탁액 및 2 요오드 함유 제형을 개 모델에서 경구 투여로 병행 비교하였다. 생성된 이미지의 대표적인 것이 첨부된 도면 중 도 3 (실시예 1), 4 (50% 액체 폴리바), 5 (가스트로그라핀) 및 6 (옴니페이크 90 mgI/ml)이다. X-선 이미지를 결장 코팅, 균일도, 투과도, 연단 외형, 및 상행, 횡행 및 하행 콜론의 점액 코팅에 대해서 백분율로 비교하였다. 이 결과는 실시예 1의 제형의 성능이 종래 기술의 것에 비해 월등하다는 것, 및 실시예 1의 제형이 보다 일관된 고질의 이미지를 이끌어내고 경구 경로를 통한 결장의 진단용 이미지에 대한 요구에 부합하는 유일한 산물임을 설명하였다.
<실시예 6>
프로토타입 황산바륨 제형의 성능 재생성 평가
비글에서의 재생성 연구에 20 마리 개를 사용하여 경구 및 직장 경로를 통한 실시예 1의 제형의 이미지 품질의 재생성 및 일정한 결장의 이미지 생성을 측정하였다. 이 연구는 경구 및 직장 교차 디자인을 이용하였다. 이 연구의 결과는 실시예 1의 제형이 경구 및 직장 경로를 통해 고도로 재성성이 있는 고품질의 결장 이미지를 생성함을 설명한다. X-선 이미지는 실시예 5에 기재된 것과 같은 동일 등급의 척도를 사용하여 3인의 독립적인 평가자들에 의해 비교되었다. 이 결과는 제형에 있어서 우수한 이미지 및 재생성을 설명하였다.
결장은 6개의 영역 (근위 상행, 원위 상행, 근위 횡행, 원위 횡행, 근위 하행 및 원위 하행)으로 세분된다. 아래의 표 1은 결장의 모든 영역이 코팅된 경우, 즉 모든 영역이 3인의 평가자에 의해 100%로 기록된 경우의 코팅 지속 시간을 나타낸다.
| 지속 시간 | 빈도수 | % |
| <1시간** | 3 | 15.0 |
| 1-<2시간 | 5 | 25.0 |
| 2-<4시간 | 9 | 45.0 |
| 4-<5시간 | 2 | 10.0 |
| 5-<6시간 | 1 | 5.0 |
| * 모든 평가자가 코팅을 100%로 평가한 시점** 2마리의 개는 연구의 최종 이미지 시점인 8시간째에 결장의 모든 영역이 100% 코팅되었다. 1마리는 4시간 내지 6시간 사이에 원위 하행 결정을 제외한, 결장의 모든 영역이 100 코팅되었다. 원위 하행 결장은 8시간째에 100% 코팅되었다. 그러나, 8시간째에 근위 상행 결장의 평균 코팅은 87%였다. |
아래의 표 2는 초과 시간 동안 코팅된 결장의 평균 백분율을 나타낸다.
| 결장의 영역 | 15분 | 45분 | 75분 | 105분 | 4시간 | 5시간 | 6시간 | 8시간 |
| 상행 근위 | 0 | 19 | 60 | 83 | 100 | 100 | 100 | 97 |
| 상행 원위 | 0 | 19 | 64 | 84 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 횡행 근위 | 0 | 14 | 63 | 84 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 횡행 원위 | 0 | 10 | 56 | 74 | 98 | 100 | 100 | 100 |
| 하행 근위 | 0 | 10 | 24 | 43 | 82 | 94 | 98 | 100 |
| 하행 원위 | 0 | 10 | 18 | 26 | 73 | 89 | 93 | 100 |
<실시예 7>
프로토타입 황산 바륨 제형의 경구 및 직장 투여
유사한 고품질의 결장 이미지를 구하는데 있어서 경구 및 직장 투여의 유용함은 백분율로 평가된 결장 코팅, 균일도, 투과도, 연단 외형, 및 상행, 횡행 및 하행 결장의 점막 코팅과 같은 이미지 품질이 유사하게 나타나는, 실시예 6에서 언급된 연구에서 설명되었다. 이들 품질은 재생성 연구를 통해서도 일정하였다. 제형의 역행 투여로 결장의 코팅이 우수하게 수행되고 투여 5-10분 후 우수한 이미지 품질을 나타내는, 흥미로운 관찰이 이루어졌다. 이 이미지의 품질은 직장 투여 후 60분에 걸쳐 지속되었다.
<실시예 8>
결장 화상화에서의 원형 황산 바륨 제형의 향상된 체류 시간
경쟁 생성물에 비해 실시예 1의 제형에서 관찰되는 뚜렷한 이점은 경구 및 직장 투여시에 관찰되는 화상화 창이었다. 진단 화상화 지속 시간은 1 - 4인 것으로 나타났다. 실시예 1의 제형을 개과의 도그 모델에 경구 투여할 때, 대부분의 경우 투여 후 4 시간 내지 투여 후 적어도 8 시간 경과 후 결장이 코팅되었다. 직장 투여는, 60 분 이상의 윈도우 (연구 기간) 동안 경구 투여에 비해 양질의 화상화를 나타내었다. 이들은, 첨부된 도면 도 2 (투여하고 5 시간 후 - 경구 투여) 및 도 7 (투여하고 30 분 후 - 직장 투여)로서 나타나는 화상에서 예증된다.
<실시예 9>
황산 바륨 원형 제형에 풍미 및 색상 증진제의 부가
환자의 허용성 및 투약 형태의 풍미성을 향상시키기 위해 풍미제 및 착색제를 함유하는 원형 현탁제를 제형화하고, 매 경구 투여시의 화상에 대해서 이 제형을 실시예 1의 제형과 비교하였다. 이들 화질 연구는 풍미제 및 착색제의 첨가는 제형의 화질을 변화시키지 않음을 예증하였다. 화질은 사용된 풍미 및 색상에 무관한 것으로 나타났다. 이들 제형의 예를 하기에 제시한다. 얻어진 대표적인 화상을 첨부 도면의 도 2 (실시예 1의 제형) 및 도 8 (풍미 및 착색된 제형)에 나타낸다.
풍미 및 색상을 띠는 원형 제형
| 성분 | 농도(w/v) |
| 황산 바륨, USP | 15.00 % |
| 폴리에틸렌 글리콜, NF 1450 | 5.00 % |
| 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 2910, USP* | 1.50 % |
| 미정질 셀룰로오즈 및 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨, NF | 1.00 % |
| 감귤향** | 0.50 % |
| 시메티콘 유제, USP | 0.33 % |
| 무수 시트르산, USP | 0.19 % |
| 소르브산 칼륨, NF | 0.15 % |
| 벤조산 나트륨, NF | 0.12 % |
| 황산 라우릴 나트륨, NF | 0.05 % |
| 사카린 나트륨, USP | 0.04 % |
| FD & C 옐로우 제6호 | 0.01 % |
| 정제수, USP | 총 100 mL이 되게 하는 양 |
| *Methocel E5로 시판됨(미시간주 미들랜드의 DOW Chemical Company)**예를 들면, Tastemaker 제 325070호 |
이들은 X-선 대조제 또는 초음파 대조제로서 사용될 수 있다. 기타 물질, 예를 들면 가스 충전된 미립자 또는 미소 구슬이 황산바륨을 대신할 수 있다.
<실시예 10>
작동자에 대한 독립성
원형 황산 바륨 제형의 시험은 결장의 현저한 평평 막 화상이 피험자에 대한 처리가 가해지지 않은 채 수행될 수 있음을 예증하였다. 정상 위장 시험 절차에서, 진단 화상을 얻기 위해서는 제형의 울혈화가 방지되도록 환자에 대한 상당한 처리(예를 들면, 회전 및 압박)가 요구된다. 양질의 코팅을 얻기 위해, 상기 실시예 1 및 9에 기재된 제형은 조작자에 대해 독립적으로 작용한다. 이 효과는 통상의 실시법에 비해 매우 현저한 이점을 나타내는 것으로, 가장 큰 이점은 약물경제성/안전성 (형광 투시 검사 시간/노출 및 치료 시간의 단축) 및 출력의 균일성 (작동자 기술에 대한 독립성)이다.
<실시예 11>
CT - 제형
| 성분 | 농도(w/v) |
| 황산 바륨, USP | 3.5 % |
| 폴리에틸렌 글리콜, NF 1450 | 5.00 % |
| 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 2910, USP* | 1.50 % |
| 미정질 셀룰로오즈 및 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨, NF | 1.00 % |
| 감귤향** | 0.50 % |
| 시메티콘 유제, USP | 0.33 % |
| 무수 시트르산, USP | 0.19 % |
| 소르브산 칼륨, NF | 0.15 % |
| 벤조산 나트륨, NF | 0.12 % |
| 황산 라우릴 나트륨, NF | 0.05 % |
| 사카린 나트륨, USP | 0.04 % |
| FD & C 옐로우 제6호 | 0.01 % |
| 정제수, USP | 총 100 mL이 되게 하는 양 |
| *Methocel E5로 시판됨(미시간주 미드랜드의 DOW Chemical Company)**예를 들면, Tastemaker 제 325070호 |
개에 경구 투여된 실시예 11의 제제에 대한 CT 화상화는 우수한 모서리 윤곽을 나타내면서 결장에 완전하고 효과적으로 코팅되도록 운반되었음을 나타내었다. 또한, 소장의 다중 루프는 우수한 모서리 묘사도를 나타내면서 균일하고 완전하게 코팅되었음을 나타내었다 (도 9 및 도 10 참조). 따라서, 이 조성물은 CT 및 비 CT-적용, 예를 들면 가상 결장 검사법 모두에 확실히 유용하다.
<실시예 12>
MR - 제형
| 성분 | 농도(w/v) |
| 옥살산 가돌리늄 | 0.005 % |
| 폴리에틸렌 글리콜, NF 1450 | 5.00 % |
| 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 2910, USP* | 1.50 % |
| 미정질 셀룰로오즈 및 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨, NF | 1.00 % |
| 감귤향** | 0.50 % |
| 시메티콘 유제, USP | 0.33 % |
| 무수 시트르산, USP | 0.19 % |
| 소르브산 칼륨, NF | 0.15 % |
| 벤조산 나트륨, NF | 0.12 % |
| 황산 라우릴 나트륨, NF | 0.05 % |
| 사카린 나트륨, USP | 0.04 % |
| FD & C 옐로우 제6호 | 0.01 % |
| 정제수, USP | 총 100 mL이 되게 하는 양 |
| *Methocel E5로 시판됨(미시간주 미드랜드의 DOW Chemical Company)**예를 들면, Tastemaker 제 325070호 |
개에 경구 투여된 실시예 12의 제제를 사용한 자기 공명 화상화는 우수한 모서리 윤곽을 나타내면서 위장 도관에 효과적으로 코팅됨을 나타내었다 (도 11 참조).
<실시예 13>
기타 점도 변형제의 성능
결장 화질에 의해 예증되는 바와 같이, 실시예 1의 제제 중의 셀룰로오즈는 하기 성분에 의해 만족스럽게 대체되었다.
| 아밀로펙틴 | 5.0 mg/mL |
| 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 NF | 0.75 - 2.0 mg/mL |
| 구아 검 NF | 1.0 mg/mL |
| 히드록시프로필 셀룰루오즈 NF | 0.75 - 2.0 mg/mL |
| 메토셀 K4M | 0.25 mg/mL |
| 메토셀 E5 | 2.5 mg/mL |
| 메틸셀룰로오즈 NF(25 cP 및 1500 cP) | 2.0 mg/mL |
| 아비셀 CL-611 | 1.5 mg/mL |
| 펙틴 USP | 2.5 mg/mL |
| 포비돈(PVP 40) | 2.0 mg/mL |
| 포비돈(PVP 360) | 2.0 mg/mL |
| 콜릴돈 90 | 2 - 7 mg/mL |
| 크산탄 검, NF | 0.25 mg/mL |
| 알긴산 나트륨 | 0.5 mg/mL |
<실시예 14>
기타 삼투성 변형제의 성능
결장 화질에 의해 예증되는 바와 같이, 실시예 1의 제형 중의 PEG 1450은 하기 성분에 의해 만족스럽게 대체되었다.
| 글리세린 USP | 5 - 10 mg/mL |
| 플루로닉 F108 | 5.0 mg/mL |
| PEG 400 | 2./5 - 10.0 mg/mL |
| PEG 1450 | 2.5 - 10.0 mg/mL |
| PEG 3350 | 10.0 mg/mL |
| PEG 20M | 10.0 mg/mL |
| PEG 200K | 1 - 3 mg/mL |
| 테트로닉 1508 | 5.0 mg/mL |
Claims (29)
- 점도 변형제 및 삼투 변형제와 함께 진단 유효량의 조영제를 포함하고, 상기 변형제들은 상기 조영제에 대하여 적어도 1:20의 중량비로 함께 존재하고 상기 점도 변형제는 폴리비닐피롤리돈, 천연 고무, 폴리사카라이드 및 폴리사카라이드 유도체로 이루어지는 군 중에서 선택되고, 상기 삼투 변형제는 C3-다가 알칸올, 폴리알킬렌옥사이드 및 폴리알킬렌옥사이드유도체로 이루어지는 군 중에서 선택되는 진단 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 점도 변형제가 셀룰로오즈 에테르, 분지된 폴리사카라이드, 측쇄를 갖는 폴리사카라이드, 천연 고무, 알기네이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 점도 변형제가 셀롤로오즈 에테르를 포함하는 조성물.
- 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼투 변형제가 알킬렌옥사이드 중합체, 알킬렌옥사이드 블록 공중합체 및 글리세린으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 조성물.
- 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼투 변형제가 폴리알킬렌글리콜을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 점도 변형제가 셀룰로오즈 에테르이고, 상기 삼투 변형제가 폴리알킬렌 글리콜인 조성물.
- 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼투 변형제가 150 내지 200,000 달톤의 분자량을 갖는 조성물.
- 제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼투 변형제가 5 내지 500 mOsm의 삼투도를 이루는 수용액, 현탁액 또는 분산액 형태의 조성물.
- 제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼투 변형제가 15 내지 150 mOsm의 삼투도를 이루는 수용액, 현탁액 또는 분산액 형태의 조성물.
- 제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼투 변형제를 1 내지 10% w/v 함유하는 수용액, 현탁액 또는 분산액 형태의 조성물.
- 제1 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점도 변형제가 25,000 내지 2,000,000 달톤의 분자량을 갖는 조성물.
- 제1 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점도 변형제가 2 내지 2,000 cP의 점도를 이루는 수용액, 현탁액 또는 분산액 형태의 조성물.
- 제1 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점도 변형제가 2 내지 60 cP의 점도를 이루는 수용액, 현탁액 또는 분산액 형태의 조성물.
- 제1 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점도 변형제를 0.1 내지 10% w/v 함유하는 수용액, 현탁액 또는 분산액 형태의 조성물.
- 제1 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조영제가 미립자인 조성물.
- 제1 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조영제가 X-선 조영제를 함유하는 중금속 또는 요오드인 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 조영제가 황산 바륨인 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 변형제들이 황산 바륨에 대하여 적어도 1:5의 중량비로 함께 존재하는 조성물.
- 제1 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, 2 내지 100 cP의 점도를 갖는 조성물.
- 제1 내지 19항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여에 적합한 즉시 사용가능한 형태의 조성물.
- 제1 내지 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼투 변형제 및 상기 점도 변형제가 1:2 내지 10:1의 중량비로 존재하는 조성물.
- 결장 화상화를 위한 경구 투여에 적합한 수성 진단 조성물로서, 상부 위장 도관 내의 상기 조성물의 덩어리짐을 방지하기에 충분한 양의 삼투 변형제 및 상기 조성물에 의해 결장 점막이 실질적으로 균일하게 코팅되기에 충분한 양의 유기 점착성 점도 변형제와 함께 진단 유효량의 무기 미립상 조영제를 포함하는 수성 진단 조성물.
- 인간 또는 인간이 아닌 동물 환자의 위장 도관 내로 조영 매체를 투여하고, 상기 도관의 적어도 일부의 화상을 생성시키는 것을 포함하는 상기 환자를 화상화하는 방법에 있어서, 제1 내지 22항 중 어느 한 항에서 청구된 조성물을 상기 조영 매체로서 투여하는 것을 개선점으로 하는 인간 또는 인간이 아닌 동물 환자를 화상화하는 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 화상이 X-선 화상인 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 화상이 자기 공명 (MR) 화상인 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 화상이 초음파 화상인 방법.
- 제1항에서 정의된 점도 변형제 및 삼투 변형제와 함께 무기 미립상 조영제를 조영제에 대한 변형제들의 중량비 적어도 1:20으로 혼합하는 것을 포함하는 진단 조성물의 제조 방법.
- 위장 도관의 화상화를 포함하는 진단 방법에 사용하기 위한, 제1 내지 22항 중 어느 한 항에서 정의된 진단 조성물을 제조하기 위한 점도 변형제 및 삼투 변형제의 용도.
- 환자의 하부 위장 도관으로의 약물 전달을 위한 경구 투여에 적합한 수성 제약 조성물로서, 0.1 내지 50% w/v로 존재하는 유기 점도 변형제 및 0.1 내지 50% w/v로 존재하는 삼투 변형제와 함께 치료제를 포함하고, 상기 변형제들의 농도는 상기 환자의 결장 점막상에 상기 치료제의 경구 투여시 실질적으로 균일한 코팅을 유발하기에 충분한 수성 제약 조성물.
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